JP2014224152A - 新規なベンゼンスルホンアミド化合物、その合成方法、ならびに医薬および化粧品におけるその使用 - Google Patents
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- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Abstract
Description
R1は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアラルキル基、置換ヘテロアラルキル基、-C(O)-R4基、-SO2-R4基、またはC(O)OR4基を表し、R4は以下に示される意味を有し;
R2は、水素原子または低級アルキル基であり;
R3は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基または置換ヘテロアラルキル基であり;
R4は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基または置換アラルキル基であり;
nは、0、1、2または3の値をとることができる)、
ならびに一般式(I)の化合物の薬学的に許容される酸との付加塩、一般式(I)の化合物の薬学的に許容される塩基との付加塩、および一般式(I)の化合物の鏡像異性体に関する。
1)3-[(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド
2)(S)-3-(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド
3)(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド
4)(S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド
5)(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
6)(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
7)(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオンアミド
8)(S)-3-[4-(3-シアノベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド
9)(S)-3-[4-(4-シアノベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド
10)ベンジル4-{(S)-1-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]エチル}ピペラジン-1-カルボキシレート
11)(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
12)(R)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
13)(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペラジン-1-イル-プロピオンアミド
14)(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド塩酸塩
15)tert-ブチル3-{4-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチルスルファモイル]フェノキシメチル}-2-メチルインドール-1-カルボキシレート二(トリフルオロ酢酸塩)
16)(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
17)(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
18)(S)-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
19)(S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
20)(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)ピペラジン-1-イル]プロピオンアミド
21)(S)-N-ヒドロキシ-2-[4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
22)(S)-3-[4-(ベンゾイソオキサゾール-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド
23)(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
24)(S)-N-ヒドロキシ-2-[4-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
25)(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
26)(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピオンアミド
27)(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
28)(S)-2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
29)(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-{プロピル-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}プロピオンアミド
30)(S)-2-(4-ベンゼンスルホニルピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
31)(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
32)(S)-2-[4-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-3-[4-(3-m-トリル-プロポキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
33)(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド
34)(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(4-メチルペンチルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(4-フェニルアセチルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド
35)(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
36)(S)-2-(3-アセチルイミダゾリジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
37)(S)-3-[4-(3,5-ジメチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-イミダゾリジン-1-イル-プロピオンアミド
38)(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
39)(S)-2-(4-ベンジル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
40)(S)-2-[1,4]ジアゾカン-1-イル-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
41)(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルベンゾフラン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピオンアミド
42)(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-イソプロピル-1H-インドール-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
R1が、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアラルキル基、置換ヘテロアラルキル基、-C(O)-R4基、-SO2-R4基、またはC(O)OR4基を表し、R4は以下に示される意味を有する;
R2が、水素原子または低級アルキル基であり;
R3が、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基または置換ヘテロアラルキル基であり;
R4が、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基または置換アラルキル基であり;
nが、0、1、または2の値をとることができる、化合物
ならびに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩、および前記化合物の鏡像異性体である。
R1が、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、-C(O)-R4基または-SO2-R4基を表し、R4は以下に示される意味を有し;
R2は、水素原子または低級アルキル基であり;
R3が、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基または置換ヘテロアラルキル基であり;
R4が、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基または置換アラルキル基であり;
nが、1または2の値をとることができる、化合物
ならびに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩、および前記化合物の鏡像異性体である。
R1が、アルキル基、置換アルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、-C(O)-R4基または-SO2-R4基を表し、R4は以下に示される意味を有し;
R2が、水素原子であり;
R3が、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基または置換ヘテロアラルキル基であり;
R4が、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基または置換アラルキル基であり;
nが、1の値をとる、化合物
ならびに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩、および前記化合物の鏡像異性体である。
R1が、アルキル基、置換アルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、-C(O)-R4基または-SO2-R4基を表し、R4は以下に示される意味を有し;
R2が、水素原子であり;
R3が、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基または置換ヘテロアラルキル基であり;
R4が、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基または置換アラルキル基であり;
nが、1の値をとる、化合物
ならびに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩、および前記化合物の鏡像異性体である。
R1が、アルキル基、置換アルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、-C(O)-R4基または-SO2-R4基を表し、R4は以下に示される意味を有し;
R2が、水素原子であり;
R3が、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基であり;
R4が、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基または置換アラルキル基であり;
nが、1の値をとる、化合物、
ならびに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩、および前記化合物の鏡像異性体である。
3-[(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド
1-1:2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)マロン酸ジメチル
炭酸カリウム19.5g(141mmol)および次いでブロモマロン酸ジメチル19.5ml(134mmol)を、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート25g(134mol)のアセトニトリル溶液300mlに添加する。反応媒体を周囲温度で24時間撹拌し、次いで不溶性塩を除去するために濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)マロン酸ジメチル41g(97%)が、軽質の油の形態で得られる。
水素化ナトリウム3.5g(87mmol)を、2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)マロン酸ジメチル25g(87mmol)の2℃に冷却されたテトラヒドロフラン250ml溶液に数回に分けて添加する。反応媒体を周囲温度で30分間撹拌し、次いで、2℃に戻した後に、テトラヒドロフラン200ml中の2-ブロモメチルイソインドール-1,3-ジオン21g(87mmol)を滴下添加する。反応媒体を、周囲温度で20時間撹拌し、500mlの水を添加することによって処理し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。
得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメチル)マロン酸ジメチル27.5g(73%)を、白色固体の形態で得る。
メタノール8ml中のヒドラジン水和物2.9ml(64mmol)を、2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメチル)マロン酸ジメチル27.5g(58mmol)の事前に-5℃まで冷却されたメタノール300ml溶液に添加する。反応媒体を、-5℃〜周囲温度で3時間にわたって撹拌する。エバポレーションに供し、水300mlの添加後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、8/2ヘプタン/酢酸エチル混合物で、次いで、90/10酢酸エチル/メタノール混合物まで極性を増加させて行う。2-アミノメチル-2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)マロン酸ジメチル10g(50%)を軽質なオイルの形態で得る。
トリエチルアミン1.1ml(8mmol)および次いで4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルクロリド1.8ml(7mmol)を、2-アミノメチル-2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)マロン酸ジメチル2.5g(7mmol)のジクロロメタン30ml溶液に添加する。反応媒体を、周囲温度で2時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-[(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)メチル]-マロン酸ジメチル2.1g(51%)を、白色固体の形態で得る。
トリフルオロ酢酸酸2.8mlを、2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-[(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)メチル]マロン酸ジメチル2.1g(4mmol)のジクロロメタン30ml中に希釈された溶液に添加する。周囲温度で24時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液をpH=8まで添加し、反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、蒸発させる。2-[(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)メチル]-2-ピペラジン-1-イルマロン酸ジメチル1.7g(98%)を、白色固体の形態で得る。
トリエチルアミン0.6ml(4mmol)および次いで塩化メタンスルホニル0.3ml(4mmol)を、2-[(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)メチル]-2-ピペラジン-1-イルマロン酸ジメチル1.6g(4mmol)のジクロロメタン30ml中に希釈した溶液に添加する。次いで、反応媒体を周囲温度で3時間撹拌し、次いで、蒸発乾固する。粗残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、99/1ジクロロメタン/メタノール混合物で行う。2-[(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)メチル]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)マロン酸ジメチル1.1g(58%)を、白色固体の形態で得る。
