JP2014502988A - 糖尿病、肥満および関連障害の治療のためのgpr119モジュレーターとしての縮合ジヒドロフラン - Google Patents
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Abstract
Description
UKPDS研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study)は、一般的な治療剤、例えばメトホルミン、スルホニル尿素またはインスリンによる集中治療では、血糖コントロールの改善がごく限られていることを示した(HbA1c値の差異は、約0.9%)。さらに血糖コントロールは、集中治療群の患者においても経時的に著しく悪化し、これによりベータ細胞機能が悪化すると考えられた。糖尿病は、眼底網膜の損傷の主な原因でもあり、白内障および緑内障の危険性を増大する。最後に、糖尿病は、特に脚および足の神経障害に関連し、そのことは、疼痛を感じる患者の能力に影響を及ぼし、重篤な感染症の一因になっている。全体として、糖尿病の合併症は、世界的に死亡の主な原因の1つになっている。
1.Dhayal, S., Morgan, N. G. significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes. Drug News Perspect. 2010, 23(7), 418-24。
2.Yoshida, S., Tanaka, H., Oshima, H., Yamazaki, T., Yonetoku, Y., Ohishi, T., Matsui, T., Shibasaki, M. AS1907417, a novel GPR119 agonist, as an insulinotropic and β-cell preservative agent for the treatment of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 400(4), 745-51。
3.Jones, R. M., Leonard, J. N., Buzard, D. J., Lehman, J. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2009, Vol. 19, No. 10: 1339-1359。
本発明の別の目的は、Gタンパク質共役受容体GPR119の作動薬である新しい化合物、特に新しい2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル−ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および/または肥満の治療に有効なGPR119作動薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1つの化合物と、1つまたは複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物、特に2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル−ピペリジン誘導体を合成する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物を合成する方法に適した出発化合物および/または中間化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書の先および以下の説明ならびに例によって、当業者に明らかになる。
したがって、第一の態様では、本発明は、式Iの化合物
R1は、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環からなる基R1−G1から選択され、第2の環が、前記芳香族複素環に縮合していてもよく、第2の環は、不飽和または芳香族の5員または6員であり、かつ、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有することができ、前記第2の環において、1または2個の−CH2−基は、−N(RN)−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および/または前記第2の環において、1つまたは複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および/または第2の環のそれぞれは、互いに独立に、LAから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環または前記第2の環は、基RCで置換されていてもよく、
RNは、互いに独立に、H、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−C(=O)−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基RN−G1から選択され、
Aは、NにおいてC1-4−アルキル−S(=O)2−で置換されている1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル環、フェニル環、ならびにN、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環からなる基A−G1から選択され、第2の環が、前記フェニル環または芳香族複素環に縮合していてもよく、第2の環は、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有することができ、前記第2の環において、1または2個の−CH2−基は、−N(RN)−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および/または前記第2の環において、1つまたは複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および/または第2の環のそれぞれは、互いに独立に、LAから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環または第2の環は、基Tで置換されていてもよく、
Tは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6−アルキル−、C1-6−アルケニル−、C1-6−アルキニル−、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、HO−C(=O)−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−(RN)N−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリール、アリール−O−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−O−からなる基T−G1から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、1つまたは複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、4〜7員の不飽和または飽和炭素環式環であり、環中の1もしくは2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または、環中の−CH−基は、Nによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、LAから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
RNT1は、H、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−C(=O)−、C1-6−アルキル−S(=O)2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基RNT1−G1から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル(cylcoalkyl)基は、F、OH、CN、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、RN 2N、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、F、C1-4−アルキル、RN 2N、OHおよびC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、C4-7−シクロアルキル環であり、環中の1または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O)2によって置き換えられており、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
1つまたは複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
アリールおよびヘテロアリールは、1つまたは複数の置換基LAで置換されていてもよく、
RNT2は、HおよびC1-6−アルキルからなる基RNT2−G1から選択され、あるいは
RNT1およびRNT2は、連結して、C3-5−アルキレン基からなる基RNT1RNT2−G1から選択される1個の基を形成し(1または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O)2によって置き換えられている)(F、C1-4−アルキル、(RN)2N、OHおよびC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、
LAは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、(RN)2N−C(=O)、(RN)2N−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基LA−G1から選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OHおよびC1-3−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
LPは、FおよびC1-3−アルキルからなる基LP−G1から選択され、アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
LQは、FおよびC1-3−アルキルからなる基LQ−G1から選択され、アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
RCは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6−アルキル−、C1-6−アルケニル−、C1-6−アルキニル−、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、HO−C(=O)−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−(RN)N−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリール、アリール−O−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−O−からなる基RC−G1から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、1つまたは複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、4〜7員の不飽和または飽和炭素環式環であり、環中の1もしくは2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または、環中の−CH−基は、Nによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、LAから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
