JP2014228411A - Inspection package, inspection method thereof, screening method, and screening device - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、検査用パッケージ及びその検査方法、スクリーニング方法並びにスクリーニング装置に関するものである。 The present invention relates to an inspection package, an inspection method thereof, a screening method, and a screening apparatus.
近年、新薬開発プロセス、医療診断等などの分野において、基体に生体分子（プローブ）が固定されたマイクロアレイを用い、検体（ターゲット物質）が結合したときに生じる特異的な反応を検出して分子診断等を行う技術が進められている。上記の特異的な反応を検出する技術としては、例えば特許文献１に記載されているように、基板のウェルと称される凹部の底部に試料を配置し、ターゲットと結合したプローブを蛍光検出するものが開示されている。 In recent years, in the fields of new drug development processes, medical diagnosis, etc., molecular diagnosis is performed by detecting specific reactions that occur when a specimen (target substance) binds using a microarray in which a biomolecule (probe) is immobilized on a substrate. The technology which performs etc. is advanced. As a technique for detecting the specific reaction, for example, as described in Patent Document 1, a sample is placed at the bottom of a recess called a well of a substrate, and a probe bound to a target is detected by fluorescence. Are disclosed.
しかしながら、上述したような従来技術には、以下のような問題が存在する。
微小の試料を高精度に蛍光検出する場合、検出器と試料とを可能な限り接近させることが好ましいが、試料が凹部の底部に配されることから検出器と試料とを接近させることは限界がある。そこで、ウェルを浅くすることも考えられるが、この場合には、ターゲットとプローブとの結合反応時において検体のコンタミネーション等を引き起こしかねない。
However, the following problems exist in the conventional technology as described above.
When detecting a minute sample with high accuracy, it is preferable to bring the detector and the sample as close as possible. However, since the sample is arranged at the bottom of the recess, it is difficult to bring the detector and the sample close to each other. There is. Therefore, it is conceivable to make the well shallow, but in this case, contamination of the sample may occur during the binding reaction between the target and the probe.
本発明は、以上のような点を考慮してなされたもので、検体と生体分子との特異的な反応を高精度に検出できる検査用パッケージ及びその検査方法、スクリーニング方法並びにスクリーニング装置を提供することを目的とする。 The present invention has been made in consideration of the above points, and provides a test package that can detect a specific reaction between a specimen and a biomolecule with high accuracy, a test method thereof, a screening method, and a screening apparatus. For the purpose.
本発明の第１の態様に従えば、検体に含まれる標的と特異的に反応可能な生体分子を支持可能な複数の生体分子支持領域を有する第１面を備える第１部材と、複数の生体分子支持領域に応じて区画され検体を保持する複数の保持空間を第１面に対して形成する第２部材と、第１部材と第２部材との間に配置され、複数の保持空間を封止する封止部と、封止部の封止状態を検査するための封止検査部と、を備える検査用パッケージが提供される。 According to the first aspect of the present invention, a first member including a first surface having a plurality of biomolecule support regions capable of supporting biomolecules that can specifically react with a target contained in a specimen, and a plurality of living bodies A second member that forms a plurality of holding spaces that are partitioned according to the molecular support region and holds the specimen with respect to the first surface, and is disposed between the first member and the second member, and seals the plurality of holding spaces. An inspection package including a sealing portion to be stopped and a sealing inspection portion for inspecting a sealing state of the sealing portion is provided.
本発明の第２の態様に従えば、本発明の第１の態様の検査用パッケージにおいて、第１部材と第２部材とを一体化し、封止部により保持空間を封止することと、封止部の周囲に密閉空間を形成することと、密閉空間に封止検査部を介して流体を流すことによって、封止部の封止状態の検査を行うことと、を含む検査用パッケージの検査方法が提供される。 According to the second aspect of the present invention, in the inspection package according to the first aspect of the present invention, the first member and the second member are integrated, the holding space is sealed by the sealing portion, and the sealing is performed. Inspecting the inspection package, including forming a sealed space around the stopper, and inspecting the sealed state of the sealed portion by flowing a fluid through the sealed inspection portion in the sealed space A method is provided.
本発明の第３の態様に従えば、生体分子アレイのスクリーニング方法であって、本発明の第１の態様の検査用パッケージにおける生体分子支持領域に生体分子アレイを配置して固定することと、生体分子アレイが検体で浸るように保持空間に検体を分注することと、標的と生体分子とを検体の分注された保持空間内で反応させることと、反応後に、第１部材と第２部材とを分離することと、分離した第１部材において、標的と生体分子との親和性を検出すること、を含む生体分子アレイのスクリーニング方法が提供される。
本発明の第４の態様に従えば、本発明の第１の態様の検査用パッケージにおける第２部材に検体を分注する分注装置と、検体に含まれる標的と生体分子との親和性を検出する測定装置と、生体分子支持領域に配置される生体分子アレイを分注装置から測定装置へ搬送する搬送装置と、を備えるスクリーニング装置が提供される。
According to a third aspect of the present invention, there is provided a screening method for a biomolecule array, wherein the biomolecule array is arranged and fixed on a biomolecule support region in the test package of the first aspect of the present invention, Dispensing the specimen in the holding space so that the biomolecule array is immersed in the specimen, reacting the target and the biomolecule in the holding space where the specimen is dispensed, and after the reaction, the first member and the second member There is provided a method for screening a biomolecule array including separating a member and detecting affinity between a target and a biomolecule in the separated first member.
According to the fourth aspect of the present invention, the dispensing device for dispensing the specimen to the second member in the inspection package of the first aspect of the present invention, and the affinity between the target contained in the specimen and the biomolecule are obtained. A screening device is provided that includes a measuring device to detect and a transport device that transports a biomolecule array arranged in a biomolecule support region from the dispensing device to the measuring device.
本発明では、検体と生体分子との特異的な反応を高精度に検出することが可能となる。 In the present invention, it is possible to detect a specific reaction between a specimen and a biomolecule with high accuracy.
以下、本発明の検査用パッケージ及びその検査方法、スクリーニング方法並びにスクリーニング装置の実施の形態を、図１ないし図１４を参照して説明する。 DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS Embodiments of an inspection package, an inspection method, a screening method, and a screening apparatus according to the present invention will be described below with reference to FIGS.
［第１実施形態］
まず、検査用パッケージ及び検査方法の第１実施形態について、図１乃至図６を参照して説明する。
[First Embodiment]
First, a first embodiment of an inspection package and an inspection method will be described with reference to FIGS.
図１は、検査用パッケージＰＧの分解斜視図、図２は、図１におけるＡ−Ａ線視断面図である。
検査用パッケージＰＧは、標的を含む検体と生体分子との反応検査（バイオアッセイ）に用いられるものであって、図１に示すように、チッププレート（第１部材）ＣＰと、ウェルプレート（第２部材）ＷＰと、これらチッププレートＣＰ及びウェルプレートＷＰを分離可能に結合するバネ部材（付勢部）１０を備えている。
FIG. 1 is an exploded perspective view of the inspection package PG, and FIG. 2 is a cross-sectional view taken along line AA in FIG.
The test package PG is used for a reaction test (bioassay) between a target-containing specimen and a biomolecule. As shown in FIG. 1, a chip plate (first member) CP and a well plate (first plate) are used. 2 members) WP and a spring member (biasing part) 10 that detachably couples the chip plate CP and well plate WP.