炭酸カリウム120mg(0.9mmol)、次いで、ヨウ化メチル56μl(0.9mmol)を、2-[(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)メチル]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)マロン酸ジメチル400mg(0.8mmol)のジメチルホルムアミド10ml溶液に添加する。次いで反応媒体を、周囲温度で18時間撹拌し、次いで水を添加することによって加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。2-{[(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]メチル}-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)マロン酸ジメチル410mg(100%)を白色固体の形態で得る。
1Mの濃度を有する水酸化ナトリウム水溶液1.7ml(1.7mmol)を、2-{[(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-メチル}-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)マロン酸ジメチル270mg(0.5mmol)のテトラヒドロフラン7mlおよびメタノール2ml中溶液に添加する。反応媒体を40℃で15時間撹拌し、次いで、1Mの濃度の塩酸水溶液を添加することによってpH=6に戻す。真空下で溶媒の蒸発後、生成物が沈殿する。得られた残留物を、水5ml中に溶解させ、沈殿が生じるまで30分間撹拌する。生成物を濾別し、水ですすぎ、次いで、真空下で乾燥する。3-[(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸200mg(87%)を白色固体の形態で得る。
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール63mg(0.5mmol)および次いで1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩88mg(0.5mmol)を、3-[(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸200mg(0.4mmol)のジメチルホルムアミド6ml溶液に添加する。反応媒体を10分間、周囲温度で撹拌し、次いで、O-tert-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン68mg(0.5mmol)を添加する。次いで、反応媒体を、周囲温度で24時間撹拌し、クエン酸の5%水溶液2mlを添加することによって加水分解し、さらに30分間撹拌する。酢酸エチルで抽出後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、95/5ジクロロメタン/メタノール混合物で行う。3-[(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド100mg(50%)を86℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 1.91 (s, 3H); 2.63〜2.68 (m, 2H); 2.72 (s, 3H); 2.72〜2.75 (m, 2H); 2.92 (s, 3H); 3.05〜3.15 (m, 5H); 3.30〜3.38 (m, 2H); 4.93 (s, 2H); 7.24 (d, J=6.8Hz, 2H); 7.79 (d, J=6.8Hz, 2H); 9.06 (s, 1H); 10.77 (s, 1H)。
(S)-3-(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド
2.1:4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホン酸のナトリウム塩
1-ブロモ-2-ブチン50g(370mmol)を、4-ヒドロキシベンゼンスルホン酸の市販のナトリウム塩43g(185mmol)および1Mの濃度を有する水酸化ナトリウムの水溶液185ml(185mmol)のイソプロパノール800ml溶液に添加する。反応媒体を、70℃で18時間加熱する。
ジメチルホルムアミド120ml中の4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホン酸のナトリウム塩30g(107mmol)を、塩化オキサリル28ml(321mmol)の、事前に-10℃まで冷却されたジクロロメタン120mlの溶液に滴下添加し、次いで、反応媒体を周囲温度で18時間撹拌する。氷800mlを添加し、媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。4-ブト-2-イニルベンゼンスルホニルクロリド22g(84%)を、ベージュ色固体の形態で得る。
トリエチルアミン8.6ml(62mmol)を、ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩5g(28mmol)のジクロロメタン60ml溶液に添加する。トリエチルアンモニウムクロリド塩が沈殿し、これを濾別する。次いで、塩化メチルスルホニル2.4ml(31mmol)を、得られた濾液に添加し、反応媒体を周囲温度で3時間撹拌する。水を添加した後、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。N,N-ビス(2-クロロエチル)メタンスルホンアミド5.8g(94%)を、ベージュ色の固体の形態で得る。
シュレンク管中で、(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン酸メチル塩酸塩5g(20mmol)およびN,N-ビス(2-クロロエチル)メタンスルホンアミド4.3g(20mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン65ml中溶液を、127℃で激しく撹拌しながら18時間加熱する。水を添加した後、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミド-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル3.3g(46%)を、白色固体の形態で得る。
5〜6Nの濃度を有する塩酸のイソプロパノール溶液15mlを、(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル2.7g(7.4mmol)のメタノール30ml溶液に滴下添加する。反応媒体を、40℃で2時間撹拌し、真空下で濃縮し、次いで、メタノール20mlおよびジエチルエーテル150ml中に溶解させる。生成物が沈殿し、これを真空下でを濾別し、ジエチルエーテルですすぎ、次いで、真空下で乾燥する。(S)-3-アミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル塩酸塩2.3g(100%)を、白色固体の形態で得る。
トリエチルアミン0.3ml(2mmol)および4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルクロリド(2.2に記載されている通り調製した)270mg(1mmol)を、(S)-3-アミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル塩酸塩300mg(1mmol)(2.5に記載されている通り調製した)のジクロロメタン8ml溶液に添加する。周囲温度で18時間撹拌した後、水を添加し、反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。
1Mの濃度を有する水酸化リチウムの水溶液1.3ml(1.3mmol)を、(S)-3-(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル400mg(0.8mmol)の、事前に0℃まで冷却されたテトラヒドロフラン10ml中に希釈された溶液に添加する。反応媒体を周囲温度で20時間撹拌する。蒸発乾固した後、1Mの濃度を有する酢酸の水溶液1.5mlを、pH=6を達成するように添加する。生成物が沈殿し、これを濾別し、水、次いでジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥する。(S)-3-(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸340mg(89%)を白色固体の形態で得る。
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール120mg(0.9mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩170mg(0.9mmol)を、(S)-3-(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸340mg(0.7mmol)のジメチルホルムアミド8ml溶液に添加する。反応媒体を30分間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド3ml中のO-tert-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン120mg(0.8mmol)を添加する。次いで、反応媒体を周囲温度で20時間撹拌し、次いで水2mlおよびクエン酸の5%水溶液2mlで加水分解する。30分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を、pH=8まで添加し、次いで、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、濾過し、次いで、真空下で乾燥する。(S)-3-(4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド80mg(23%)を150℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 1.86 (s, 3H); 2.55 (m, 4H); 2.83 (s, 3H); 2.85〜2.88 (m, 1H); 2.97〜3.00 (m, 3H); 3.00〜3.06 (m, 2H); 3.10〜3.12 (t, J=4.8Hz, 1H); 4.86 (s, 2H); 7.15 (d, J=9.2Hz, 2H); 7.51 (s, 1H); 7.75 (d, J=9.2Hz, 2H); 8.94 (s, 1H); 10.6 (s, 1H)。
(S)-3-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)プロピオンアミド
3.1:N,N-ビス-(2-クロロエチル)メタンスルホンアミド
塩化メタンスルホニル14.3ml(185mmol)を、市販のビス(2-クロロエチルアミン)塩酸塩15g(84mmol)およびトリエチルアミン26ml(185mmol)の、事前に15分間撹拌されたジクロロメタン200mlおよびテトラヒドロフラン70ml中の溶液にゆっくりと添加し、次いで、トリエチルアンモニウムクロリドを除去するために濾過する。次いで、反応媒体を周囲温度で18時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾過し、次いで、真空下で乾燥する。N,N-ビス-(2-クロロエチル)メタンスルホンアミド15.3g(82%)を固体の形態で得る。
N,N-ビス-(2-クロロエチル)メタンスルホンアミド9.6g(44mmol)および2-アミノ-3-tert-ブトキシプロパン酸メチル塩酸塩11.1g(44mmol)のジイソプロピルエチルアミン90ml中溶液127℃で18時間加熱する。反応媒体を蒸発乾固させる。31gの粗残留物が得られ、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、9/1ヘプタン/酢酸エチル混合物で、次いで極性を4/6まで増加させて行う。(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル5.5g(35%)を得る。
(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(実施例2.4に記載された通り調製した)4g(11mmol)の、メタノール40mlおよび5または6Mの濃度を有する塩酸のイソプロパノール溶液20ml中の溶液を40℃で18時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。得られた残留物をジエチルエーテル200ml中に溶解させ、濾過し、次いで、真空下で乾燥する。(S)-3-アミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル二塩酸塩3.5g(94%)を、ベージュ色の固体の形態で得る。
ベンジルブロミド64ml(539mmol)を、4-ヒドロキシベンゼンスルホン酸二水和物のナトリウム塩50g(215mmol)のイソプロパノール700mlおよび1Mの濃度を有する水酸化ナトリウムの水溶液250ml(250mmol)溶液に添加する。反応媒体を、70℃で20時間加熱する。真空下でイソプロパノールを濃縮した後、生成物が沈殿し、これを濾別する。4-ベンジルオキシベンゼンスルホン酸のナトリウム塩61g(100%)を、白色固体の形態で得る。
ジクロロメタン250ml中の塩化オキサリル55ml(639mmol)の溶液を、ジメチルホルムアミド200ml中の4-ベンジルオキシベンゼンスルホン酸のナトリウム塩61g(213mmol)の溶液に、-20℃〜-10℃の間に温度を維持しながら滴下添加する。添加後、反応媒体を徐々に周囲温度に戻し、次いで、18時間撹拌し、氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、真空下で濃縮する。4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド54g(89%)を、白色固体の形態で得る。
トリエチルアミン1.1ml(7.8mmol)および、次いでジクロロメタン8ml中の4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド730mg(2.6mmol)を、(S)-3-アミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル二塩酸塩800mg(2.4mmol)のジクロロメタン20ml溶液に添加し、反応媒体を周囲温度で3時間撹拌する。水を添加した後、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。
1Mの濃度を有する水酸化リチウムの水溶液2.6ml(2.6mmol)を、(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル900mg(1.8mmol)の、テトラヒドロフラン20mlおよび水0.5ml中の溶液に添加する。反応媒体を周囲温度で18時間撹拌し、次いで、THFを真空下で蒸発させて除去する。1Mの濃度を有する酢酸の水溶液2.8ml、次いで水30mlを添加し、生成物が沈殿する。懸濁液を30分間、100℃で撹拌し、次いで周囲温度まで戻し、濾過し、真空下で乾燥する。(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸750mg(86%)を白色固体の形態で得る。
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール224mg(1.7mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩318mg(1.7mmol)を、ジメチルホルムアミド20ml中の(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸750mg(1.5mmol)に連続的に添加する。周囲温度で20分間の撹拌後、O-tert-ブチルジメチルシリルヒドロキシアミン244mg(1.7mmol)のジメチルホルムアミド3ml溶液を添加する。次いで、反応媒体を周囲温度で18時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液2ml、最後に水2mlを添加する。酢酸エチルで抽出後、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた粗残留物を酢酸エチル15ml中に溶解させ、70℃まで加熱し、次いで周囲温度に戻し、濾過し、真空下で乾燥する。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.40〜2.50 (m, 2H); 2.50〜2.60 (m, 2H); 2.84 (s, 3H)、3.00〜3.05 (m, 4H); 3.06〜3.09 (m, 2H); 3.34 (s, 1H); 5.19 (s, 2H); 7.19 (d, J=8,4Hz, 2H); 7.30〜7.34 (m, 1H); 7.35〜7.47 (m, 5H); 7.73 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.93 (s, 1H); 10.65 (s, 1H)。
(S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド
4.1:(S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル
炭酸カリウム300mg(1.9mmol)および次いでヨウ化メチル0.2ml(3.1mmol)を、(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(3.6に記載された通り調製した)800mg(1.6mmol)のジメチルホルムアミド15ml溶液に添加する。次いで、反応媒体を周囲温度で20時間撹拌し、加水分解し、次いで、酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。