X1、X2、X3は、C(R2)およびNからなる基X−G1から独立に選択され、したがって、X1、X2およびX3からなる群の0、1または2員は、Nであることを意味し、
R2は、H、F、Cl、CN、OH、C1-4−アルキル、C3-7−シクロアルキル−、F2HC、F3C、C1-4−アルキル−O−、F2HC−O−、F3C−O−およびC3-7−シクロアルキル−O−からなる基R2−G1から選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
mは、0、1または2から選択される整数である]
ならびに任意のその互変異性体および立体異性体、
またはその塩、
またはその溶媒和物もしくは水和物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、本発明の一般式Iの1つもしくは複数の化合物、または1つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、1つまたは複数の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法のための医薬品を製造するための、一般式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法において使用するための、一般式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
さらなる一態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を、1つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、および1つまたは複数の追加の治療剤を含み、1つまたは複数の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載される明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
R1−G1:
基R1は、好ましくは本明細書で先および以下に定義される基R1−G1から選択される。
R1−G2:
一実施形態によれば、基R1は、N、OおよびSから互いに独立に選択される2または3個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、ならびに1または2個のN原子を含有する6員の芳香族複素環からなる基R1−G2から選択され、第2の環は、前記5員および6員の芳香族複素環に縮合していてもよく、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから互いに独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有することができ、前記第2の環において、1または2個の−CH2−基は、−N(RN)−、−C(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および/または前記第2の環において、1つまたは複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および/または第2の環のそれぞれは、互いに独立に、LAから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環または前記第2の環は、基RCで置換されていてもよい。
R1−G2a:
一実施形態によれば、基R1は、N、OおよびSから互いに独立に選択される2または3個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、ならびに1または2個のN原子を含有する6員の芳香族複素環からなる基R1−G2aから選択され、
前記芳香族複素環において、1つまたは複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環は、LAから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環は、基RCで置換されていてもよい。
R1−G3:
一実施形態によれば、基R1は、
RNは、本明細書で先および以下に定義される通りであり、
各環は、1個の置換基LAで置換されていてもよく、各基は、1個の置換基RCで置換されていてもよい。
R1−G3a:
一実施形態によれば、基R1は、
RNは、本明細書で先および以下に定義される通りであり、
各基は、1個の置換基LAおよび1個の置換基RCで置換されていてもよい。
R1−G4:
別の実施形態では、基R1は、
別の実施形態では、基R1は、
RN−G1:
基RNは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基RN−G1から選択される。
RN−G2:
別の実施形態では、基RNは、H、メチル、エチル、イソプロピル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルからなる基RN−G2から選択される。
RN−G3:
別の実施形態では、基RNは、H、メチル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルからなる基RN−G3から選択される。
RN−G4:
別の実施形態では、基RNは、HおよびC1-3−アルキルからなる基RN−G4から選択される。
RN−G4a:
別の実施形態では、基RNは、Hおよびメチルからなる基RN−G4aから選択される。
RN−G4b:
別の実施形態では、基RNは、Hからなる基RN−G4bから選択される。
A−G1:
基Aは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基A−G1から選択される。
A−G2:
一実施形態では、基Aは、フェニル環、1または2個のN原子を含有する6員の芳香族複素環、ならびにN、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環からなる基A−G2から選択され、第2の環が、前記フェニル環または前記芳香族複素環に縮合していてもよく、前記第2の環は、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから互いに独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第2の環において、1または2個の−CH2−基は、−N(RN)−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および/または前記第2の環において、1つまたは複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第2の環のそれぞれは、LAから選択される1つまたは複数の置換基で互いに独立に置換されていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環または第2の環は、基Tで置換されていてもよく、
基A−G2は、さらに、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルからなり、NH基のHは、C1-4−アルキル−S(=O)2−によって置き換えられている。
別の実施形態では、基Aは、フェニル環、1または2個のN原子を含有する6員の芳香族複素環、ならびにN、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環からなる基A−G2aから選択され、前記フェニル環または芳香族複素環は、基Tで置換されており、前記フェニル環および芳香族複素環は、LAから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環において、1つまたは複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよい。
A−G2b:
別の実施形態では、基Aは、フェニル環、およびN、OまたはSから互いに独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環からなる基A−G2bから選択され、第2の環が、前記フェニル環または前記芳香族複素環に縮合しており、第2の環は、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから互いに独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第2の環において、1または2個の−CH2−基は、−N(RN)−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および/または前記第2の環において、1つまたは複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第2の環のそれぞれは、LAから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環または第2の環は、基Tで置換されていてもよい。
別の実施形態では、基Aは、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルからなる基A−G2cから選択され、NH基のHは、C1-4−アルキル−S(=O)2−によって置き換えられている。
一実施形態では、基Aは、環式基であるフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニルおよびチアゾリル環からなる基A−G3から選択され、第2の環が、前記環式基に縮合していてもよく、第2の環は、シクロペンテン、シクロヘキセン、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、[1,3]ジオキソール、ジヒドロジオキシジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロピリダジン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾールおよびチアゾールからなる群から選択され、前記第2の環において、1または2個の−CH2−基は、−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、前記環式基および/または第2の環において、1つまたは複数の−NH−基のH原子は、置換基RNによって互いに独立に置き換えられていてもよく、
前述の環のそれぞれは、LAから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記環式基または第2の環は、基Tで置換されていてもよく、
基A−G3は、さらに、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルを包含し、NH基のHは、C1-3−アルキル−S(=O)2−によって置き換えられている。
