ES2501640T3 - Compuestos de bencenosulfonamidas, su método de síntesis y su uso en medicina - Google Patents

Compuestos de bencenosulfonamidas, su método de síntesis y su uso en medicina Download PDF

Info

Publication number
ES2501640T3
ES2501640T3 ES10745348.2T ES10745348T ES2501640T3 ES 2501640 T3 ES2501640 T3 ES 2501640T3 ES 10745348 T ES10745348 T ES 10745348T ES 2501640 T3 ES2501640 T3 ES 2501640T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
radical
piperazin
benzenesulfonylamino
methyl
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10745348.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Laurence Clary
Sandrine Chambon
Laurent Chantalat
Carine Rosignoli
Olivier Roye
Jean-Claude Pascal
Marlène SCHUPPLI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Application granted granted Critical
Publication of ES2501640T3 publication Critical patent/ES2501640T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Compuesto de acuerdo con la fórmula (I) siguiente:**Fórmula** en donde: R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C2- 10, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo que es no sustituido o sustituido, un radical heteroaralquilo, un radical -C(O)-R4, un radical -SO2-R4, o un radical C(O)OR4, R4 que tiene los significados siguientes; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1-4; R3 es un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C2-10, un radical arilo, un radical alquilo de C1-10sustituido por un radical arilo que es no sustituido o sustituido, un radical heterocíclico, un radical cicloalquilo de C3-7, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo; R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C2-10, un radical arilo, o un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo que es no sustituido o sustituido; y n es 1; así como sales de adición de dicho compuesto de la fórmula (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición de dicho compuesto de la fórmula (I) con una base farmacéuticamente aceptable, y enantiómeros de dicho compuesto de la fórmula (I), en los que dichos radicales alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10 y cicloalquilo de C3-7 pueden ser sustituidos por uno o varios radicales seleccionados entre un halógeno, un alcoxilo de C1-10 y un hidroxilo; un radical arilo es un anillo de hidrocarburo aromático o dos anillos de hidrocarburo aromáticos fusionados; un radical heterocíclico es una cadena hidrocarbonada cíclica o policíclica, saturada o insaturada, que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre O, S y N; los radicales arilo y heterocíclico pueden ser sustituidos por uno o varios grupos seleccionados entre un alquilo de C1-10, un alcoxilo de C1-10, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical heteroarilo es una cadena hidrocarbonada cíclica o policíclica, aromática,que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre O, S y N, el radical heteroarilo puede ser sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre un alquilo de C1-10, un alcoxi de C1-10, un arilo, un arilo sustituido, un halógeno, un hidroxi, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical heteroaralquilo es un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical heteroarilo, el radical heteroaralquilo puede ser sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre alquilo de C1-10, alcoxilo de C1-10, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; y un halógeno es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

Description

E10745348
10-09-2014
DESCRIPCIÓN
Compuestos de bencenosulfonamidas, su método de síntesis y su uso en medicina. Campo técnico La presente invención se refiere a nuevos compuestos de bencenosulfonamidas de la formula general (I) siguiente:
10
15
20
imagen1
así como a tales compuestos como un medicamento y su uso en compuestos farmacéuticos para usar en medicina humana
o veterinaria.
25 Los compuestos de la presente invención actúan como inhibidores de la enzima de conversión del TNFα llamado también TACE. Son útiles en el tratamiento de enfermedades para las que disminuir la producción de TNF es de gran interés.
Estado anterior de la técnica
30 Las adamalisinas (« ADAM » o A Disintegrin and Metalloproteinase) son una subfamilia de enzimas de cinc metaloendopeptidasas. Su ectodominio contiene un dominio de proteasa cuya activación depende de zinc, un dominio desintegrina y un dominio rico en cisteína. Hasta ahora, al menos 30 ADAM diferentes se identificaron donde la primera caracterizada fue ADAM17 que se llama también TACE (enzima convertidora TNFα) [Gueydan C y otros Med.Sci 1997, 13,
35 83-88 ; Black R.A y otros Nature 1997, 385 :729-733 ; Moss y otros Nature 1997, 385 :733-736]. El ARNm de TACE está presente en muchos tejidos y particularmente a nivel de los monocitos, macrófagos, linfocitos T pero también al nivel de los queratinocitos, por ejemplo.
TACE es responsable de la escisión del pro-TNF, proteína de membrana de 26 kDa, para dar lugar a la liberación de TNF
40 soluble, proteína de 17kDa, biológicamente activa [Schlondorff y otros Biochem .J. 2000, 347, 131-138]. El TNFα soluble liberado por la célula es capaz de actuar en sitios muy alejados del sitio de síntesis.
El TNFα está implicado en un gran número de procesos biológicos pro-inflamatorios [Aggarwal y otros, Eur. Cytokine Netw., 1996, 7: 93-124]. Muchos estudios farmacológicos y clínicos han demostrado de forma evidente que bloquear los efectos del
45 TNFα con los anticuerpos específicos o biológicos anti-TNFα (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) sería beneficioso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide [Feldman y otros Lancet, 1994, 344, 1105), la diabetes melitus no insulino dependiente [Lohmander L.S y otros Arthritis Rheum, 1993, 36, 1214-1222], la enfermedad de Crohn [MacDonald y otros Clin. Exp. Immunol. 1990, 81, 301]. US 6,326,516 B1 describe derivados de Nhidroxipropionamida útiles en el tratamiento de enfermedades como la artritis.
50 El TNFα juega igualmente un papel fundamental en el curso del fenómeno inflamatorio desencadenado en las lesiones psoriásicas. Los niveles séricos de TNFα son elevados en los pacientes psoriásicos [Mussi A y otros J. Biol. Regul. Homeost Agents, 1997, 11, 115-118]; los niveles de TNFα son igualmente elevados en las placas incluso de psoriasis [Bonifati C. y otros Clin. Exp. Dermatol., 1994, 19, 383-387]. Las células claves de la fisiopatología de la soriasis son los queratinocitos,
55 las células dendríticas y ciertos linfocitos T. La interacción entre esas familias de células conduce a una cascada inflamatoria que lleva a las lesiones características de la soriasis con liberación de TNFα [Kupper TS, N. Engl. J. Med, 2003, 349, 19871990]. Los estudios clínicos para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a severa por los anti-TNFα biológicos (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) han demostrado su eficacia a la vez sobre las lesiones psoriásicas y sobre la calidad de vida de los pacientes [Ortonne JP, Annales de dermatologie et de vénéreologie, 2005, 132 (8-9 pt2), 4S6-9 y 2005, 132,
60 9S01-9S70].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10745348
10-09-2014
Así, los compuestos que inhiben la producción de TNFα son de gran interés para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades que implican una liberación de TNFα.
Exposición de la invención
La presente invención proporciona compuestos de bencenosulfonamidas que responden a la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1. Los nuevos compuestos inhiben la enzima TACE (enzima convertidora de TNFα) y por eso, inhiben la secreción de TNFα soluble (forma activa del TNFα) por las células. Esos nuevos compuestos son por lo tanto los principios activos potenciales para el tratamiento de las patologías que involucran una disminución o una inhibición de la producción de TNFα.
En consecuencia, en otro aspecto de la invención la presente invención se dirige a los compuestos que responden a la fórmula (I) para su utilización en el tratamiento de patologías seleccionadas del grupo que consiste en choque séptico, choque hemodinámico, malaria, enfermedades intestinales inflamatorias (IBD) como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa, enfermedades óseas inflamatorias, infecciones micobacterianas, meningitis, enfermedades fibróticas, enfermedades cardiacas, accidente cerebrovascular isquémico, rechazo al trasplante, cáncer, aterosclerosis, obesidad, enfermedades que implican los fenómenos de angiogénesis, enfermedades autoinmunes, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis crónica juvenil, esclerosis múltiple, VIH, diabetes Melitus no insulino dependiente, enfermedades alérgicas, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), inflamación ocular, enfermedades inflamatorias de la piel, psoriasis, dermatitis atópica y reumatismo psoriásico.
Estos compuestos son igualmente principios activos potenciales para el tratamiento de patologías neurológicas de carácter inflamatorio para las que disminuir la producción de TNFα sería de gran interés. Aún en otro aspecto de la presente invención, los compuestos que responden a la fórmula (I) se proporcionan para su utilización en el tratamiento de patologías neurológicas seleccionadas del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos parkinsonianos, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunes del sistema nervioso, enfermedades autónomas del sistema nervioso, dolor de espalda, edema cerebral, trastornos cerebrovasculares, demencia, enfermedades autoinmunes de desmielinización de las fibras nerviosas del sistema nervioso, neuropatías diabéticas, encefalitis, encefalomielitis, epilepsia, síndrome de fatiga crónica, arteritis de células gigantes, síndrome de Guillain-Barre, dolores de cabeza, esclerosis múltiple, neuralgia, enfermedades del sistema nervioso periférico, polineuropatías, polirradiculoneuropatía, radiculopatía, parálisis respiratoria, enfermedades de la médula espinal, síndrome de Tourette, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Huntington y accidente cerebrovascular.
Una amplia gama de inhibidores de TACE ya es conocida como se describe abajo. Sin embargo, muchos de estos inhibidores no actúan selectivamente sobre la enzima TACE en comparación con otras enzimas de la familia ADAMs y/o de las metaloproteinasas de la matriz (MMPs).
Sin embargo, la inhibición no selectiva de estas familias de enzimas induce efectos secundarios indeseables observados in Vivo. Por ejemplo, la inhibición de MMP-1 (colagenasa-1) se ha asociado con problemas de toxicidad musculoesquelética.
Como inhibidor no selectivo, se puede citar igualmente el Apratastat, inhibidor conocido y probado clínicamente en fase 2 para el tratamiento de artritis reumatoide (Curr Opin Investig Drugs. 2006 Nov; 7(11),1014-1019). Este inhibidor no es selectivo de la enzima TACE en comparación con algunas MMPs (WO 00/44709 ; página 251, tabla 10, ejemplo 61).
Otros inhibidores de TACE conocidos igualmente y que forman parte de la misma familia como el Apratastat, a saber la de los derivados de benceno sulfonamidas cíclicas, se describieron en WO 00/44709 y WO 97/18194. Otras patentes (WO 96/00214, WO 97/22587) reivindican inhibidores de MMPs y/o TACE para los que la parte de benceno sulfonamida está separada de la función ácido hidroxámico por un solo átomo de carbono. Publicaciones que describen este tipo de inhibidores de MMPs más ampliamente son también las de MacPherson y otros J. Med. Chem. 1997,40, 2525 y la de Tamura y otros J. Med. Chem. 1998, 41, 640. Otros ejemplos de inhibidores de MMPs/TACE para los que la función sulfonamida está separada del ácido hidroxámico por una cadena de dos átomos de carbonos que forman un ciclo se describen en las patentes WO 98/16503, WO 98/16506, WO 98/16514 y WO 98/16520. Otros ejemplos de inhibidores de MMPs para los que la función sulfonamida está separada del ácido hidroxámico por una cadena de dos átomos de carbonos se describen igualmente en WO 2008/045671. Sin embargo, el solicitante ha descubierto ahora de manera inesperada y sorprendente que los nuevos compuestos de la fórmula general (I) presentan una actividad inhibidora muy buena de TACE y en particular, inhiben la enzima TACE de forma selectiva con respecto a otras ADAMs y MMPs.
Así, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) siguiente:
E10745348
10-09-2014
5
10
imagen2
15
en donde :
R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C2-10, un radical alquilo de C1-10 sustituido con un radical arilo no sustituido o sustituido, un radical heteroaralquilo, un radical
20 C(O)-R4, un radical -SO2-R4, un radical C(O)OR4, donde R4 tiene los significados siguientes; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1-4. R3 es un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C2-10, un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido con un radical arilo no sustituido o sustituido, un radical heterocíclico, un radical cicloalquilo de C3-7, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo;
25 R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C2-10, un radical arilo, o un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo no sustituido o sustituido; n puede tener el valor de 1;
así como las sales de adición de dicho compuesto de la fórmula (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable, las sales de adición de dicho compuesto de la fórmula (I) con un base farmacéuticamente aceptable y enantiómeros de dicho compuesto 30 de la fórmula (I), en donde dichos radicales alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10 y cicloalquilo de C3-7 pueden ser sustituidos por uno o varios radicales seleccionados entre un halógeno, un alcoxilo de C1-10 y un hidroxilo; un radical arilo es un anillo de hidrocarburo aromático o dos anillos de hidrocarburo aromático fusionados; un radical heterocíclico es una cadena de hidrocarburo cíclica o policíclica, saturada o insaturada, que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre O, S y N; los radicales arilo y heterocíclico pueden ser sustituidos por uno o varios grupos 35 seleccionados entre un alquilo de C1-10, un alcoxilo de C1-10, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un cianuro, un trifluorometilo y un nitro; un radical heteroarilo es una cadena de hidrocarburo cíclica o policíclica, aromática, que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre O, S y N, el radical heteroarilo puede ser sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre un alquilo de C1-10, un alcoxi de C1-10, un arilo, un arilo sustituido, un halógeno, un hidroxi, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical heteroaralquilo es un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical heteroarilo, el
40 radical heteroaralquilo puede ser sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre alquilo de C1-10, alcoxilo de C1-10, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; y un halógeno es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Entre las sales de adición de los compuestos de la fórmula (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable, se pueden citar preferentemente las sales con un ácido orgánico o con un ácido inorgánico.
45
Los ácidos inorgánicos apropiados son, por ejemplo, los ácidos halohídricos como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico y el ácido fosfórico.
Los ácidos orgánicos apropiados son, por ejemplo, el ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido
50 propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido para-tolueno sulfónico, ácido salicílico, ácido pícrico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido maleico, ácido canforsulfónico y ácido fumárico.
Entre las sales de adición de los compuestos de la fórmula (I) con una base farmacéuticamente aceptable, se pueden citar 55 preferentemente las sales con una base orgánica o con una base inorgánica.
Las bases inorgánicas son, por ejemplo, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de calcio.
Las bases orgánicas apropiadas comprenden aminas y aminoácidos. Entre las aminas, se pueden citar, por ejemplo, las 60 aminas primarias, secundarias o terciarias alifáticas o aromáticas como la metilamina, etilamina, etanolamina, propilamina,
E10745348
10-09-2014
isopropilamina, los 4 isómeros de la butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, dietanol fenilamina, trimetilamina, trietilamina, ltripropilamina, quinuclidina, piridina, quinoleina o isoquinoleína.
5 Entre los aminoácidos, se pueden citar, por ejemplo, la lisina, arginina y ornitina.
Se designa como radical alquilo inferior una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono.
10 Se designa como radical alquilo inferior una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 10 átomos de carbono.
Se designa como radical alquenilo una cadena hidrocarbonada insaturada, lineal o ramificada, que comprende de 2 a 10 átomos de carbono y que comprende uno o varios enlaces dobles.
15
Se designa como radical alquinilo una cadena hidrocarbonada insaturada, lineal o ramificada, que comprende de 2 a 10 átomos de carbono y que comprende uno o varios enlaces triples.
Se designa como radical alquilo sustituido una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 20 10 átomos de carbono y sustituido por uno o varios radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical alcoxilo, un radical hidroxilo.
Se designa como radical alquenilo sustituido una cadena hidrocarbonada insaturada, lineal o ramificada, que comprende de 2 a 10 átomos de carbono, que comprende uno o varios enlaces dobles y sustituido por uno o varios radicales 25 seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical alcoxilo y un radical hidroxilo.
Se designa como radical alquinilo sustituido una cadena hidrocarbonada insaturada, lineal o ramificada, que comprende de 2 a 10 átomos de carbono, que comprende uno o varios enlaces triples y sustituido por uno o varios radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical alcoxilo y un radical hidroxilo.
30
Se designa como cicloalquilo una cadena hidrocarbonada, saturada, cíclica que comprende de 3 a 7 átomos de carbono.
Se designa como cicloalquilo sustituido una cadena hidrocarbonada, saturada, cíclica que comprende de 3 a 7 átomos de carbono y sustituido por uno o varios radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical alcoxilo y un radical 35 hidroxilo.
Se designa como radical arilo, un anillo de hidrocarburo aromático o dos ciclos fusionados hidrocarbonados aromáticos.
Los radicales arilos preferidos son seleccionados entre los radicales fenilo y naftilo.
40
Se designa como radical arilo sustituido, un ciclo o dos ciclos fusionados hidrocarbonado(s) aromático(s) sustituido(s) por uno o varios grupos de átomos seleccionados entre un alquilo, un alcoxilo, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro.
45 Se designa como radical aralquilo, un alquilo sustituido por un arilo.
Se designa como radical aralquilo sustituido, un alquilo sustituido por un arilo sustituido.
Se designa como radical heterocíclico une cadena hidrocarbonada cíclica o policíclica, saturada o insaturada, que 50 comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre O, S y N.
Se designa como radical heterocíclico sustituido, un radical heterocíclico sustituido por uno o varios grupos de átomos seleccionados entre un alquilo, un alcoxilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro.
55 Se designa como radical heteroarilo, un radical heterocíclico aromático es decir une cadena hidrocarbonada cíclica o policíclica, aromática, que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre O, S y N.