濾液を真空下で濃縮し、(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル820mg(100%)を白色固体の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル820mg(1.6mmol)を用いて、(S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸720mg(90%)を白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸720mg(1.4mmol)を用いて、(S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド360mg(49%)を110℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.58〜2.63 (m, 2H); 2.65 (s, 3H); 2.67〜2.73 (m, 2H); 2.86 (s, 3H); 2.98〜3.05 (m, 4H); 3.05〜3.09 (m, 1H); 3.24〜3.25 (m, 1H); 3.28〜3.31 (m, 1H); 5.21 (s, 2H); 7.24 (d, J=8.9Hz, 2H); 7.34〜7.44 (m, 3H); 7.48 (d, J=7.2Hz, 2H); 7.72 (d, J=8.9Hz, 2H); 8.99 (s, 1H); 10.69 (s, 1H)。
(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
5.1:(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル
(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(実施例3.6に記載された通り調製した)2.0g(3.9mmol)の、エタノール60ml、ジオキサン30mlおよび氷酢酸0.5ml中の溶液を窒素流下で脱気し、次いで10%のパラジウム炭素200mg(10重量%)のジオキサン3ml中の懸濁液を添加する。反応媒体を水素雰囲気下に置き、周囲温度で18時間撹拌する。セライトで濾過した後、濾液を加水分解し、次いで、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、次いで、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル1.65g(100%)を、白色固体の形態で得る。
炭酸セシウム280mg(0.85mmol)、その後4-クロロメチル-2-メチルキノリン160mg(0.85mmol)、その後ヨウ化カリウム15mgを、(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル300mg(0.71mmol)のアセトン10ml溶液に添加する。反応媒体を周囲温度で18時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、40/60ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル130mg(32%)を白色固体の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニル-ピペリジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル130mg(0.2mmol)を用いて、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペリジン1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸120mg(99%)を白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸123mg(0.2mmol)を用いて、(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド90mg(69%)を、185℃の融点を有する固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.54〜2.60 (m, 4H); 2.72 (s, 3H); 2.88 (s, 3H)、2.88〜2.93 (m, 1H); 3.01〜3.05 (m, 1H); 3.06〜3.12 (m, 4H); 3.13〜3.16 (t, J=7Hz, 1H); 5.76 (s, 2H); 7.38 (d, J=8Hz, 2H); 7.57 (s, 1H); 7.61〜7.66 (m, 2H); 7.78〜7.85 (m, 3H); 8.02 (d, J=8.2Hz, 1H); 8.15 (d, J= 8.2Hz, 1H); 8.98 (s, 1H); 10.71 (s, 1H)。
(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
6.1:(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル
実施例5.2と同様にして、4-クロロ-2-メチルキノリン160mg(0.9mmol)および(S)-3-(4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(5.1に記載されている通り調製した)300mg(0.7mmol)を用いて、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸メチル130mg(32%)を白色固体の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル240mg(0.6mmol)を用いて、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゼン-スルホニルアミノ]-プロパン酸210mg(91%)を白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸210mg(0.4mmol)を用いて、(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ナフタレン-1-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド70mg(33%)を148℃の融点を有するベージュ色の固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.45 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 2.85 (s, 3H); 2.90〜3.05 (m, 4H); 3.06〜3.15 (m, 2H); 3.35 (s, 1H); 5.66 (s, 2H); 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.50〜7.60 (m, 4H); 7.70 (d, J=6.2Hz, 1H); 7.77 (d, J=8.2Hz, 2H); 7.95〜8.05 (m, 2H); 8.10 (d, J=6.4Hz, 1H); 8.94 (s, 1H); 10.70 (s, 1H)。
(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-(4-プロポキシベンゼン-スルホニルアミノ)-プロピオンアミド
7.1:(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパン酸メチル
実施例5.2と同様にして、1-ブロモプロパン0.1ml(1.3mmol)および(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(5.1に記載された通り調製した)400mg(0.95mmol)を用いて、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパン酸メチル220mg(50%)を、無色の油の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパン酸メチル220mg(0.5mmol)を用いて、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパン酸190mg(90%)を白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパン酸190mg(0.4mmol)を用いて、(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオンアミド30mg(16%)を137℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 0.91 (t, J=7.3Hz, 3H); 1.63〜1.73 (m, 2H); 2.45 (m, 2H); 2.55 (m, 2H); 2.77 (s, 3H); 2.82 (m, 1H); 2.83〜2.95 (m, 4H); 2.95〜3.05 (m, 2H); 3.94 (t, J=6.4Hz, 2H); 7.03 (d, J=8.7Hz, 2H); 7.38 (m, 1H); 7.65 (d, J=8.7Hz, 2H); 8.85 (s, 1H); 10.58 (s, 1H)。
(S)-3-[4-(3-シアノベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド
8.1:(S)-3-[4-(3-シアノベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル
実施例5.2と同様にして、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル205mg(1mmol)および(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(実施例5.1に記載された通り調製した)400mg(0.95mmol)を用いて、(S)-3-[4-(3-シアノベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル295mg(58%)を白色固体の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-3-[4-(3-シアノベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル295mg(0.5mmol)を用いて、(S)-3-[4-(3-シアノベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸270mg(94%)を白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-3-[4-(3-シアノベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸264mg(0.5mmol)を用いて、(S)-3-[4-(3-シアノベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)プロピオンアミド107mg(40%)を、108℃の融点を有するベージュ色の粉末の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.55 (m, 4H); 2.84 (s, 3H); 2.95〜3.05 (m, 4H); 3.10 (t, J=6.4Hz, 1H); 3.34 (m; 2H); 5.26 (s, 2H); 7.22 (d, J=8.6Hz, 2H); 7.50 (s, 1H); 7.64 (t, J=7.6Hz, 1H); 7.76 (d, J=8.6Hz, 2H); 7.83 (t, J=8Hz, 2H); 7.96 (s, 1H); 8.93 (s, 1H); 10.66 (s, 1H)。
(S)-3-[4-(4-シアノベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド
9.1:(S)-3-[4-(4-シアノベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル
実施例5.2と同様にして、(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(5.1に記載された通り調製した)400mg(1mmol)および4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル205mg(1.1mmol)を用いて、(S)-3-[4-(4-シアノベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル229mg(45%)を白色固体の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-3-[4-(4-シアノベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル229mg(0.4mmol)を用いて、(S)-3-[4-(4-シアノベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸202mg(91%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-3-[4-(4-シアノベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-プロパン酸197mg(0.4mmol)を用いて、(S)-3-[4-(4-シアノベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-メタン-スルホニル-ピペラジン-1-イル)プロピオンアミド81mg(40%)を、109℃の融点を有するベージュ色の粉末の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.50〜2.60 (m, 4H); 2.84 (s, 3H); 2.96 〜3.01 (m, 4H); 3.09 (t, J=7Hz, 1H); 3.34 (s, 2H); 5.32 (s, 2H); 7.22 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.50 (m, 1H); 7.66 (d, J=8.1Hz, 2H); 7.75 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.89 (d, J=8.1Hz, 2H); 8.93 (s, 1H); 10.66 (s, 1H)。
ベンジル4-{(S)-1-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]エチル}ピペラジン-1-カルボキシレート
10.1:ビス(2-クロロエチル)カルバミン酸ベンジル
クロロギ酸ベンジル13.2ml(92mmol)を、ビス(2-クロロエチルアミン)塩酸塩15g(84mmol)、トリエチルアミン26ml(185mmol)の、事前に15分間撹拌されたジクロロメタン200mlおよびテトラヒドロフラン70ml中の、0℃に冷却された溶液にゆっくりと添加し、次いで、トリエチルアンモニウムクロリドを除去するために濾過する。反応媒体を周囲温度で18時間撹拌する。水を添加した後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗残留物20gが得られ、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、8/2ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。ビス(2-クロロエチル)カルバミン酸ベンジル6g(26%)がこのようにして得られる。
ビス(2-クロロエチル)カルバミン酸ベンジル5.5g(20mmol)および2アミノ-3-tert-ブトキシプロパン酸メチル塩酸塩5.1g(20mmol)のジイソプロピルエチルアミン40ml中溶液を127℃で18時間加熱する。冷却後、反応媒体を蒸発乾固させる。粗残留物17gが得られ、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、9/1から4/6までのヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。ベンジル4-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミド-1-メトキシカルボニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート1.6g(19%)。
ベンジル4-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メトキシカルボニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート1.45g(3.4mmol)の、5〜6Nの濃度を有する塩酸のイソプロパノール溶液3.5mlおよびメタノール10ml中の溶液を、40℃で3時間加熱し、次いで蒸発させる。残留物をジエチルエーテル中に溶解させ、濾過する。ベンジル4-(2-アミノ-1-メトキシカルボニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート二塩酸塩1.2g(90%)を固体の形態で得る。