一実施形態では、基Aは、フェニル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニルおよびチアゾリル環から選択される複素芳香族炭素環式環からなる基A−G3aから選択され、前記フェニルおよび芳香族複素環は、LAから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、前記フェニルまたは芳香族複素環は、基Tで置換されている。
一実施形態では、基Aは、フェニル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニルおよびチアゾリル環から選択される芳香族複素環からなる基A−G3bから選択され、第2の環が、前記フェニルまたは芳香族複素環に縮合しており、第2の環は、シクロペンテン、シクロヘキセン、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、[1,3]ジオキソール、ジヒドロジオキシジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロピリダジン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾールおよびジアゾールからなる群から選択され、前記第2の環において、1または2個の−CH2−基は、−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、前記芳香族複素環および/または第2の環において、1つまたは複数の−NH−基のH原子は、置換基RNによって互いに独立に置き換えられていてもよく、
前述の環のそれぞれは、LAから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環または第2の環は、基Tで置換されていてもよい。
別の実施形態では、基Aは、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルからなる基A−G3cから選択され、NH基のHは、C1-3−アルキル−S(=O)2−によって置き換えられている。
別の実施形態では、基Aは、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルからなる基A−G3cから選択され、NH基のHは、CH3−S(=O)2−によって置き換えられている。
一実施形態では、基Aは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダン−1−オニル、インドリル、2,3−ジヒドロ−インドリル、キノキサリニル、キノリニル、3H−キナゾリン−4−オニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、3,4−ジヒドロ−1H−2−オキサ−4a,9−ジアザ−フルオレニル、イソインドール−1,3−ジオニル、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オニル、1H−インダゾリル、インダニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジニルおよびイソキサゾロ[5,4−b]ピリジニルからなる基A−G4から選択され、前述の基において、1つまたは複数の−NH−基のH原子は、置換基RNによって互いに独立に置き換えられていてもよく、各環は、基Tで置換されていてもよく、LAから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
基A−G4は、さらに、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルからなり、NH基のHは、C1-3−アルキル−S(=O)2−、好ましくはCH3−S(=O)2−によって置き換えられている。
別の実施形態では、基Aは、
A−G5a:
別の実施形態では、基Aは、
RNT1およびRNT2は、本明細書で先および以下に定義される通りであり、
好ましくは、RNT1は、C1-6−アルキルまたはテトラヒドロピラニルであり、
アルキル基は、1個のCN、OH、OCH3、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、[1,4]−ジオキサニルまたはピリジニルで置換されていてもよく、
RNT2は、Hまたはメチルであり、特に、RNT2はHであり、
あるいはRNT1およびRNT2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し、
アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル基のそれぞれは、F、OH、CH3および−OCH3からなる群から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
A−G5b:
別の実施形態では、基Aは、基A−G5aから選択され、フェニル基は、4位において置換されている。
別の実施形態では、基Aは、
別の実施形態では、基Aは、
別の実施形態では、基Aは、
T−G1:
基Tは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基T−G1から選択される。
T−G2:
一実施形態によれば、基Tは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)、C1-4−アルキル−S(=O)2、C1-4−アルキル−S(=O)2−C1-4−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、C1-4−アルキル−S(=O)2−(RN)N−、RNT1RNT2N、RNT1RNT2N−C(=O)−C1-4−アルキル−からなる基T−G2から選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OH、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、[1,2,4]トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、−CH2−基は、−C(=O)−および−S(=O)2−から選択される基によって置き換えられていてもよく、ヘテロシクリル基は、C1-3−アルキルから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数の置換基LAで互いに独立に置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、基Tは、CN、C1-4−アルキル−S(=O)2−CH2−、C1-4−アルキル−S(=O)2、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−(RN)N−およびRNT1RNT2N−からなる基T−G3から選択される。
別の実施形態によれば、基Tは、C1-4−アルキル−S(=O)2−CH2−、C1-4−アルキル−S(=O)2およびRNT1RNT2N−C(=O)−からなる基T−G4から選択される。基T−G4の例は、CH3−S(=O)2−CH2−およびCH3−S(=O)2−である。
RNT1−G1:
RNT1は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基RNT1−G1から選択される。
RNT1−G2:
別の実施形態では、RNT1は、H、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、テトラヒドロピラニルからなる基RNT1−G2から選択され、各アルキルおよびシクロアルキル基は、F、CH3、OH、C1-3−アルキル−O−、(RN)2N、CN、テトラヒドロフラニル、1,4−ジオキシニル(dioxinyl)、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい。
RNT1−G3:
別の実施形態では、RNT1は、H、C1-4−アルキルおよびC3-6−シクロアルキルからなる基RNT1−G3から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、F、CH3、OHおよびC1-3−アルキル−O−からなる群から互いに独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
RNT1−G4:
別の実施形態では、RNT1は、HおよびC1-4−アルキルからなる基RNT1−G4から選択され、各アルキルおよびシクロアルキル基は、F、CH3、OHおよびC1-3−アルキル−O−からなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい。
RNT2−G1:
RNT2は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基RNT2−G1から選択される。
RNT2−G2:
別の実施形態では、RNT2は、HおよびC1-3−アルキルからなる基RNT2−G2から選択される。
RNT2−G3:
別の実施形態では、RNT2は、Hおよびメチルからなる基RNT2−G3から選択される。
RNT2−G4:
別の実施形態では、RNT2は、Hからなる基RNT2−G4から選択される。
RNT1RNT2−G1:
一実施形態によれば、基RNT1およびRNT2は、連結し、本明細書で先および以下に定義される基RNT1RNT2−G1から選択される基を形成する。
RNT1RNT2−G2:
別の実施形態によれば、基RNT1およびRNT2は、連結し、それらが結合しているN原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジン−2−オニル、N−C1-3−アルキル−ピペラジニル、N−C1-3−アルキル−ピペラジン−2−オニルおよびN−(C1-3−アルキル−C(=O))−ピペラジニル(これらは、F、HO、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O−および(RN)2Nからなる群から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)からなる基RNT1RNT2−G2から選択される基を形成する。
RNT1RNT2−G3:
別の実施形態によれば、基RNT1およびRNT2は、連結し、それらが結合しているN原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル(これらは、それぞれ、F、OH、CH3およびCH3−O−からなる群から互いに独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい)からなる基RNT1RNT2−G3から選択される基を形成する。
LA−G1:
基LAは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基LA−G1から選択される。
LA−G2:
別の実施形態では、基LAは、F、Cl、Br、CN、OH、C1-3−アルキル−、C1-3−アルキル−O−、H2N−、C1-3−アルキル−NH−および(C1-3−アルキル)2N−からなる基LA−G2から選択され、C1-3−アルキル−およびC1-3−アルキル−O−基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよい。
LA−G3:
別の実施形態では、基LAは、F、Cl、C1-4−アルキル−およびCF3からなる基LA−G3から選択される。
RC−G1:
基RCは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基RC−G1から選択される。
RC−G2:
一実施形態によれば、基RCは、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-6−アルキル−、C1-6−アルケニル−、C1-6−アルキニル−、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C1-4−アルキル−S(=O)2−C1-4−アルキル−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C1-3−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−C1-4−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−C1-4−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、フェニルおよびヘテロアリールからなる基RC−G2から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニル、モルホリニル、モルホリン−3−オニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、C1-3−アルキルから互いに独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数の置換基LAで互いに独立に置換されていてもよい。
一実施形態によれば、基RCは、F、Cl、CN、C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C1-3−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−C1-4−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、フェニルおよびヘテロアリールからなる基RC−G3から選択され、各アルキルおよびシクロアルキル基は、F、H3C−、H3C−O−、フェニルおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびチエニルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、1つまたは2つのH3C−基で置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリールは、1個の置換基LAで置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、基RCは、F、Cl、C1-4−アルキル、F3C−、C3-4−シクロアルキル、フェニルからなる基RC−G4から選択され、フェニル環は、F、Cl、CH3、CF3またはOCH3で一置換されていてもよく、シクロアルキル基は、CH3で一置換されていてもよい。
RC−G4a:
別の実施形態によれば、基RCは、F、Cl、C1-4−アルキル、F3C−およびC3-4−シクロアルキルからなる基RC−G4aから選択され、シクロアルキル基は、CH3で一置換されていてもよい。
RC−G4b:
別の実施形態によれば、基RCは、F、Cl、C1-4−アルキル、F3C−およびシクロプロピルからなる基RC−G4bから選択され、シクロプロピル基は、CH3で一置換されていてもよい。
RC−G4c:
別の実施形態によれば、基RCは、F、Cl、C1-4−アルキル、F3C−、C3-4−シクロアルキルおよびC1-3−アルキル−O−からなる基RC−G4aから選択され、シクロアルキル基は、CH3で一置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、基RCは、C1-4−アルキル、F3C−、シクロプロピル、シクロブチルおよびフェニルからなる基RC−G5から選択され、フェニル環は、F、Cl、CH3、CF3またはOCH3で一置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、基RCは、C1-4−アルキルおよびF3C−からなる基RC−G5aから選択される。
基RC−G5aの好ましい例は、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルである。
RC−G5b:
別の実施形態によれば、基RCは、C1-3−アルキル、F3C−およびH3C−O−からなる基RC−G5aから選択される。
X−G1:
基X1、X2、X3は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基X−G1から選択される。
X−G2:
別の実施形態では、基X1、X2、X3は、C(R2)からなる基X−G2から選択される。
X−G3:
別の実施形態では、基X1、X2、X3は、NおよびC(R2)からなる基X−G3から選択され、したがって、X1、X2およびX3からなる群の1または2員は、Nであることを意味し、前記基の他のメンバーは、意味C(R2)を有する。
X−G4:
別の実施形態では、基X1、X2、X3は、NおよびC(R2)からなる基X−G4から選択され、したがって、X1、X2およびX3からなる群の1員は、Nであることを意味し、前記基の他のメンバーは、意味C(R2)を有する。
X−G4a:
別の実施形態では、X1、X2およびX3は、
それぞれC(R2)であるX1およびX3、ならびに
Nを意味するX2
からなる基X−G4aから選択される。
X−G5:
別の実施形態では、基X1、X2、X3は、NおよびC(R2)からなる基X−G5から選択され、したがって、X1、X2およびX3からなる群の2員は、Nであることを意味し、前記基の他のメンバーは、意味C(R2)を有する。
R2−G1:
基R2は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基R2−G1から選択される。
R2−G2:
別の実施形態では、基R2は、H、F、CN、OH、H3C−、F2HC、F3C、H3C−O−、F2HC−O−およびF3C−O−からなる基R2−G2から選択される。
R2−G3:
別の実施形態では、基R2は、H、FおよびH3C−からなる基R2−G3から選択される。
R2−G4:
別の実施形態では、基R2は、Hからなる基R2−G4から選択される。
LP−G1:
基LPは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基LP−G1から選択される。
LP−G2:
別の実施形態では、基LPは、Fおよびメチルからなる基LP−G2から選択される。
LQ−G1:
基LQは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基LQ−G1から選択される。
LQ−G2:
別の実施形態では、基LQは、Fおよびメチルからなる基LQ−G2から選択される。
添え字nは、0、1、2、3または4から選択される整数である。
一実施形態によれば、添え字nは、0、1または2であり、特に0または1である。
別の実施形態によれば、添え字nは、0である。
添え字mは、0、1または2から選択される整数である。
一実施形態によれば、添え字mは、0、1または2であり、特に0または1である。
別の実施形態によれば、添え字mは、1である。
別の実施形態によれば、添え字mは、0である。
以下の式Iの化合物の好ましい実施形態を、一般式(I.1)〜(I.7)を使用して記載し、この場合、任意の互変異性体および立体異性体、その溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩が包含される。
X1が、CHであり、
X2が、CHまたはNであり、
X3が、CHであり、
R1が、
RCが、F、Cl、C1-4−アルキル、F3C−およびシクロプロピルからなる群から選択され(シクロプロピル基が、CH3で一置換されていてもよい)、
Aが、
X1が、CHであり、
X2が、Nであり、
X3が、CHであり、
R1が、
RCが、F、Cl、C1-4−アルキル、F3C−およびシクロプロピルからなる群から選択され(シクロプロピル基が、CH3で一置換されていてもよい)、
Aが、
例 構造
還元は、シランまたはナトリウムアマルガムを還元剤として用いて達成することもできる。シランを使用する還元は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、その混合物中、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を用いて、またはトリフルオロ酢酸中、溶媒なしに、−20〜120℃で実施される。ナトリウムアマルガムは、水酸化ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムを含む水溶液中で頻繁に用いられる。
脱離基LGを酸素で分子内置換することによって、標的化合物I’’を提供する。LGが、F、SO2C1-4−アルキル、SO2−アリールまたはNO2に等しい場合、反応は、好ましくは、NaH、CaH2、BuLi、KOtBuまたはKOHなどの塩基の存在下で、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンまたはその混合物中、20〜200℃で実施される。LGが、Cl、Br、Iである場合、反応は、好ましくはPdまたはCu種などの遷移金属触媒の存在下で実施される。
一般式Iの化合物は、前述の通り、それらの鏡像異性体および/またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス/トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらの鏡像異性体に分離することができる。
シス/トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、そのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Iの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学対掌体に分離することができ、一般式Iの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶化を使用して、それらの異なる物理化学特性を利用することによって、それらのジアステレオマーに分割することができる。その後、得られた化合物がラセミ体である場合、それらは前述の通り鏡像異性体に分割することができる。
前述の通り、式Iの化合物は、塩に変換することができ、特に製薬上の使用のために、薬学的に許容される塩に転換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
本発明の化合物は、有利には、以下の例に記載の方法を使用して得ることもでき、これらの方法は、本発明の目的のために、文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈に照らして当業者に理解されるはずの意味を有するべきである。しかし本明細書で使用される場合、以下の用語は、それと反対のことが特定されない限り、示される意味を有し、以下の慣例に従う。