Se designa como radical heteroarilo sustituido, un radical heteroarilo sustituido por uno o varios grupos de átomos seleccionados por ejemplo entre un alquilo, un alkoxy, un arilo, un arilo sustituido, un halógeno, un hidroxi, un ciano, un 60 trifluorometilo y un nitro.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10745348
10-09-2014
Se designa como radical heteroaralquilo, un radical alquilo sustituido por un radical heteroarilo.
Se designa como radical heteroaralquilo sustituido, un radical heteroaralquilo sustituido por uno o varios grupos de átomos seleccionados entre un alquilo, un alcoxilo, un halogeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro.
Se designa como radical alcoxilo un átomo de oxígeno sustituido por un radical alquilo.
Se designa como átomo de halógeno un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Entre los compuestos de la fórmula (I) que están en el contexto de la presente invención, se pueden citar también especialmente los compuestos siguientes:
1) 3-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida 2) (S)-3-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida 3) (S)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida 4) (S)-3-[(4-benciloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida 5) (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida 6) (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(naftalen-1-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida 7) (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-(4-propoxi-bencenosulfonilamino)-propionamida 8) (S)-3-[4-(3-ciano-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida 9) (S)-3-[4-(4-ciano-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida 10) 4-{(S)-1-hidroxicarbamoil-2-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-etil)-piperazina-1-carboxilato de bencilo 11) (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-fenil-piridin-4-ilmetoxi)-benceno sulfonilamino]-propionamida 12) (R)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-benceno sulfonilamino]propionamida 13) (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-piperazin-1-il-propionamida 14) Clorhidrato de (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-benceno sulfonilamino]-propionamida 15) Di trifluoro acetato de 3-{4-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-etilsulfamoil]-fenoximetilo)-2metil-indol-1-carboxilato de tertbutilo 16) (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida 17) (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida 18) (S)-2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-benceno sulfonilamino]propionamida 19) (S)-2-(4-etil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida 20) (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]propionamida 21) (S)-N-hidroxi-2-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-benceno sulfonilamino]propionamida 22) (S)-3-[4-(benzo-isoxazol-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida 23) (S)-N-hidroxi-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida 24) (S)-N-hidroxi-2-[4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilm etoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida 25) (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilm etoxi)bencenosulfonilamino]-propionamida 26) (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]propionamida 27) (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-N-hidroxi -3-[4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilm etoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida 28) (S)-2-(4-acetil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida 29) (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-(propil-[4-(quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-amino)propionamida 30) (S)-2-(4-bencenosulfonil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida 31) (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida 32) (S)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-N-hidroxi-3-[4-(3-m-tolil-propoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida 33) (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-naftalen-1-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-(4-propionil-piperazin-1-il)-propionamida 34) (S)-N-hidroxi-3-[4-(4-metil-pentiloxi)-bencenosulfonilamino]-2-(4-fenilacetil-piperazin-1-il)-propionamida
E10745348
10-09-2014
35) (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida 36) (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-benzofuran-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]propionamida 37)(S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(2-isopropil-1 H-indol-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida
Los compuestos de la fórmula (I) se preparan según el esquema de reacción de la figura 1 presentada a continuación.
imagen3
40
Figura 1
Según la figura 1, los compuestos (3) se obtienen por reacción entre el ácido aminado (1) H-DAP(Boc)-OMe.HCl o H-(D)
45 DAP(Boc)-OMe.HCl y el compuesto (2) (comercial o preparado previamente) en presencia de una base terciaria orgánica como diisopropiletilamina o trietilamina a una temperatura entre 60 °C y 120 °C. Los compuestos (4) se obtienen por desprotección de la función amina de los compuestos (3) según los métodos clásicos como, por ejemplo, la utilización de una solución de ácido clorhídrico en isopropanol.
50 Una reacción entre el compuesto (4) y el cloruro de 4-hidroxi-benceno sulfonilo O-protegido por un grupo bencilo, por ejemplo, (P = CH2-Ph) (5) en presencia de una base terciaria como, por ejemplo, trietilamina en diclorometano conduce al compuesto (6). Una N-alquilación de la función sulfonamida puede realizarse entonces por la reacción con un halogenuro de alquilo en presencia de una base como, por ejemplo, carbonato de potasio en un solvente tal como DMF para conducir al derivado (7). El compuesto (8) se obtiene por desprotección de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la
55 técnica para desproteger una función fenol. El compuesto (9) se obtiene por alquilación de la función fenol del compuesto (8) por reacción con un halogenuro de alquilo en presencia de una base como, por ejemplo, carbonato de cesio en acetona o por reacción de Mitsunobu con un derivado de alcohol primario en presencia de trifenilfosfina y de diisopropil azodicarboxilato, por ejemplo. Por reacción de saponificación en presencia de una base como hidróxido de litio en presencia de agua y de tetrahidrofurano se obtiene por ejemplo, el compuesto (10). En una última etapa, el compuesto (11) se obtiene
60 por acoplamiento entre la O-(terc-butildimetilsilil)hidroxilamina por ejemplo y el derivado (10) en condiciones de
E10745348
10-09-2014
acoplamiento peptídico clásicas, usando por ejemplo como agentes de acoplamiento el clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hidroxibenzotriazol o el TBTU, y como base la trietilamina o la diisopropiletilamina en un solvente tal como el diclorometano o la dimetilformamida. La desprotección del ácido hidroxámico sililado intermediario formado se realiza situ o por lavado con una solución acuosa ligeramente ácida para obtener el compuesto (11).
Otra alternativa para la obtención del compuesto (11) se presenta en la figura 2 abajo.
imagen4
30 35 40
Figura 2 De acuerdo con el esquema de síntesis de la figura 2, el derivado (3) puede ser alquilatado eventualmente en presencia de una base tal como el hidruro de sodio y un halogenuro de alquilo en dimetilformamida, por ejemplo, para obtener el compuesto (12) a partir del cual el compuesto (13) se obtiene de acuerdo con los métodos clásicos de desprotección de aminas como, por ejemplo, la utilización de una solución de ácido clorhídrico en isopropanol. El compuesto (14) se prepara previamente a partir de la sal de sodio del ácido 4-hidroxi bencenosulfónico comercial por alquilación con un halogenuro de alquilo en presencia de una base tal como hidróxido de sodio por ejemplo en una mezcla de solventes como isopropanol y agua, por ejemplo. El compuesto (15) se obtiene entonces por reacción del derivado (14) con cloruro de oxalilo en presencia de dimetilformamida en diclorometano, por ejemplo. El derivado (9) se obtiene por reacción entre los compuestos (13) y (15) en presencia de una base como trietilamina en diclorometano por ejemplo,
45
Una vía de síntesis alternativa para la obtención del compuesto (11) se presenta igualmente en la figura 3 abajo.
50
55
E10745348
10-09-2014
5
10
15
20
25
30
imagen5
35 Según la figura 3, el compuesto (17) se obtiene por reacción entre el ácido aminado (1) H-DAP(Boc)-OMe.HCl o H-(D)-DAP(Boc)-OMe.HCl y el compuesto (16) (preparado previamente por reacción de la bis (2-cloroetil)amina por ejemplo y bromuro de bencilo en presencia de carbonato de potasio en acetonitrilo) en presencia de una base terciaria orgánica como diisopropiletilamina a una temperatura de 120 °C aproximadamente. Después de la desprotección de la función amina, el
40 compuesto (18) se condensa con el cloruro de sulfonilo (15) para obtener el derivado (19). Una N-alquilación de la función sulfonamida puede realizarse por la reacción con un halogenuro de alquilo en presencia de una base como, por ejemplo, carbonato de potasio en un solvente tal como DMF para obtener el derivado (20). De acuerdo con las condiciones clásicas de hidrogenación del compuesto (20) en presencia de paladio sobre carbono en un solvente tal como etanol, por ejemplo, se obtiene el compuesto (21). El compuesto (9) se obtiene de acuerdo con los métodos clásicos de síntesis, por ejemplo, por
45 reacción del compuesto (21) con un cloruro de acilo, o un cloruro de sulfonilo en presencia de trietilamina, o por reacción con un halogenuro de alquilo en presencia de una base como hidruro de sodio, por ejemplo. Por reacción de saponificación en presencia de una base como hidróxido de litio en presencia de agua y de tetrahidrofurano por ejemplo, se obtiene el compuesto (10). En una última etapa, el compuesto (11) se obtiene por acoplamiento entre la O-(tercbutildimetilsilil)hidroxilamina por ejemplo y el derivado (10) en condiciones de acoplamiento peptídico clásicas, usando por
50 ejemplo como agentes de acoplamiento el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hidroxibenzotriazol o el TBTU, y como base la trietilamina o la diisopropiletilamina en un solvente tal como el diclorometano o la dimetilformamida. La desprotección del ácido hidroxámico sililado intermediario formado se realiza situ o por lavado con una solución acuosa ácida para obtener el compuesto (11).
55 Una vía de síntesis alternativa para los compuestos con R1 que representan un radical -(CO)-R4 se describe en la figura 4.
60
E10745348
10-09-2014
imagen6
Figura 4
30 Después de la desprotección de la función amina del compuesto (17) siguiendo las condiciones clásicas de hidrogenación en presencia de paladio sobre carbono en un solvente tal como etanol, por ejemplo, se obtiene el compuesto (22). Por reacción con un cloruro de acilo, R4COCl en presencia de una base tal como trietilamina, se obtiene el compuesto (23). Cuando R2 representa un radical alquilo inferior, se realiza una N-alquilación del carbamato por reacción con un halogenuro de alquilo en presencia de una base como, por ejemplo, carbonato de potasio en un solvente tal como DMF para obtener el
35 derivado (24). Por reacción de saponificación en presencia de una base como hidróxido de litio en presencia de agua y de tetrahidrofurano, por ejemplo, se prepara el compuesto (25). Un acoplamiento entre el clorhidrato de O-alilhidroxilamina por ejemplo y el derivado (25) permite obtener el compuesto (26) en condiciones de acoplamiento peptídico clásicas. Para esto, se utiliza por ejemplo el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hidroxibenzotriazol o el TBTU como agentes de acoplamiento, y la trietilamina o la diisopropiletilamina como base. La reacción se efectúa en un solvente tal
40 como diclorometano o dimetilformamida. Después de la desprotección de la función amina del compuesto (26) de acuerdo con métodos convencionales, se obtiene el compuesto (27). Este se condensa con cloruro de sulfonilo (15) para obtener el compuesto (28). En una última etapa, el compuesto (29) se obtiene por desprotección de la función hidroxilamina del compuesto (28) de acuerdo con métodos convencionales como por ejemplo el tratamiento con tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(0) y carbonato de potasio en metanol.
45
Los compuestos de la fórmula (I) preferidos son aquellos para los que:
R3 es un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo no sustituido o sustituido, un radical heterocíclico, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo;
50 así como sales de adición del compuesto mencionado con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición del compuesto mencionado con un base farmacéuticamente aceptable y enantiómeros de dicho compuesto.
Los compuestos de la fórmula (I) particularmente preferidos son los por los cuales:
55 R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C2-10, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo no sustituido o sustituido, un radical -C(O)-R4, o un radical -SO2-R4, con R4 que tiene los significados siguientes; R3 es un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo no sustituido o sustituido, un radical
60 heterocíclico, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10745348
10-09-2014
R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo no sustituido o sustituido;
así como sales de adición del compuesto mencionado con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición del compuesto mencionado con un base farmacéuticamente aceptable y enantiómeros de dicho compuesto.
Los compuestos de la fórmula (I) más particularmente preferidos son los por los cuales:
R1 representa un radical alquilo de C1-10, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo no sustituido o sustituido, un radical -C(O)-R4, o un radical -SO2-R4, donde R4 tiene los significados siguientes; R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo no sustituido o sustituido, un radical heterocíclico, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo; R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo no sustituido o sustituido;
así como sales de adición del compuesto mencionado con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición del compuesto mencionado con un base farmacéuticamente aceptable y enantiómeros de dicho compuesto.
Los compuestos de la fórmula (I) más particularmente preferidos son aquellos para los que:
R1 representa un radical alquilo de C1-10, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo no sustituido o sustituido, un radical -C(O)-R4, o un radical -SO2-R4, con R4 que tiene los significados siguientes; R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un radical heterocíclico, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo; R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo no sustituido o sustituido;
así como sales de adición del compuesto mencionado con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición del compuesto mencionado con un base farmacéuticamente aceptable y enantiómeros de dicho compuesto.
Los compuestos de la fórmula (I) más particularmente preferidos son aquellos para los cuales:
R1 representa un radical alquilo de C1-10, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo no sustituido o sustituido, un radical -C(O)-R4, un radical -SO2-R4, con R4 que tiene los significados siguientes; R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un radical heteroarilo, R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo no sustituido o sustituido;
así como sales de adición del compuesto mencionado con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición del compuesto mencionado con un base farmacéuticamente aceptable y enantiómeros de dicho compuesto.
Los compuestos de acuerdo con la invención presentan una actividad inhibidora muy buena de TACE y en particular, inhiben la enzima TACE de forma selectiva con respecto a otras ADAMs y MMPs. Esta actividad inhibidora de la enzima TACE se mide en una prueba enzimática y se cuantifica por la medición de una IC50 (concentración de inhibidor necesaria para obtener 50 % de inhibición de la enzima TACE), como se describe en el ejemplo 28. Los compuestos de la presente invención presentan una IC50 para TACE inferior o igual a 10 µM y más particularmente inferior o igual a 1 µM. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención presentan una IC50 para TACE inferior o igual a 0,5 µM.
Ventajosamente, esos compuestos son igualmente muy selectivos para TACE con respecto a otras ADAMs y MMPs (prueba descrita en el ejemplo 29): su actividad inhibidora es al menos 10 veces más importante para TACE que para otras ADAMs y MMPs (es decir, que el valor de IC50 para TACE es al menos 10 veces más pequeño que aquel para otras ADAMs y MMPs), y más ventajosamente al menos 100 veces más importante.
TACE (Enzima Convertidora de TNFα) cataliza la formación del TNF-alfa soluble a partir de la proteína precursora (TNFα transmembrana) unida las membranas de ciertas células. Se conoce que la TNFα es una citocina pro-inflamatoria que juega un papel en numerosas patologías de carácter inflamatorio.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10745348
10-09-2014
La invención se dirige por lo tanto también a un compuesto de la fórmula (I) tal como el definido arriba para la utilización en el tratamiento de patologías o de trastornos relacionados a una liberación de TNFα tales como los definidos en las reivindicaciones 11 a 13. Un inhibidor de la enzima TACE de la fórmula general (I) disminuye la producción de TNFα. Debido a esto, es útil para el tratamiento de patologías relacionadas con una liberación y producción de TNFα.
La invención se dirige también a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se define arriba en un soporte farmacéuticamente aceptable.
La presente descripción divulga el método de tratamiento terapéutico (humano o animal) que consiste en la administración o la aplicación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como inhibidor de TACE y por lo tanto como inhibidor de la producción de TNFα soluble.
La invención concierne igualmente a la utilización de un compuesto de la fórmula (I) tal como el definido arriba para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de patologías para las que disminuir la producción de TNFα sería de gran interés.
En efecto, los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente apropiados para el tratamiento de los trastornos/enfermedades tales como las enfermedades inflamatorias enumeradas a continuación: choque séptico, choque hemodinámico, malaria, enfermedades intestinales inflamatorias (IBD) como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa, enfermedades óseas inflamatorias, infecciones micobacterianas, meningitis, enfermedades fibróticas, enfermedades cardiacas, aterosclerosis, obesidad, accidente cerebrovascular isquémico, rechazo al trasplante, cáncer, enfermedades que implican los fenómenos de angiogénesis, enfermedades autoinmunes, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis crónica juvenil, esclerosis múltiple, VIH, diabetes Melitus no insulino dependiente, enfermedades alérgicas, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedades inflamatorias de la piel, soriasis, dermatitis atópica y reumatismo psoriásico.
Estos compuestos son igualmente principios activos potenciales para el tratamiento de patologías neurológicas de carácter inflamatorio para las que disminuir la producción de TNFα sería de gran interés. Estas patologías enumeradas a continuación son, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos parkinsonianos, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunes del sistema nervioso, enfermedades autónomas del sistema nervioso, dolor de espalda, edema cerebral, trastornos cerebrovasculares, demencia, enfermedades autoinmunes de desmielinización de las fibras nerviosas del sistema nervioso, neuropatías diabéticas, encefalitis, encefalomielitis, epilepsia, síndrome de fatiga crónica, arteritis de células gigantes, síndrome de Guillain-Barre, dolores de cabeza, esclerosis múltiple, neuralgia, enfermedades del sistema nervioso periférico, polineuropatías, polirradiculoneuropatía, radiculopatía, parálisis respiratoria, enfermedades de la médula espinal, síndrome de Tourette, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedades de Huntington y accidente cerebrovascular;
La invención concierne a la utilización de un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de patologías de carácter inflamatorio en las que está implicado el TNF.