チッププレートＣＰは、例えば、平面視矩形の平板状の基板であり、表面（第１面）ＣＰａに所定ピッチでマトリクス状に複数（図１では１２列×８列）配置された支持領域（生体分子支持領域）２１と、各支持領域２１の周囲を矩形で囲む封止部２２とを備えている。各支持領域２１には接着材が設けられており、当該接着材により矩形のバイオチップ（生体分子アレイ）ＢＣが保持・固定される。
The chip plate CP is, for example, a flat-plate substrate having a rectangular shape in plan view, and a plurality of support regions (biological bodies in FIG. 1) arranged in a matrix (12 rows × 8 rows in FIG. 1) at a predetermined pitch on the surface (first surface) CPa. Molecule support region) 21 and a
なお、以下の説明では、鉛直方向をＺ方向とし、水平方向でチッププレートＣＰの長手方向（支持領域２１が１２列に配列される方向）をＹ方向とし、Ｚ方向及びＹ方向と直交する方向をＸ方向として説明する。
In the following description, the vertical direction is the Z direction, the horizontal direction is the longitudinal direction of the chip plate CP (the direction in which the
本実施形態における接着材は、例えば、バイオチップＢＣにおけるプローブの熱耐性を考慮して、紫外線硬化性接着剤等の光硬化性の接着剤が用いられる。光硬化性の接着剤が用いられる場合、チッププレートＣＰは、接着剤を硬化させる光に対して透明な物質（例えばガラス材や樹脂など）で形成される。更に、チッププレートＣＰの各支持領域２１が接着剤塗布領域を含む。また、当該接着剤塗布領域に光硬化性接着剤が塗布された後、バイオチップＢＣが支持領域２１に載置される。そして、例えば、チッププレートＣＰの裏面側から接着剤を硬化させる光（所定波長の光）を照射して接着剤を硬化させることによってバイオチップＢＣがチッププレートＣＰに固定される。また、接着材は、例えば、バイオチップＢＣの下面側あるいはチッププレートＣＰの支持領域２１に貼付された両面テープ等を用いることもできる。なお、ウェルプレートＷＰは、チッププレートＣＰと同様の材料で構成されてもよいし、チッププレートＣＰと異なる材料で構成されてもよい。
As the adhesive in the present embodiment, for example, a photocurable adhesive such as an ultraviolet curable adhesive is used in consideration of the heat resistance of the probe in the biochip BC. When a photocurable adhesive is used, the chip plate CP is formed of a material (for example, a glass material or a resin) that is transparent to the light that cures the adhesive. Further, each
封止部２２は、例えばシリコンゴム等の弾性材によって、格子状に設けられている。封止部２２は、例えば、インクジェット法や印刷法等により一括的に（同一工程で）形成される。封止部２２の高さ（表面ＣＰａからの突出量）は、支持領域２１に固定されたバイオチップＢＣの表面の高さよりも低くなるように形成されている。
The sealing
チッププレートＣＰの裏面ＣＰｂにおけるＹ方向の両側端縁には、バネ部材１０における挟持部１１（後述）の長さ、及び挟持部１１の幅よりも大きい範囲で切り欠かれた形状の段部２３がそれぞれ形成されている。
At both side edges in the Y direction on the back surface CPb of the chip plate CP, a
また、チッププレートＣＰのＹ方向の両側には、ステージ上における当該チッププレートＣＰのＸ、Ｙ方向やθ方向を位置合わせするための第１孔部ＡＬ１、第２孔部ＡＬ２が位置合わせ部として形成されている。第１孔部ＡＬ１、第２孔部ＡＬ２は、互いに異なる形状であって、複数の支持領域２１と所定の相対位置関係を有するように形成されている。第１孔部ＡＬ１は、平面視円形の貫通孔で形成されている。第２孔部ＡＬ２は、例えば、第１孔部ＡＬ１とは異なる形状であって、Ｘ方向（又はＹ方向）に延在する平面視長円（例、楕円）の貫通孔で形成されている。第２孔部ＡＬ２の長円の短径側における幅は、第１孔部ＡＬ１の直径と同一に形成されている。
Further, on both sides of the chip plate CP in the Y direction, the first hole AL1 and the second hole AL2 for aligning the X, Y direction and θ direction of the chip plate CP on the stage are used as alignment portions. Is formed. The first hole portion AL1 and the second hole portion AL2 have different shapes and are formed so as to have a predetermined relative positional relationship with the plurality of
チッププレートＣＰの−Ｙ側の端縁には、封止部２２における、後述する封止状態の検査に用いられる封止検査部として、所定の流体を検出するための検出口としての孔部ＣＨ１が貫通して設けられている。孔部ＣＨ１は、チッププレートＣＰの端面より離間した位置かつ支持領域２１以外の領域に配置されている。例えば、孔部ＣＨ１は、チッププレートＣＰにおける複数の支持領域２１の周囲の領域又は封止部２２の周囲の領域に配置されている。
At the edge on the −Y side of the chip plate CP, a hole CH1 as a detection port for detecting a predetermined fluid as a sealing inspection part used in a sealing state inspection described later in the sealing
バイオチップＢＣは、例えば、１〜１０ｍｍ四方の基板の上に、複数の生体分子が積層されることで構成されたプローブ（スポット）が多数形成された生体分子アレイを構成している。バイオチップＢＣは、例えば、シリコンウエハ上にスポットを形成した後、シリコンウエハをダイシングして個片化することで形成される。なお、プローブは、例えば、シリコンウエハ上に所定の生体分子形成材料を配置する工程と、マスクを介して生体分子形成材料に所定波長の光を選択的に照射する露光工程と、を複数回繰り返すことにより、複数の生体分子を積層して形成される。このようにして形成された生体分子は、例えば、測定対象の蛍光標識された検体と特異的な反応をすることで検体と結合し、所定の光（励起光）の照明によって所定の蛍光を発生する。 For example, the biochip BC forms a biomolecule array in which a large number of probes (spots) are formed by laminating a plurality of biomolecules on a 1 to 10 mm square substrate. The biochip BC is formed, for example, by forming spots on a silicon wafer and then dicing the silicon wafer into individual pieces. The probe repeats, for example, a step of arranging a predetermined biomolecule forming material on a silicon wafer and an exposure step of selectively irradiating the biomolecule forming material with light of a predetermined wavelength through a mask. Thus, a plurality of biomolecules are stacked. The biomolecule formed in this way, for example, binds to the sample by a specific reaction with the fluorescently labeled sample to be measured, and generates predetermined fluorescence by illumination with predetermined light (excitation light). To do.
ウェルプレートＷＰは、標的を含む検体を保持する保持空間３０（図２（ａ）、（ｂ）参照）をチッププレートＣＰの支持領域２１毎に区画して形成するものであって、支持部３１と隔壁部３２とを備えている。支持部３１は平面視矩形の平板形状を備えている。支持部３１の表面３１ａには、チッププレートＣＰにおける段部２３と同様に、Ｙ方向の両側端縁にバネ部材１０における挟持部１１（後述）の長さ、及び挟持部１１の幅よりも大きい範囲で切り欠かれた形状の段部Ｄ３３がそれぞれ形成されている。
The well plate WP is formed by partitioning a holding space 30 (see FIGS. 2A and 2B) for holding a specimen including a target for each
また、支持部３１の＋Ｙ側の端縁には、チッププレートＣＰの孔部ＣＨ１と同様に、後述する封止状態の検査に用いられる封止検査部として、所定の流体（例、所定圧のエアなどの気体、液体など）が供給される供給口としての孔部ＣＨ２が貫通して設けられている。孔部ＣＨ２は、封止部２２との当接部よりも外側で、支持部３１の端面より離間した位置に配置されている。孔部ＣＨ２は、隔壁部３２を支持する支持部３１において、隔壁部３２の外周に支持部３１を貫通して配置されている。
In addition, the edge of the
隔壁部３２は、表面ＣＰａと対向する先端側の端面（第２面）３２ａを有している。表面ＣＰａと隔壁部３２とは、表面ＣＰａと端面３２ａとを重ねることによって、保持空間３０を構成するものである。隔壁部３２は、チッププレートＣＰに設けられた封止部２２と対向し、ウェルプレートＷＰとチッププレートＣＰとを接近させたときに、図２（ｂ）に示すように、封止部２２と当接するように、支持部３１の裏面３１ｂから格子状の壁部として突出して設けられている。また、支持部３２には、各保持空間３０と連通する開口部３３が形成されている。検査用パッケージＰＧは、チッププレートＣＰの表面ＣＰａに設けられた封止部２２と、該封止部２２と対向して配置されたウェルプレートＷＰの隔壁部３２とを重ねることによって、密封された保持空間３０を構成する。
The
バネ部材１０は、弾性力によって、チッププレートＣＰと、ウェルプレートＷＰとを挟持して保持するものであって、先端が隙間をあけて対向する一対の挟持部１１と、挟持部１１の基端同士を支持する支持部１２とがコ字状に連結された構成を備えている。挟持部１１の先端部間の隙間の大きさは、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとが組み合わされたときの段部２３、３３間の距離よりも小さく設定されている。
The
例えば、図２（ｂ）に示すように、ウェルプレートＷＰの隔壁部３２の先端（下端）がチッププレートＣＰの封止部２２に当接したときの段部２３、３３間の距離は、挟持部１１の先端部間の隙間よりも大きくなるように、ウェルプレートＷＰにおける支持部３１の厚さ及び段部Ｄ３３の深さ、チッププレートＣＰの厚さ及び段部２３の深さが設定されている。従って、図１に示すように、バネ部材１０の挟持部１１の間で、段部２３、３３を挟持することにより、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとは、封止部２２の弾性力に抗して互いに接近する方向に付勢され、区画された各保持空間３０は、封止部２２の弾性力により当該封止部２２において液密に封止される。
For example, as shown in FIG. 2B, the distance between the
次に、上記検査用パッケージＰＧを用いてバイオチップＢＣ（生体分子アレイ）をスクリーニングする方法について、図３乃至図６を参照して説明する。
本実施形態におけるスクリーニング方法は、図３の工程図に示されるように、パッケージ一体化工程（ステップＳ１０１）、封止検査工程（ステップＳ１０２）、分注・反応工程（ステップＳ１０３）、洗浄・乾燥工程（ステップＳ１０４）、パッケージ分離工程（ステップＳ１０５）、測定（検出）工程（ステップＳ１０６）を含む。
Next, a method of screening a biochip BC (biomolecule array) using the test package PG will be described with reference to FIGS.