用語「治療」および「治療する」は、防止的処置、すなわち予防的処置、または治療的処置、すなわち治癒的および/もしくは緩和的な処置の両方を包含する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な処置を含む。治療的な処置は、特定の徴候の症状を軽減するための対症療法、あるいは徴候の状態を逆行もしくは部分的に逆行させ、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因処置であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば、長期にわたる治療的な処置として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防的処置を含み、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者を処置し、したがって前記危険性を低減することを含む。
用語「モジュレートされる」または「モジュレートする」または「モジュレート」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の1つまたは複数の化合物を用いてGタンパク質共役受容体GPR119を活性化することを指す。
用語「媒介される」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、(i)特定の疾患もしくは状態の予防を含む治療、(ii)特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の減衰、緩和もしくは排除、または(iii)本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の1つまたは複数の水素が、原子の正常な原子価を超えないという条件で、指示された群から選択される基で置き換えられ、その置換によって、容認できる安定な化合物が得られることを意味する。
本発明の化合物が、化学名の形態で、式として図示されている場合、もし任意の矛盾が生じたら、式が優先するものとする。
アスタリスクは、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
置換基の原子の命数法では、コアに最も近い、または置換基が結合している基に最も近い原子から出発する。
例えば、用語「3−カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表し、
以下において、二環式という用語は、スピロ環を含む。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、E/Z異性体等)およびそのラセミ体、ならびに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはかかる異性体および鏡像異性体が存在する先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容される塩を含む塩、ならびに遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。
句「薬学的に許容される」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および/または剤形を指すために本明細書で用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、先に列挙した酸以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も、本発明の一部を構成する。
nが整数1〜nである用語「C1-n−アルキル」(単独、または別のラジカルと組み合わせられる)は、1〜n個のC原子を有する非環式の飽和した分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語C1-5−アルキルは、ラジカルH3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−、H3C−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH(CH3)−CH2−、H3C−C(CH3)2−、H3C−CH2−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH(CH3)−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH2−CH2−、H3C−CH2−C(CH3)2−、H3C−C(CH3)2−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH(CH3)−およびH3C−CH2−CH(CH2CH3)−を包含する。
用語「C2-n−アルケニレン」は、ある基の炭素原子の少なくとも2つが二重結合によって互いに結合している場合、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキレン」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語C2-3−アルケニレンには、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−が含まれる。
用語「C2-n−アルキニル」は、ある基の炭素原子の少なくとも2つが三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキル」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語C2-3−アルキニルには、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CHが含まれる。
用語「C2-n−アルキニレン」は、ある基の炭素原子の少なくとも2つが三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキレン」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語C2-3−アルキニレンには、−C≡C−、−C≡C−CH2−、−CH2−C≡C−が含まれる。
用語「C3-n−カルボシクリル」(単独、または別のラジカルと組み合わせられる)は、3〜n個のC原子を有する単環式、二環式または三環式の、飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは、非芳香族である。好ましくは、3〜n個のC原子は、1つまたは2つの環を形成する。二環式または三環式環系の場合、その環は、単結合によって互いに結合することができ、縮合でき、またはスピロ環系もしくは架橋環系を形成することができる。例えば、用語C3-10−カルボシクリルには、C3-10−シクロアルキル、C3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語C3-n−カルボシクリルは、C3-n−シクロアルキル、特にC3-7−シクロアルキルを示す。
用語「ヘテロシクリル」は、N、OまたはS(O)r(r=0、1または2)から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の単環、二環、三環またはスピロ炭素環式の、好ましくは単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、N、OまたはS(O)r(r=0、1または2)から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の、さらにより好ましくは飽和の、単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。かかる基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが含まれる。
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
したがって、本発明は、医薬品としての一般式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療および/または予防するために、本発明の一般式(I)の化合物または医薬組成物を使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、該患者のGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、特に糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害)、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症を治療するのに適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を予防、遅延、減速しかつ/または該疾患を治療し、特に血糖コントロールおよび/またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Iの化合物および医薬組成物に関する。
さらに、本発明の化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の1つまたは複数において使用するのに適している。
−例えば1型糖尿病、2型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームX、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患(骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など)などの代謝性疾患の進行を予防、遅延、減速し、またはそれらの疾患を治療する方法、
−血糖コントロールを改善し、かつ/または空腹時血糖値、食後の血糖値および/もしくはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低減する方法、
−耐糖能破壊、インスリン抵抗性および/またはメタボリック症候群が2型糖尿病に進行するのを予防、遅延、減速または逆行させる方法、
−例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などの糖尿病合併症の中から選択される状態または疾患の進行を予防、遅延、減速し、またはその状態もしくは疾患を治療する方法
−体重を低減し、または体重増加を予防し、または体重減少を援助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ/または膵ベータ細胞の機能性を改善かつ/もしくは修復し、かつ/または膵インスリン分泌の機能性を修復する方法、
−インスリン感受性を維持かつ/もしくは改善し、かつ/または高インスリン血症および/もしくはインスリン抵抗性を予防もしくは治療する方法。
特に、本発明の化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病(1および2型糖尿病を含む、好ましくは2型糖尿病)および/または糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など)の治療に適している。