La invención concierne a la utilización de un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel, psoriasis, dermatitis atópica o reumatismo psoriásico;
La presente invención tiene además por objeto una composición farmacéutica destinada específicamente al tratamiento de las afecciones antes mencionadas, y que se caracteriza por el hecho de que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable y compatible con el modo de administración elegido para esta composición, al menos un compuesto de la fórmula (I). Este compuesto de la fórmula (I) puede igualmente presentarse bajo una de sus formas enantioméricas o en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
A continuación se dará, a título de ilustración y sin ningún carácter limitativo, varios ejemplos de preparación de compuestos activos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, así como los resultados de actividades biológicas de dichos compuestos.
Ejemplos de realización
Los compuestos de la fórmula general (I) se caracterizan por análisis de RMN del protón sobre un dispositivo Advanced 400MHz Bruker.
Ejemplo 1: 3-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida.
E10745348
10-09-2014
1-1 : 2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-malonato de dimetilo
19,5 g (141 mmoles) de carbonato de potasio y después 19,5 ml (134 mmoles) de dimetilbromomalonato se adicionan a una
5 solución de 25 g (134 mmoles) de piperazina 1-carboxilato de tertbutilo en 300 ml de acetonitrilo. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24h y después se filtra para eliminar las sales insolubles y se concentra al vacío. El residuo bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo 70/30. Se obtienen 41 g (97 %) de 2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-malonato de dimetilo en forma de un aceite claro.
10 1-2 : 2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-malonato de dimetilo:
3,5g (87 mmoles) de hidruro de sodio se adicionan por porciones a una solución de 25 g (87 mmoles) de 2-(4-tercbutoxicarbonil-piperazin-1-il)-malonato de dimetilo en 250 ml de tetrahidrofurano enfriada a 2 °C. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se enfría a 2 °C antes de la adición por goteo de 21 g (87
15 mmoles) de 2-bromometil-isoindol-1,3-diona en 200 ml de tetrahidrofurano. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20h, se trata con la adición de 500 ml de agua y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío.
El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de
20 etilo 70/30. Se obtienen 27,5 g (73 %) de 2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetill)malonato de dimetilo en forma de un sólido blanco.
1-3: 2-aminometil-2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-malonato de dimetilo
25 Una solución de 2,9 ml (64 mmoles) de hidrato de hidrazina en 8 ml de metanol se adiciona a una solución de 27,5 g (58 mmoles) de 2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-malonato de dimetilo en 300 ml de metanol previamente enfriada a -5 °C. El medio de reacción se agita desde -5 °C a temperatura ambiente durante 3h. Después de la evaporación y adición de 300 ml de agua, el medio de reacción se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio,
30 se filtran, y se evaporan. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluido con una mezcla de heptano / acetato de etilo 8/2 y después aumentando la polaridad hasta una mezcla de acetato de etilo/metanol 90/10. Se obtienen así 10 g (50 %) de 2-aminometil-2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-malonato de dimetilo en forma de un aceite claro.
35 1-4: 2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-2-[(4-but-2-iniloxibencenosulfonilamino)-metill]-malonato de dimetilo
1,1 ml (8 mmoles) de trietilamina y después 1,8 ml (7 mmoles) de cloruro de 4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilo se adicionan a una solución de 2,5 g (7 mmoles) de 2-aminometil-2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-malonato de dimetilo en 30 ml de diclorometano. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentra al vacío. El
40 producto bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo 70/30. Se obtienen 2,1 g (51 %) de 2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino)-metill]malonato de dimetilo en forma de un sólido blanco.
1-5: 2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino)-metill]-2-piperazin-1-il-malonato de dimetilo
45 2,8 ml de ácido trifluoroacético se adicionan a una solución de 2,1 g (4 mmoles) de 2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-2[(4-but-2-iniloxibencenosulfonilamino)-metil]-malonato de dimetilo diluido en 30 ml de diclorometano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24h, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio se adiciona hasta pH=8 y el medio de reacción se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua, se secan sobre
50 sulfato de magnesio y después se filtran y se evaporan. Se obtienen 1,7 g (98 %) de 2-[(4-but-2-iniloxibencenosulfonilamino)-metill]-2-piperazin-1-il-malonato de dimetilo en forma de un sólido blanco.
1-6: 2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino)-metil]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-malonato de dimetilo
55 0,6 ml (4 mmoles) de trietilamina y después 0,3 ml (4 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo se adicionan a una solución de 1,6 g (4 mmoles) de 2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino)-metil]-2-piperazin-1-il-malonato de dimetilo diluida en 30 ml de diclorometano. El medio de reacción se agita después a temperatura ambiente durante 3h y luego se evapora hasta la sequedad. El residuo bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluido con una mezcla de diclorometano/metanol 99/1. Se obtienen 1,1g (58 %) de 2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino)-metill]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)
60 malonato de dimetilo en forma de un sólido blanco.
E10745348
10-09-2014
1-7: 2-{(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-metil}-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il) malonato de dimetilo
120 mg (0,9 mmoles) de carbonato de potasio y después 56 µl (0,9 mmoles) de yoduro de metilo se adicionan a una
5 solución de 400 mg (0,8 mmoles) de 2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino)-metill]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)malonato de dimetilo en 10 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se agita después a temperatura ambiente durante 18h y después se hidroliza por adición de agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y después se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al vacío. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo 50/50. Se obtienen 410 mg (100 %) de
10 2-{[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-metil}-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-malonato de dimetilo en forma de un sólido blanco.
1-8: ácido 3-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico
15 1,7 ml (1,7 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de sodio de concentración 1M se adicionan a una solución de 270 mg (0,5 mmoles) de 2-{[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-metil}-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il) malonato de dimetilo en 7 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de metanol. El medio de reacción se agita a 40 °C durante 15h y se lleva a pH=6 por adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico de concentración 1M. Después de la evaporación al vacío de los solventes, el producto precipita. El residuo obtenido se toma en 5 ml de agua y se agita durante 30 min hasta la
20 precipitación. El producto se filtra, se enjuaga con agua y después se seca al vacío. Se obtienen 200 mg (87 %) de ácido 3[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico en forma de un sólido blanco.
1-9: 3-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida
25 63 mg (0,5 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol y después 88 mg (0,5 mmoles) de clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida se añaden a una solución de 200 mg (0,4 mmoles) de ácido 3-[(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-metil-amino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico en 6 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se agita 10 min a temperatura ambiente y después se añaden 68 mg (0,5 mmoles) de O-tercbutildimetisililhidroxilamina. El medio de reacción se agita después a temperatura ambiente durante 24h, se hidroliza por
30 adición de 2 ml de una solución acuosa de ácido cítrico al 5 % y se agita durante 30 minutos adicionales. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol 95/5. Se obtienen 100 mg (50 %) de 3-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida en forma de un sólido blanco con un punto de fusión 86 °C. RMN 1H (δ, DMSO) :
35 1,91 (s, 3H); 2,63-2,68 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,72-2,75 (m, 2H); 2,92 (s, 3H); 3,05-3,15 (m, 5H); 3,30-3,38 (m, 2H); 4,93 (s, 2H); 7,24 (d, J=6,8Hz, 2H); 7,79 (d, J=6,8Hz, 2H); 9,06 (s, 1 H); 10.77 (s, 1 H).
Ejemplo 2: (S)-3-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida.
40 2-1: Sal de sodio del ácido 4-but-2-iniloxi-bencenosulfónico
50 g (370 mmoles) de 1-bromo-but-2-ino se adicionan a una solución de 43 g (185 mmoles) de sal de sodio del ácido 4hidroxi-bencenosulfónico comercial y de 185 ml (185 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de sodio de concentración 1M en 800 ml de isopropanol. El medio de reacción se calienta a 70 °C durante 18h.
45 Después de la evaporación del isopropanol, el producto obtenido se filtra, se enjuaga con isopropanol y con éter dietílico y después se seca al vacío. Se obtienen 46 g (100 %) del sal de sodio del ácido 4-but-2-iniloxi-bencenosulfónico en forma de un sólido blanco.
50 2.2: Cloruro de 4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilo
30 g (107 mmoles) del sal de sodio del ácido 4-but-2-iniloxi-bencenosulfónico en 120 ml de dimetilformamida se adicionan por goteo a una solución de 28 ml (321 mmoles) de cloruro de oxalilo en 120 ml de diclorometano, previamente enfriada a 10 °C y después el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18h. 800 ml de hielo se adicionan y el medio
55 se extrae con el acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al vacío. 22 g (84 %) de cloruro de 4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilo en forma de un sólido beige.
2.3: N,N-bis-(2-cloro-etil)-metanosulfonamida
60
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10745348
10-09-2014
8,6 ml (62 mmoles) de trietilamina se adicionan a una solución de 5 g (28 mmoles) del clorhidrato de bis-(2-cloroetil)-amina en 60 ml de diclorometano. Las sales de cloruro de trietilamonio precipitan y se filtran. 2,4 ml (31 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo se adicionan al filtrado obtenido y el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3h. Después de añadir agua, el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 5,8 g (94%) de N,N-bis-(2-cloro-etil)-metanosulfonamido en forma de un sólido beige.
2.4: (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
En un tubo de Schlenk, una solución de 5 g (20 mmoles) de clorhidrato de (S)-2-amino-3-tert-butoxicarbonilaminopropanoato de metilo y 4,3 g (20 mmoles) de N,N-bis-(2-cloro-etil)-metanosulfonamida en 65 ml de N,N-Diisopropiletilamina se calienta a 127 °C bajo fuerte agitación durante 18h. Después de añadir agua, el producto se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al vacío. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo 50/50. Se obtienen 3,3 g (46%) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco
2.5: Clorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
15 ml de una solución de ácido clorhídrico en el isopropanol de concentración 5-6N se adicionan por goteo a una solución de 2,7 g (7,4 mmoles) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en 30 ml de metanol. El medio de reacción se agita a 40 °C durante 2h, se concentra al vacío y después se recoge en 20 ml de metanol y 150 ml de éter dietílico. El producto precipita, se filtra al vacío, se enjuaga con éter dietílico y después se seca al vacío. Se obtienen 2,3 g (100 %) del clorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco
2.6: (S)-3-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
0,3 ml (2 mmoles) de trietilamina y 270 mg (1 mmol) de cloruro de 4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilo (preparado como se describe en 2.2) se adicionan a una solución de 300 mg (1 mmol) del clorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-propanoato de metilo (preparada como se describe en 2.5) en 8 ml de diclorometano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18h, se adiciona agua y el medio de reacción se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo 50/50. 400 mg (85 %) de (S)-3-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco
2.7: ácido (S)-3-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico
1,3 ml (1,3 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de litio de concentración 1M se adicionan a una solución de 400 mg (0,8 mmoles) de (S)-3-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo diluido en 10 ml de tetrahidrofurano previamente enfriada a 0 °C. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Después de la evaporación hasta la sequedad, se adicionan 1,5 ml de una solución acuosa de ácido acético de concentración 1 M para obtener un pH= 6. El producto precipitado, se filtra, se enjuaga con agua y después con éter dietílico y se seca al vacío. Se obtienen 340 mg (89 %) de ácido (S)-3-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino)-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico en forma de un sólido blanco.
2.8: (S)-3-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida
120 mg (0,9 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol y 170 mg (0,9 mmoles) del clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida se añaden a una solución de 340 mg (0,7 mmoles) de ácido (S)-3-(4-but-2-iniloxibencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico en 8 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se agita 30 min y después se adicionan 120 mg (0,8 mmoles) de O-terc-butildimetisilil-hidroxilamina en 3 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se agita después a temperatura ambiente durante 20h y después se hidroliza con 2 ml de agua y 2 ml de una solución acuosa al 5 % de ácido cítrico. Después de agitar durante 30 min, se añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio hasta pH=8 y después el medio de reacción se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo se recoge en diclorometano, se filtra y después se seca al vacío. Se obtienen 80 mg (23 %) de (S)-3-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino)-N-hidroxi-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida en forma de un sólido blanco con un punto de fusión 150 °C.
E10745348
10-09-2014
RMN 1H(δ, DMSO) : 1,86 (s, 3H); 2,55 (m, 4H); 2,83 (s, 3H); 2,85-2,88 (m, 1 H); 2,97-3,00 (m, 3H); 3,00-3,06 (m, 2H); 3,103,12 (t, J=4,8Hz, 1H); 4,86 (s, 2H); 7,15 (d, J=9,2Hz, 2H); 7,51 (s, 1H); 7,75 (d, J=9,2Hz, 2H); 8,94 (s, 1 H); 10,6 (s, 1 H).
Ejemplo 3: (S)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida.
5
3.1: N,N-bis-(2-cloro-etil)-metanosulfonamida
14,3 ml (185 mmoles) de cloruro de metano sulfonilo se añaden lentamente a una solución de 15 g (84 mmoles) de clorhidrato de bis(2-cloroetilamina) comercial y 26 ml (185 mmoles) de trietilamina en 200 ml de diclorometano y 70 ml de
10 tetrahidrofurano agitada previamente durante 15min y después se filtra para eliminar el cloruro de trietilamonio. El medio de reacción se agita después a temperatura ambiente durante 18h, se extrae con diclorometano, y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El residuo obtenido se lava con éter diisopropílico, se filtra y después se seca al vacío. Se obtienen 15,3 g (82 %) de N,N-bis-(2-cloro-etil)-metanosulfonamido en forma de un sólido.
15
3.2 : (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
Una solución de 9,6 g (44 mmoles) de N,N-bis-(2-cloro-etil)-metanosulfonamida y 11,1 g (44 mmoles) de clorhidrato de 2amino-3-terc-butoxi-propanoato de metilo en 90 ml de diisopropiletilamina se calienta a 127 °C durante 18h. El medio de
20 reacción se evapora hasta la sequedad. Se obtienen 31 g del residuo bruto y se purifican por cromatografía sobre gel de sílice y se eluye con una mezcla de heptano/acetato de etilo 9/1 y después se aumenta la polaridad hasta 4/6. 5,5 g (35 %) de (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo son obtenidos.
3.3: diclorhidrato de (S)-3-Amino-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
25 Una solución de 4 g (11 mmoles) de (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo (preparada como se describe en el ejemplo 2.4) en 40 ml de metanol y 20 ml de una solución de ácido clorhídrico en isopropanol de concentración 5 o 6M se agita a 40 °C durante 18h y después se concentra al vacío. El residuo obtenido se recoge en 200 ml de éter dietílico, se filtra y después se seca al vacío. Se obtienen 3,5 g (94 %) du diclorhidrato de (S)-3
30 amino-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en forma de un sólido beige.
3.4 : sal de sodio del ácido 4-benciloxi-bencenosulfónico
64 ml (539 mmoles) de bromuro de bencilo se adicionan a una solución de 50 g (215 mmoles) de sal de sodio del ácido 4
35 hidroxi-bencenosulfónico dihidrato en 700 ml de isopropanol y 250 ml (250 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de sodio de concentración 1 M. El medio de reacción se calienta a 70 °C durante 20h. Después de la concentración al vacío del isopropanol, el producto precipita y se filtra. Se obtienen 61 g (100%) de sal de sodio del ácido 4-benciloxi-bencenosulfónico en forma de un sólido blanco.
40 3.5 : cloruro de 4-benciloxi-bencenosulfonilo
Una solución de 55 ml (639 mmoles) de cloruro de oxalilo en 250 ml de diclorometano se adiciona por goteo a una solución de 61 g (213 mmoles) de sal de sodio del ácido 4-benciloxi-bencenosulfónico en 200 ml de dimetilformamida, manteniendo la temperatura entre -20 °C y -10 °C. Después de la adición, el medio de reacción se llevó lentamente a temperatura
45 ambiente y luego se agitó durante 18h, se vertió sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se concentró al vacío. Se obtienen 54 g (89 %) de cloruro de 4-benciloxi-bencenosulfonilo en forma de un sólido blanco.
3.6: (S)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
50 1,1 ml (7,8 mmoles) de trietilamina y después 730 mg (2,6 mmoles) de cloruro de 4-benciloxi-bencenosulfonilo en 8 ml de diclorometano se adicionan a una solución de 800 mg (2,4 mmoles) de diclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-propanoato de metilo en 20 ml de diclorometano y el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3h . Después de añadir agua, el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca
55 sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra.
El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo 8/2. Se obtienen 0,9 g (75 %) de (S)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
60
E10745348
10-09-2014
3.7 : ácido (S)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico
2,6 ml (2,6 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de litio de concentración 1M se adicionan a una solución de 900 mg (1,8 mmoles) de (S)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en
5 20ml de tetrahidrofurano y 0,5 ml de agua. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18h y después el THF se evapora al vacío. Después se adicionaron 2,8 ml de una solución acuosa de ácido acético de concentración 1M y 30 ml de agua y el producto precipita. La suspensión se agitó 30 min a 100 °C y después se llevó a temperatura ambiente, se filtró y se secó al vacío. Se obtienen 750 mg (86 %) de ácido (S)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-propanoico en forma de un sólido blanco.