As shown in the process diagram of FIG. 3, the screening method in the present embodiment includes a package integration process (step S101), a sealing inspection process (step S102), a dispensing / reaction process (step S103), a cleaning / drying process. A process (step S104), a package separation process (step S105), and a measurement (detection) process (step S106) are included.
パッケージ一体化工程は、図２（ａ）に示すように、対応する保持空間３０にチッププレートＣＰの支持領域２１を臨ませ、図１におけるＡ’−Ａ’線視断面図である図４に示すように、ウェルプレートＷＰの隔壁部３２の下端をチッププレートＣＰの封止部２２に当接させる。隔壁部３２と封止部２２とが当接した後、バネ部材１０の挟持部１１をチッププレートＣＰの段部２３及びウェルプレートＷＰの段部Ｄ３３にそれぞれ係合させる。隔壁部３２と封止部２２とが当接したときの段部２３、３３間の距離は、挟持部１１の先端部間の隙間の大きさよりも大きいため、挟持部１１を弾性変形させつつ段部２３、３３に係合させることにより、バネ部材１０の弾性復元力によりチッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとは互いに接近する方向に挟持され検査用パッケージＰＧとして一体化される。例えば、本実施形態におけるバネ部材は、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとを重ねて一体化する手段として機能する。
In the package integration step, as shown in FIG. 2A, the
検査用パッケージＰＧが一体化された後、封止検査工程を実施する。まず、図４に示すように、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰの周縁部間に懸架され、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰ（支持部３１）との間の空間を外側と区画し、封止部２２の周囲に密閉空間５５を形成する区画部材５０を介装する。チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰの周縁部間に区画部材５０を介装する工程は、上述したチッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとを一体化する際に同時に行ってもよい。
After the inspection package PG is integrated, a sealing inspection process is performed. First, as shown in FIG. 4, it is suspended between the peripheral portions of the chip plate CP and the well plate WP, the space between the chip plate CP and the well plate WP (support portion 31) is partitioned from the outside, and the sealing portion
区画部材５０によりチッププレートＣＰとウェルプレートＷＰ（支持部３１）との間の空間が外側と区画されたら、封止部２２の封止検査を実施する。
例えば、ウェルプレートＷＰの孔部ＣＨ２に配管５１を介してエア供給装置５２を接続する。また、チッププレートＣＰの孔部ＣＨ１に配管５３を介してエア圧検出装置５４を接続する。
When the space between the chip plate CP and the well plate WP (support portion 31) is partitioned from the outside by the
For example, the
そして、エア供給装置５２から配管５１及び供給口としての孔部ＣＨ１を介して所定圧力（大気圧に対して正圧）のエア（流体）を密閉空間５５に供給し、密閉空間５５の気圧を正圧の所定圧とする。保持空間３０に隔壁部３２を介して隣接する密閉空間５５の気圧（エア圧）は、配管５３を介してエア圧検出装置５４によって検出される。ここで、封止部２２による保持空間３０の封止状態が維持されている場合（例、密閉空間５５に対して保持空間３０の気密性が保持されている場合）、エア圧検出装置５４は上記正圧の所定圧を検出する。しかしながら、封止部２２による保持空間３０の封止状態が維持されていない場合には、密閉空間５５のエアが非封止部（封止状態が維持されていない部分）から保持空間３０に進入して密閉空間５５のエアが開口部３３を通じて漏洩するので、密閉空間５５の密封状態が低下し（密閉の解除）、エア圧検出装置５４は上記正圧の所定圧よりも低い圧力（圧力の変化）を検出する。従って、エア圧検出装置５４の検出結果（例、流体圧の変化）に基づいて、封止部２２の封止状態が検査される。封止検査工程における検査結果で封止不良が検出された場合には、当該検査用パッケージＰＧは不良品として以降の工程（後工程）から外される。
Then, air (fluid) having a predetermined pressure (positive pressure with respect to atmospheric pressure) is supplied to the sealed
そして、上記の封止検査工程において、検査用パッケージＰＧに封止不良が検出されなかった場合（例、封止部２２により保持空間３０の気密性が確保されたことを確認できた場合）には、液密性も確保されていると判断して検査用パッケージＰＧから区画部材５０及び配管５１、５３が取り外される。
Then, in the above-described sealing inspection process, when a sealing failure is not detected in the inspection package PG (eg, when it is confirmed that the airtightness of the holding
封止検査が完了した検査用パッケージＰＧは、分注装置の所定面に配置される。そして、分注・反応工程において、図２（ａ）に示すように、バイオチップＢＣに設けられた生体分子と特異的に反応可能な標的を含む検体Ｋが開口部３３を介して保持空間３０に分注装置の分注ノズルＮを用いて分注（供給）される。分注ノズルＮは、単体で複数の保持空間３０に順次検体を分注する手順や、複数の分注ノズルＮを検査用パッケージＰＧに対して一体的に相対移動させる手順、複数の分注ノズルＮを検査用パッケージＰＧに対してそれぞれ独立して相対移動させる手順等を採用できる。複数の分注ノズルＮを一体的に相対移動させるように用いる場合には、マトリックス状に配列された保持空間３０の配列ピッチと同一ピッチで、且つ、保持空間３０が配列された行あるいは列の数（図１では８個あるいは１２個）の整数分の一とすることが効率的な分注処理のために好ましい。
The inspection package PG for which the sealing inspection is completed is arranged on a predetermined surface of the dispensing apparatus. Then, in the dispensing / reaction step, as shown in FIG. 2A, the specimen K containing the target that can specifically react with the biomolecule provided on the biochip BC is held through the
保持空間３０に検体Ｋが分注された後、バイオチップＢＣ（生体分子）が当該検体Ｋに浸漬され生体分子と検体Ｋに含まれる標的との反応処理が所定時間行われる。この反応処理においては、反応を促進させるために、例えば、検査用パッケージＰＧに振動や揺動を与えて検体Ｋを攪拌することが好ましい。
After the specimen K is dispensed into the holding
反応工程が完了した後、洗浄・乾燥工程に移行し、反応処理が行われたバイオチップＢＣに対して洗浄処理が施される。洗浄処理において、例えば、各保持空間３０に洗浄液が供給されバイオチップＢＣが洗浄される。なお、反応処理の完了後にバイオチップＢＣ間で検体Ｋのコンタミネーションがない場合、上記洗浄処理及び洗浄処理後の乾燥処理において、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとが分離されて、バイオチップＢＣが表面ＣＰａに露出した状態のチッププレートＣＰに対して洗浄・乾燥工程が行われる手順としてもよい。
After the reaction process is completed, the process proceeds to a cleaning / drying process, and the biochip BC subjected to the reaction process is subjected to a cleaning process. In the cleaning process, for example, a cleaning liquid is supplied to each holding
バイオチップＢＣに対する洗浄処理が完了した後、ブロワ等を用いてバイオチップＢＣに付着する洗浄液の乾燥処理を実施する。 After the cleaning process for the biochip BC is completed, the cleaning liquid attached to the biochip BC is dried using a blower or the like.
洗浄・乾燥工程が完了した後、パッケージ分離工程に移行する。
まず、バネ部材１０を検査用パッケージＰＧから外して、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとに対する挟持を解除する。これによってチッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとが分離され、チッププレートＣＰは表面ＣＰａにバイオチップＢＣが露出した状態となる。
After the cleaning / drying process is completed, the process proceeds to the package separation process.