1日に適用できる一般式(I)の化合物の用量範囲は、通常、患者の体重1kg当たり0.001〜10mg、例えば体重1kg当たり0.01〜8mgである。各投与量単位は、好都合には、0.1〜1000mg、例えば0.5〜500mgを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に応じて変わることになる。いずれの場合も、化合物または組成物は、患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明の化合物、1つまたは複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
式(I)の化合物を、任意選択により1つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、サシェ、注射可能な剤形、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセルなどの固体形態が好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、組成物全体の0.1〜90重量%、例えば1〜70重量%の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式(I)の1つまたは複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および/または希釈剤は、専門家にはその知識に基づいて明らかとなろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明の調製物または製剤は、例えば本発明の式Iの少なくとも1つの化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩、ならびに1つまたは複数の賦形剤、担体および/または希釈剤を混合し、または組み合わせるなどの、当業者にはそれ自体公知の方法を使用して調製することができる。
本発明の化合物はさらに、1つまたは複数の、好ましくは1つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、例えば糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などの代謝性疾患または状態に関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。かかる組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば前述の適応症の1つに関して、1つもしくは複数の活性物質の治療効果を増強し、かつ/または1つもしくは複数の活性物質の投与量を低減することができる治療剤が含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、体重過多(overweigth)および/または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および/またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される1つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
体重過多および/または肥満の治療のための治療剤は、例えばカンナビノイド1受容体の拮抗薬、MCH−1受容体拮抗薬、MC4受容体作動薬、NPY5またはNPY2拮抗薬、β3−作動薬、レプチンまたはレプチン模倣薬、5HT2c受容体の作動薬である。
好ましくは、任意選択により1つまたは複数の追加の治療剤と組み合わされる本発明の化合物および/または本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および/または食事療法と併せて投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって影響を受け得る、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載される疾患または状態を治療するために、本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の1つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の1つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明の化合物および1つまたは複数の追加の治療剤は、1個の製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤で一緒に存在し、または2つの同一のもしくは異なる製剤で、例えばいわゆるパーツキットとして別個に存在することができる。
結果的に別の態様では、本発明は、本発明の化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の1つまたは複数の追加の治療剤を、1つまたは複数の不活性な担体および/または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下のより詳細な例から明らかとなろう。
前置き:
通例、1H−NMRおよび/または質量スペクトルを、調製した化合物について得た。Rf値は、Merckシリカゲル60F254プレートおよび254nmのUV光を使用して決定する。
立体中心において特定の立体構造を有する所与の化合物を、純粋な異性体として単離する。立体中心の立体構造は、任意に割り当てられる。任意に割り当てられた立体構造を有する化合物に従う任意の化合物は、類似の立体構造を与えられる。
生成物の特徴付けに用いた分析的なHPLCパラメータ(TFAは、トリフルオロ酢酸を示す)。
1−(4−ベンゾフラン−2−イル−ピペリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
1−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
1−[4−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボニトリル
4−(5−クロロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボニトリル
N−ヒドロキシ−4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボキサミジン
4−[2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アセチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−ヒドロキシ−エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
4−[5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボニトリル
N−ヒドロキシ−4−[5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボキサミジン
4−[5−(1−メタンスルホニルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(1−メタンスルホニルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボニトリル
4−[5−(2−フルオロ−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(2−フルオロ−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
4−[5−(2−フルオロ−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボニトリル
N−ヒドロキシ−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボキサミジン
4−[5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボキサミジン
4−[2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(5−クロロ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−4−(5−クロロ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(R)−4−(5−クロロ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボニトリル
(R)−4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(S)−4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(R)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボニトリル
(S)−N−ヒドロキシ−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボキサミジン
(R)−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボニトリル
(R)−N−ヒドロキシ−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボキサミジン
(S)−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボニトリル
(S)−N−ヒドロキシ−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボキサミジン
4−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル)−ピペリジン
4−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−安息香酸メチルエステル
4−{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル}−安息香酸
5−エチル−2−{4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン
1−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−1−(3−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン
2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
2−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−[1−(3−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
2−[1−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−[1−(5−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−[1−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3c]ピリジン
2−[1−(5−エチル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