10
3.8 : (S)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida
224 mg (1,7 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol y 318 mg (1,7 mmoles) del clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida se adicionan sucesivamente a 750 mg (1,5 mmoles) de ácido (S)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-2-(415 metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico en 20 ml de dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min, se añadió una solución de 244 mg (1,7 mmoles) de O-terc-butildimetilsililhidroxilamina en 3 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 18h y después se añadieron 2 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y al final 2 ml de agua. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de
20 magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto obtenido se recogió en 15 ml de acetato de etilo, se calentó a70 °C y después se llevó a temperatura ambiente, se filtró y se secó al vacío.
Se obtienen 300 mg (34%) de (S)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)propionamida en forma de un sólido blanco con un punto de fusión 165°C. RMN 1H (δ, DMSO) : 2,40-2,50 (m, 2H); 2,50-2,60
25 (m, 2H); 2,84 (s, 3H), 3,00-3,05 (m, 4H); 3,06-3,09 (m, 2H); 3,34 (s, 1H); 5,19 (s, 2H); 7,19 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,30-7,34 (m, 1H); 7,35-7,47 (m, 5H); 7,73 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,93 (s, 1 H); 10,65 (s, 1 H).
Ejemplo 4: (S)-3-[(4-benciloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida.
30 4.1: (S)-3-[(4-benciloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
300 mg (1,9 mmoles) de carbonato de potasio y después 0,2 ml (3,1 mmoles) de yoduro de metilo se adicionan a una solución de 800 mg (1,6 mmoles) de (S)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo (preparada como se describe en 3.6) en 15 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se agita después a
35 temperatura ambiente durante 20h, se hidroliza y después se diluye con acetato de etilo. El producto se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran.
El filtrado se concentró al vacío para dar 820 mg (100 %) de (S)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
40
4.2: ácido (S)-3-[(4-benciloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico:
De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 820mg (1,6 mmoles) de (S)-3-[(4-benciloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo, se obtienen 720 mg (90 %) de ácido (S)-3-[(4-benciloxi
45 bencenosulfonil)-metil-amino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico en forma de un sólido blanco.
4.3: (S)-3-[(4-benciloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida
De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 720 mg (1,4 mmoles) de ácido (S)-3-[(4-benciloxi-bencenosulfonil)-metil
50 amino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico, se obtienen 360 mg (49 %) de (S)-3-[(4-benciloxi-bencenosulfonil)metil-amino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida en forma de un sólido blanco con un punto de fusión 110 °C. RMN 1H (δ, DMSO) : 2,58-2,63 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 2,67-2,73 (m, 2H); 2,86 (s, 3H); 2,98-3,05 (m, 4H); 3,05-3,09 (m, 1H); 3,24-3,25 (m, 1H); 3,28-3,31 (m, 1H); 5,21 (s, 2H); 7,24 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,34-7,44 (m, 3H); 7,48 (d, J=7,2Hz, 2H); 7,72 (d, J=8,9Hz, 2H); 8,99 (s, 1 H); 10,69 (s, 1 H).
55 Ejemplo 5: (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida.
5.1 : (S)-3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
60
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10745348
10-09-2014
Una solución de 2,0 g (3,9 mmoles) de (S)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 3.6) en 60 ml de etanol, 30 ml de dioxano y 0,5 ml de ácido acético glacial se desgasifica bajo un flujo de nitrógeno y después se adicionan 200 mg (10 % en masa) de paladio sobre carbono 10 % en suspensión en 3 ml de dioxano. El medio de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante 18h. Después de la filtración sobre celita, el filtrado se hidroliza y después el producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. Se obtienen 1,65 g (100%) de (S)-3-(4hidroxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
5.2: (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo
280 mg (0,85 mmoles) de carbonato de cesio y después 160 mg (0,85 mmoles) de 4-clorometil-2-metil-quinolina y de 15 mg de yoduro de potasio se adicionan a una solución de 300 mg (0,71 mmoles) de (S)-3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en 10 ml de acetona. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18h, se filtra, se concentra al vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo 40/60. Se obtienen 130 mg (32 %) de (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
5.3: ácido (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico
De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 130 mg (0,2 mmoles) de (S)-2-(4-metanosulfonil-piperidin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo, se obtienen 120 mg (99 %) de ácido (S)-2-(4metanosulfonil-piperidin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico en forma de un sólido blanco.
5.4: (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida
De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 123 mg (0,2 mmoles) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico, se obtienen 90 mg (69 %) de (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida en forma de un sólido con un punto de fusión 185 °C.
RMN 1H(δ, DMSO) : 2,54-2,60 (m, 4H); 2,72 (s, 3H); 2,88 (s, 3H), 2,88-2,93 (m, 1H); 3,01-3,05 (m, 1 H); 3,06-3,12 (m, 4H); 3,13-3,16 (t, J=7Hz, 1 H); 5,76 (s, 2H); 7,38 (d, J=8Hz, 2H); 7,57 (s, 1 H); 7,61-7,66 (m, 2H); 7,78-7,85 (m, 3H); 8,02 (d, J=8,2Hz, 1H); 8,15 (d, J= 8,2Hz, 1H); 8,98 (s, 1H); 10,71 (s, 1 H).
Ejemplo 6: (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(naftalen-1-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida.
6.1: (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo
De manera análoga al ejemplo 5.2, a partir de 160 mg (0,9 mmoles) de 4-clorometil-2-metil-quinolina y de 300 mg (0,7 mmoles) de (S)-3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo (preparado como se describe en 5.1), se obtienen 130 mg (32 %) de (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
6.2: ácido (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(naftalen-1-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico
De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 240 mg (0,6 mmoles) de (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(naftalen1-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo, se obtienen 210 mg (91 %) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(naftalen-1-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico en forma de un sólido blanco.
6.3 : (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(naftalen-1-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida
De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 210 mg (0,4 mmoles) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4(naftalen-1-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico, se obtienen 70 mg (33 %) de (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(naftalen-1-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida en forma de un sólido beige con un punto de fusión 148 °C.
RMN 1H(δ, DMSO) : 2,45 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 2,90-3,05 (m, 4H); 3,06-3,15 (m, 2H); 3,35 (s, 1 H); 5,66 (s,
E10745348
10-09-2014
2H); 7,30 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,50-7,60 (m, 4H); 7,70 (d, J=6,2Hz, 1H); 7,77 (d, J=8.2Hz, 2H); 7,95-8,05 (m, 2H); 8,10 (d, J=6,4Hz, 1 H); 8,94 (s, 1 H); 10,70 (s, 1 H).
Ejemplo 7 : (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-(4-propoxi-bencenosulfonilamino)-propionamida.
5
7.1: (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-(4-propoxi-bencenosulfonilamino)-propanoato de metilo
De manera análoga al ejemplo 5.2, a partir de 0,1 ml (1,3 mmoles) de 1-bromopropano y de 400 mg (0,95 mmoles) de (S)-3(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo (preparado como se describe en
10 5.1), se obtienen 220 mg (50 %) de (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-(4-propoxi-bencenosulfonilamino)-propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
7.2 : ácido (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-(4-propoxi-bencenosulfonilamino)-propanoico
15 De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 220 mg (0,5 mmoles) de (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-(4-propoxibencenosulfonilamino)-propanoato de metilo, se obtienen 190 mg (90 %) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3(4-propoxi-bencenosulfonilamino)-propanoico en forma de un sólido blanco.
7.3 : (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-(4-propoxi-bencenosulfonilamino)-propionamida
20 De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 190 mg (0,4 mmoles) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-(4propoxi-bencenosulfonilamino)-propanoico, se obtienen 30 mg (16 %) de (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3(4-propoxi-bencenosulfonilamino)-propionamida en forma de un sólido blanco con un punto de fusión 137 °C.
25 RMN 1H(δ, DMSO) : 0,91 (t, J=7,3Hz, 3H); 1,63-1,73 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,55 (m, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,82 (m, 1 H); 2,832,95 (m, 4H); 2,95-3,05 (m, 2H); 3,94 (t, J=6,4Hz, 2H); 7,03 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,38 (m, 1 H); 7,65 (d, J=8,7Hz, 2H); 8,85 (s, 1 H); 10,58 (s, 1 H).
Ejemplo 8 : (S)-3-[4-(3-ciano-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida.
30
8.1 : (S)-3-[4-(3-ciano-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
De manera análoga al ejemplo 5.2, a partir de 205 mg (1 mmol) de 3-(bromometil)benzonitrilo y de 400 mg (0,95 mmoles) de (S)-3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo (preparado como se describe
35 en el ejemplo 5.1), se obtienen 295 mg (58 %) de (S)-3-[4-(3-ciano-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
8.2 : ácido (S)-3-[4-(3-ciano-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico
40 De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 295 mg (0,5 mmoles) de (S)-3-[4-(3-ciano-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-2(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo, se obtienen 270 mg (94 %) de ácido (S)-3-[4-(3-ciano-benciloxi)bencenosulfonilamino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico en forma de un sólido blanco.
8.3: (S)-3-[4-(4-ciano-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida
45 De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 264 mg (0,5 mmoles) de ácido (S)-3-[4-(3-ciano-benciloxi)bencenosulfonilamino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico, se obtienen 107 mg (40 %) de (S)-3-[4-(3-cianobenciloxi)-bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida en forma de un polvo beige con un punto de fusión 108 °C.
50 RMN 1H(δ, DMSO) : 2,55 (m, 4H); 2,84 (s, 3H); 2,95-3,05 (m, 4H); 3,10 (t, J=6,4Hz, 1 H); 3,34 (m; 2H); 5,26 (s, 2H); 7,22 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,50 (s, 1 H); 7,64 (t, J=7,6Hz, 1 H); 7,76 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,83 (t, J=8Hz, 2H); 7,96 (s, 1 H); 8,93 (s, 1 H); 10,66 (s, 1 H).
55 Ejemplo 9 : (S)-3-[4-(4-ciano-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida.
9.1: (S)-3-[4-(4-ciano-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
De manera análoga al ejemplo 5.2, a partir de 400 mg (1 mmol) de (S)-3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-2-(460 metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo (preparado como se describe en 5.1) y de 205 mg (1,1 mmoles) de 4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10745348
10-09-2014
(bromometil)benzonitrilo, se obtienen 229 mg (45 %) de (S)-3-[4-(4-ciano-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
9.2 : ácido (S)-3-[4-(4-ciano-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico
De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 229 mg (0,4 mmoles) de (S)-3-[4-(4-ciano-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-2(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo, se obtienen 202 mg (91 %) de ácido (S)-3-[4-(4-ciano-benciloxi)bencenosulfonilamino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico en forma de un sólido blanco.
9.3 : (S)-3-[4-(4-ciano-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida
De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de ácido 197 mg (0,4 mmoles) de (S)-3-[4-(4-ciano-benciloxi)bencenosulfonilamino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico, se obtienen 81 mg (40 %) de (S)-3-[4-(4-cianobenciloxi)-bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida en forma de un polvo beige con un punto de fusión 109 °C.
RMN 1H(δ, DMSO) : 2,50-2,60 (m, 4H); 2,84 (s, 3H); 2,96 -3,01 (m, 4H); 3,09 (t, J=7Hz, 1 H); 3,34 (s, 2H); 5,32 (s, 2H); 7,22 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,50 (m, 1 H); 7,66 (d, J=8,1 Hz, 2H); 7,75 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,89 (d, J=8,1 Hz, 2H); 8,93 (s, 1 H); 10,66 (s, 1 H).
Ejemplo 10 : 4-{(S)-1-hidroxicarbamoil-2-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-benceno sulfonilamino]-etil}-piperazina-1-carboxilato de bencilo.
10.1 : bis-(2-cloroetil)-carbamato de bencilo
13,2 ml (92 mmoles) de cloroformato de bencilo se añaden lentamente a una solución enfriada a 0 °C, de 15 g (84 mmoles) de clorhidrato de bis(2-cloroetilamina), 26 ml (185 mmoles) de trietilamina en 200 ml de diclorometano y 70 ml de tetrahidrofurano agitado previamente durante 15 min y después se filtra para eliminar el cloruro de trietilamonio. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18h. Después de añadir agua, el medio de reacción se extrae con el acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 20 g del residuo bruto y se purifican por cromatografía sobre gel de sílice y se eluyen con una mezcla de heptano/acetato de etilo 8/2. Se obtienen así 6 g (26 %) de bis-(2-cloroetil)-carbamato de bencilo.
10.2 : 4-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-1-metoxicarbonil-etil)-piperazina-1-carboxilato de bencilo
Una solución de 5,5 g (20 mmoles) de bis-(2-cloroetil)-carbamato de bencilo y 5,1 g (20 mmoles) de clorhidrato de 2-amino3-terc-butoxi-propanoato de metilo en 40 ml de diisopropiletilamina se calienta a 127 °C durante 18h. Después del enfriamiento, el medio de reacción se evapora hasta la sequedad. Se obtienen 17 g de residuo bruto y se purifican por cromatografía sobre gel de sílice y se eluyen con una mezcla heptano/acetato de etilo 9/1 hasta 4/6. 1,6 g (19 %) de 4-((S)2-terc-butoxicarbonilamino-1-metoxicarbonil-etil)-piperazina-1-carboxilato de bencilo.
10.3 : diclorhidrato de 4-(2-amino-1-metoxicarbonil-etil)-piperazina-1-carboxilato de bencilo
Una solución de 1,45 g (3,4 mmoles) de 4-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-1-metoxicarbonil-etil)-piperazina-1-carboxilato de bencilo en 3,5 ml de una solución de ácido clorhídrico en isopropanol de concentración 5-6N y 10 ml de metanol se calienta a 40 °C durante 3h y después se evapora. El residuo se recoge en éter dietílico, y se filtra. Se obtienen 1,2 g (90 %) de diclorhidrato de 4-(2-amino-1-metoxicarbonil-etil)-piperazina-1-carboxilato de bencilo en forma de un sólido.
10.4 : 4-[(S)-2-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-1-metoxicarbonil-etil]-piperazina-1-carboxilato de bencilo
2,1 ml (15 mmoles) de trietilamina y después 920 mg (5 mmoles) de cloruro de 4-hidroxi-bencenosulfonilo en 20 ml de diclorometano se adicionan por goteo a una solución de 1,1 g (3 mmoles) de diclorhidrato de 4-(2-amino-1-metoxicarboniletil)-piperazina-1-carboxilato de bencilo en 30 ml de diclorometano, previamente enfriada a 0 °C. El medio de reacción se agita después a temperatura ambiente durante 18h. Después de añadir agua, el medio de reacción se extrae con el diclorometano. La fase orgánica es acuosa y después se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El residuo bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo 50/50. Se obtienen 60 mg (46 %) de 4-[2-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-1-metoxicarbonil-etil]-piperazina-1-carboxilato de bencilo en forma de un sólido blanco.
E10745348
10-09-2014
10.5 : 4-{(S)-1-metoxicarbonil-2-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-etil}-piperazina-1-carboxilato de bencilo
De manera análoga al ejemplo 5.2, a partir de 260 mg (1,4 mmoles) de 4-clorometil-2-metil-quinolina y de 600 mg (1,3
5 mmoles) de 4-[(S)-2-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-1-metoxicarbonil-etil]-piperazina-1-carboxilato de bencilo, se obtienen 320 mg (40%) de 4-{(S)-1-metoxicarbonil-2-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-etil}-piperazina-1carboxilato de bencilo en forma de un sólido blanco.
10.6 : 4-{(S)-1-carboxi-2-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi bencenosulfonilamino]-etil}-piperazina-1-carboxilato de bencilo
10 De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 160 mg (0,25 mmoles) de 4-{(S)-1-metoxicarbonil-2-[4-(2-metilquinolin-4ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-etil}-piperazina-1-carboxilato de bencilo, se obtienen 135 mg (87 %) de 4-{(S)-1-carboxi-2[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi bencenosulfonilamino]-etil}-piperazina-1-carboxilato de bencilo en forma de un sólido beige.
15 10.7 : 4-{(S)-1-hidroxicarbamoil-2-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-ethyl}-piperazina-1-carboxilato de bencilo
De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 135 mg (0,2 mmoles) de 4-{(S)-1-carboxi-2-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi bencenosulfonilamino]-etil}-piperazina-1-carboxilato de bencilo, se obtienen 115 mg (82 %) de 4-{(S)-1-hidroxicarbamoil-2
20 [4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-etil}-piperazina-1-carboxilato de bencilo en forma de un sólido blanco con un punto de fusión de 162 °C.
RMN 1H(δ, DMSO) : 2,35-2,45 (m, 4H); 2,70 (s, 3H); 2,80-2,90 (m, 1H); 2,95-3,05 (m, 1H); 3-05-3,10 (m, 1 H); 3,25-3,40 (m, 4H); 5,05 (s, 2H); 5,74 (s, 2H); 7,29-7,40 (m, 7H); 7,55 (m, 1 H); 7,60-7,70 (m, 2H); 7,79 (d, J=8,8Hz, 3H); 8,01 (d, J=8Hz, 1
25 H); 8,14 (d, J=8Hz, 1 H); 8,91 (s, 1 H); 10,67 (s, 1 H).
Ejemplo 11 : (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-fenil-piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida.