トリエチルアミン2.1ml(15mmol)、次いで、ジクロロメタン20ml中の4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド920mg(5mmol)を、ベンジル4-(2-アミノ-1-メトキシカルボニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート二塩酸塩1.1g(3mmol)の、事前に0℃まで冷却されたジクロロメタン30ml溶液に滴下添加する。次いで、反応媒体を周囲温度で18時間撹拌する。水を添加した後、反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。ベンジル4-[2-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-1-メトキシカルボニルエチル]ピペラジン-1-カルボキシレート60mg(46%)を、白色固体の形態で得る。
実施例5.2と同様にして、4-クロロメチル-2-メチルキノリン260mg(1.4mmol)およびベンジル4-[(S)-2-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-1-メトキシカルボニルエチル]-ピペラジン-1-カルボキシレート600mg(1.3mmol)を用いて、ベンジル4-{(S)-1-メトキシカルボニル-2-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]エチル}ピペラジン-1-カルボキシレート320mg(40%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、ベンジル4-{(S)-1-メトキシカルボニル-2-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]エチル}ピペラジン-1-カルボキシレート160mg(0.25mmol)を用いて、ベンジル4-{(S)-1-カルボキシ-2-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ]エチル}ピペラジン-1-カルボキシレート135mg(87%)を、ベージュ色の固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、ベンジル4-{(S)-1-カルボキシ-2-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシベンゼンスルホニルアミノ]エチル}ピペラジン-1-カルボキシレート135mg(0.2mmol)を用いて、ベンジル4-{(S)-1-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]エチル}-ピペラジン-1-カルボキシレート115mg(82%)を、162℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.35〜2.45 (m, 4H); 2.70 (s, 3H); 2.80〜2.90 (m, 1H); 2.95〜3.05 (m, 1H); 3.05〜3.10 (m, 1H); 3.25〜3.40 (m, 4H); 5.05 (s, 2H); 5.74 (s, 2H); 7.29〜7.40 (m, 7H); 7.55 (m, 1H); 7.60〜7.70 (m, 2H); 7.79 (d, J=8.8Hz, 3H); 8.01 (d, J=8Hz, 1H); 8.14 (d, J=8Hz, 1H); 8.91 (s, 1H); 10.67 (s, 1H)。
(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
11.1:(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゼン-スルホニルアミノ]プロパン酸メチル
アゾジカルボン酸ジエチル0.23ml(1.4mmol)を、(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(実施例5.1に記載された通り調製した)400mg(0.9mmol)、(2-フェニルピリジン-4-イル)メタノール193mg(1.0mmol)およびトリフェニルホスフィン373mg(1.4mmol)のテトラヒドロフラン4ml溶液にゆっくりと添加する。反応混合物を1時間、周囲温度で撹拌し、次いで蒸発乾固する。得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、60/40ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)-ベンゼン-スルホニルアミノ]プロパン酸メチル318mg(57%)を、白色粉末の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル317mg(0.5mmol)を用いて、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゼン-スルホニルアミノ]プロパン酸298mg(96%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-2-(4-メタン-スルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸293mg(0.5mmol)を用いて、(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド64mg(21%)を、100℃の融点を有する白色粉末の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.52〜2.59 (m, 4H); 2.84 (s, 3H); 2.85〜2.90 (m, 1H); 2.90〜3.00 (m, 1H); 3.00〜3.08 (m, 4H); 3.10 (t, J=7.0Hz, 1H); 5.35 (s, 2H); 7.26 (d, J=8.9Hz, 2H); 7.42 (m, 1H); 7.45〜7.55 (m, 4H); 7.78 (d, J=8.8Hz, 2H); 8.03 (s, 1H); 8.10 (d, J=7.0Hz, 2H); 8.69 (d, J=5.0Hz, 1H); 8.93 (s, 1H); 10.66 (s, 1H)。
(R)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
12.1:(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミド-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル
実施例3.2と同様にして、N,N-ビス(2-クロロエチル)-メタンスルホンアミド(3.1に記載された通り調製した)3.8g(17mmol)および市販の(R)-2-アミノ-3-tert-ブトキシプロパン酸メチル塩酸塩4g(16mmol)を用いて、(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル2.6g(46%)を、淡黄色の固体の形態で得る。
実施例3.3と同様にして、(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル2.5g(7mmol)を用いて、(R)-3-アミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル2.3g(100%)を得る。
実施例3.6と同様にして、4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド(実施例3.5に記載された通り調製した)2.4g(8.4mmol)および(R)-3-アミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル二塩酸塩2.3g(7.6mmol)を用いて、(R)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル3g(77%)を固体の形態で得る。
実施例5.1と同様にして、(R)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル3g(5.9mmol)を用いて、(R)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル2g(80%)を、白色固体の形態で得る。
実施例5.2と同様にして、(R)-3-(4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル1g(2.4mmol)および4-クロロメチル-2-メチルキノリン500mg(2.6mmol)を用いて、(R)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル740mg(53%)を、固体の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(R)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル740mg(1.3mmol)を用いて、(R)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸622mg(86%)を得る。
実施例3.8と同様にして、(R)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸620mg(1.1mmol)を用いて、(R)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド465mg(73%)を、白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.53 (m, 4H); 2.68 (s, 3H); 2.84 (s, 3H); 2.85 (m, 2H); 2.95〜3.05 (m, 4H); 3.10 (m, 1H); 5.72 (s, 2H); 7.35 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.52 (m, 1H); 7.57〜7.62 (m, 2H); 7.75〜7.82 (m, 3H); 7.98 (d, J=8.4Hz, 1H); 8.11 (d, J=8.16Hz, 1H); 8.93 (s, 1H); 10.70 (s, 1H)。
(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペラジン-1-イルプロピオンアミド
13.1:ベンジル4-{(S)-1-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-エチル}ピペラジン-1-カルボキシレート:
実施例3.8と同様にして、ベンジル4-{(S)-1-カルボキシ-2-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシベンゼンスルホニルアミノ]エチル}ピペラジン-1-カルボキシレート(10.6に記載された通り調製した)135mg(0.2mmol)を用いて、ベンジル4-{(S)-1-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]エチル}ピペラジン-1-カルボキシレート115mg(82%)を、162℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
ベンジル4-{(S)-1-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]エチル}ピペラジン-1-カルボキシレート90mg(0.15mmol)を、ジクロロメタン5mlおよびトリフルオロ酢酸5mlの溶液中に入れる。次いで、反応媒体を周囲温度で96時間撹拌する。トリフルオロ酢酸の蒸発後、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液5mlで溶解させ、n-ブタノールで抽出する。有機相を、水で洗浄し、次いで、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物を50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物中に溶解させ、1時間撹拌し、次いで濾過し、真空下で乾燥する。(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペラジン-1-イルプロピオンアミド50mg(70%)を225℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.35〜2.45 (m, 4H); 2.67 (s, 3H); 2.70 (m, 4H); 2.80〜3.00 (m, 2H); 3.15 (s, 1H); 5.72 (s, 2H); 7.35 (d, J=8.6Hz, 2H); 7.70〜7.80 (m, 3H); 7.98 (d, J=8.4Hz, 1H); 8.12 (d, J=8.2Hz, 1H)。
(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド塩酸塩
5〜6Nの濃度を有する塩酸のイソプロパノール溶液0.2ml(1.3mmol)を、(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド(実施例14に記載された通り調製した)301mg(0.5mmol)のイソプロパノール10ml溶液に添加する。周囲温度で1時間撹拌した後、生成物が沈殿する。濾過によって、(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド塩酸塩927mgを、白色粉末の形態で得る。この固体を、30ml/5mlイソプロパノール/水混合物から再結晶させる。(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-プロピオンアミド176mg(52%)を、209℃の融点を有する白色粉末の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.67 (m, 4H); 2.87 (s, 3H); 2.93 (s, 3H); 3.00〜3.15 (m, 4H); 3.22 (m, 1H); 3.35〜3.90 (m, 2H); 5.94 (s, 2H); 7.42 (d, J=8.7Hz, 2H); 7.64 (m, 1H); 7.83〜7.90 (m, 3H); 7.98 (m, 1H); 8.05 (m, 1H); 8.30 (d, J=7.6Hz; 1H); 8.38 (d, J=8.5Hz, 1H); 9.00 (m, 1H); 10.75 (m, 1H)。
tert-ブチル3-{4-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチルスルファモイル]フェノキシメチル}-2-メチルインドール-1-カルボキシレート二(トリフルオロ酢酸塩)
15.1:tert-ブチル3-{4-[(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-2-メトキシカルボニルエチルスルファモイル]-フェノキシメチル}-2-メチルインドール-1-カルボキシレート
実施例11.1と同様にして、(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(実施例5.1に記載された通り調製した)400mg(0.95mmol)および市販のtert-ブチル3-ヒドロキシメチル-2-メチルインドール-1-カルボキシレート248mg(0.95mmol)を用いて、tert-ブチル3-{4-[(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-2-メトキシカルボニルエチルスルファモイル]フェノキシメチル}-2-メチルインドール-1-カルボキシレート326mg(52%)を、ベージュ色の粉末の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、tert-ブチル3-{4-[(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-2-メトキシカルボニルエチルスルファモイル]フェノキシメチル}-2-メチルインドール-1-カルボキシレート325mg(0.5mmol)を用いて、tert-ブチル3-{4-[(S)-2-カルボキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチルスルファモイル]フェノキシメチル}-2-メチルインドール-1-カルボキシレート179mg(100%)を、黄色粉末の形態で得る。
O-tert-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン45mg(0.3mmol)の、ジメチルホルムアミド1ml中の溶液を、tert-ブチル3-{4-[(S)-2-カルボキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチルスルファモイル]フェノキシメチル}-2-メチル-インドール-1-カルボキシレート179mg(0.3mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール41mg(0.3mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩58mg(0.3mmol)の、ジメチルホルムアミド3ml溶液に添加する。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌する。水を加え、次いでジクロロメタンで抽出した後、有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物を、分取HPLC(Gemini C6フェニルカラム、150×3mm、3μm;UV検出器:190〜420 nm;流速:0.3 ml/mn;溶媒A:CH3CN+0.02%トリフルオロ酢酸;溶媒B:水+0.02%トリフルオロ酢酸)によって精製する。
勾配:
時間 組成
0.0分 A=5% B=95%
20.0分 A=98% B=2%
30.0分 A=98% B=2%
保持時間:14.6分, M +1 =666.1.