2−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−[1−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2−[1−(3−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
2−[1−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2−[1−(5−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−[1−(3−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
2−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
2−[1−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−[1−(5−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2−[1−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2−[1−(5−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−2−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−(5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2−[1−(3−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−2−[1−(3−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−[1−(5−メチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−[1−(5−メチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
2−[1−(3−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−2−[1−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン
(S)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2−[1−(5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
2−[1−(5−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2−[1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2−[1−(5−メチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−2−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−2−[1−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−[1−(5−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−2−[1−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−2−[1−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2−[1−(5−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2−[1−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−[1−(5−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−2−[1−(5−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−2−[1−(5−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2−[1−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−{1−[5−(1−メチル−シクロプロピル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−2−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−2−[1−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−{1−[5−(1−メチル−シクロプロピル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−2−[1−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−2−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−[1−(5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−[1−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−4−[−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル
(R)−2−[1−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−3’−フルオロ−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル
(R)−2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−2−[1−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−2−[1−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−2−[1−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−2−[1−(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−2−[1−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−2−[1−(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−[1−(5−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−2−[1−(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−[1−(5−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
Claims (13)
- 式Iの化合物
R1は、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環からなる基R1−G1から選択され、第2の環が、前記芳香族複素環に縮合していてもよく、前記第2の環は、不飽和または芳香族の5員または6員であり、かつ、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有することができ、前記第2の環において、1または2個の−CH2−基は、−N(RN)−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および/または前記第2の環において、1つまたは複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および/または第2の環のそれぞれは、互いに独立に、LAから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環または前記第2の環は、基RCで置換されていてもよく、
RNは、互いに独立に、H、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−C(=O)−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基RN−G1から選択され、
Aは、NにおいてC1-4−アルキル−S(=O)2−で置換されている1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル環、フェニル環、ならびにN、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環からなる基A−G1から選択され、第2の環が、前記フェニル環または芳香族複素環に縮合していてもよく、前記第2の環は、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有することができ、前記第2の環において、1または2個の−CH2−基は、−N(RN)−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および/または前記第2の環において、1つまたは複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および/または第2の環のそれぞれは、互いに独立に、LAから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環または第2の環は、基Tで置換されていてもよく、
Tは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6−アルキル−、C1-6−アルケニル−、C1-6−アルキニル−、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、HO−C(=O)−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−(RN)N−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリール、アリール−O−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−O−からなる基T−G1から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、1つまたは複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、4〜7員の不飽和または飽和炭素環式環であり、環中の1若しくは2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または環中の−CH−基は、Nによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、LAから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