30 11.1 (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-fenil-piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo
0,23 ml (1,4 mmoles) de dietilazodicarboxilato se añaden lentamente a una solución de 400 mg (0,9 mmoles) de (S)-3-(4hidroxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 5.1), 193 mg (1,0 mmol) de (2-fenil-piridin-4-il)-metanol y 373 mg (1,4 mmoles) de trifenilfosfina en 4 ml de
35 tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita una hora a temperatura ambiente y después se evapora hasta la sequedad. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice y se eluye con una mezcla de heptano/acetato de etilo 60/40. Se obtienen 318 mg (57%) de (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-fenil-piridin-4-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo en forma de un polvo blanco.
40 11.2 : ácido (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-fenil-piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico
De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 317 mg (0,5 mmoles) de (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-fenilpiridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo, se obtienen 298 mg (96 %) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-fenil-piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico en forma de un sólido blanco.
45
11.3 : (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-phenyl-piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida
De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 293 mg (0,5 mmoles) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2fenil-piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico, se obtienen 64 mg (21 %) de (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil
50 piperazin-1-il)-3-[4-(2-fenil-piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida en forma de un polvo blanco con un punto de fusión 100 °C.
RMN 1H(δ, DMSO) : 2,52-2,59 (m, 4H); 2,84 (s, 3H); 2,85-2,90 (m, 1H); 2,90-3,00 (m, 1H); 3,00-3,08 (m, 4H); 3,10 (t, J=7,0Hz, 1H); 5,35 (s, 2H); 7,26 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,42 (m, 1H); 7,45-7,55 (m, 4H); 7,78 (d, J=8,8Hz, 2H); 8,03 (s, 1H); 8,10
55 (d, J=7,0Hz, 2H); 8,69 (d, J=5,0Hz, 1H); 8,93 (s, 1H); 10,66 (s, 1 H).
ejemplo 12 : (R)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida.
60 12.1 : (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
E10745348
10-09-2014
De manera análoga al ejemplo 3.2, a partir de 3,8 g (17 mmoles) de N,N-bis-(2-cloro-etil)-metanosulfonamido (preparado como está descrito en 3.1) y 4 g (16 mmoles) de clorhidrato de 2-(R) amino-3-tert-butoxi-propanoato de metilo comercial, se obtienen 2,6 g (46 %) de (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en forma de
5 un sólido amarillo claro.
12.2 : diclorhidrato de (R)-3-amino-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
De manera análoga al ejemplo 3.3, a partir de 2,5 g (7 mmoles) de (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-2-(4-metanosulfonil
10 piperazin-1-il)-propanoato de metilo, se obtienen 2,3 g (100 %) del diclorhidrato de (R)-3-amino-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-propanoato de metilo.
12.3 : (R)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
15 De manera análoga al ejemplo 3.6, a partir de 2,4 g (8,4 mmoles) de cloruro de 4-benciloxi-bencenosulfonilo (preparado como se describe en el ejemplo 3.5) y de 2,3 g (7,6 mmoles) de diclorhidrato de (R)-3-amino-2-(4-metanosulfonil-piperazin1-il)-propanoato de metilo, se obtienen 3 g (77 %) de (R)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin1-il)-propanoato de metilo en forma de un sólido.
20 12.4 : (R)-3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
De manera análoga al ejemplo 5.1, a partir de 3 g (5,9 mmoles) de (R)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo, se obtienen 2 g (80 %) de (R)-3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
25
12.5 : (R) -2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo
De manera análoga al ejemplo 5.2, a partir de 1 g (2,4 mmoles) de (R)-3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo y de 500 mg (2,6 mmoles) de 4-clorometil-2-metilquinolina, se obtienen
30 740 mg (53 %) de (R) -2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo en forma de un sólido.
12.6 : ácido (R) -2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico
35 De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 740 mg (1,3 mmoles) de (R) -2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo, se obtienen 622 mg (86 %) de ácido (R) -2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico.
12.7 : (R)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida
40 De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 620 mg (1,1 mmoles) de ácido (R) -2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico, se obtienen 465 mg (73 %) de (R)-N-hidroxi-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida en forma de un sólido blanco.
45 RMN 1H(δ, DMSO) : 2.53 (m, 4H); 2,68 (s, 3H); 2,84 (s, 3H); 2,85 (m, 2H); 2,95-3,05 (m, 4H); 3,10 (m, 1 H); 5,72 (s, 2H); 7,35 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,52 (m, 1 H); 7,57-7,62 (m, 2H); 7,75-7,82 (m, 3H); 7,98 (d, J=8,4Hz, 1 H); 8,11 (d, J=8,16Hz, 1 H); 8,93 (s, 1H); 10,70 (s, 1H).
50 Ejemplo 13 : (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-piperazin-1-il-propionamida.
13.1: 4-{(S)-1-hidroxicarbamoil-2-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-etil}-piperazina-1-carboxilato de bencilo:
55 De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 135 mg (0,2 mmoles) de 4-{(S)-1-carboxi-2-[4-(2-metil-quinolin-4ilmetoxibencenosulfonilamino]-etil}-piperazina-1-carboxilato de bencilo (preparado como se describe en 10.6), se obtienen 115 mg (82 %) de 4-{(S)-1-hidroxicarbamoil-2-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-etil}-piperazina-1carboxilato de bencilo en forma de un sólido blanco con un punto de fusión 162 °C.
60 13.2 : (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-piperazin-1-il-propionamida
E10745348
10-09-2014
90 mg (0,15 mmoles) de 4-{(S)-1-hidroxicarbamoil-2-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-etil}-piperazina-1carboxilato de bencilo se colocan en una solución en 5ml de diclorometano y 5 ml de ácido trifluoroacético. Después, el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 96h. Después de la evaporación del ácido trifluoroacético, el 5 residuo se recoge en 5ml de la solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae con n-butanol. La fase orgánica se lava con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto obtenido se recoge en una mezcla de heptano/acetato de etilo 50/50, se agita durante 1 h y después se filtra y se seca al vacío. Se obtienen 50 mg (70 %) de (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-piperazin-1-il-propionamida en forma de un sólido beige con un punto de fusión
10 de 225 °C.
RMN 1H(δ, DMSO) : 2,35-2,45 (m, 4H); 2,67 (s, 3H); 2,70 (m, 4H); 2,80-3,00 (m, 2H); 3,15 (s, 1H); 5,72 (s, 2H); 7,35 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,70-7,80 (m, 3H); 7,98 (d, J=8,4Hz, 1 H); 8,12 (d, J=8,2Hz, 1 H).
15 Ejemplo 14 : clorhidrato de (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-propionamida.
0,2 ml (1,3 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico en el isopropanol con una concentración de 5-6N se añaden a una solución de 301 mg (0,5 mmoles) de (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)20 bencenosulfonilamino]-propionamida (preparada como se describe en el ejemplo 14) en 10 ml de isopropanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1h, el producto precipita. Por filtración, se obtienen 927 mg del clorhidrato de (S)-Nhidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida en forma de un polvo blanco. Este sólido recristaliza en una mezcla de isopropanol-agua 30 ml / 5 ml. Se obtienen 176 mg (52 %) del clorhidrato de (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]
25 propionamida en forma de un polvo blanco con un punto de fusión de 209 °C.
RMN 1H(δ, DMSO) : 2,67 (m, 4H); 2,87 (s, 3H); 2,93 (s, 3H); 3,00-3,15 (m, 4H); 3,22 (m, 1H); 3,35-3,90 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,42 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,64 (m, 1 H); 7,83-7,90 (m, 3H); 7,98 (m, 1 H); 8,05 (m, 1 H); 8,30 (d, J=7,6Hz; 1 H); 8,38 (d, J=8,5Hz, 1 H); 9,00 (m, 1 H); 10,75 (m, 1 H).
30 Ejemplo 15 : 3-{4-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-etilsulfamoil]-fenoximetilo}-2-metil-indol-1carboxilato de terc-butilo, de trifluoroacetato.
15.1 : 3-{4-[(S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-2-metoxicarbonil-etilsulfamoil]-fenoximetilo}-2-metil-indol-1-carboxilato de 35 tert-butilo
De manera análoga al ejemplo 11.1, a partir de 400 mg (0,95 mmoles) de (S)-3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 5.1) y de 248 mg (0,95
40 mmoles) de 3-hidroximetil-2-metil-indol-1-carboxilato de terc-butilo comercial, se obtienen 326 mg (52 %) de 3-{4-[(S)-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-2-metoxicarbonil-etilsulfamoil]-fenoximetilo}-2-metil-indol-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un polvo beige.
15.2 : 3-{4-[(S)-2-carboxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-etilsulfamoil]-fenoximetil}-2-metil-indol-1-carboxilato de terc45 butilo
De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 325 mg (0,5 mmoles) de 3-{4-[(S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-2metoxicarbonil-etilsulfamoil]-fenoximetilo}-2-metil-indol-1-carboxilato de terc-butilo, se obtienen 179 mg (100 %) de 3-{4-[(S)2-carboxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-etilsulfamoil]-fenoximetilo}-2-metil-indol-1-carboxilato de tert-butilo en forma de
50 un polvo amarillo.
15.3 : Ditrifluoroacetato de 3-{4-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-etilsulfamoil]-fenoximetil}-2-metilindol-1-carboxilato de terc-butilo
55 45 mg (0,3 mmoles) de O-terc-butildimetilsililhidroxilamina en solución en 1 ml de dimetilformamida se añaden a una solución de 179 mg (0,3 mmoles) de 3-{4-[(S)-2-carboxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-etilsulfamoil]-fenoximetil}-2-metilindol-1-carboxilato de terc-butilo, 41 mg (0,3 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol y 58 mg (0,3 mmoles) del clorhidrato de 1-etil3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida en 3 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita 18h a temperatura ambiente. Después de añadir agua y después de la extracción con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinan, se
60 lavan con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y
E10745348
10-09-2014
evaporan. El residuo se purifica por HPLC preparativa (columna Gemini C6 fenilo, 150x3mm, 3 µm; detector UV : 190-420 nm ; caudal : 0,3 ml/mn ; solvente A : CH3CN + 0,02 % de ácido trifluoroacético ; solvente B : agua + 0,02 % de ácido trifluoroacético).
5 Gradiente:
Tiempo Composición
10
0.0min A=5% B=95%
20.0min A=98% B=2%
30.0min A=98% B=2%
Tiempo de retención: 14,6mn, M + 1 = 666,1.
Después de la concentración de las diferentes fracciones, se obtienen 21 mg (10 %) de ditrifluoroacetato de 3-{4-[(S)-220 hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-etilsulfamoil]-fenoximetilo}-2-metil-indol-1-carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo 16: (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(quinolin-4-il metoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida.
16.1 (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo
25 De manera análoga al ejemplo 5.2, a partir de 440 mg (2,5 mmoles) de 4-clorometil-quinoleína y de 950 mg (2,2 mmoles) de (S)-3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo (preparado como se describe en 5.1), se obtienen 550 mg (43 %) de (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(quinolin-4-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
30
16.2 : ácido (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico
De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 550 mg (1,0 mmol) de (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(quinolin-4ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo, se obtienen 450 mg (83 %) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonil
35 piperazin-1-il)-3-[4-(quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico en forma de un sólido blanco.
16.3 : (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida
De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 450 mg (0,8 mmoles) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4
40 (quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico, se obtienen 260 mg (56 %) de (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida en forma de un sólido blanco con un punto de fusión 180 °C.
RMN 1H(δ, DMSO) : 2,52-2,54 (m, 4H); 2,84 (s, 3H); 2,87 (m, 1 H); 2,97 (m, 1 H); 2,98-3,05 (m, 4H), 3,11 (t, J=7Hz, 1 H);
45 5,78 (s, 2H); 7,34 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,52 (m, 1 H); 7,66-7,72 (m, 2H); 7,78-7,84 (m, 3H); 8,10 (d, J=8,3Hz, 1 H); 8,19 (d, J=8,2Hz, 1 H); 8,93 (s, 1 H); 8,94 (s, 1 H); 10,67 (s, 1 H).
Ejemplo 17: (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida.
50 17.1 : Sal de sodio del ácido 4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfónico
100 g (438 mmoles) del clorhidrato de 4-clorometil-2-metil-quinolina se adicionan a una solución de 77 g (395 mmoles) del sal de sodio del ácido 4-hidroxi-bencenosulfónico y de 84 ml (84 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de sodio de concentración 1M en 800 ml de isopropanol. El medio de reacción se calienta a 70 °C durante 5h y después a 40 °C durante
55 18h.
Después de la evaporación del isopropanol, el producto obtenido se filtra, se enjuaga con isopropanol y con éter dietílico y después se seca al vacío. Se obtienen 114 g (75%) de la sal de sodio del ácido 4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)bencenosulfónico en forma de un sólido blanco.
60
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10745348
10-09-2014
17.2 : Cloruro de 4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilo
76 g (216 mmoles) de la sal de sodio del ácido 4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfónico en 500 ml de dimetilformamida se adicionan por goteo en una solución de 55 ml (649 mmoles) de cloruro de oxalilo en 100 ml de diclorometano, previamente enfriada a -10 °C. Después de la adición, el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18h. El medio de reacción se vierte a continuación en 11 de hielo y después se extrae con el acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al vacío. Se obtienen 77 g (92 %) del clorhidrato de cloruro de 4-(2metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilo en forma de un sólido beige.
17.3 : bencil-bis-(2-cloro-etil)-amina
21 g (152 mmoles) de carbonato de potasio y después 8 ml (67 mmoles) de bromuro de bencilo se añaden a una solución de 10 g (56 mmoles) de clorhidrato de bis-(2-cloro-etil)-amina en 130 ml de acetonitrilo y después el medio de reacción se calienta a 60 °C durante 24h. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo 90/10 para dar 8,5 g (65 %) bencil-bis(2-cloro-etil)-amina.
17.4 : (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-tert-butoxicarbonilamino-propanoato de metilo
Una solución de 5,9 g (23 mmoles) del clorhidrato de (S)-2-amino-3-tert-butoxicarbonilamino-propanoato de metilo comercial y de 9,6 g (23 mmoles) de bencil-bis-(2-cloro-etil)-amina en 50 ml de N,N-diisopropiletilamina se calienta a 127 °C durante 3h30. Después de la evaporación de la N,N-diisopropiletilamina, el medio de reacción se hidroliza y luego se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio de concentración 1 N, con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo 50/50. Se obtienen 8,9 g (64 %) de (S)2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-tert-butoxicarbonilamino-propanoato de metilo en forma de un aceite amarillo.
17.5 : triclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
8,9 g (23,5 mmoles) de (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-terc-butoxicarbonilamino-propanoato de metilo se colocan en una solución en 60 ml de metanol y en 20 ml de ácido clorhídrico isopropanolico de concentración 5-6N . El medio de reacción se agita a 40 °C durante 18h y después se concentra al vacío. Se obtienen 9,0 g (100%) del triclorhidrato de (S)-3-amino-2(4-bencil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en forma de un sólido beige.
17.6 : (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo.
De manera análoga al ejemplo 3.6, a partir de 1,0 g (2,6 mmoles) del triclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-bencil-piperazin-1-il)propanoato de metilo y de 1,1 g (2,8 mmoles) de cloruro de 4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilo en forma de clohidrato, se obtienen 750 mg (50 %) de (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo en forma de un sólido beige.
17.7: ácido (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico.
De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 750 mg (1,3 mmoles) de (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo, se obtienen 680 mg (93 %) de ácido (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico en forma de un sólido blanco.
17.8 : (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida.
De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 680 mg (1,2 mmoles) de ácido (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico, se obtienen 250 mg (36 %) de (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-Nhidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida en forma de un sólido blanco con un punto de fusión 188 °C.
RMN 1H(δ, DMSO) : 2,33 (m, 4H); 2,49 (m, 4H); 2,73 (s, 3H); 2,80-2,90 (m, 1H); 3,00-3,10 (m, 2H); 2,46 (m, 2H); 5,77 (s, 2H); 7,25-7,40 (m, 7H); 7,50(m, 1 H); 7,61-7,67 (m, 2H); 7,78-7,85 (m, 3H); 8,04 (d, J=8Hz, 1 H); 8,17 (d, J=8,2Hz, 1 H); 8,95 (s, 1 H); 10,65 (s, 1 H).
E10745348
10-09-2014
Ejemplo 18: (S)-2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida.
18.1 : bis-(2-cloro-etil)-(4-fluoro-bencil)-amina
5
De manera análoga al ejemplo 17.3, a partir de 5g (28 mmoles) del clorhidrato de bis-(2-cloro-etil)-amina y de 3,8 ml (31 mmoles) de 1-bromometil-4-fluoro-benceno, se obtienen 6,9 g (98 %) de bis-(2-cloro-etil)-(4-fluoro-bencil)-amina.
18.2 : (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo
10 De manera análoga al ejemplo 17.4, a partir de 7,1 g (28 mmoles) de clorhidrato de (S)-2-amino-3-terc-butoxicarbonilaminopropanoato de metilo y de 6,9 g (28 mmoles) de bis-(2-cloro-etil)-(4-fluoro-bencil)-amina, se obtienen 5,3 g (48 %) de (S)-3terc-butoxicarbonilamino-2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo en forma de un aceite.