First, the
分離工程後の測定（検出）工程において、ウェルプレートＷＰが取り外されたチッププレートＣＰは、図５に示す測定装置１２０のステージに載置されて測定処理が実施される。図５に示すように、測定装置１２０は、チッププレートＣＰ（バイオチップＢＣに形成されたスポット）を観察する測定装置本体１２１と、測定装置本体１２１の動作を制御する制御装置１２２と、制御装置１２２に接続された表示装置１２３とを備えている。制御装置１２２は、コンピュータシステムを含む。表示装置１２３は、例えば液晶ディスプレイのようなフラットパネルディスプレイを含む。
In the measurement (detection) step after the separation step, the chip plate CP from which the well plate WP has been removed is placed on the stage of the
測定装置本体１２１は、光源装置１３１と、対物レンズ１３２等を含む光学システム１２５と、チッププレートＣＰを支持しながら移動可能なステージ（測定ステージ）１２６と、接眼部１２７と、物体を介した光を受光可能なセンサ（例、撮像素子など）１２８を含む観察カメラ１２９とを備えている。例えば、センサ１２８は、ＰＭＴ（photomultiplier tube）などの光検出器、や撮像素子を含む。なお、本実施形態において、センサ１２８は一例として撮像素子を用いている。センサ１２８は、物体の像情報を取得可能であり、例えばＣＣＤ（charge coupled device）やＣＭＯＳセンサを含む。測定装置本体１２１は、ボディ１２４を備えており、光源装置１３１、光学システム１２５、ステージ１２６、接眼部１２７、及び観察カメラ１２９のそれぞれは、ボディ１２４に支持される。
The measurement apparatus
光学システム１２５は、光源装置１３１から射出された光を用いてチッププレートＣＰを照明する照明光学系１３６と、照明光学系１３６で照明されたチッププレートＣＰの像を、センサ１２８、及び接眼部１２７の近傍に形成する結像光学系１３３とを備えている。センサ１２８、接眼部１２７は、結像光学系１３３の像面側に配置されている。
The
対物レンズ１３２は、無限系の対物レンズであり、ステージ１２６に支持されているチッププレートＣＰと対向可能である。本実施形態においては、対物レンズ１３２は、チッププレートＣＰの＋Ｚ側（上方）に配置されている。
光源装置１３１は、チッププレートＣＰ（例、バイオチップＢＣに形成されたスポット）から蛍光を発生させる所定波長帯域の励起光と、チッププレートＣＰ（例、バイオチップＢＣに形成されたスポット）を観察する所定波長帯域の照明光とを射出可能である。
The
The
照明光学系１３６は、光源装置１３１から射出された光を用いて、励起光または照明光でチッププレートＣＰを照明する。照明光学系１３６は、対物レンズ１３２、及び励起光および照明光と蛍光とを分離可能な光学ユニット１３７を含む。対物レンズ１３２は、チッププレートＣＰを照明するための励起光、及び照明光を射出する。照明光学系１３６は、ステージ１２６に支持されているチッププレートＣＰを、所定の上方（Ｚ方向）から励起光、及び照明光で照明する。また、照明光学系１３６は、チッププレートＣＰ（スポット）で生じた蛍光を透過させて結像光学系１３３へと導く。
The illumination
結像光学系１３３は、対物レンズ１３２からの光を分離する光学素子１４７と、反射ミラー１４５とを含み、チッププレートＣＰの像を、センサ１２８、及び接眼部１２７の近傍に形成する。光学素子１４７は、ハーフミラーを含み、入射した光の一部を透過し、一部を反射する。なお、光学素子１４７は、ダイクロイックミラーであってもよい。また、光学素子１４７は、光路を切り替える機能を有する全反射ミラー（例、クイックリターンミラー）であってもよい。
The imaging
ステージ１２６は、結像光学系１３３の物体面側で、チッププレートＣＰを支持する。チッププレートＣＰは、支持領域２１に支持されるバイオチップＢＣの表面が対物レンズ１３２と対向するように、ステージ１２６に支持される。
チッププレートＣＰ（例、バイオチップＢＣに形成されたスポット）から対物レンズ１３２を介して光学素子１４７に入射した光の一部は、光学素子１４７を透過して、接眼レンズ１４３に導かれ、接眼部１２７より射出される。バイオチップＢＣ（例、スポット）の像は、結像光学系１３３により、接眼部１２７の近傍に形成される。これにより、観察者は、接眼部１２７を介して、スポットの像を確認できる。
The
Part of the light incident on the
また、チッププレートＣＰ（例、バイオチップＢＣに形成されたスポット）から対物レンズ１３２及び対物レンズ１４６を介して光学素子１４７に入射した光の一部は、光学素子１４７及び反射ミラー１４５で順に反射されて、観察カメラ１２９のセンサ１２８に入射する。バイオチップＢＣ（例、スポット）の像は、結像光学系１３３により、センサ１２８に形成される。これにより、観察カメラ１２９のセンサ１２８は、バイオチップＢＣ（例、スポット）の像情報を取得可能である。
Further, part of the light incident on the
図５に示したように、観察カメラ１２９のセンサ１２８と制御装置１２２とは、ケーブル１４８を介して接続されており、センサ１２８で取得したバイオチップＢＣ（スポット）の像情報（例、画像信号）は、ケーブル１４８を介して、制御装置１２２に出力される。制御装置１２２は、センサ１２８からの像情報を、表示装置１２３を用いて表示する。表示装置１２３は、センサ１２８で取得したバイオチップＢＣ（例、スポット）の像情報を拡大して表示することができる。
As shown in FIG. 5, the
また、図５に示したように、本実施形態においては、ステージ１２６は、チッププレートＣＰを支持するステージ定盤１５０と、ベース部材１５１上でステージ定盤１５０を移動する駆動装置１５２とを備えている。ステージ定盤１５０は、ベース部材１５１上において、ＸＹ平面内及びＺ方向に移動可能である。ステージ１２６（駆動装置１５２）と制御装置１２２とはケーブル１４９で接続されており、制御装置１２２は、駆動装置１５２を用いて、チッププレートＣＰを支持するステージ定盤１５０をＸＹ平面内で移動可能である。
As shown in FIG. 5, in the present embodiment, the
図６は、ステージ１２６の要部構成を示す拡大斜視図である。
ステージ１２６は、チッププレートＣＰを保持する保持面６０と、保持面６０から突出する２つの位置合わせピン６１とを備えている。保持面６０は、ステージ１２６の表面に被覆された、例えば、ウレタン材等の弾性材で形成されている。保持面６０には、チッププレートＣＰの長さ方向（Ｙ方向に）に延在する平面視矩形状の吸着溝６２がＸ方向に間隔をあけてそれぞれ設けられている。吸着溝６２には、不図示の負圧吸引装置が接続される。２つの位置合わせピン６１は、外周面がチッププレートＣＰの第１孔部ＡＬ１、第２孔部ＡＬ２とそれぞれ嵌合することにより、ステージ（計測ステージ）１２６に対してチッププレートＣＰを位置合わせ（アライメント）するものである。位置合わせピン６１の先端部には、第１孔部ＡＬ１、第２孔部ＡＬ２と嵌合させる際の案内となるテーパ部が形成されている。
FIG. 6 is an enlarged perspective view showing a main configuration of the
The
上記のステージ１２６に載置されるチッププレートＣＰは、第１孔部ＡＬ１が内周面で位置合わせピン６１の外周面と嵌合するとともに、第２孔部ＡＬ２が幅方向の対向面で位置合わせピン６１の外周面と嵌合することにより、ステージ１２６に対して位置合わせされる。また、チッププレートＣＰは、吸着溝６２を介して供給される負圧により保持面６０に吸着保持される。ここで、保持面６０は、弾性材で形成されているため、チッププレートＣＰの保持面側（裏面）が低平坦度であっても保持面６０が裏面に倣って弾性変形するため、バイオチップＢＣが配された表面の平坦度が裏面側の低平坦度によって悪影響を受けることを抑制できる。同様に、チッププレートＣＰと保持面６０との間に異物が挟まった状態でも異物の形状に応じて保持面６０が弾性変形するため、バイオチップＢＣが配された表面の平坦度が異物によって悪影響を受けることを抑制できる。
The chip plate CP placed on the
このように、バイオチップＢＣが配された表面側が裏面側の平坦度や異物の存在による悪影響を抑制された状態でステージ（計測ステージ）１２６に保持されたチッププレートＣＰに対しては、上記の測定装置１２６によって、バイオチップＢＣに形成されたスポット（例、生体分子）において、バイオチップＢＣの生体分子と検体Ｋに含まれる標的との親和性が検出される。例えば、該標的が蛍光色素で蛍光標識されている場合、測定装置は、励起光によって発生する蛍光色素の蛍光の強度から親和性を検出する。
As described above, the chip plate CP held on the stage (measurement stage) 126 in a state where the surface side on which the biochip BC is disposed is suppressed from adverse effects due to the flatness on the back side and the presence of foreign matters is described above. The measuring
例えば、測定装置１２０は、所定のバイオチップＢＣの表面をＺ方向の所定位置に位置決めした後、当該バイオチップＢＣにおける所定（所定数）のスポットが測定可能となる第１の撮像領域に、チッププレートＣＰをステージ１２６によってＸＹ平面内で移動させ、観察用の照明光を用いてスポットの像を撮像する。
For example, the measuring
次に、測定装置１２０は、光源装置１３１から照明光を選択して射出させ、バイオチップＢＣの表面を照明する。光源装置１３１から射出された照明光は、光学ユニット１３７で反射光と透過光とに分離されて、部分反射及び部分透過し、部分反射した照明光が対物レンズ１３２を透過した後に、バイオチップＢＣの表面を照明する。バイオチップＢＣの表面で反射した照明光は、対物レンズ１３２、光学ユニット１３７を透過して光学素子１４７に入射する。
Next, the measuring
そして、光学素子１４７に入射した照明光の一部は、光学素子１４７を透過して、接眼レンズ１２７に導かれ、接眼部１２７より射出される。これにより、バイオチップＢＣのスポットの像が、接眼部１２７の近傍に形成される。また、光学素子１４７に入射した照明光の一部は、光学素子１４７および反射ミラー１４５で順次反射されて、観察カメラ１２９のセンサ１２８に入射する。
A part of the illumination light incident on the
これらにより、センサ１２８の撮像特性及び所定の倍率に応じた大きさの視野内に複数のスポットの像がセンサ１２８に形成される。センサ１２８は、スポットの像情報（スポットの受光情報）及びバイオチップＢＣに設けられた不図示のアライメントマークの像情報（位置情報）を取得する。制御装置１２２は、スポットの像情報を記憶するとともに、アライメントマークの位置情報から視野におけるスポット群の配置（Ｘ、Ｙ、θＺ）を求めて記憶する。
As a result, images of a plurality of spots are formed on the
この後、測定装置１２０は、蛍光測定を行うために、光源装置１３１から射出される光を、例えば所定波長帯域の励起光に切り替える。光源装置１３１から射出された励起光は、光学ユニット１３７で反射（全反射）し、対物レンズ１３２を透過した後に、バイオチップＢＣの表面（例、スポット）を照明する。励起光で照明された複数のスポットのうち検体Ｋに含まれるターゲット（標的）と生体分子との特異的な反応により結合したスポットから蛍光が発生する。発生した蛍光は、対物レンズ１３２、および光学ユニット１３７を透過して光学素子１４７に入射する。例えば、特異的な反応によって結合したスポットの親和性は、親和性が高い場合、検出される蛍光強度が高い。
Thereafter, the
そして、照明光によるスポットの測定と同様に、蛍光を発生したスポットの像は、接眼部１２７の近傍に形成されるとともに、センサ１２８の視野内に形成される。センサ１２８は、蛍光を発生したスポットの像情報（スポットの受光情報）を取得する。
Then, similarly to the measurement of the spot by the illumination light, an image of the spot where the fluorescence is generated is formed in the vicinity of the
これら照明光によるスポット測定、及び励起光によるスポット測定において、対物レンズ１３２の光軸方向または光軸と平行な方向で、バイオチップＢＣがチッププレートＣＰにおける最も高い（すなわち、対物レンズ１３２に最も近い）位置となる。測定装置１２０は、バイオチップＢＣにおける第１の撮像領域の計測が完了した後、第１の撮像領域と隣り合う第２の撮像領域にバイオチップＢＣが位置するようにチッププレートＣＰを移動させる。第２の撮像領域は、第１の撮像領域で撮像したアライメントマークの一部がセンサ１２８の視野で撮像される位置に設定される。そして、測定装置１２０は、上記第１の撮像領域に対する撮像処理と同様に、照明光を用いたスポット及びアライメントマークの計測及び蛍光を用いたスポットの計測を実施する。
In the spot measurement using the illumination light and the spot measurement using the excitation light, the biochip BC is the highest on the chip plate CP in the optical axis direction of the
そして、全てのスポットの計測が完了するまで複数の撮像領域の計測処理を実施した後、制御装置１２２は、各撮像領域におけるアライメントマークの計測結果から照明光によるスポットの計測結果を画面合成するとともに、蛍光によるスポットの計測結果を画面合成する。画面合成された計測結果を比較することにより、検体Ｋのターゲットと生体分子７２とが特異的な反応により結合したスポットのバイオチップＢＣにおけるアドレスを計測することができる。
Then, after performing measurement processing of a plurality of imaging areas until measurement of all spots is completed, the
以上説明したように、本実施形態では、バイオチップＢＣ（生体分子）を測定する際には、ウェルプレートＷＰが分離され、バイオチップＢＣが最も高い位置となる状態でチッププレートＣＰを測定できる。そのため、本実施形態では、高倍率の対物レンズ１３２を用いてバイオチップＢＣの生体分子と検体Ｋに含まれる標的との親和性を高精度に測定することが可能になる。また、本実施形態では、検体Ｋを保持空間３０に分注する前に、複数の保持空間３０をそれぞれ封止する封止部２２の封止状態を予め封止検査部としての孔部ＣＨ１、ＣＨ２を介して検査しているため、封止不良により、コンタミネーション等の不具合が生じることを未然に防止することができ、上記の親和性をさらに高精度に測定することが可能である。
As described above, in this embodiment, when measuring a biochip BC (biomolecule), the chip plate CP can be measured in a state where the well plate WP is separated and the biochip BC is at the highest position. Therefore, in this embodiment, it is possible to measure the affinity between the biomolecule on the biochip BC and the target contained in the specimen K with high accuracy using the high-
さらに、本実施の形態では、複数の保持空間３０を封止するための封止部２２がチッププレートＣＰの表面ＣＰａに一括的に形成されることから、個々に形成する場合と比較して生産効率を高めることができる。また、本実施形態では、封止部２２の高さがバイオチップＢＣの表面の高さよりも低く形成されているため、対物レンズ１３２をバイオチップＢＣに最大限で接近させることが可能となり、生体分子の測定精度を高めることが可能となる。
Furthermore, in the present embodiment, since the sealing
［第２実施形態］
次に、検査用パッケージの第２実施形態について、図７を参照して説明する。
この図において、図１乃至図６に示す第１実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明を省略する。
[Second Embodiment]
Next, a second embodiment of the inspection package will be described with reference to FIG.
In this figure, the same components as those of the first embodiment shown in FIGS. 1 to 6 are denoted by the same reference numerals, and the description thereof is omitted.
図７に示すように、本実施形態では、封止部２２がウェルプレートＷＰの隔壁部３２の先端に設けられている。また、チッププレートＣＰは、ウェルプレートＷＰに設けられた封止部２２が当接する封止部２２の接触領域をバイオチップＢＣの周囲に有する。他の構成は、上記第１実施形態と同様である。
As shown in FIG. 7, in this embodiment, the sealing
上記構成の本実施形態では、上記第１実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、封止部２２と隔壁部３２とを高精度に位置合わせする必要がなくなるため、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとの位置決めに係る重ね精度の許容量を大きくすることができる。
In this embodiment having the above-described configuration, in addition to obtaining the same operations and effects as those in the first embodiment, it is not necessary to align the sealing
［第３実施形態］
次に、検査用パッケージＰＧの第３実施形態について、図８を参照して説明する。なお、図８においては、区画部材５０の図示を省略している。
この図において、図１乃至図６に示す第１実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明を省略する。
[Third Embodiment]
Next, a third embodiment of the inspection package PG will be described with reference to FIG. In FIG. 8, the
In this figure, the same components as those of the first embodiment shown in FIGS. 1 to 6 are denoted by the same reference numerals, and the description thereof is omitted.
図８に示すように、本実施形態では、封止部２２がチッププレートＣＰの表面ＣＰａとウェルプレートＷＰの隔壁部３２との間に介装されるシート状弾性材で形成される。封止部２２は、複数のバイオチップＢＣに対してそれぞれの周囲を囲むように複数の開口部２２ａを有する。封止部２２における各保持空間３０と対向する位置に、貫通孔２２ａが形成されている。隔壁部３２における封止部２２と当接する当接面３２ａに、封止部２２よりも狭い幅の溝部（スリット）３２ｂが設けられている。
他の構成は、上記第１実施形態と同様である。
As shown in FIG. 8, in this embodiment, the sealing
Other configurations are the same as those of the first embodiment.
上記構成の検査用パッケージＰＧでは、例えば、チッププレートＣＰの表面ＣＰａに配置されたバイオチップＢＣが封止部２２の開口部２２ａ内に位置するように、封止部２２が載置される。そして、溝部３２ｂを有する隔壁部３２が封止部２２と当接するようにウェルプレートＷＰをチッププレートＣＰに重ねて一体化することによって、各保持空間３０が封止部２２で封止された検査用パッケージＰＧが製造される。
In the inspection package PG having the above configuration, for example, the sealing
このように、本実施形態では、上記第１実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、開口部２２ａが形成されたシート状の封止部２２をチッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとの間に載置することによって密封された保持空間３０を形成できるため、検査用パッケージＰＧの生産効率を向上させることができる。また、本実施形態では、隔壁部３２における封止部２２と当接する面に溝部３２ｂが形成されているため、保持空間３０に分注された検体Ｋが封止部２２と隔壁部３２との当接面に浸入した場合であっても、当該検体Ｋを溝部３２ｂに導入させることができ、検体Ｋのコンタミネーションの発生を抑制することが可能となる。
As described above, in this embodiment, in addition to the same operation and effect as those of the first embodiment, the sheet-
［第４実施形態］
次に、検査用パッケージＰＧの第４実施形態について、図９を参照して説明する。なお、図９においては、一例として、バイオチップＢＣ及び保持空間３０を４×５の２０個配列する構成で図示している。この図において、図１乃至図６に示す第１実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明を省略する。
[Fourth Embodiment]
Next, a fourth embodiment of the inspection package PG will be described with reference to FIG. In FIG. 9, as an example, a configuration in which 20 biochips BC and 20 holding
図９（ａ）は、検査用パッケージＰＧの平面図であり、図９（ｂ）は正面断面図である。図９に示すように、隔壁部３２は、支持部３１を貫通する形状に、支持部３１を挟んだ両側に突出して形成されている。隔壁部３２の両方の端面のうちチッププレートＣＰと対向する側の端面には、Ｏリング（例、円形や楕円などのリング状の弾性部材）で形成された封止部２２が嵌め込まれている。互いに隣り合う封止部２２（隔壁部３２）の間には、間隙３４が設けられる。また、本実施形態におけるバネ部材１０は、互いに所定の間隔をあけて複数配置されている。なお、封止部２２は、Ｏリングに限らず、所定の形状を有する貫通孔を備える弾性部材であってもよい。
他の構成は、上記第１実施形態と同様である。
FIG. 9A is a plan view of the inspection package PG, and FIG. 9B is a front sectional view. As shown in FIG. 9, the
Other configurations are the same as those of the first embodiment.
上記構成の検査用パッケージＰＧでは、上記第１実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、保持空間３０に分注された検体Ｋが封止部２２から漏れた場合、間隙３４がバッファとして機能して検体Ｋを留めるため、検体Ｋが他の保持空間３０に保持された検体Ｋとコンタミネーションを引き起こすことを低減できる。
In the test package PG having the above configuration, in addition to obtaining the same operation and effect as those of the first embodiment, when the specimen K dispensed into the holding
［第５実施形態］
次に、検査用パッケージＰＧの第５実施形態について、図１０を参照して説明する。
この図において、図９に示す第４実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明を省略する。
[Fifth Embodiment]
Next, a fifth embodiment of the inspection package PG will be described with reference to FIG.
In this figure, the same reference numerals are given to the same elements as those of the fourth embodiment shown in FIG. 9, and the description thereof is omitted.
図１０（ａ）は、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとを分離した状態の検査用パッケージＰＧの正面断面図、（ｂ）はチッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとを重ねて一体化した状態の検査用パッケージＰＧの正面断面図、（ｃ）は図１０（ｂ）におけるＢ矢視図である。なお、図１０においては、孔部ＣＨ１、ＣＨ２及び区画部材５０の図示を省略している。
10A is a front sectional view of the inspection package PG in a state where the chip plate CP and the well plate WP are separated, and FIG. 10B is an inspection in a state where the chip plate CP and the well plate WP are integrated with each other. FIG. 10C is a front cross-sectional view of the package PG for use, and FIG. In addition, in FIG. 10, illustration of hole part CH1, CH2 and the
図１０（ａ）に示すように、ウェルプレートＷＰは、支持部３１の両方の側（例、上下側）のうちチッププレートＣＰと対向する側（例、下側）に隔壁部３２が設けられている。支持部３１には開口部３２を閉塞するシート状の閉塞部材３５が設けられている。閉塞部材３５は、例えば、樹脂フィルム等の軟性材で形成され、複数の開口部３２を一括的に閉塞する大きさを備えている。また、検査用パッケージＰＧは、封止部２２の弾性力に抗してチッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとを互いに接近する方向に付勢する付勢部として、ウェルプレートＷＰに設けられた掛止部（フック部）３６と、チッププレートＣＰに設けられた係合部３７とを備えている。
As shown in FIG. 10A, the well plate WP is provided with a
掛止部３６は、図１０（ａ）に示すように、ウェルプレートＷＰの長さ方向（図中、左右方向）の両端部で、且つ、図１０（ｃ）に示すように、幅方向の両側に隙間３８を隔てて設けられている。各掛止部３６は、支持部３１からチッププレートＣＰ側に延びる延出部３６Ａと、延出部３６Ａの先端に設けられる爪部３６Ｂとを備えている。爪部３６Ｂは、延出部３６Ａの内側の面の位置は支持部３１の端面と面一となる位置に設けられている。爪部３６Ｂは、延出部３６Ａの内側の面の下端部から内側に、支持部３１と平行に延出する掛止面３６Ｃと、掛止面３６Ｃの内側先端から下方に向かうに従って外側に向かう傾斜面３６Ｄとを備えている。ウェルプレートＷＰの長さ方向における傾斜面３６Ｄの下端位置は、係合部３７の端面３７Ａの位置よりも外側で、且つ、傾斜面３６Ｄの上端の位置は、当該上端が端面３７Ａに摺接するように延出部３６Ａが変形した際に、弾性変形となるように形成されている。また、掛止面３６Ｃの位置は、係合部３７におけるウェルプレートＷＰと逆側の係合面３７Ｂに係合したときに、封止部２２が弾性変形してチッププレートＣＰの表面ＣＰａと当接し、保持空間３０の封止状態（密閉状態）が維持される位置に設定されている。
As shown in FIG. 10 (a), the latching
また、延出部３６Ａの開口部３３側の端縁には、ウェルプレートＷＰの属性等を示す指標マーク４１が設けられている。ここでは、指標マーク４１としてバーコード（例、１次元、２次元バーコードなど）が印刷されたシールが貼付されている。
In addition, an
係合部３７は、チッププレートＣＰの長さ方向両端部に、ウェルプレートＷＰに向かう方向に突出して設けられ、上述した端面３７Ａ及び係合面３７Ｂを備えている。端面３７Ａには、隙間３８に位置してチッププレートＣＰの属性等を示す指標マーク４２が設けられている。ここでは、指標マーク４２としてバーコードが印刷されたシールが貼付されている。
The engaging
上記構成の検査用パッケージＰＧを用いて検査を行う場合、まず、図１０（ａ）に示すように、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとを対向させた位置から互いに（あるいは一方を他方に）接近させる。チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとの接近に従って、掛止部３６（爪部３６Ｂ）の傾斜面３６Ｄが係合部３７の端面３７Ａと当接するとともに、延出部３６Ａが弾性変形し、爪部３６Ｂは外側に移動する。そして、さらにチッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとが接近させられて傾斜面３６Ｄが端面３７Ａを過ぎた時に、図１０（ｂ）に示すように、延出部３６Ａの弾性復元力によって爪部３６Ｂが内側に移動し、掛止面３６Ｃが係合面３７Ｂに係合することで掛止部３６が係合部３７に掛止され、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとが一体化される。このとき、封止部２２は弾性変形した状態でチッププレートＰの表面ＣＰａと当接するため、保持空間３０は外部に対して封止される。また、このとき、図１０（ｃ）に示すように、指標マーク４１、４２は、接近した位置となるため、例えば、バーコードリーダによってチッププレートＣＰとウェルプレートＷＰの属性情報が短時間で読み取られる。
When an inspection is performed using the inspection package PG having the above configuration, first, as shown in FIG. 10A, the chip plate CP and the well plate WP approach each other (or one approaches the other) from the position where the chip plate CP and the well plate WP face each other. Let As the chip plate CP and the well plate WP approach each other, the
そして、上述した封止状態の検査を行い封止状態の保持を確認した後に、分注装置の分注ノズルＮを閉塞部材３５に刺通させ開口部３３から保持空間３０に挿入し、図１０（ｂ）に示すように、保持空間３０に検体Ｋを分注し、バイオチップＢＣを検体Ｋに浸漬させて反応処理が実施される。
Then, after checking the sealed state by checking the sealed state as described above, the dispensing nozzle N of the dispensing device is pierced through the closing
バイオチップＢＣと検体Ｋ（標的）との反応処理及び、その後の洗浄、乾燥処理が完了した後、測定処理のためにチッププレートＣＰからウェルプレートＷＰを分離する。例えば、ウェルプレートＷＰの長さ方向の一方側の掛止部３６において、掛止面３６Ｃが係合面３７Ｂから離脱するまで延出部３６Ａを弾性変形させつつ爪部３６Ｂを外側に移動させることにより、掛止部３６と係合部３７との掛止を解除する。この解除した状態において、ウェルプレートＷＰの前記一方側をチッププレートＣＰから離間させる方向に傾ける。
After the reaction process between the biochip BC and the specimen K (target) and the subsequent washing and drying processes are completed, the well plate WP is separated from the chip plate CP for the measurement process. For example, in the latching
次に、上記一方側と同様に、ウェルプレートＷＰの長さ方向の他方側の掛止部３６において、掛止面３６Ｃが係合面３７Ｂから離脱するまで延出部３６Ａを弾性変形させつつ爪部３６Ｂを外側に移動させることにより、掛止部３６と係合部３７との掛止を解除する。この状態でウェルプレートＷＰの前記他方側をチッププレートＣＰから離間させる方向に移動させる。これにより、チッププレートＣＰに対してウェルプレートＷＰが分離する。
そして、ウェルプレートＷＰが分離されてバイオチップＢＣが露出したチッププレートＣＰに対して、上述した測定処理が行われる。
Next, in the same manner as the one side described above, in the latching
Then, the above-described measurement process is performed on the chip plate CP from which the well plate WP is separated and the biochip BC is exposed.
このように、本実施形態では、上記第４実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとを掛止部３６及び係合部３７により一体化できるため、装置の低価格化に寄与できる。また、本実施形態では、閉塞部材３５によって保持空間３０の開口部３３を閉塞するため、検査前に保持空間３０に異物が入り込んで生体分子の測定に悪影響を及ぼすことを防止でき、バイオチップＢＣに対する測定精度を維持することが可能となる。加えて、本実施形態では、閉塞部材３５が複数の開口部３３を一括的に閉塞するため、閉塞部材３５をウェルプレートＷＰに貼付する手間も最小限に抑えることができる。さらに、本実施形態では、保持空間３０への検体Ｋの分注時に分注ノズルＮを閉塞部材３５に刺通するため、分注時に閉塞部材３５をウェルプレートＷＰから剥離する手間も省くことができる。
As described above, in this embodiment, in addition to obtaining the same operation and effect as the fourth embodiment, the chip plate CP and the well plate WP can be integrated by the latching
また、本実施形態では、指標マーク４１、４２を読み取って、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとの属性情報を照合できるため、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとの組み合わせが適切であるかを確認して安全性を高めることができる。さらに、本実施形態では、指標マーク４１、４２が同一方向に向くように貼付されているため、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとの属性情報を短時間で読み取ることができる。 In this embodiment, since the index marks 41 and 42 can be read and attribute information of the chip plate CP and the well plate WP can be collated, it is confirmed whether the combination of the chip plate CP and the well plate WP is appropriate. Safety. Furthermore, in this embodiment, since the index marks 41 and 42 are attached so as to face in the same direction, the attribute information of the chip plate CP and the well plate WP can be read in a short time.
なお、上記第５実施形態で説明した閉塞部材３５については、分注時に分注ノズルＮが刺通する構成としたが、これに限定されるものではなく、分注前にウェルプレートＷＰから剥離する構成であってもよい。
In addition, about the obstruction |
［第６実施形態］
次に、検査用パッケージＰＧの第６実施形態について、図１１を参照して説明する。
この図において、図１０に示す第５実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明を省略する。
第６実施形態では、掛止部３６と係合部３７との掛止状態を解除する機構を設ける構成について説明する。
[Sixth Embodiment]
Next, a sixth embodiment of the inspection package PG will be described with reference to FIG.
In this figure, the same reference numerals are given to the same components as those of the fifth embodiment shown in FIG. 10, and the description thereof is omitted.
6th Embodiment demonstrates the structure which provides the mechanism in which the latching state of the latching | locking
図１１（ａ）は、上述した延出部３６Ａを弾性変形させることにより掛止部３６と係合部３７との掛止状態を解除する解除装置４３が設けられた検査用パッケージＰＧの断面図である。解除装置４３は、爪部３６Ｂの内側に設けられ、外側（例、Ｘ方向側、Ｙ方向側）に向けて支持部３１と平行に移動可能な移動部材４４を備えている。
FIG. 11A is a cross-sectional view of an inspection package PG provided with a
上記の構成の検査用パッケージＰＧにおいては、移動部材４４がそれぞれ外側に移動することにより、移動部材４４が爪部３６Ｂに当接して延出部３６Ａを弾性変形させつつ爪部３６Ｂを外側に移動させる。これにより、爪部３６Ｂは係合部３７の係合面３７Ｂから離脱し、掛止部３６と係合部３７との掛止状態が解除される。
In the inspection package PG having the above-described configuration, the moving
図１１（ｂ）は、上述した延出部３６Ａをせん断破壊することにより掛止部３６と係合部３７との掛止状態を解除する解除装置４３が設けられた検査用パッケージＰＧの断面図である。解除装置４３は、上述した移動部材４４と、支点部材４５とを備えている。支点部材４５は、延出部３６Ａの外側で、掛止面３６Ｃよりも延出部３６Ａの基端側に配置されている。
FIG. 11B is a cross-sectional view of the inspection package PG provided with a
上記の構成の検査用パッケージＰＧにおいては、移動部材４４がそれぞれ外側に移動することにより、移動部材４４が爪部３６Ｂに当接して爪部３６Ｂを外側に移動させる。このとき、延出部３６Ａは、外側に配置された支点部材４５により弾性変形が阻止されるため、爪部３６Ｂの外側への移動によりせん断力が加わり支点部材４５を支点として、延出部３６Ａと爪部３６Ｂとが分断される。その結果、爪部３６Ｂは係合部３７の係合面３７Ｂから離脱し、掛止部３６と係合部３７との掛止状態が解除される。
In the inspection package PG having the above-described configuration, the moving
このように、本実施形態では、上記第５実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、掛止部３６と係合部３７との掛止状態をメカ的に解除することが可能になり、多数の検査用パッケージＰＧの検査を自動処理する場合に検査効率が向上する。
Thus, in this embodiment, in addition to obtaining the same operation and effect as the fifth embodiment, it is possible to mechanically release the hooked state of the hooking
［第７実施形態］
次に、検査用パッケージＰＧの第７実施形態について、図１２及び図１３を参照して説明する。これらの図において、図１乃至図６に示す第１実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明を省略する。
[Seventh Embodiment]
Next, a seventh embodiment of the inspection package PG will be described with reference to FIGS. In these drawings, the same components as those of the first embodiment shown in FIGS. 1 to 6 are denoted by the same reference numerals, and the description thereof is omitted.
図１２は、検査用パッケージＰＧの平面図であり、図１３は、図１２におけるＣ−Ｃ線視断面図である。
図１２及び図１３に示すように、チッププレートＣＰは、チッププレートＣＰにおける隣り合う支持領域２１の間に位置して溝部４６が格子状に形成されている。また、チッププレートＣＰは、隣り合う支持領域２１の間に位置する溝部４６に、底部を貫通する孔部４７が形成されている。
12 is a plan view of the inspection package PG, and FIG. 13 is a cross-sectional view taken along line CC in FIG.
As shown in FIGS. 12 and 13, the chip plate CP is formed between the
本実施形態におけるウェルプレートＷＰは、格子状に形成された隔壁部３２によって構成されている。隔壁部３２は、チッププレートＣＰ側に向けられる先端部が溝部４６に液密に、且つ、着脱自在に嵌合し、支持領域２１と対向する位置が貫通する開口部３３となる格子状に形成されている。隔壁部３２は、例えば、流体を密封するために、シリコンゴム等の弾性材で形成される。
The well plate WP in the present embodiment is constituted by
上記構成の検査用パッケージＰＧにおいては、溝部４６と嵌合する隔壁部３２によって形成された保持空間３０に開口部３３を介して検体Ｋを分注することにより、バイオチップＢＣ（生体分子）と検体（標識された標的）との反応処理が行われる。万が一、保持空間３０に分注された検体Ｋが隔壁部３２と溝部４６との隙間から漏れた場合であっても、溝部４６が支持領域２１よりも低い位置にあるため、漏れた検体Ｋが他の保持空間３０に到達することを防止できる。また、本実施形態では２，溝部４６に漏れた検体Ｋは溝部４６の底部に形成された孔部４７から排出されるため、他の保持空間３０に達してコンタミネーションを引き起こすことを、より確実に防止可能である。なお、図１３においては、封止検査に用いられる孔部ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３の図示、封止検査に用いられる密閉空間５５の図示、等を省略している。本実施形態における検査用パッケージは、上記第１実施形態における封止検査工程と同様の構成及び処理を実施することによって封止検査が可能である。
In the test package PG having the above-described configuration, the sample K is dispensed through the
［スクリーニング装置］
次に、上記スクリーニング方法が行われるスクリーニング装置について、図１４を参照して説明する。
図１４は、スクリーニング装置ＳＣの模式図である。スクリーニング装置ＳＣは、分注装置１１１、上述した測定装置１２０、搬送装置１１２を備えている。本実施形態におけるスクリーニング装置ＳＣは、上述した検査用パッケージＰＧにおけるウェルプレートＷＰの保持空間３０に検体Ｋを分注する分注装置１１１と、検体Ｋに含まれる標的と生体分子との親和性を検出する測定装置１２０と、バイオチップ（生体分子アレイ）ＢＣを分注装置１１１から測定装置１２０へ搬送する搬送装置１１２と、を備える。例えば、分注装置１１１は、パッケージ一体化工程で一体化された検査用パッケージＰＧにおける保持空間３０に、標的を含む検体Ｋを分注する分注処理が行われるものである（図２（ｂ）参照）。また、分注装置１１１においては、上述した封止検査工程、反応工程、洗浄・乾燥工程、パッケージ分離工程も行われる。
[Screening equipment]
Next, a screening apparatus for performing the screening method will be described with reference to FIG.
FIG. 14 is a schematic diagram of the screening apparatus SC. The screening device SC includes a
測定装置１２０は、上述したように、パッケージ分離工程でウェルプレートＷＰが分離されたチッププレートＣＰが搬送装置１１２によって搬入され、バイオチップＢＣの生体分子と検体Ｋに含まれ標識された標的との親和性が、例えば、画像情報の検査データとして検出される。なお、上記のパッケージ分離工程は、検査用パッケージＰＧが搬送装置１１２によって測定装置１２０へ搬送され、測定装置１２０内に設けられる機構によってウェルプレートＷＰを分離するようにしてもよい。
本実施形態におけるスクリーニング装置は、搬送装置１１２がチッププレートＣＰ又はバイオチップＢＣを分注装置１１１から測定装置１２０へ搬送するため、少なくとも分注工程から測定工程までの複数の工程を自動的に処理することができる。
As described above, the measuring
In the screening apparatus in the present embodiment, since the
以上、添付図面を参照しながら本発明に係る好適な実施形態について説明したが、本発明は係る例に限定されないことは言うまでもない。上述した例において示した各構成部材の諸形状や組み合わせ等は一例であって、本発明の主旨から逸脱しない範囲において設計要求等に基づき種々変更可能である。例えば、本実施形態において、ウェルプレートＷＰとチッププレートＣＰと重ねて一体化する手段は、バネ部材１０等の上述した実施形態における部材が挙げられるが、接着性を有する両面テープやネジなどの係止部材であってもよい。
As described above, the preferred embodiments according to the present invention have been described with reference to the accompanying drawings, but the present invention is not limited to the examples. Various shapes, combinations, and the like of the constituent members shown in the above-described examples are examples, and various modifications can be made based on design requirements and the like without departing from the gist of the present invention. For example, in the present embodiment, the means for overlapping and integrating the well plate WP and the chip plate CP includes the members in the above-described embodiment such as the
例えば、上記実施形態では、封止検査工程において密閉空間５５に正圧のエアを供給する構成として説明したが、これに限定されるものではなく、例えば、負圧のエアを供給することで密閉空間５５を負圧とする構成であってもよい。この場合、封止部２２の封止状態が不良であれば大気圧である保持空間３０から密閉空間５５にエアが浸入して密閉空間５５の気圧が上昇することで封止不良を検出できる。また、保持空間３０に検体を分注した場合には、封止部２２における封止は保持空間３０側の圧力が密閉空間５５側の圧力よりも大きくなる。つまり、圧力に関して、封止部２２における実際のスクリーニング処理時の圧力関係に即した状態で封止検査を実施することができ、より高精度の封止検査を実施できる。
For example, in the above-described embodiment, the configuration has been described in which the positive pressure air is supplied to the sealed
また、上記実施形態では、ダイシングにより個々に分離したチップＢＣを接着剤によりチッププレートＣＰに固定する構成について説明したが、これ以外にも、１枚のウエハ上に複数（例えば、８×１２の９６個）のスポットを形成し、当該ウエハをダイシングせずにチッププレートＣＰとして用いる構成であってもよい。この場合、バイオチップＢＣのダイシング処理、接着剤の塗布処理、バイオチップのＢＣのマウント処理が不要になり生産性の向上を図ることができる。 In the above-described embodiment, the configuration in which the chips BC individually separated by dicing are fixed to the chip plate CP with an adhesive is described. However, in addition to this, a plurality of (for example, 8 × 12) chips are formed on one wafer. 96 spots) may be formed, and the wafer may be used as a chip plate CP without dicing. In this case, the dicing process of the biochip BC, the application process of the adhesive, and the mounting process of the biochip BC are unnecessary, and the productivity can be improved.
また、上記実施形態では、チッププレートＣＰ及びウェルプレートＷＰとは別に封止部を設ける構成を例示したが、これに限られるものではなく、例えば、ウェルプレートＷＰが熱可塑性エラストマーにより形成される構成を採ることが可能である。
熱可塑性エラストマーは弾性材であるため、隔壁部３２を当接方向に圧縮した状態で弾性変形させてチッププレートＣＰの表面ＣＰａと当接させることにより、隔壁部３２の端面３２ａの弾性復元力が表面ＣＰａとの間の封止力として作用する。そのため、ウェルプレートＷＰの隔壁部３２が封止部として作用することになり、別部材の封止部を用いる必要がなくなる。
Moreover, in the said embodiment, although the structure which provides a sealing part separately from chip plate CP and well plate WP was illustrated, it is not restricted to this, For example, the structure by which well plate WP is formed with a thermoplastic elastomer. It is possible to take
Since the thermoplastic elastomer is an elastic material, the elastic restoring force of the
１０…バネ部材（付勢部）、 ２１…支持領域（生体分子支持領域）、 ２２…封止部、 ３０…保持空間、 ３１…支持部、 ３２…隔壁部、 ３２ａ…端面（第２面）、 ３３…開口部、 ３４…間隙、 ３５…閉塞部材、 ３６…掛止部、 ＡＬ１…第１孔部（位置合わせ部）、 ＡＬ２…第２孔部（位置合わせ部）、 ＢＣ…バイオチップ（チップ）、 ＣＨ１、ＣＨ２…孔部（封止検査部）、 ＣＰ…チッププレート（第１部材）、 ＣＰａ…表面（第１面）、 Ｋ…検体、 ＰＧ…検査用パッケージ、 ＷＰ…ウェルプレート（第２部材）
DESCRIPTION OF
Claims (23)
前記複数の生体分子支持領域に応じて区画され前記検体を保持する複数の保持空間を前記第１面に対して形成する第２部材と、
前記第１部材と前記第２部材との間に配置され、前記複数の保持空間を封止する封止部と、
前記封止部の封止状態を検査するための封止検査部と、
を備える検査用パッケージ。 A first member comprising a first surface having a plurality of biomolecule support regions capable of supporting biomolecules that can specifically react with a target contained in a specimen;
A second member that is partitioned according to the plurality of biomolecule support regions and forms a plurality of holding spaces for holding the specimen with respect to the first surface;
A sealing portion that is disposed between the first member and the second member and seals the plurality of holding spaces;
A sealing inspection part for inspecting the sealing state of the sealing part;
Package for inspection.
前記第１部材は、前記光硬化性接着剤を硬化させる光に対して光透過性を有する請求項１から３のいずれか一項に記載の検査用パッケージ。 The biomolecule support region includes a photocurable adhesive application region,
4. The inspection package according to claim 1, wherein the first member is light transmissive to light that cures the photocurable adhesive. 5.
前記隔壁部の前記開口部と逆側の端部は、前記溝部に着脱自在に嵌合する請求項６記載の検査用パッケージ。 The first member includes a groove formed between the adjacent biomolecule support regions,
The inspection package according to claim 6, wherein an end of the partition wall opposite to the opening is detachably fitted into the groove.
前記封止部の周囲に密閉空間を形成することと、
前記密閉空間に前記封止検査部を介して流体を流すことによって、前記封止部の封止状態の検査を行うことと、
を含む検査用パッケージの検査方法。 The inspection package according to any one of claims 1 to 20, wherein the first member and the second member are integrated, and the holding space is sealed by the sealing portion;
Forming a sealed space around the sealing portion;
Inspecting the sealing state of the sealing part by flowing a fluid through the sealing inspection part in the sealed space;
Inspection method for inspection package including
請求項１から請求項２０のいずれか一項に記載の検査用パッケージにおける前記生体分子支持領域に前記生体分子アレイを配置して固定することと、
前記生体分子アレイが前記検体で浸るように前記保持空間に前記検体を分注することと、
前記標的と前記生体分子とを前記検体の分注された前記保持空間内で反応させることと、
前記反応後に、前記第１部材と前記第２部材とを分離することと、
分離した前記第１部材において、前記標的と前記生体分子との親和性を検出すること、
を含む生体分子アレイのスクリーニング方法。 A biomolecular array screening method comprising:
Disposing and fixing the biomolecule array in the biomolecule support region in the test package according to any one of claims 1 to 20,
Dispensing the specimen into the holding space such that the biomolecule array is immersed in the specimen;
Reacting the target and the biomolecule in the holding space into which the specimen is dispensed;
Separating the first member and the second member after the reaction;
Detecting the affinity between the target and the biomolecule in the separated first member;
A method for screening a biomolecule array comprising:
前記検体に含まれる前記標的と前記生体分子との親和性を検出する測定装置と、
前記生体分子支持領域に配置される生体分子アレイを前記分注装置から前記測定装置へ搬送する搬送装置と、
を備えるスクリーニング装置。 A dispensing device that dispenses the sample into the second member in the inspection package according to any one of claims 1 to 20,
A measuring device for detecting the affinity between the target and the biomolecule contained in the specimen;
A transport device for transporting a biomolecule array disposed in the biomolecule support region from the dispensing device to the measurement device;
A screening apparatus comprising:
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