RNT1は、H、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−C(=O)−、C1-6−アルキル−S(=O)2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基RNT1−G1から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、F、OH、CN、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、RN 2N、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、F、C1-4−アルキル、RN 2N、OHおよびC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、C4-7−シクロアルキル環であり、環中の1または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O)2によって置き換えられており、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
1つまたは複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
アリールおよびヘテロアリールは、1つまたは複数の置換基LAで置換されていてもよく、
RNT2は、HおよびC1-6−アルキルからなる基RNT2−G1から選択され、あるいは
RNT1およびRNT2は、連結して、C3-5−アルキレン基からなる基RNT1RNT2−G1から選択される1個の基を形成し(1または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O)2によって置き換えられている)
(F、C1-4−アルキル、(RN)2N、OHおよびC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、
LAは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、(RN)2N−C(=O)、(RN)2N−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基LAr−G1から選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OHおよびC1-3−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
LPは、FおよびC1-3−アルキルからなる基LP−G1から選択され、アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
LQは、FおよびC1-3−アルキルからなる基LQ−G1から選択され、アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
RCは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6−アルキル−、C1-6−アルケニル−、C1-6−アルキニル−、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、HO−C(=O)−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−(RN)N−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリール、アリール−O−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−O−からなる基RC−G1から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、1つまたは複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、4〜7員の不飽和または飽和炭素環式環であり、環中の1もしくは2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または環中の−CH−基は、Nによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、LAから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
X1、X2、X3は、C(R2)およびNからなる基X−G1から独立に選択され、したがって、X1、X2およびX3からなる群の0、1または2員はNであることを意味し、
R2は、H、F、Cl、CN、OH、C1-4−アルキル、C3-7−シクロアルキル−、F2HC、F3C、C1-4−アルキル−O−、F2HC−O−、F3C−O−およびC3-7−シクロアルキル−O−からなる基R2−G1から選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
mは、0、1または2から選択される整数である]
またはその塩。 - R1が、N、OおよびSから互いに独立に選択される2または3個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、ならびに1または2個のN原子を含有する6員の芳香族複素環からなる群から選択され、第2の環が、前記5員および6員の芳香族複素環に縮合していてもよく、前記第2の環が、不飽和または芳香族の5員または6員であり、かつ、N、OおよびSから互いに独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有することができ、
前記第2の環において、1または2個の−CH2−基が、−N(RN)−、−C(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および/または前記第2の環において、1つまたは複数のNH基のH原子が、RNによって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および/または第2の環のそれぞれが、互いに独立に、LAから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環または前記第2の環が、基RCで置換されていてもよく、RN、LAおよびRCが、請求項1に記載の通りである、請求項1に記載の化合物。 - Aが、フェニル環、1または2個のN原子を含有する6員の芳香族複素環、ならびにN、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環からなる群から選択され、前記フェニル環または芳香族複素環が、基Tで置換されており、前記フェニル環および芳香族複素環が、LAから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環において、1つまたは複数のNH基のH原子が、RNによって置き換えられていてもよく、
T、RNおよびLAが、請求項1に記載の通りである、請求項1または2に記載の化合物。 - Aが、フェニル環、およびN、OまたはSから互いに独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環からなる群から選択され、第2の環が、前記フェニル環または前記芳香族複素環に縮合しており、前記第2の環が、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから互いに独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第2の環において、1または2個の−CH2−基が、−N(RN)−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および/または前記第2の環において、1つまたは複数のNH基のH原子が、RNによって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第2の環のそれぞれが、LAから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環または第2の環が、基Tで置換されていてもよく、
RN、TおよびLAが、請求項1に記載の通りである、
請求項1または2に記載の化合物。 - Aが、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルからなる群から選択され、NH基のHが、C1-4−アルキル−S(=O)2−によって置き換えられている、請求項1または2に記載の化合物。
- Tが、CN、C1-4−アルキル−S(=O)2−CH2−、C1-4−アルキル−S(=O)2、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−(RN)N−およびRNT1RNT2N−からなる群から選択され、RNT1、RNT2およびRNが、請求項1に記載の通りである、請求項1、2、3、4または5に記載の化合物。
- 請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
- 請求項1から8のいずれか1項に記載の1種もしくは複数の化合物、または1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
- 請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法。
- 糖尿病、肥満または脂質異常症を治療する方法において使用するための、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から8のいずれか1項に記載の1種もしくは複数の化合物、または1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および1種または複数の追加の治療剤を含み、1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003221386A (ja) * | 2001-11-26 | 2003-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 二環性誘導体、その製造法およびその用途 |
WO2007003961A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Prosidion Limited | Gpcr agonists |
WO2008075109A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Astex Therapeutics Limited | Substituted piperidines having protein kinase inhibiting activity |
WO2010084944A1 (ja) * | 2009-01-22 | 2010-07-29 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物 |
WO2011140160A1 (en) * | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heteroaryl compounds as gpr119 modulators |
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