15 18.3 : triclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo
De manera análoga al ejemplo 17.5, a partir de 5,3 g (13,4 mmoles) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-[4-(4-fluoro-bencil)piperazin-1-il]-propanoato de metilo, se obtienen 5,4 g (100 %) de triclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(4-fluoro-bencil)piperazin-1-il]-propanoato de metilo en forma de un sólido beige.
20
18.4 : (S)-2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo
De manera análoga al ejemplo 3.6, a partir de 1,5 g (3,7 mmoles) del triclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(4-fluoro-bencil)piperazin-1-il]-propanoato de metilo y de 1,6 g (4,1mmoles) de cloruro de 4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilo
25 clorohidrato (preparado como se describe en 17.2), se obtiene 1,0 g (46 %) de (S)-2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-[4(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
18.5 : ácido (S)-2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico
30 De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 1,1 g (1,7 mmoles) de (S)-2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo, se obtiene 1,0 g (100 %) de ácido (S)-2-[4-(4-fluoro-bencil)piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico en forma de un sólido blanco.
18.6: (S)-2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida
35 De manera análoga al ejemplo 3.8, 990 mg (1,7 mmoles) de ácido (S)-2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico, se obtienen 330 mg (33 %) de (S)-2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1il]-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida en forma de un sólido blanco con un punto de fusión 180 °C.
40 RMN 1H(δ, DMSO) : 2,20-2-30 (m, 4H); 2,35-2,45 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 2,72-2,80 (m, 1 H); 2,87-3,00 (m, 2H); 3,38 (s, 2H); 5,70 (s, 2H); 7,10 (t, J=8,8Hz, 2H); 7,26-7,33 (m, 4H); 7,56-7,60(m, 2H); 7,73-7,78 (m, 3H); 7,97 (d, J=8,4Hz, 1 H); 8,10 (d, J=8,2Hz, 1 H).
45 Ejemplo 19 : (S)-2-(4-etil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-il-metoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida.
19.1 : bis-(2-cloro-etil)-etil-amina
24 ml (330 mmoles) de cloruro de tionilo se adicionan por goteo a una solución de 20 g (150 mmoles) de 2-[etil-(2-hidroxi
50 etil)-amino]-etanol en 200 ml de diclorometano previamente enfriada a 0 °C y después el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20h. Después de la adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica obtenida se lava seguidamente con aguan se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. 19,5 g (76 %) de bis-(2-cloro-etil)-etil-amina en forma de un aceite.
55 19.2 : (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-2-(4-etil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
Una solución de 5,0 g (19,6 mmoles) de clorhidrato de (S)-2-amino-3-tert-butoxicarbonilamino-propanoato de metilo comercial y 3,3 g (19,6 mmoles) de bis-(2-cloro-etil)-etil-amina en 50 ml de N,N-diisopropiletilamina se calienta a 127 °C durante 5h. Después de la evaporación de un máximo de diisopropiletilamina, el medio de reacción se diluye con acetato de
60 etilo, se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio de concentración 1 N. La fase orgánica obtenida se lava a
E10745348
10-09-2014
continuación con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano / acetato de etilo 30/70. Se obtienen 2,5 g (40 %) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-etil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en forma de un aceite.
5 19.3 : triclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-etil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo
2,5 g (7,9 mmoles) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-etil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo se colocan en 20 ml de metanol y 10 ml de ácido clorhídrico isopropanólico de concentración 5-6N. El medio de reacción se calienta a 40 °C durante 3h y después se evapora hasta la sequedad. El residuo se recoge en 50 ml de etanol, se agita 1h a temperatura ambiente y
10 después se filtra. Se obtienen 1,4 g (54 %) de triclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-etil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en forma de un sólido beige.
19.4 : (S)-2-(4-etil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo
15 De manera análoga al ejemplo 3.6, a partir de 700 mg (2,1 mmoles) del triclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-etil-piperazin-1-il)propanoato de metilo y de 900 mg (2,3 mmoles) del clorhidrato de cloruro de 4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilo (preparado como se describe en 17.2), se obtienen 740 mg (67 %) de (S)-2-(4-etil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
20 19.5 : ácido ((S)-2-(4-etil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico
De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir 740 mg (1,4 mmoles) de (S)-2-(4-etil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo, se obtienen 630 mg (87 %) de ácido ((S)-2-(4-etil-piperazin-1-il)-3-[4(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico en forma de un sólido blanco.
25
19.6 : (S)-2-(4-etil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida
De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 630 mg (1,2 mmoles) de ácido (S)-2-(4-etil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico,se obtienen 60 mg (8 %) de (S)-2-(4-etil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4
30 (2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-benceno-sulfonilamino]-propionamida en forma de un sólido blanco con un punto de fusión 150 °C.RMN 1H(δ, DMSO) : 2,49 (s, 3H); 2,55-2,65 (m, 2H); 2,69 (s, 3H); 2,70-2,90 (m, 6H); 2,90-3,00 (m, 2H); 3,13 (t, J=7,3Hz, 1 H); 3,20-3,35 (m, 2H); 3,36 (s, 2H); 5,72 (s, 2H); 7,35 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,58-7,62 (m, 3H); 7,74-7,81 (m, 3H); 7,98 (d, J=7,9Hz, 1H); 8,12 (d, J=8,3Hz, 1H); 9,03 (s, 1H), 10,82 (s, 1 H).
35 Ejemplo 20 : (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]propionamida.
20.1 : bis-(2-cloro-etil)-(4-trifluorometil-bencil)-amina
40 De manera análoga al ejemplo 32.3, a partir 5,0 g (28 mmoles) del clorhidrato bis-(2-cloro-etil)-amina y de 7,4g (31 mmoles) de 1-bromometil-4-trifluorometil-benceno, se obtienen 5 g (59 %) de una mezcla de bis-(2-cloro-etil)-(4-trifluorometil-bencil)amina en forma de un aceite incoloro.
20.2 : (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-[4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo
45 Una solución de 4,2 g (16,5 mmoles) del clorhidrato de (S)-2-amino-3-terc-butoxicarbonilamino-propanoato de metilo y 4,95 g (16,5 mmoles) de bis-(2-cloro-etil)-(4-trifluorometil-bencil)-amina en 25 ml de N,N-Diisopropiletilamina se calienta a 127 °C durante 6h. Después de la evaporación de un máximo de diisopropiletilamina, el medio de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio de concentración 1N. La fase orgánica obtenida se lava con
50 agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El residuo bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano / acetato de etilo 60/40. 4,0 g (55 %) de (S)-3-tercbutoxicarbonilamino-2-[4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo son obtenidos en forma de un aceite.
20.3 : triclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo
55 De manera análoga al ejemplo 17.5, a partir de 4 g (9,1 mmoles) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-[4-(4-trifluorometilbencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo, se obtienen 3,8 g (93 %) de triclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(4-trifluorometilbencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo en forma de un sólido beige.
E10745348
10-09-2014
20.4 : (S)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo
De manera análoga al ejemplo 3.6, a partir de 1,0 g (2,2 mmoles) de triclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(4-trifluorometil
5 bencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo y de 1,2 g (3,1 mmoles) de clorhidrato de cloruro de 4-(2-metil-quinolin-4ilmetoxi)-bencenosulfonilo (preparado como se describe en el ejemplo 17.2), se obtienen 910 mg (65 %) de (S)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
10 20.5 : ácido (S)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]propanoico
De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 910mg (1,4 mmoles) de (S)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-2-[4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo, se obtienen 790mg (88%) de ácido (S)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]propanoico en forma de
15 un sólido blanco.
20.6 : (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]propionamida
20 De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 790 mg (1,2 mmoles) de ácido (S)-3-[4-(2-metil-quinolin-4ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-2-[4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]-propanoico, se obtienen 550 mg (68 %) de (S)-Nhidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]-propionamida en forma de un sólido blanco con un punto de fusión 148 °C.
25 RMN 1H(δ, DMSO) : 2,21 (m, 4H); 2,38 (m, 4H); 2,58 (s, 3H); 2,69-2,75 (m, 1 H); 2,85-2,93 (m, 1 H); 2,93-2,98 (m, 1 H); 3,42 (s, 2H); 5,63 (s, 2H); 7,25 (d, J=9Hz, 2H); 7,40 (d, J=8Hz, 3H); 7,47-7,53 (m, 2H); 7,57 (d, J=8,1 Hz, 2H); 7,65-7,72 (m, 3H); 7,90 (d, J=7,9Hz, 1 H); 8,03 (d, J=7,8Hz, 1 H); 8,83 (s, 1 H), 10,56 (s, 1 H).
Ejemplo 21 : (S)-N-hidroxi-2-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]30 propionamida.
21.1 : bis-(2-cloro-etil)-(4-metil-bencil)-amina
De manera análoga al ejemplo 17.3, a partir de 5,0 g (28 mmoles) del clorhidrato de bis-(2-cloro-etil)-amina y de 5,7g (31 35 mmoles) de 1-bromometil-4-metil-benceno, se obtienen 4,9g (71%) de bis-(2-cloro-etil)-(4-metil-bencil)-amina.
21.2 : (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo
De manera análoga al ejemplo 17.4, a partir de 5,1 g (20 mmoles) del clorhidrato de (S)-2-amino-3-terc-butoxicarbonilamino
40 propanoato de metilo comercial y de 4,9g (20 mmoles) de bis-(2-cloro-etil)-(4-metil-bencil)-amina, se obtienen 4,1 g (53 %) de (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-2-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo en forma de un aceite.
21.3 : triclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo
45 De manera análoga al ejemplo 19.3, a partir de 4,1 g (10,5 mmoles) de (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-2-[4-(4-metil-bencil)piperazin-1-il]-propanoato de metilo, se obtienen 3,95 g (94 %) de triclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(4-metil-bencil)piperazin-1-il]-propanoato de metilo en forma de un sólido crema.
21.4: (S)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo.
50 De manera análoga al ejemplo 3.6, a partir de 1,0 g (2,5 mmoles) del triclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(4-metil-bencil)piperazin-1-il]-propanoato de metilo y de 1,3 g (3,5 mmoles) de clorhidrato de cloruro de 4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)bencenosulfonilo (preparado como se describe en el ejemplo 17.2), se obtienen 950 mg (63 %) de (S)-3-[4-(2-metil-quinolin4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
55
21.5 : ácido ((S)-2-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico.
De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 950 mg (1,6 mmoles) de (S)-2-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo, se obtienen 880 mg (95 %) de ácido ((S)-2-[4-(4-metil
60 bencil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico en forma de un sólido crema.
E10745348
10-09-2014
21.6: (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propionamida.
De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 880 mg (1,5 mmoles) de ácido (S)-3-[4-(2-metil-quinolin-4
5 ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-2-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propanoico, se obtienen 150 mg (17 %) de (S)-N-hidroxi3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propionamida en forma de un sólido blanco con un punto de fusión 170 °C.
RMN 1H(δ, DMSO) : 2,25 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,43 (m, 4H); 2,67 (s, 3H); 2,80 (m, 1 H); 2,95-3,05 (m, 2H); 3,37 (m, 2H);
10 5,71 (s, 2H); 7,10 (q, J=8Hz, 4H); 7,33 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,43 (m, 1H); 7,56-7,61 (m, 2H); 7,73-7,79 (m, 3H); 7,98 (d, J=8,3Hz, 1 H); 8,11 (d, J=8,2Hz, 1 H); 8,89 (s, 1 H); 10,59 (s, 1 H).
Ejemplo 22 : (S)-3-[4-(benzoisoxazol-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)propionamida.
15
22.1 : Benzoisoxazol-3-il-metanol.
589 mg (3,0 mmoles) de 1,2-benzoisoxazol-3-carboxilato de etilo en solución en 10 ml de tetrahidrofurano se añaden a una suspensión de 129 mg (3,5 mmoles) de hidruro de litio de aluminio en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se
20 agita una hora a 60 °C y luego se trata por la adición por goteo de 2 ml de metanol, se filtra sobre celita, se enjuaga con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo 60/40. Se obtienen 180 mg (39 %) de benzoisoxazol-3-il-metanol en forma de un sólido blanco.
25 22.2 : (S)-3-[4-(benzoisoxazol-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo.
De manera análoga al ejemplo 11.1, a partir de 494 mg (1,2 mmoles) de (S)-3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo (preparado como se describe en 5.1) y de 175 mg (1,2 mmoles) de benzoisoxazol-3-il-metanol, se obtienen 459 mg (71 %) de (S)-3-[4-(benzoisoxazol-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-(4
30 metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en forma de un aceite.
22.3 : ácido (S)-3-[4-(benzoisoxazol-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico.
De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 458 mg (0,8 mmoles) de (S)-3-[4-(benzoisoxazol-3-ilmetoxi)
35 bencenosulfonilamino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo, se obtienen 283 mg (63 %) de ácido (S)-3[4-(benzoisoxazol-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico en forma de un sólido blanco.
22.4 : (S)-3-[4-(benzoisoxazol-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida.
40 De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 283 mg (0,5 mmoles) de ácido (S)-3-[4-(benzoisoxazol-3-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-2-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoico, se obtienen 231 mg (80 %) de (S)-3-[4-(benzoisoxazol3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida en forma de un sólido beige con un punto de fusión 107 °C.
45 RMN 1H(δ, DMSO) : 2,53-2,55 (m, 4H); 2,88 (s, 3H); 2,90-2,93 (m, 2H); 3,00-3,10 (m, 4H); 3,13 (t, J=6,9Hz,1 H); 5,77 (s, 2H); 7,35 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,49 (t, J=7,5Hz, 1 H); 7,57 (m, 1 H); 7,75 (t, J=7,4Hz, 1 H); 7,78-7,87 (m, 3H); 8,01 (d, J=8Hz, 1 H); 8,96 (m, 1H); 10,67 (m, 1H).
50 Ejemplo 23: (S)-N-hidroxi-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida.
23.1 : (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-piperazin-1-il-propanoato de metilo.
2 g (25 % en masa) de paladio sobre carbono 10 % se adicionan a una solución de 8 g (21 mmoles) de (S)-2-(4-bencil
55 piperazin-1-il)-3-tert-butoxicarbonilamino-propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 17.4) en 120 ml de etanol, desgasificado previamente bajo un flujo de nitrógeno. El medio de reacción se coloca a continuación bajo una presión atmosférica de hidrógeno durante 24h y después se filtra sobre celita y se enjuaga abundantemente con diclorometano. Después de la concentración al vacío, se obtienen 6,1 g (100 %) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2piperazin-1-il-propanoato de metilo.
60
E10745348
10-09-2014
23.2 : (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)-propanoato de metilo.
1,2 ml (8,3 mmoles) de trietilamina y después 0,8 ml (7,6 mmoles) de cloruro de isobutirilo se adicionan a una solución de 2,0 g (6,9 mmoles) de (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-2-piperazin-1-il-propanoato de metilo en 20 ml de diclorometano,
5 previamente enfriada a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1h30, agua se adiciona. El medio de reacción se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El residuo bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo 50/50. Se obtienen 2,0 g (81 %) de ((S)-3-tert-butoxicarbonilamino-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
10
23.3 : ácido (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)-propanoico.
10 ml (10 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de litio de concentración 1N se adicionan a una solución de 2,0 g (5,6 mmoles) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)-propanoato de metilo en 40 ml de
15 tetrahidrofurano y 8 ml de agua y después el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20h. Después de la adición de una solución acuosa de ácido acético de concentración 1N, el producto se extrae con n-butanol. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra al vacío. Se obtienen 1,5 g (78 %) de ácido (S)-3-tertbutoxicarbonilamino-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)propanoico en forma de un sólido blanco.
20 23.4 : (S)-2-alliloxicarbamoil-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)-etil]-carbamato de terc-butilo .
1,4 g (4,4 mmoles) de O-(benzotriazol-1-il)-N,N, N',N'-tetrametiluroniotetrafluoroborato y después 2,3 ml (13,1 mmoles) de diisopropiletilamina se añaden a una solución de 1,5 g (4,4 mmoles) de ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)-propanoico en 20 ml de dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, se 25 añade una solución de 500 mg (4,6 mmoles) de clorhidrato de O-alil-hidroxilamina y de 0,8 ml (4,6 mmoles) de diisopropiletilamina en 10 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20h, se hidroliza por una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después se diluye por acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. Se obtienen 1,45 g (83 %) de [(S)-2-aliloxicarbamoil-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)-etil]-carbamato de terc
30 butilo en forma de un aceite incoloro.
23.5 : diclorhidrato de (S)-N-aliloxi-3-amino-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)-propionamida.
De manera análoga al ejemplo 19.3, a partir de 1,45 g (3,6 mmoles) de [(S)-2-aliloxicarbamoil-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)
35 etil]-carbamato de terc-butilo, se obtienen 1,4 g (100 %) de diclorhidrato de (S)-N-aliloxi-3-amino-2-(4-isobutiril-piperazin-1il)-propionamida en forma de un sólido blanco.