様々な画分の濃縮後、tert-ブチル3-{4-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチルスルファモイル]フェノキシメチル}-2-メチルインドール-1-カルボキシレート二(トリフルオロ酢酸塩)21mg(10%)を得る。
(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
16.1:(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニル-アミノ]プロパン酸メチル
実施例5.2と同様に、4-クロロメチルキノリン440mg(2.5mmol)および(5.1に記載されている通り調製した)(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル950mg(2.2mmol)を用いて、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル550mg(43%)を無色の油の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル550mg(1.0mmol)を用いて、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸450mg(83%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸450mg(0.8mmol)を用いて、(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド260mg(56%)を180℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.52〜2.54 (m, 4H); 2.84 (s, 3H); 2.87 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 2.98〜3.05 (m, 4H)、3.11 (t, J=7Hz, 1H); 5.78 (s, 2H); 7.34 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.52 (m, 1H); 7.66〜7.72 (m, 2H); 7.78〜7.84 (m, 3H); 8.10 (d, J=8.3Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.2Hz, 1H); 8.93 (s, 1H); 8.94 (s, 1H); 10.67 (s, 1H)。
(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
17.1:4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホン酸のナトリウム塩
4-クロロメチル-2-メチルキノリン塩酸塩100g(438mmol)を、4-ヒドロキシベンゼンスルホン酸のナトリウム塩77g(395mmol)および1Mの濃度を有する水酸化ナトリウムの水溶液84ml(84mmol)のイソプロパノール800ml溶液に添加する。反応媒体を、70℃で5時間加熱し、次いで、40℃で18時間加熱する。
イソプロパノールを蒸発した後、得られた生成物を、濾過し、イソプロパノールおよびジエチルエーテルですすぎ、次いで、真空下で乾燥する。4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホン酸のナトリウム塩114g(75%)を白色固体の形態で得る。
ジメチルホルムアミド500ml中の4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホン酸のナトリウム塩76g(216mmol)を、事前に-10℃に冷却した、塩化オキサリル55ml(649mmol)のジクロロメタン100ml溶液に滴下添加する。添加後、反応媒体を周囲温度で18時間撹拌する。次いで、反応媒体を、氷1l中に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、次いで、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニル塩化物塩酸塩77g(92%)をベージュ色の固体の形態で得る。
炭酸カリウム21g(152mmol)、次いで、臭化ベンジル8ml(67mmol)を、ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩10g(56mol)のアセトニトリル溶液130mlに添加し、次いで、反応媒体を、60℃で24時間加熱する。濾過後、濾液を真空下で濃縮する。粗残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、90/10ヘプタン/酢酸エチル混合物で行い、ベンジルビス(2-クロロエチル)アミン8.5g(65%)を得る。
市販の(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミド-プロパン酸メチル塩酸塩5.9g(23mmol)およびベンジルビス(2-クロロエチル)アミン9.6g(23mmol)の、N,N-ジイソプロピルエチルアミン50ml中の溶液を、127℃で3時間30加熱する。N,Nジイソプロピルエチルアミンの蒸発後、反応媒体を加水分解し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を、1Nの濃度を有する水酸化ナトリウムの水溶液で、次いで水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-tert-ブトキシカルボニルアミドプロパン酸メチル8.9g(64%)を、黄色油の形態で得る。
(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン酸メチル8.9g(23.5mmol)を、メタノール60mlおよび5〜6Nの濃度を有するイソプロパノール性塩酸20ml中の溶液に入れる。反応媒体を、40℃で18時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。(S)-3-アミノ-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル三塩酸塩9.0g(100%)をベージュ色の固体の形態で得る。
実施例3.6と同様にして、(S)-3-アミノ-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル三塩酸塩1.0g(2.6mmol)および塩酸塩の形態の4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド1.1g(2.8mmol)を用いて、(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル750mg(50%)を、ベージュ色の固体の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル750mg(1.3mmol)を用いて、(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸680mg(93%)を白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸680mg(1.2mmol)を用いて、(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド250mg(36%)を188℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.33 (m, 4H); 2.49 (m, 4H); 2.73 (s, 3H); 2.80〜2.90 (m, 1H); 3.00〜3.10 (m, 2H); 2.46 (m, 2H); 5.77 (s, 2H); 7.25〜7.40 (m, 7H); 7.50(m, 1H); 7.61〜7.67 (m, 2H); 7.78〜7.85 (m, 3H); 8.04 (d, J=8Hz, 1H); 8.17 (d, J=8.2Hz, 1H); 8.95 (s, 1H); 10.65 (s, 1H)。
(S)-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
18.1:ビス(2-クロロエチル)(4-フルオロベンジル)アミン
実施例17.3と同様にして、ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩5g(28mmol)および1-ブロモメチル-4-フルオロベンゼン3.8ml(31mmol)を用いて、ビス(2-クロロエチル)(4-フルオロベンジル)アミン6.9g(98%)を得る。
実施例17.4と同様にして、(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン酸メチル塩酸塩7.1g(28mmol)およびビス(2-クロロエチル)(4-フルオロベンジル)アミン6.9g(28mmol)を用いて、(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル5.3g(48%)を油の形態で得る。
実施例17.5と同様にして、(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル5.3g(13.4mmol)を用いて、(S)-3-アミノ-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル三塩酸塩5.4g(100%)をベージュ色固体の形態で得る。
実施例3.6と同様にして、(S)-3-アミノ-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル三塩酸塩1.5g(3.7mmol)および4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩(17.2に記載された通り調製した)1.6g(4.1mmol)を用いて、(S)-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニル-アミノ]プロパン酸メチル1.0g(46%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル1.1g(1.7mmol)を用いて、(S)-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼン-スルホニルアミノ]プロパン酸1.0g(100%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-2-[4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸990mg(1.7mmol)を用いて、(S)-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド330mg(33%)を、180℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.20〜2.30 (m, 4H); 2.35〜2.45 (m, 4H); 2.66 (s, 3H); 2.72〜2.80 (m, 1H); 2.87〜3.00 (m, 2H); 3.38 (s, 2H); 5.70 (s, 2H); 7.10 (t, J=8.8Hz, 2H); 7.26〜7.33 (m, 4H); 7.56〜7.60(m, 2H); 7.73〜7.78 (m, 3H); 7.97 (d, J=8.4Hz, 1H); 8.10 (d, J=8,2Hz, 1H)。
(S)-2-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イル-メトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
19.1:ビス(2-クロロエチル)エチルアミン
塩化チオニル24ml(330mmol)を2-[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エタノール20g(150mmol)の事前に0℃まで冷却されたジクロロメタン200ml溶液に滴下添加し、次いで、反応媒体を周囲温度で20時間撹拌する。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の添加後、生成物をジクロロメタンで抽出する。次いで、得られた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。ビス(2-クロロエチル)エチルアミン19.5g(76%)を、油の形態で得る。
市販の(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロパン酸メチル塩酸塩5.0g(19.6mmol)およびビス(2-クロロエチル)エチルアミン3.3g(19.6mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン50ml中溶液を127℃で5時間加熱する。最大量のジイソプロピルエチルアミンの蒸発後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、1Nの濃度を有する水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。次いで、得られた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、30/70ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル2.5g(40%)を、油の形態で得る。
(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミド-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル2.5g(7.9mmol)を、メタノール20mlおよび5〜6Nの濃度を有するイソプロパノール性塩酸10mlに入れる。反応媒体を40℃で3時間加熱し、次いで、蒸発乾固する。残留物をエタノール50mlに溶解させ、周囲温度で1時間撹拌し、次いで濾過する。(S)-3-アミノ-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル三塩酸塩1.4g(54%)をベージュ色の固体の形態で得る。
実施例3.6と同様にして、(S)-3-アミノ-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル三塩酸塩700mg(2.1mmol)および4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩(17.2に記載されている通り調製した)900mg(2.3mmol)を用いて、(S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸メチル740mg(67%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル740mg(1.4mmol)を用いて、(S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸630mg(87%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸630mg(1.2mmol)を用いて、(S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド60mg(8%)を、150℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.49 (s, 3H); 2.55〜2.65 (m, 2H); 2.69 (s, 3H); 2.70〜2.90 (m, 6H); 2.90〜3.00 (m, 2H); 3.13 (t, J=7.3Hz, 1H); 3.20〜3.35 (m, 2H); 3.36 (s, 2H); 5.72 (s, 2H); 7.35 (d, J=8.9Hz, 2H); 7.58〜7.62 (m, 3H); 7.74〜7.81 (m, 3H); 7.98 (d, J=7.9Hz, 1H); 8.12 (d, J=8.3Hz, 1H); 9.03 (s, 1H)、10.82 (s, 1H)。
(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン-1-イル]プロピオンアミド
20.1:ビス-(2-クロロエチル)(4-トリフルオロメチルベンジル)アミン
実施例32.3と同様にして、ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩5.0g(28mmol)および1-ブロモメチル-4-トリフルオロメチルベンゼン7.4g(31mmol)を用いて、ビス(2-クロロエチル)(4-トリフルオロメチルベンジル)アミン混合物5g(59%)を、無色の油の形態で得る。
(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン酸メチル塩酸塩4.2g(16.5mmol)およびビス(2-クロロエチル)(4-トリフルオロメチルベンジル)アミン4.95g(16.5mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン25ml中溶液を127℃で6時間加熱する。最大量のジイソプロピルエチルアミンの蒸発後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、1Nの濃度を有する水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、60/40ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル4.0g(55%)を、油の形態で得る。
実施例17.5と同様にして、(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル4g(9.1mmol)を用いて、(S)-3-アミノ-2-[4-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル3.8g(93%)を、ベージュ色の固体の形態で得る。
実施例3.6と同様にして、(S)-3-アミノ-2-[4-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル三塩酸塩1.0g(2.2mmol)および4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩(実施例17.2に記載された通り調製した)1.2g(3.1mmol)を用いて、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼン-スルホニルアミノ]-2-[4-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル910mg(65%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン-1-イル]-プロパン酸メチル910mg(1.4mmol)を用いて、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(4-トリフルオロメチルベンジル)-ピペラジン-1-イル]プロパン酸790mg(88%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸790mg(1.2mmol)を用いて、(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(4-トリフルオロ-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル]プロピオンアミド550mg(68%)を、148℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.21 (m, 4H); 2.38 (m, 4H); 2.58 (s, 3H); 2.69〜2.75 (m, 1H); 2.85〜2.93 (m, 1H); 2.93〜2.98 (m, 1H); 3.42 (s, 2H); 5.63 (s, 2H); 7.25 (d, J=9Hz, 2H); 7.40 (d, J=8Hz, 3H); 7.47〜7.53 (m, 2H); 7.57 (d, J=8.1Hz, 2H); 7.65〜7.72 (m, 3H); 7.90 (d, J=7.9Hz, 1H); 8.03 (d, J=7.8Hz, 1H); 8.83 (s, 1H)、10.56 (s, 1H)。
(S)-N-ヒドロキシ-2-[4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
21.1:ビス(2-クロロエチル)(4-メチルベンジル)アミン
実施例17.3と同様にして、ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩5.0g(28mmol)および1-ブロモメチル-4-メチルベンゼン5.7g(31mmol)を用いて、ビス(2-クロロエチル)(4-メチルベンジル)アミン4.9g(71%)を得る。
実施例17.4と同様にして、市販の(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン酸メチル塩酸塩5.1g(20mmol)およびビス(2-クロロエチル)(4-メチルベンジル)アミン4.9g(20mmol)を用いて、(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル4.1g(53%)を、油の形態で得る。
実施例19.3と同様にして、(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル4.1g(10.5mmol)を用いて、(S)-3-アミノ-2-[4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル三塩酸塩3.95g(94%)を、乳脂固体の形態で得る。
実施例3.6と同様にして、(S)-3-アミノ-2-[4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル三塩酸塩1.0g(2.5mmol)および4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩(実施例17.2に記載された通り調製した)1.3g(3.5mmol)を用いて、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル950mg(63%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-2-[4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル950mg(1.6mmol)を用いて、(S)-2-[4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸880mg(95%)を、乳脂固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸880mg(1.5mmol)を用いて、(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(4-メチルベンジル)-ピペラジン-1-イル]プロピオンアミド150mg(17%)を、170℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.25 (m, 4H); 2.25 (s, 3H); 2.43 (m, 4H); 2.67 (s, 3H); 2.80 (m, 1H); 2.95〜3.05 (m, 2H); 3.37 (m, 2H); 5.71 (s, 2H); 7.10 (q, J=8Hz, 4H); 7.33 (d, J=8.9Hz, 2H); 7.43 (m, 1H); 7.56〜7.61 (m, 2H); 7.73〜7.79 (m, 3H); 7.98 (d, J=8.3Hz, 1H); 8.11 (d, J=8.2Hz, 1H); 8.89 (s, 1H); 10.59 (s, 1H)。
(S)-3-[4-(ベンゾイソオキサゾール-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド
22.1:ベンゾイソオキサゾール-3-イルメタノール
エチル1.2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート589mg(3.0mmol)のテトラヒドロフラン10ml中の溶液を、水素化リチウムアルミニウム129mg(3.5mmol)のテトラヒドロフラン5ml中の懸濁液に添加する。反応混合物を、60℃で1時間撹拌し、次いで、2mlのメタノールを滴下添加することによって処理し、セライトで濾過し、酢酸エチルですすぐ。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、60/40ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。ベンゾイソオキサゾール-3-イルメタノール180mg(39%)を、白色固体の形態で得る。
実施例11.1と同様にして、(S)-3-(4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(5.1に記載された通り調製した)494mg(1.2mmol)およびベンゾイソオキサゾール-3-イルメタノール175mg(1.2mmol)を用いて、(S)-3-[4-(ベンゾイソオキサゾール-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル459mg(71%)を油の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-3-[4-(ベンゾイソオキサゾール-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル458mg(0.8mmol)を用いて、(S)-3-[4-(ベンゾイソオキサゾール-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸283mg(63%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-3-[4-(ベンゾイソオキサゾール-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(4-エタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸283mg(0.5mmol)を用いて、(S)-3-[4-(ベンゾイソオキサゾール-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)プロピオンアミド231mg(80%)を、107℃の融点を有するベージュ色の固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 2.53〜2.55 (m, 4H); 2.88 (s, 3H); 2.90〜2.93 (m, 2H); 3.00〜3.10 (m, 4H); 3.13 (t, J=6.9Hz,1H); 5.77 (s, 2H); 7.35 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.49 (t, J=7.5Hz, 1H); 7.57 (m, 1H); 7.75 (t, J=7.4Hz, 1H); 7.78〜7.87 (m, 3H); 8.01 (d, J=8Hz, 1H); 8.96 (m, 1H); 10.67 (m, 1H)。
(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
23.1:(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピペラジン-1-イルプロパン酸メチル
10%のパラジウム炭素2g(25重量%)を、(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン酸メチル(実施例17.4に記載された通り調製した)8g(21mmol)の、事前に窒素流下で脱気されたエタノール120ml中の溶液に添加する。次いで、反応媒体を水素大気圧下に24時間置き、次いで、セライトで濾過し、ジクロロメタンで十分にすすぐ。真空下で濃縮後、(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピペラジン-1-イルプロパン酸メチル6.1g(100%)を得る。
トリエチルアミン1.2ml(8.3mmol)および次いで塩化イソブチリル0.8ml(7.6mmol)を、(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピペラジン-1-イルプロパン酸メチル2.0g(6.9mmol)の事前に0℃まで冷却されたジクロロメタン20ml溶液に添加する。周囲温度で1時間30撹拌後、水を添加する。反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-イソブチリル-ピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル2.0g(81%)を、無色の油の形態で得る。
1Nの濃度を有する水酸化リチウムの水溶液10ml(10mmol)を、(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル2.0g(5.6mmol)のテトラヒドロフラン40mlおよび水8ml中の溶液に添加し、次いで、反応媒体を周囲温度で20時間撹拌する。1Nの濃度を有する酢酸の水溶液を添加した後、生成物をn-ブタノールで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)プロパン酸1.5g(78%)を、白色固体の形態で得る。
O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート1.4g(4.4mmol)および次いでジイソプロピルエチルアミン2.3ml(13.1mmol)を、(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)プロパン酸1.5g(4.4mmol)のジメチルホルムアミド20ml溶液に添加する。周囲温度で15分間の撹拌後、O-アリルヒドロキシアミン塩酸塩500mg(4.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン0.8 ml(4.6mmol)のジメチルホルムアミド10ml溶液を添加する。反応媒体を、周囲温度で20時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で加水分解し、次いで、酢酸エチルで希釈する。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、[(S)-2-アリルオキシカルバモイル-2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル1.45g(83%)を、無色の油の形態で得る。
実施例19.3と同様にして、[(S)-2-アリルオキシカルバモイル-2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル1.45g(3.6mmol)を用いて、(S)-N-アリルオキシ-3-アミノ-2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド二塩酸塩1.4g(100%)を、白色固体の形態で得る。
4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩(32.2に記載された通り調製した)1.9g(5.1mmol)を、(S)-N-アリルオキシ-3-アミノ-2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド二塩酸塩1.3g(3.6mmol)、トリエチルアミン2.0ml(14.5mmol)の、事前に0℃まで冷却されたジクロロメタン15mlおよびジメチルホルムアミド15ml中の溶液に添加する。次いで、反応媒体を0℃〜周囲温度で3時間にわたって撹拌する。水を添加した後、反応媒体を、ジクロロメタンで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム33mg(0.06mmol)および次いでカルバミン酸カリウム920mg(6.6mmol)を、(S)-N-アリルオキシ-2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド670mg(1.1mmol)のメタノール15ml溶液に添加し、次いで、反応媒体を8時間還流する。酢酸エチルの添加後、反応媒体を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。次いで、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をエタノール6mlおよび水12ml中に溶解させ、次いで、可溶化が起こるまで80℃で加熱する。冷却後、最小量のエタノールを蒸発させることによって結晶化を開始させる。分取シリカ薄層クロマトグラフィーによって精製し、溶出を、97/3ジクロロメタン/メタノール混合物で行うことによって生成物120mgを得る。
1H NMR (δ, DMSO) : 0.84 (s, 3H); 0.85 (s, 3H); 2.30〜2.44 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 2.67 (s, 3H); 2.77 (m, 1H); 2.85 (m, 2H); 2.95 (m, 1H); 3.35 (m, 4H); 5.71 (s, 2H); 7.33 (d, J=8.9Hz, 2H); 7.43 (m, 1H); 7.55〜7.62 (m, 2H); 7.72〜7.82 (m, 3H); 7.98 (d, J=8.4Hz, 1H); 8.11 (d, J=8.2Hz, 1H); 8.96 (m, 1H); 10.67 (m, 1H)。
(S)-N-ヒドロキシ-2-[4-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
24.1:(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル
2-メチルプロパン-1-スルホニルクロリド479mg(3.0mmol)を、メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピペラジン-1-イルプロパン酸メチル(実施例23.1に記載された通り調製した)800mg(2.8mmol)およびトリエチルアミン775μl(5.5mmol)の、事前に0℃まで冷却されたジクロロメタン8ml中の溶液に添加する。反応媒体を、周囲温度で18時間撹拌し、次いで水を添加し、媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、5/5ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル785mg(71%)を、無色の油の形態で得る。
実施例3.3と同様にして、(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル785mg(1.9mmol)を用いて、(S)-3-アミノ-2-[4-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル二塩酸塩621mg(85%)を、固体の形態で得る。
実施例3.6と同様にして、(S)-3-アミノ-2-[4-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル二塩酸塩621mg(1.6mmol)および4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩(実施例17.2に記載された通り調製した)876mg(2.3mmol)を用いて、(S)-2-[4-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル643mg(64%)を油の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-2-[4-(2-メチル-プロパン-1-スルホニル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル643mg(1.0mmol)を用いて、(S)-2-[4-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸395mg(63%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-2-[4-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸390mg(0.6mmol)を用いて、(S)-N-ヒドロキシ-2-[4-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド12mg(3%)を、白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.01 (d, J=6.7Hz, 6H); 2.05 (m, 1H); 2.49 (m, 4H); 2.67 (s, 3H); 2.86 (d, J=6.6Hz, 2H); 3.00〜3.10 (m, 6H); 3.31 (m, 1H); 5.71 (s, 2H); 7.34 (d, J=8.9Hz, 2H); 7.52 (m, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.76〜7.80 (m, 3H); 7.98 (d, J=8.2Hz, 1H); 8.10 (m, 1H); 8.93 (s, 1H); 10.66 (s, 1H)。
(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
25.1:エチル2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-カルボキシレート
KOH2.1g(38mmol)の水20ml溶液、次いで、1-アミノピリジニウムヨージド6.7g(30mmol)を、4,4,4-トリフルオロブト-2-イン酸エチル2.5g(15mmol)のジクロロメタン25ml溶液に添加する。周囲温度で5時間撹拌後、水を添加し、反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、8/2ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。エチル2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-カルボキシレート2.8g(73%)を、黄色固体の形態で得る。
エチル2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-カルボキシレート2.8g(11mmol)のテトラヒドロフラン50ml溶液を、水素化リチウムアルミニウム0.5g(12mmol)のテトラヒドロフラン45ml中の懸濁液に滴下添加する。次いで、反応媒体を、70℃で3時間撹拌する。メタノール2.5ml次いで2Nの濃度を有する水酸化ナトリウムの水溶液1.8mlを滴下添加した後、反応媒体を周囲温度で20分間撹拌し、次いで濾過する。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル)メタノール2.3g(100%)を固体の形態で得る。
実施例11.1と同様にして、(S)-3-(4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(5.1に記載された通り調製した)800mg(1.9mmol)および(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル)メタノール540mg(2.5mmol)を用いて、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル-メトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル380mg(32%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル380mg(0.6mmol)を用いて、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-トリフルオロ-メチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸237mg(64%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸230mg(0.4mmol)を用いて、(S)-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼン-スルホニルアミノ]プロピオンアミド9mg(4%)を、白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.51〜2.54 (m, 4H); 2.84 (s, 3H); 2.95 (m, 1H); 2.97〜3.04 (m, 4H); 3.10 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 5.45 (s, 2H); 7.20〜7.25 (m, 3H); 7.49〜7.51 (m, 2H); 7.76 (d, J=8.8Hz, 2H); 8.04 (m, 1H); 8.87 (d, J=7Hz, 2H); 8.90 (m, 1H)。
(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピオンアミド
26.1:(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル
実施例20.2と同様にして、(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピペラジン-1-イルプロパン酸メチル(実施例23.1に記載された通り調製した)800mg(2.8mmol)およびプロパン-2-スルホニルクロリド342μl(3.1mmol)を用いて、(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル700mg(64%)を油の形態で得る。
実施例3.3と同様にして、(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル700mg(1.8mmol)を用いて、(S)-3-アミノ-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル二塩酸塩620mg(86%)を油の形態で得る。
実施例17.6と同様にして、(S)-3-アミノ-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル二塩酸塩620mg(1.5mmol)および4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩(実施例17.2に記載された通り調製した)830mg(2.1mmol)を用いて、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル505mg(54%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸メチル505mg(0.8mmol)を用いて、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]プロパン酸135mg(27%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸135mg(0.2mmol)を用いて、(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピオンアミド24mg(17%)を、白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.19 (d, J=6.8Hz, 6H); 2.45 (m, 4H); 2.68 (s, 3H); 2.80〜2.90 (m, 1H); 2.95〜3.15 (m, 6H); 3.29 (m, 1H); 5.72 (s, 2H); 7.34 (d, J=8.9Hz, 2H); 7.52 (m, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.76〜7.80 (m, 3H); 7.98 (d, J=8.2Hz, 1H); 8.10 (d, J=8.1Hz, 1H); 8.93 (s, 1H); 10.66 (s, 1H)。
(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
27.1:4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド
4-ヒドロキシベンゼンスルホン酸二水和物のナトリウム塩7g(30mmol)のジメチルホルムアミド40ml溶液を、塩化オキサリル15.5ml(181mmol)の、-30℃まで冷却されたジクロロメタン120ml中の溶液に滴下添加する。反応媒体を、徐々に周囲温度に戻し、次いで、周囲温度で18時間撹拌する。氷200mlの添加後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で、および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド6.2g(100%)を、無色の油の形態で得る。
実施例3.6と同様にして、4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド5.8g(30mmol)および(S)-3-アミノ-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル三塩酸塩(実施例17.5に記載された通り調製した)7.7g(20mmol)を用いて、(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパン酸メチル2.25g(27%)を、白色固体の形態で得る。
実施例11.1と同様にして、(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパン酸メチル500mg(1.1mmol)および(2-トリフルオロ-メチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル)メタノール(実施例25.2に記載された通り調製した)370mg(1.7mmol)を用いて、(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル350mg(50%)を、無色の油の形態で得る。
実施例3.7と同様にして、(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸メチル350mg(0.5mmol)を用いて、(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸165mg(48%)を、白色固体の形態で得る。
実施例3.8と同様にして、(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパン酸165mg(0.3mmol)を用いて、(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド50mg(29%)を、138℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.20 (m, 4H); 2.38 (m, 4H); 2.65〜2.75 (m, 1H); 2.86〜2.98 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 5.37 (s, 2H); 7.10〜7.25 (m, 8H); 7.35〜7.44 (m, 2H); 7.68 (d, J=8.9Hz, 2H); 7.98 (d, J=9Hz, 1H); 8.81 (m, 2H); 10.52 (s, 1H)。
TACE阻害の酵素試験
アッセイの説明
生成物を10mMの濃度でDMSO中で可溶化する。10点を超える一連の3倍希釈を、最終濃度10μM〜0.5nMの濃度範囲を有するように行う。
選択性アッセイ
アッセイの原理:
分子は、以下の酵素:MMP1、MMP3、MMP9、ADAM9およびADAM10について、実施例28のTACE酵素について記載されているものと同じであるが異なる基質(MMP R&Dシステム、参照:P126〜990、およびADAM R&Dシステム、参照:ES003)を用いたプロトコールに従って、用量反応試験する。
Claims (20)
- 以下の一般式(I)の化合物:
R1は、
水素原子、
アルキル基、
−SO2−R4基、
−C(O)−R5基、又は
ベンジル基であり、前記ベンジル基は、
ハロゲン、及び
ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基
から選択される1種又は複数の基で置換されていてもよく;
R2は、
水素原子、又は
アルキル基であり;
R3は、
アルキル基、
アルキニル基、
シアノ基で置換されていてもよいアリール基、又は
ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、O、S及びNから選択される1種又は複数のヘテロ原子を含む芳香族複素環基であり、前記ヘテロアリール基は、
ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、
エステル化されていてもよいカルボン酸基、及び
アリール基
から選択される1種又は複数の基で置換されていてもよく;
R4は、
アルキル基であり;
R5は、
アルキル基、又は
アリールで置換されていてもよいアルコキシ基であり;
nは1である)
又は前記化合物の薬学的に許容される酸との付加塩、前記化合物の薬学的に許容される塩基との付加塩、若しくは前記化合物の鏡像異性体。 - 以下の一般式(I)の化合物:
R1は、
水素原子、
低級アルキル基、
−SO2−R4基、
−C(O)−R5基、又は
ベンジル基であり、前記ベンジル基は、
ハロゲン、及び
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基
から選択される1種又は複数の基で置換されていてもよく;
R2は、
水素原子、又は
低級アルキル基であり;
R3は、
低級アルキル基、
アルキニル基、
シアノ基で置換されていてもよいアリール基、又は
ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、O、S及びNから選択される1種又は複数のヘテロ原子を含む芳香族複素環基であり、前記ヘテロアリール基は、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基,
エステル化されていてもよいカルボン酸基、及び
アリール基
から選択される1種又は複数の基で置換されていてもよく;
R4は、
低級アルキル基であり;
R5は、
低級アルキル基、又は
フェニルメトキシ基であり;
nは1である)
又は前記化合物の薬学的に許容される酸との付加塩、前記化合物の薬学的に許容される塩基との付加塩、若しくは前記化合物の鏡像異性体。 - 以下の一般式(I)の化合物:
R1は、
水素原子、
低級アルキル基、
−SO2−R4基、
−C(O)−R5基、又は
ベンジル基であり、前記ベンジル基は、
ハロゲン、及び
低級アルキル基
から選択される1種又は複数の基で置換されていてもよく;
R2は、
水素原子、又は
低級アルキル基であり;
R3は、
アルキニル基、
シアノ基で置換されていてもよいアリール基、又は
ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、O、S及びNから選択される1種又は複数のヘテロ原子を含む芳香族複素環基であり、前記ヘテロアリール基は、
低級アルキル基、及び
アリール基
から選択される1種又は複数の基で置換されていてもよく;
R4は、
低級アルキル基であり;
R5は、
低級アルキル基、又は
フェニルメトキシ基であり;
nは1である)
又は前記化合物の薬学的に許容される酸との付加塩、前記化合物の薬学的に許容される塩基との付加塩、若しくは前記化合物の鏡像異性体。 - 以下の一般式(I)の化合物:
R1は、
低級アルキル基、
−SO2−R4基、
−C(O)−R5基、又は
ベンジル基であり、前記ベンジル基は、
ハロゲン、及び
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基
から選択される1種又は複数の基で置換されていてもよく;
R2は、
水素原子であり;
R3は、
ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、O、S及びNから選択される1種又は複数のヘテロ原子を含む芳香族複素環基であり、前記ヘテロアリール基は、低級アルキル基で置換されていてもよく;
R4は、
低級アルキル基であり;
R5は、
低級アルキル基であり;
nは1である)
又は前記化合物の薬学的に許容される酸との付加塩、前記化合物の薬学的に許容される塩基との付加塩、若しくは前記化合物の鏡像異性体。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される酸との付加塩であって、薬学的に許容される酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、コハク酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ピクリン酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸、マレイン酸、カンファースルホン酸およびフマル酸からなる群から選択される、付加塩。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩基との付加塩であって、薬学的に許容される塩基が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミンの4つの異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−n−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエタノールフェニルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、リシン、アルギニンおよびオルニチンからなる群から選択される、付加塩。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される酸との付加塩、前記化合物の薬学的に許容される塩基との付加塩、もしくは前記化合物の鏡像異性体、および薬学的に許容される担体を含む、医薬。
- 関節リウマチ、インスリン非依存性糖尿病、クローン病または乾癬の治療用の請求項7に記載の医薬。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される酸との付加塩、前記化合物の薬学的に許容される塩基との付加塩、もしくは前記化合物の鏡像異性体、および担体を含む、医薬又は化粧品組成物。
- 関節リウマチ、インスリン非依存性糖尿病、クローン病および乾癬からなる群から選択される疾患の治療のための、請求項9に記載の組成物。
- TACE活性の阻害のための、請求項9に記載の組成物。
- TACEがヒトに存在するものである、請求項11に記載の組成物。
- TNFαの産生の阻害のための、請求項9に記載の組成物。
- 炎症性皮膚疾患の治療のための、請求項9に記載の組成物。
- 前記炎症性皮膚疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎又は乾癬性関節炎である、請求項14に記載の組成物。
- 敗血性ショック、血行動態ショック、マラリア、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性骨疾患、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、線維性疾患、心疾患、虚血性発作、臓器移植拒絶反応、癌、アテローム性動脈硬化症、肥満症、血管新生現象が関与する疾患、自己免疫疾患、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、若年性慢性関節炎、多発性硬化症、HIV、インスリン非依存性糖尿病、アレルギー性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および眼の炎症からなる群から選択される、TNFα産生を伴う疾患または障害の治療のための、請求項9に記載の組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン障害、筋萎縮性側索硬化症、神経系の自己免疫疾患、神経系の自律神経性疾患、背部痛、脳浮腫、脳血管障害、認知症、神経系神経線維脱髄性自己免疫疾患、糖尿病性ニューロパチー、脳炎、脳脊髄炎、てんかん、慢性疲労症候群、巨細胞性動脈炎、ギラン−バレー症候群、頭痛、多発性硬化症、神経痛、末梢神経系疾患、多発ニューロパチー、多発神経根筋障害、神経根症、呼吸麻痺、脊髄疾患、トゥレット症候群、脳血管炎、ハンチントン病および脳卒中からなる群から選択される、TNFα産生を伴う炎症性を有する神経学的病態の治療のための、請求項9に記載の組成物。
- MMPの阻害のための、請求項9に記載の組成物。
- MMPがMMP1またはMMP3である、請求項18に記載の組成物。
- MMPがヒトに存在するものである、請求項18または19に記載の組成物。
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