23.6: (S)-N-aliloxi-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida.
40 1,9 g (5,1 mmoles) del clorhidrato de cloruro de 4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilo clorohidrato (preparado como se describe en 32.2) se añaden a una solución de 1,3 g (3,6 mmoles) de diclorhidrato de (S)-N-aliloxi-3-amino-2-(4isobutiril-piperazin-1-il)-propionamida, 2,0 ml (14,5 mmoles) de trietilamina en 15 ml de diclorometano y 15 ml de dimetilformamida, previamente enfriada a 0 °C. El medio de reacción se agita después de 0 °C a temperatura ambiente durante 3h. Después de añadir agua, el medio de reacción se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con una
45 solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado, con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra.
El residuo bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/ metanol 97/3. Se obtienen 900 mg (41 %) de (S)-N-aliloxi-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)
50 bencenosulfonilamino]-propionamida en forma de un sólido blanco.
23.7: (S)-N-hidroxi-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida.
33 mg (0,06 mmoles) de paladio tetrakis trifenilfosfina y después 920 mg (6,6 mmoles) de carbonato de potasio se adicionan
55 a una solución de 670 mg (1,1 mmoles) de (S)-N-aliloxi-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-propionamida
en 15 ml de metanol y después el medio de reacción se calienta de reflujo durante 8h. Después de la adición del acetato de etilo, el medio de reacción se lava con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se 60 lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto bruto se recoge en 6 ml de etanol y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10745348
10-09-2014
12 ml de agua y luego se calienta a 80 °C hasta la solubilización. Después del enfriamiento, la cristalización comienza con la evaporación de un mínimo de etanol. Se obtienen 120 mg de producto por filtración y se purifican por cromatografía sobre una capa delgada de sílice preparativa, eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol 97/3.
20 mg (3 %) de (S)-N-hidroxi-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida se obtienen al final en forma de un sólido beige.
RMN 1H(δ, DMSO) : 0,84 (s, 3H); 0,85 (s, 3H); 2,30-2,44 (m, 2H); 2,52 (m, 2H); 2,67 (s, 3H); 2,77 (m, 1 H); 2,85 (m, 2H); 2,95 (m, 1 H); 3,35 (m, 4H); 5,71 (s, 2H); 7,33 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,43 (m, 1 H); 7,55-7,62 (m, 2H); 7,72-7,82 (m, 3H); 7,98 (d, J=8,4Hz, 1 H); 8,11 (d, J=8,2Hz, 1 H); 8,96 (m, 1H); 10,67 (m, 1 H).
Ejemplo 24 : (S)-N-hidroxi-2-[4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-propionamida.
24.1 : (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-[4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo.
479 mg (3,0 mmoles) de cloruro de 2-metil-propano-1-sulfonilo se adicionan a una solución de 800 mg (2,8 mmoles) de (S)3-tert-butoxicarbonilamino-2-piperazin-1-il-propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 23.1), 775 µl (5,5 mmoles) de trietilamina en 8 ml de diclorometano, previamente enfriada a 0 °C. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18h y después agua se adiciona y el medio se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo 5/5. Se obtienen 785 mg (71 %) de (S)-3-tercbutoxicarbonilamino-2-[4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
24.2 : diclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo.
De manera análoga al ejemplo 3.3, a partir de 785 mg (1,9 mmoles) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-[4-(2-metil-propano1-sulfonil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo, se obtienen 621 mg (85 %) de diclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(2-metilpropano-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo en forma de un sólido.
24.3 : (S)-2-[4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo.
De manera análoga al ejemplo 3.6, a partir de 621 mg (1,6 mmoles) de diclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(2-metil-propano-1sulfonil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo y de 876 mg (2,3 mmoles) de clorhidrato de cloruro de 4-(2-metil-quinolin-4ilmetoxi)-bencenosulfonilo (preparado como se describe en el ejemplo 17.2), se obtienen 643 mg (64 %) de (S)-2-[4-(2-metilpropano-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo en forma de un aceite.
24.4 : ácido (S)-2-[4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propanoico.
De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 643 mg (1,0 mmol) de (S)-2-[4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-3-[4(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo, se obtienen 395 mg (63 %) de ácido (S)-2-[4-(2metil-propano-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico en forma de un sólido blanco.
24.5: (S)-N-hidroxi-2-[4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida.
De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 390 mg (0,6 mmoles) de ácido (S)-2-[4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperazin1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico, se obtienen 12 mg (3 %) de (S)-N-hidroxi-2-[4-(2metil-propano-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida en forma de un sólido blanco.
RMN 1H(δ, DMSO) : 1,01 (d, J=6,7Hz, 6H); 2,05 (m, 1 H); 2,49 (m, 4H); 2,67 (s, 3H); 2,86 (d, J=6,6Hz, 2H); 3,00-3,10 (m, 6H); 3,31 (m, 1H); 5,71 (s, 2H); 7,34 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,52 (m, 1H); 7,57 (m, 2H); 7,76-7,80 (m, 3H); 7,98 (d, J=8,2Hz, 1H); 8,10 (m, 1 H); 8,93 (s, 1H); 10,66 (s, 1H).
E10745348
10-09-2014
Ejemplo 25 : (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-α]piridin-3-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-propionamida.
25.1 : 2-trifluorometil-pirazolo[1,5-α]piridine-3-carboxilato de etilo.
5
Una solución de 2,1 g (38 mmoles) de KOH en 20 ml de agua y después 6,7 g (30 mmoles) de yoduro de 1-amino-piridinio se añaden a una solución de 2,5 g (15 mmoles) de 4,4,4-trifluoro-but-2-inoato de etilo en 25 ml de diclorometano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5h, agua se adiciona y el medio de reacción se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica por
10 cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano /acetato de etilo 8/2. Se obtienen 2,8 g (73 %) de 2trifluorometil-pirazolo[1,5-α]piridine-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo.
25.2: (2-trifluorometil-pirazolo[1,5-α]piridin-3-il)-metanol.
15 Una solución de 2,8 g (11 mmoles) de 2-trifluorometil-pirazolo[1,5-α]piridine-3-carboxilato de etilo en 50 ml de tetrahidrofurano se adiciona por goteo a una suspensión de 0,5 g (12 mmoles) de hidruro de aluminio y de litio en 45 ml de tetrahidrofurano. El medio de reacción se agita después a 70 °C durante 3h. Después de la adición por goteo de 2,5 ml de metanol y después de 1,8 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio de concentración 2N, el medio de reacción se agita 20 min a temperatura ambiente y después se filtra. El filtrado se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
20 concentra al vacío. Se obtienen 2,3 g (100 %) de (2-trifluorometil-pirazolo[1,5-α]piridin-3-il)-metanol en forma de un sólido.
25.3: (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propanoato de metilo.
25 De manera análoga al ejemplo 11.1, a partir de 800 mg (1,9 mmoles) de (S)-3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo (preparado como se describe en 5.1) y de 540 mg (2,5 mmoles) de (2trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-metanol, Se obtienen 380 mg (32 %) de (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco
30 25.4: ácido (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-α]piridin-3-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-propanoico.
De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 380 mg (0,6 mmoles) de (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo, se obtienen 237 mg (64 %) de
35 ácido (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-α]piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propanoico en forma de un sólido blanco.
25.5: (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3--[4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-α]piridin-3-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-propionamida.
40 De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 230 mg (0,4 mmoles) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico, se obtienen 9 mg (4 %) de (S)-N-hidroxi-2(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida en forma de un sólido blanco.
45 RMN 1H(δ, DMSO) : 2,51-2,54 (m, 4H); 2,84 (s, 3H); 2,95 (m, 1H); 2,97-3,04 (m, 4H); 3,10 (m, 1H); 3,32 (m, 1 H); 5,45 (s, 2H); 7,20-7,25 (m, 3H); 7,49-7,51 (m, 2H); 7,76 (d, J=8,8Hz, 2H); 8,04 (m, 1 H); 8,87 (d, J=7Hz, 2H); 8,90 (m, 1 H).
Ejemplo 26 : (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]50 propionamida.
26.1 : (S)-3-tercbutoxicarbonilamino-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo
De manera análoga al ejemplo 20.2, a partir de 800 mg (2,8 mmoles) de (S)-3-tercbutoxicarbonilamino-2-piperazin-1-il
55 propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 23.1) y de 342 µl (3,1 mmoles) de cloruro de propano-2sulfonilo, se obtienen 700 mg (64 %) de (S)-3-tertbutoxicarbonilamino-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo en forma de un aceite.
26.2 : diclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo
60
E10745348
10-09-2014
De manera análoga al ejemplo 3.3, a partir de 700 mg (1,8 mmoles) (S)-3-tercbutoxicarbonilamino-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-il]-propanoato de metilo, se obtienen 620 mg (86 %) du diclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-il]-propanoato de metilo en forma de un aceite.
5 26.3 : (S)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo
De manera análoga al ejemplo 17.6, a partir de 620 mg (1,5 mmoles) de diclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(propano-2sulfonil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo y de 830 mg (2,1 mmoles) de clorhidrato de cloruro de 4-(2-metil-quinolin-4
10 ilmetoxi)-bencenosulfonilo (preparado como se describe en el ejemplo 17.2), se obtienen 505 mg (54 %) de (S)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
26.4 : ácido (S)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-propanoico
15 De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 505 mg (0,8 mmoles) de (S)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-propanoato de metilo, se obtienen 135 mg (27 %) de ácido (S)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-propanoico en forma de un sólido blanco.
20
26.5: (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]propionamida
De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 135 mg (0,2 mmoles) de ácido (S)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)
25 bencenosulfonilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-propanoico, se obtienen 24 mg (17 %) de (S)-N-hidroxi-3-[4(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-propionamida en forma de un sólido blanco.
RMN 1H(δ, DMSO) : 1,19 (d, J=6,8Hz, 6H); 2,45 (m, 4H); 2,68 (s, 3H); 2,80-2,90 (m, 1H); 2,95-3,15 (m, 6H); 3,29 (m, 1 H);
30 5,72 (s, 2H); 7,34 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,52 (m, 1 H); 7,57 (m, 2H); 7,76-7,80 (m, 3H); 7,98 (d, J=8,2Hz, 1 H); 8,10 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 8,93 (s, 1 H); 10,66 (s, 1 H).
Ejemplo 27 : (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-N-hidroxi -3-[4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-α]piridin-3-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-propionamida.
35
27.1 : cloruro de 4-hidroxi-bencenosulfonilo
Una solución de 7 g (30 mmoles) de la sal de sodio del ácido 4-hidroxi-bencenosulfónico dihidrato en 40 ml de dimetilformamida se adiciona por goteo a una solución de 15,5 ml (181 mmoles) de cloruro de oxalilo en 120 ml de
40 diclorometano enfriada a -30 °C. El medio de reacción se enfría lentamente a continuación a temperatura ambiente y después se agita a temperatura ambiente durante 18h. Después de añadir 200 ml de hielo, el medio de reacción se extrae con el acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 6,2 g (100 %) de cloruro de 4-hidroxi-bencenosulfonilo en forma de un aceite incoloro.
45
27.2 : (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-propanoato de metilo
De manera análoga al ejemplo 3.6, a partir de 5,8 g (30 mmoles) de cloruro de 4-hidroxi-bencenosulfonilo y de 7,7 g (20 mmoles) de triclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-propanoato de metilo (preparado como se describe en el
50 ejemplo 17.5), se obtienen 2,25 g (27 %) de (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
27.3: (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-α]piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo
55 De manera análoga al ejemplo 11.1, a partir de 500 mg (1,1 mmoles) de (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-(4-hidroxibencenosulfonilamino)-propanoato de metilo, y de 370 mg (1,7 mmoles) de (2-trifluorometil-pirazolo[1,5-α]piridin-3-il)metanol (preparado como se describe en el ejemplo 25.2), se obtienen 350 mg (50 %) de (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-[4(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
60
E10745348
10-09-2014
27.4: ácido (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-α]piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propanoico
De manera análoga al ejemplo 3.7, a partir de 350 mg (0,5 mmoles) de (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-trifluorometil
5 pirazolo[1,5-α]piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoato de metilo, se obtienen 165 mg (48 %) de ácido (S)-2-(4bencil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-α]piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico en forma de un sólido blanco.
27.5: (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-α]piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]10 propionamida
De manera análoga al ejemplo 3.8, a partir de 165 mg (0,3 mmoles) de ácido (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-[4-(2trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propanoico, se obtienen 50 mg (29 %) de (S)-2-(4bencil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida en
15 forma de un sólido blanco con un punto de fusión 138 °C.
RMN 1H(δ, DMSO) : 2,20 (m, 4H); 2,38 (m, 4H); 2,65-2,75 (m, 1 H); 2,86-2,98 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 5,37 (s, 2H); 7,10-7,25 (m, 8H); 7,35-7,44 (m, 2H); 7,68 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,98 (d, J=9Hz, 1H); 8,81 (m, 2H); 10,52 (s, 1H).
20 Ejemplo 28 : Prueba enzimática de inhibición de TACE.
Descripción de la prueba
Los productos se disuelven en DMSO a una concentración de 10 mM. Una dilución en serie a razón de 3 sobre 10 puntos se 25 efectúa para tener una gama de concentración que va de 10 µM a 0,5 nM final.
La enzima TACE es una producción interna (realizada según la publicación « protein Eng Des Sel 2006, 19.,155-161 ») y, se adiciona para tener una señal equivalente a 6 veces el ruido de fondo en 2h a 37 °C. La reacción se efectúa en medio tamponado Tris 50 mM, 4 % de glicerol, pH 7,4. El sustrato fluorescente es MCA-Pro-Leu-Ala-Val-(Dpa)-Arg-Ser-Ser-Arg
30 NH2 (R&D system referencia :ES003). El sustrato se escinde por la enzima entre la alanina y la valina liberando así un péptido fluorescente (excitación: 320nm, emisión: 420nm). El sustrato se utiliza a 40 µM. La reacción se realiza en un volumen final de 10 µl (4 µl inhibidor, 4 µl sustrato, 2µl enzima) en una placa de 384 pocillos de bajo volumen (Referencia de Corning : 3676). La placa se incuba 2h a temperatura ambiente, y luego se lee la fluorescencia en el Pherastar (BMG labtech). La IC50 se determina usando un programa de tratamiento matemático (XLfit).
35
E10745348
10-09-2014
Prueba de los productos
10
15
20
25
30
35
n° ejemplo
% inhibición TACE a 10 µM IC50 -TACE (nM)
ej1
100 87
ej2
100 32
ej4
95 497
ej5
99 21
ej6
99 52
ej8
100 127
ej9
100 147
ej10
93 47
ej11
93 24
ej13
96 108
ej14
98 64
ej16
96 168
ej17
91 62
ej18
90 67
ej19
92 41
ej21
97 63
ej23
97 53
ej24
98 86
ej26
98 33
40
45
Sobre la base de los resultados obtenidos en la prueba enzimática TACE descrita arriba, los compuestos de la presente invención son inhibidores de la enzima convertidora de TNF-alfa (TACE) y debido a esto pueden ser principios activos potenciales para el tratamiento de patologías para las que disminuir la producción de TNF alfa sería de gran interés.
Ejemplo 29 : prueba de selectividad
50
Principio de la prueba: Las moléculas se probaron en dosis respuesta sobre las enzimas siguientes MMP1, MMP3, MMP9, ADAM9 y ADAM10 según el mismo protocolo que el descrito para la enzima TACE en el ejemplo 28 pero con sustratos diferentes (MMP R&D system referencia :P126-990 y ADAM R&D system referencia :ES003).
55
Las enzimas son compradas en Calbiochem
60
E10745348
10-09-2014
Prueba de los productos:
10
15
20
imagen7
IC50 (nM)
Ejemplo
MMP1 MMP3 MMP9 ADAM9 ADAM10 TACE
5
5100 3200 >10000 >10000 >10000 21
18
670 849 >10000 9254 >10000 67
19
2303 1770 >10000 3054 >10000 41
20
3935 4775 >10000 >10000 >10000 140
21
1166 887 >10000 >10000 >10000 63
23
2221 1065 >10000 >10000 >10000 53
24
2059 1878 >10000 >10000 >10000 86
26
969 574 >10000 >10000 >10000 16
Apratastat
145 10 82 85 71 5
25
Sobre la base de los resultados obtenidos en la prueba de selectividad descrita arriba, estos compuestos son igualmente muy selectivos para TACE con respecto a otras ADAMs y MMPs, es decir, que presentan IC50para otras ADAMs o MMPs al
30 menos 10 veces superiores a la obtenida para TACE, y más ventajosamente al menos 100 veces superiores.
Sin embargo, en la medida en que se conoce que la inhibición no selectiva de esas familias de enzimas induce los efectos secundarios indeseables observados in Vivo, la inhibición selectiva de TACE con respecto a las otras enzimas debería permitir reducir los efectos secundarios indeseables durante la administración de esas moléculas para el tratamiento de
35 patologías para las cuales disminuir la producción de TNF alfa sería de un gran interés.

Claims (14)

  1. E10745348
    10-09-2014
    Reivindicaciones
    1. Compuesto de acuerdo con la fórmula (I) siguiente:
    10
    15
    imagen1
    20
    en donde:
    R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C2
    10, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo que es no sustituido o sustituido, un radical
    heteroaralquilo, un radical -C(O)-R4, un radical -SO2-R4, o un radical C(O)OR4, R4 que tiene los significados
    25
    siguientes;
    R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1-4;
    R3 es un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C2-10, un radical arilo, un
    radical alquilo de C1-10sustituido por un radical arilo que es no sustituido o sustituido, un radical heterocíclico,
    un radical cicloalquilo de C3-7, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo;
    30
    R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C2-10, un radical arilo, o un
    radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo que es no sustituido o sustituido; y
    n es 1;
    así como sales de adición de dicho compuesto de la fórmula (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable,
    sales de adición de dicho compuesto de la fórmula (I) con una base farmacéuticamente aceptable, y
    35
    enantiómeros de dicho compuesto de la fórmula (I),
    en los que
    dichos radicales alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10 y cicloalquilo de C3-7 pueden ser
    sustituidos por uno o varios radicales seleccionados entre un halógeno, un alcoxilo de C1-10 y un hidroxilo;
    un radical arilo es un anillo de hidrocarburo aromático o dos anillos de hidrocarburo aromáticos fusionados;
    40
    un radical heterocíclico es una cadena hidrocarbonada cíclica o policíclica, saturada o insaturada, que
    comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre O, S y N;
    los radicales arilo y heterocíclico pueden ser sustituidos por uno o varios grupos seleccionados entre un
    alquilo de C1-10, un alcoxilo de C1-10, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro;
    un radical heteroarilo es una cadena hidrocarbonada cíclica o policíclica, aromática,que comprende uno o
    45
    varios heteroátomos seleccionados entre O, S y N, el radical heteroarilo puede ser sustituido por uno o varios
    grupos seleccionados
    entre un alquilo de C1-10, un alcoxi de C1-10, un arilo, un arilo sustituido, un halógeno, un hidroxi, un ciano, un
    trifluorometilo y un nitro;
    un radical heteroaralquilo es un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical heteroarilo, el radical
    50
    heteroaralquilo puede ser sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre alquilo de C1-10, alcoxilo de
    C1-10, un halógeno, un hidroxilo, un
    ciano, un trifluorometilo y un nitro;
    y
    un halógeno es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
    55
  2. 2.
    Sales de adición del compuesto según la reivindicación 1 con un ácido farmacéuticamente aceptable,
    caracterizadas porque el ácido farmacéuticamente aceptable se selecciona de la lista constituida por el ácido
    clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético,
    ácido tricloroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido
    E10745348
    10-09-2014
    cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido para-tolueno sulfónico, ácido salicílico, ácido pícrico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido maleico, ácido canforsulfónico y ácido fumárico.
  3. 3. Sales de adición del compuesto según la reivindicación 1 con una base farmacéuticamente aceptable,
    5 caracterizadas porque la base farmacéuticamente aceptable se selecciona de la lista constituida por hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, metilamina, etilamina, etanolamina, propilamina, isopropilamina, los 4 isómeros de la butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, dietanol fenilamina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinoleina, isoquinoleína, lisina, arginina y ornitina.
    10
  4. 4. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones de 1 a 3 caracterizado porque
    R3 es un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido, un radical heterocíclico, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo;
    15
    así como sales de adición de dicho compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición de dicho compuesto con un base farmacéuticamente aceptable, y enantiómeros de dicho compuesto.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones de 1 a 3 caracterizado porque
    20
    R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C210, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido, un radical C(O)-R4, o un radical -SO2-R4, R4 que tiene los significados siguientes; R3 es un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o
    25 sustituido, un radical heterocíclico, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo; R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido;
    así como sales de adición de dicho compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición de 30 dicho compuesto con un base farmacéuticamente aceptable, y enantiómeros de dicho compuesto.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones de 1 a 3 caracterizado porque
    R1 representa un radical alquilo de C1-10, un radical alquilo de C1-10sustituido por un radical arilo el cual es no
    35 sustituido o sustituido, un radical -C(O)-R4, o un radical -SO2-R4, R4 que tiene los significados siguientes; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido, un radical heterocíclico, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo; R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo el cual
    40 es no sustituido o sustituido;
    así como sales de adición de dicho compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición de dicho compuesto con un base farmacéuticamente aceptable, y enantiómeros de dicho compuesto.
    45 7. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones de 1 a 3 caracterizado porque
    R1 representa un radical alquilo de C1-10, un radical alquilo de C1-10sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido, un radical -C(O)-R4, o un radical -SO2-R4, R4 que tiene los significados siguientes; R2 es un átomo de hidrógeno;
    50 R3 es un radical heterocíclico, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo; R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical arilo, o un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido;
    así como sales de adición de dicho compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición de 55 dicho compuesto con un base farmacéuticamente aceptable, y enantiómeros de dicho compuesto.
  7. 8. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones de 1 a 3 caracterizado porque
    R1 representa un radical alquilo de C1-10, un radical alquilo de C1-10sustituido por un radical arilo el cual es no 60 sustituido o sustituido, un radical -C(O)-R4, o un radical -SO2-R4, R4 que tiene los significados siguientes;
    E10745348
    10-09-2014
    R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un radical heteroarilo; R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical arilo, o un radical alquilo en C1-10 sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido;
    5
    así como sales de adición de dicho compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición de dicho compuesto con un base farmacéuticamente aceptable, y enantiómeros de dicho compuesto.
  8. 9. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porqueel compuesto se selecciona 10 entre la lista constituida por los compuestos siguientes:
    1) 3-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida 2) (S)-3-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida 3) (S)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida
    15 4) (S)-3-[(4-benciloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propionamida 5) (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida 6) (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(naftalen-1-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida
    20 7) (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-(4-propoxi-bencenosulfonilamino)-propionamida 8) (S)-3-[4-(3-ciano-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)propionamida 9) (S)-3-[4-(4-ciano-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)propionamida
    25 10) 4-{(S)-1-hidroxicarbamoil-2-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-etil}-piperazin-1carboxilato de bencilo 11) (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-fenil-piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida 12) (R)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]
    30 propionamida 13) (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-piperazin-1-il-propionamida 14) Clorhidrato de (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-propionamida 15) Di trifluoro acetato de 3-{4-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-etilsulfamoil]
    35 fenoximetilo}-2-metil-indol-1-carboxilato de tertbutilo 16) (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida 17) (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida
    40 18) (S)-2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida 19) (S)-2-(4-etil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-propionamida 20) (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(4-trifluorometil-bencil)piperazin-1-il]-propionamida
    45 21) (S)-N-hidroxi-2-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida 22) (S)-3-[4-(benzo-isoxazol-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)propionamida 23) (S)-N-hidroxi-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]
    50 propionamida 24) (S)-N-hidroxi-2-[4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-propionamida 25) (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-propionamida
    55 26) (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1il]-propionamida 27) (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-N-hidroxi -3-[4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-propionamida 28) (S)-2-(4-acetil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]
    60 propionamida
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    E10745348
    10-09-2014
    29) (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-{propil-[4-(quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-amino}propionamida 30) (S)-2-(4-bencenosulfonil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)bencenosulfonilamino]-propionamida 31) (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida 32) (S)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-N-hidroxi-3-[4-(3-m-tolil-propoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida 33) (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-naftalen-1-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-(4-propionil-piperazin-1-il)propionamida 34) (S)-N-hidroxi-3-[4-(4-metil-pentiloxi)-bencenosulfonilamino]-2-(4-fenilacetil-piperazin-1-il)-propionamida 35) (S)-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-[4-(2-metil-piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida 36) (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-benzofuran-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-il]-propionamida y 37) (S)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-N-hidroxi-3-[4-(2-isopropil-1H-indol-3-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]propionamida.
  9. 10.
    El compuesto, las sales de adición de dicho compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, las sales de adición de dicho compuesto con una base farmacéuticamente aceptable, o los enantiómeros de dicho compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 como un medicamento.
  10. 11.
    El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 para su utilización en el tratamiento de enfermedades o trastornos inflamatorios que implican la producción de TNFα, la enfermedad o trastorno se selecciona de entre choque séptico, choque hemodinámico, malaria, enfermedades intestinales inflamatorias (IBD) como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa, enfermedades óseas inflamatorias, infecciones micobacterianas, meningitis, enfermedades fibróticas, enfermedades cardiacas, accidente cerebrovascular isquémico, rechazo al trasplante, cáncer, aterosclerosis, obesidad, enfermedades que implican los fenómenos de angiogénesis, enfermedades autoinmunes, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis crónica juvenil, esclerosis múltiple, VIH, diabetes mellitus no insulino dependiente, enfermedades alérgicas, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) e inflamación ocular.
  11. 12.
    El compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 para su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel, psoriasis, dermatitis atópica y reumatismo psoriásico.
  12. 13.
    El compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 para su utilización en el tratamiento de patologías neurológicas de carácter inflamatorio que implican la producción de TNFα, seleccionadas entre la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos parkinsonianos, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunes del sistema nervioso, enfermedades autónomas del sistema nervioso, dolor de espalda, edema cerebral, trastornos cerebrovasculares, demencia, enfermedades autoinmunes de desmielinización de las fibras nerviosas del sistema nervioso, neuropatías diabéticas, encefalitis, encefalomielitis, epilepsia, síndrome de fatiga crónica, arteritis de células gigantes, síndrome de Guillain-Barré, dolores de cabeza, esclerosis múltiple, neuralgia, enfermedades del sistema nervioso periférico, polineuropatías, polirradiculoneuropatía, radiculopatía, parálisis respiratoria, enfermedades de la médula espinal, síndrome de Tourette, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Huntington y accidente cerebrovascular.
  13. 14.
    La composición farmacéutica caracterizada porque comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable y compatible con el modo de administración elegido para esta composición, al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9, dicho compuesto puede presentarse igualmente en una de sus formas enantioméricas o en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  14. 15.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es:
    (S)-N-hidroxi-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]propionamida.
ES10745348.2T 2009-06-30 2010-06-28 Compuestos de bencenosulfonamidas, su método de síntesis y su uso en medicina Active ES2501640T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0954460A FR2947268B1 (fr) 2009-06-30 2009-06-30 Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
FR0954460 2009-06-30
PCT/FR2010/051331 WO2011001089A1 (fr) 2009-06-30 2010-06-28 Nouveaux composés benzène-sulfonamides, leur procédé de synthèse et leur utilisation en médecine ainsi qu'en cosmétique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2501640T3 true ES2501640T3 (es) 2014-10-02

Family

ID=41600633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10745348.2T Active ES2501640T3 (es) 2009-06-30 2010-06-28 Compuestos de bencenosulfonamidas, su método de síntesis y su uso en medicina

Country Status (21)

Country Link
US (5) US8420632B2 (es)
EP (2) EP2448920B1 (es)
JP (2) JP5607154B2 (es)
KR (2) KR101513783B1 (es)
CN (1) CN102471260B (es)
AU (1) AU2010267872C1 (es)
CA (1) CA2764193C (es)
CY (1) CY1115734T1 (es)
DK (1) DK2448920T3 (es)
ES (1) ES2501640T3 (es)
FR (1) FR2947268B1 (es)
HK (1) HK1206006A1 (es)
HR (1) HRP20140881T1 (es)
IN (1) IN2011KN05169A (es)
MX (1) MX2011013130A (es)
PL (1) PL2448920T3 (es)
PT (1) PT2448920E (es)
RU (2) RU2528826C2 (es)
SI (1) SI2448920T1 (es)
SM (1) SMT201400168B (es)
WO (1) WO2011001089A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2947268B1 (fr) * 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
FR2950057B1 (fr) * 2009-09-17 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-carboxylamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
US9586832B2 (en) * 2013-03-15 2017-03-07 Dru L. DeLaet Method for destruction of halons
US20140275108A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Galderma Research & Development Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
CN103224476A (zh) * 2013-05-25 2013-07-31 上高县瑞雅精细化工有限公司 二乙醇胺法制备1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪新工艺
FR3030521B1 (fr) * 2014-12-23 2019-07-26 Galderma Research & Development Nouveaux composes heterocycliques et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
EP3199534B1 (en) 2016-02-01 2018-09-05 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
RU2164914C2 (ru) 1995-11-13 2001-04-10 Хехст Акциенгезелльшафт ЦИКЛИЧЕСКИЕ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ N-ЗАМЕЩЕННЫЕ α-ИМИНОГИДРОКСАМОВЫЕ И КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
TW453995B (en) 1995-12-15 2001-09-11 Novartis Ag Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
BR9712524A (pt) 1996-10-16 1999-10-19 American Cyanamid Co Acidos beta-sulfonamido-hidrox‰micos como inibidores de tace e de metaloproteinase de matriz
AU743898B2 (en) 1996-10-16 2002-02-07 American Cyanamid Company The preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
WO1998016514A1 (en) 1996-10-16 1998-04-23 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
PT938471E (pt) 1996-10-16 2002-05-31 American Cyanamid Co A preparacao e uso de acidos ortosulfonamidoarilhidroxamicos como inibidores de metaloproteinases de matriz e "tace"
DE69807845T2 (de) 1997-01-23 2003-06-05 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitoren
EE200000471A (et) * 1998-02-19 2002-02-15 American Cyanamid Company N-hüdroksü-2-(alküül-, arüül- või heteroarüülsulfanüül, -sulfinüül või -sulfonüül)-3-asendatud alküül-, arüül- või heteroarüülamiidid maatriksmetalloproteinaasi inhibiitoritena, meetod MMP ja TACE ensüümide toime pärssimiseks ning farmatseutiline kom
JP3092798B2 (ja) * 1998-06-30 2000-09-25 日本電気株式会社 適応送受信装置
CZ20012294A3 (cs) 1998-12-22 2001-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamidové hydroxamáty
AR035313A1 (es) 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
US6326516B1 (en) * 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
AR035478A1 (es) 1999-01-27 2004-06-02 Wyeth Corp Acido amida-hidroxamico, acido acetilenico, beta-sulfonamido y fosfinico como inhibidores de la tace, uso de los mismos para la manufactura de un medicamento y composicion farmaceutica que los contiene
ES2319970T3 (es) * 2001-09-07 2009-05-18 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de acido hidroxamico inverso.
CA2464727A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
TW200616612A (en) * 2004-10-08 2006-06-01 Wyeth Corp Method for the teatment of polycystic kidney disease field of invention
US20080085893A1 (en) 2006-10-06 2008-04-10 Shyh-Ming Yang Matrix metalloprotease inhibitors
FR2947268B1 (fr) * 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
US20120323006A1 (en) 2012-12-20
JP5607154B2 (ja) 2014-10-15
US20150158834A1 (en) 2015-06-11
FR2947268B1 (fr) 2011-08-26
IN2011KN05169A (es) 2015-07-17
RU2014127843A (ru) 2016-01-27
EP2448920A1 (fr) 2012-05-09
RU2012102925A (ru) 2013-08-10
SI2448920T1 (sl) 2014-12-31
US8633196B2 (en) 2014-01-21
HRP20140881T1 (hr) 2014-12-19
EP2801568A1 (fr) 2014-11-12
US20140107129A1 (en) 2014-04-17
PT2448920E (pt) 2014-09-17
RU2528826C2 (ru) 2014-09-20
AU2010267872B2 (en) 2013-10-10
CA2764193C (en) 2016-01-19
EP2448920B1 (fr) 2014-08-13
DK2448920T3 (da) 2014-09-29
CN102471260B (zh) 2014-10-22
CA2764193A1 (en) 2011-01-06
KR20140095108A (ko) 2014-07-31
JP2012531460A (ja) 2012-12-10
JP2014224152A (ja) 2014-12-04
AU2010267872C1 (en) 2014-04-10
US8420632B2 (en) 2013-04-16
CY1115734T1 (el) 2017-01-25
MX2011013130A (es) 2012-02-13
WO2011001089A1 (fr) 2011-01-06
US20160280650A1 (en) 2016-09-29
US8980897B2 (en) 2015-03-17
FR2947268A1 (fr) 2010-12-31
CN102471260A (zh) 2012-05-23
US9365529B2 (en) 2016-06-14
AU2010267872A1 (en) 2012-01-19
HK1206006A1 (en) 2015-12-31
SMT201400168B (it) 2015-01-15
KR101513783B1 (ko) 2015-04-20
US20130172363A1 (en) 2013-07-04
PL2448920T3 (pl) 2015-08-31
KR20120044350A (ko) 2012-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2501640T3 (es) Compuestos de bencenosulfonamidas, su método de síntesis y su uso en medicina
US20140275108A1 (en) Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
ES2442624T3 (es) Compuestos de N-[2-hidroxicarbamoil-2-(piperazinil)etil]benzamida, su preparación y su uso como inhibidores de TACE
US8772478B2 (en) Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
ES2442772T3 (es) Compuestos de 4-alcoxi-N-(2-hidroxicarbamoil-2-piperidinil-etil)-benzamida como inhibidores selectivos de TACE para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
AU2014200199A1 (en) Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics