JP2014163758A - 蛍光色素化合物を含むセルロース微粒子 - Google Patents
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Landscapes
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
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Abstract
【解決手段】蛍光色素化合物を含有率0.01%以上95%以下で含み、平均粒径が9nm以上700nm以下であり、CV値が30%以下であり、かつ、長径/短径が10未満であることを特徴とする蛍光セルロ−ス微粒子、並びに該微粒子を含む診断薬及びイムノクロマトキット。
【選択図】なし
Description
また、以下の特許文献3には、蛍光色素化合物とシランカップリング剤、シラン化合物を合成することで、蛍光色素化合物を含む蛍光シリカ微粒子が得られることが記載されている。
[1]蛍光色素化合物を含有率0.01%以上95%以下で含み、平均粒径が9nm以上700nm以下であり、CV値が30%以下であり、かつ、長径/短径の平均値が10未満であることを特徴とする蛍光セルロース微粒子。
本発明の蛍光セルロース微粒子は、蛍光色素化合物を含む。「含む」態様としては、物理的な包含や吸着、化学的な結合のいずれでも構わない。例えば、セルロースを、良溶媒に溶解し、凝固液と混合して微粒子を製造する際、凝固液に蛍光色素化合物を分散させておくと、物理的に蛍光色素化合物を含んだセルロース微粒子を製造することができる。一方、化学的に結合させる場合には、セルロースを微粒子状に成形した後に、セルロースの水酸基又はその一部を反応させて、蛍光色素化合物と共有結合させる方法や、予め蛍光色素化合物で結合させたセルロースを微粒子状に成形する等、任意の方法で作製することができる。安定性の観点から、セルロース微粒子と蛍光色素化合物が化学結合する方法が好ましい。
本発明における検査対象物質とは、免疫血清検査、血液検査、細胞検査、遺伝子検査等の検査などにおける測定対象を指し、その種類は特に限定されない。例えば、癌マーカー、ホルモン、感染症、自己免疫、血漿蛋白、TDM、凝固・線溶、アミノ酸、ペプチド、蛋白、遺伝子、細胞、などが挙げられる。より具体的には、CEA、AFP、フェリチリン、β2マイクロ、PSA、CA19−9、CA125、BFP、エラスターゼ1、ペプシノーゲン1・2、便潜血、尿中β2マイクロ、PIVKA−2、尿中BTA、インスリン、E3、HCG、HPL、LH、HCV抗原、HBs抗原、HBs抗体、HBc抗体、HBe抗原、HBe抗体、HTLV−1抗体、HIV抗体、トキソプラズマ抗体、梅毒、ASO、A型インフルエンザ抗原、A型インフルエンザ抗体、B型インフルエンザ抗原、B型インフルエンザ抗体、ロタ抗原、アデノウィルス抗原、ロタ・アデノウィルス抗原、A群レンサ球菌、B群レンサ球菌、カンジダ抗原、CD菌、クリプトロッカス抗原、コレラ菌、髄膜炎菌抗原、顆粒菌エラスターゼ、ヘリコバクターピロリ抗体、O157抗体、O157抗原、レプトスピラ抗体、アスペルギルス抗原、MRSA、RF、総IgE、LEテスト、CRP、IgG,A,M、IgD、トランスフェリン、尿中アルブミン、尿中トランスフェリン、ミオグロビン、C3・C4、SAA、LP(a)、α1−AC、α1−M、ハプトグロビン、マイクロトランスフェリン、APRスコア、FDP、Dダイマー、プラスミノーゲン、AT3、α2PI、PIC、PAI−1、プロテインC、凝固第X3因子、IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、GHbA1c、各種抗原、各種抗体、各種ウィルス、各種菌、各種アミノ酸、各種ペプチド、各種蛋白質、各種DNA、各種細胞等が挙げられる。
本発明における蛍光セルロース微粒子は、診断薬のように任意の液体中に分散させて用いることもできるが、その他任意の固体中に分散させて用いることや、固体表面に微粒子を固定化させて用いること等も可能である。また蛍光セルロース微粒子を着色することにより、粒子の視認性を向上させたり、検出感度を向上させたりすることも可能である。
セルロースリンターをセルロースの良溶媒に溶解させる。本発明では良溶媒として公知の方法で調整した銅アンモニア溶液を用いる。そして凝固液としては有機溶媒+水+アンモニア混合系を主に用いる。この凝固液を攪拌しながら、調製しておいた銅アンモニアセルロ−ス溶液を加えて凝固を行う。さらに硫酸を加え中和、再生を行うことで、目的のセルロ−ス微粒子を含有したスラリーを得ることができる。この際スラリーは再生に用いた酸の残留により酸性であり、さらに中和で発生したアンモニウム塩などの不純物を含んでいるため、セルロース微粒子と媒体からなるセルロース分散液へと精製する操作が必要となる。本発明ではこの精製操作として遠心分離−デカンテーション−分散媒液体による希釈の処理の繰り返しを用いる。この際に用いる分散媒液体の種類も特に限定されず、目的に応じて前出の様々な親水性の溶媒を用いることが可能である。得られたセルロース微粒子分散液中のセルロース微粒子は、精製操作の過程において凝集する場合もあるので、この場合は剪断などによる分散処理を行うことができる。本発明では剪断を与える手段としては高圧ホモジナイザーを用いる。このようにして得られたセルロース微粒子分散体を粒度分布測定装置を用いて、平均粒径及びCV値を測定する。得られたセルロース微粒子分散体は必要に応じて界面活性剤を添加して用いることもできる。セルロース微粒子分散液はそのままの状態でネバードライのまま用いることも可能であり、必要に応じて乾燥を行うことでセルロース微粒子に調製することができる。得られたセルロース微粒子を、電子顕微鏡を用いて観察し、その画像から真球度及び凝集定数を測定する。さらにセルロース微粒子をカドキセン溶液に溶解させ、その粘度から平均重合度を測定する。ここで、蛍光セルロース微粒子製造に適したセルロース微粒子の平均重合度は、30以上700以下である。ここで、平均重合度が30未満であると、粒子の均一性がなくなってしまうため、CV値が上昇してしまい、イムノクロマトキットに使用したときに、品質が安定しない。一方、平均重合度が700を超えると、蛍光色素化合物を物理的に包含させ、また、化学結合させようとしてもセルロ−スの結晶性結晶化度が高いため、目的の導入量まで蛍光色素化合物を含有させることができない。よって、本発明の蛍光セルロース微粒子は、染色する前のセルロース微粒子の重合度と、平均粒径を本発明の範囲にコントロールすることによって、はじめてイムノクロマトキットに好適な蛍光セルロース微粒子を製造することができる。蛍光セルロース微粒子を製造するためには、セルロース微粒子の平均重合度の下限値は好ましくは35以上、より好ましくは40以上である。また好ましい上限値は650、より好ましくは600である。
上記製造方法1で作製したセルロース微粒子を、有機溶媒に添加し、分散させる。このセルロース微粒子は、着色されたものでも構わない。また、ここで、有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、シクロヘキサン、シクロペンタン、テトラヒドルフラン、トルエン、ヘキサン、水等が挙げられ、蛍光色素化合物の種類に応じて1種類又は2種類以上の混合液として用いることができる。また、本発明の蛍光セルロース微粒子の原料となるセルロース微粒子は、セルロースII結晶型をとっているため、結晶化度が低く、それによって、従来のラテックス粒子やシリカ粒子の蛍光色素導入量よりも大幅に増量することができる。また、蛍光色素導入量を増やすために、セルロースを物理的もしくは化学的に改質して、アミノ基やチオール基を導入してから、蛍光色素化合物と反応させてもよい。
以上のような工程を経て、本発明の蛍光セルロース微粒子を製造することができる。
処理前のセルロース微粒子及び蛍光セルロース微粒子の分散液を、日機装株式会社製粒度分布計マイクロトラックを用いて、粒度分布測定を実施し、平均粒径を測定した。尚、CV値は下記式(1)により算出する。また、測定は、測定時間30秒で、積算回数99回で実施した。
CV値(%)=(粒度分布測定装置より求めた体積粒度分布における標準偏差)/(粒度分布測定装置より求めた体積平均メジアン径)×100 式(1)
セルロース微粒子をカドキセンに溶解した希薄セルロース溶液の比粘度をウベローデ型粘度計で測定し、その極限粘度数[η]から以下の粘度式(2)と換算式(3)により算出した値を平均重合度として採用した(参考文献:Eur.Polym.J.,1, 1 (1996))。
極限粘度数[η]=3.85×10−2×MW 0.76 式(2)
平均重合度(DP)=MW/162 式(3)
蛍光セルロース微粒子に対する蛍光色素化合物成分の割合は、蛍光色素化合物処理前後の重量変化から算出できる。処理後の回収できた粒子の重量と処理前のセルロース微粒子の絶乾後の重量を用いて、以下の式(4)から蛍光色素化合物成分の割合を算出した。
蛍光色素化合物含有量(%)=1−{(処理前のセルロース微粒子の重量)/(蛍光色素化合物処理後の蛍光セルロース微粒子の重量)}×100 式(4)
蛍光セルロース微粒子をセルラーゼ処理、酸処理又は塩基処理をしてから、サンプルを重水に溶解させ3〜5wt%重水溶液を調製し、FT-NMRで13C-NMR(Avance 400MHz)により測定を行い、置換度を算出する。置換度はセルロースのC1のピーク面積を基準とし、蛍光色素化合物のピーク面積から算出する。その置換度と蛍光色素化合物の分子量から、蛍光色素化合物の含有量を算出する。
窒素元素含有率を、窒素定量装置CHNコーダー(ヤナコ分析工業社製)を用いて下記測定条件で発光分析法により測定する。測定した窒素元素含有率から、含まれている蛍光色素化合物の含有量を算出する。
測定方式:自己積分方式
キャリアーガス:ヘリウム
助燃ガス:高純度酸素
助燃方式:ヘリウム、酸素混合方式
発色の判定方法は、イムノクロマトキットのメンブレンを露出させ、レーザーダイオードを用いて励起を行い、フォトダイオードで蛍光を受光することでメンブレンの蛍光プロファイルを取得した。得られた蛍光プロファイルからテストライン、コントロールラインの感度を評価した。評価基準として、テストラインにて、発色が認められない場合を(−)、発色が認められる場合を(+)とした。
セルロース濃度0.37wt%、銅濃度0.13wt%、アンモニア濃度1.00wt%の銅アンモニアセルロース溶液を調製した。さらにテトラヒドロフラン濃度87.5wt%、水濃度12.5wt%、の凝固液を調製した。
マグネティックスターラーを用い凝固液5000gをゆっくり攪拌しながら、これに、調製しておいた銅アンモニアセルロース溶液500gを添加した。5秒程度攪拌を継続した後10wt%の硫酸1000gを加え中和、再生を行い、セルロース微粒子を含有したスラリー6500gを得た。
蛍光色素化合物処理時に、セルロース微粒子の平均粒径を、変化させて処理した以外は、実施例1と同様の方法で、蛍光セルロース微粒子の製造を行った。結果を以下の表1に示す。
蛍光色素化合物処理時に、蛍光色素化合物の添加量を、変化させて処理する以外は、実施例1と同様の方法で、蛍光セルロース微粒子の製造を行った。結果を以下の表1に示す。
実施例1で得た蛍光色素化合物導入前のセルロース微粒子を、ナス型ガラスフラスコに、分散媒体としてテトラヒドロフラン50gと10wt%水酸化ナトリウム水溶液を1.0g加えて、2−クロロエタンアミン又は11−クロロウンデカンチオールを1.0g添加して、ガラス製還流管を取り付け、水道水を還流させ冷却しながら、マグネットスターラーで、60℃、3時間攪拌した。この後、遠心分離機を用いて、デカンテーション−脱イオン水による希釈、洗浄を行った。その後の洗浄、分散処理は実施例1と同様に実施し、改質したセルロース微粒子を得た。その後は、実施例1と同様の方法で、蛍光色素化合物を導入し、蛍光セルロース微粒子を製造した。結果を以下の表1に示す。
蛍光色素化合物処理時、ナス型ガラスフラスコに、分散媒体としてテトラヒドロフランを加え、DY−651−NHSエステルを10gとγ−アミノプロピルトリエトキシシラン10g添加して、ガラス製還流管を取り付け、水道水を還流させ冷却しながら、マグネットスターラーで、60℃、3時間攪拌した。そこに、乾燥処理後のセルロース微粒子0.50gと、トリエチルアミン(東京化成工業社製)を1.0ml添加し、2時間攪拌を行った。その混合分散液を、遠心分離で、溶媒を取り除いた後、ナスフラスコをオーブンに入れて、120℃で5分間熱処理を行った。この後、遠心分離機を用いて、デカンテーション−脱イオン水による希釈、洗浄を行った。その後の洗浄、分散処理は実施例1と同様に実施した。得られた蛍光セルロース微粒子の平均粒径を測定した結果、280nmで、長径/短径は1.2であり、CV値は19%であった。処理後の蛍光セルロース微粒子の蛍光色素の含有率は20%であった。結果を以下の表1に示す。
蛍光色素化合物処理時に、γ−アミノプロピルトリエトキシシランの量を変化させて処理した他は、実施例13と同様の方法で、蛍光セルロース微粒子の製造を行った。結果を以下の表1に示す。
蛍光色素化合物処理時に、蛍光色素化合物の種類を変えて処理した他は、実施例11と同様の方法で、蛍光セルロース微粒子の製造を行った。結果を以下の表1に示す。
蛍光色素化合物処理時に、セルロース微粒子の重合度を変化させて処理した他は、実施例1と同様の方法で、蛍光セルロース微粒子の製造を行った。結果を以下の表1に示す。
蛍光色素化合物処理時に、セルロース微粒子の平均粒径を本発明の範囲外に変えて処理した他は、実施例1と同様の方法で、蛍光セルロース微粒子の製造を行った。結果を以下の表1に示す。
蛍光色素化合物処理時に、セルロース微粒子の平均粒径を本発明の範囲外に変えて処理した他は、実施例13と同様の方法で、蛍光セルロース微粒子の製造を行った。結果を以下の表1に示す。
蛍光色素化合物処理時に、蛍光色素化合物の添加量を本発明の範囲外に変えて処理した他は、実施例1と同様の方法で、蛍光セルロース微粒子の製造を行った。結果を以下の表1に示す。
蛍光色素化合物処理時に、蛍光色素化合物の添加量を本発明の範囲外に変えて処理した他は、実施例13と同様の方法で、蛍光セルロース微粒子の製造を行った。結果を以下の表1に示す。
蛍光色素化合物処理時に、セルロース微粒子の重合度を変化させて処理した他は、実施例1と同様の方法で、蛍光セルロース微粒子の製造を行った。得られた粒子は、CV値(%)と蛍光色素化合物含有量(%)のいずれかに関して、本発明の範囲外のものとなった。結果を以下の表1に示す。
蛍光色素化合物処理時に、セルロース微粒子の重合度を変化させて処理した他は、実施例13と同様の方法で、蛍光セルロース微粒子の製造を行った。得られた粒子は、蛍光色素化合物含有量(%)に関して本発明の範囲外のものとなった。結果を以下の表1に示す。
セルロース微粒子の長径/短径が10以上のものを用いて、蛍光セルロース微粒子を製造した他は、実施例1と同様の方法で、蛍光セルロース微粒子の製造を行った。結果を以下の表1に示す。
実施例1〜24、及び比較例1〜11で得た蛍光セルロース微粒子を純水に分散させ1.0wt%に調整したものを、ポリプロピレン製のスクリュー管に25℃で、暗所に3ヶ月間、6ヶ月間、12ヶ月間、保存したもののCV値をそれぞれ測定し、分散安定性試験を実施した。結果を以下の表1に示す。表1に示す結果から、実施例1〜24で得た蛍光セルロース微粒子は、比較例1〜11で得たもの比較して、分散安定性が概ね良好であることが分かる。
得られた蛍光粒子を用いて、イムノクロマトキットを作製、発色強度を評価した。
以下、イムノクロマトキットの作製について説明する。
濃度5mg/mlの蛍光セルロース微粒子(実施例1〜24、比較例1〜11)の分散液100μL(分散媒:蒸留水)及び50mM KH2PO4(pH7.0)390μLをマイクロチューブに加えて軽く撹拌した。前記マイクロチューブに抗hCG抗体(Anti−hCG clone codes/5008,Medix Biochemica社製)10μL(5.8mg/mL)を加え、室温で10分間緩やかに混合し、抗hCG抗体を前記蛍光セルロース微粒子に吸着させた。
混合液を12000×gで15分間遠心分離し、上清を取り除いた。ここに保存用バッファー(20mM Tris−HCl(pH 8.2)、0.05% PEG20,000、150mM NaCl、1%BSA、0.1%NaN3)を1mL加え、再度遠心分離し、上清を取り除いた。ここに蒸留水500μLと塗布バッファー(20mM Tris−HCl(pH8.2)、0.05%PEG(分子量20,000)、5%スクロース)を500μL加え、粒子を分散させ、蛍光セルロース微粒子/生体分子の複合粒子のコロイドを得た(0.5mg/mL×1mL)。
上記複合粒子のコロイド0.8mLをGlass Fiber Conjugate Pad(GFCP、MILLIPORE社製)(8×150mm)に均一に塗布した。デシケーター内で室温下、一夜減圧乾燥し、複合粒子を含有してなるコンジュゲートパッドを作製した。
メンブレン(丈25mm、商品名:Hi−Flow Plus120 メンブレン、MILLIPORE社製)の中央付近(端から約12mm)に、幅約1mmのテストラインとして、抗hCG抗体(alpha subunit of FSH(LH),clone code/6601、Medix Biochemica社製)を1mg/mL含有する溶液((50mM KH2PO4,pH7.0)+5%スクロース)を0.75μL/cmの塗布量で塗布した。
次いで、幅約1mmのコントロールラインとして、抗マウスIgG抗体(Anti Mouse IgG、Dako社製)を1mg/mL含有する溶液((50mM KH2PO4,pH7.0)シュガー・フリー)を0.75μL/cmの塗布量で塗布し、50℃で30分乾燥させた。なお、テストラインとコントロールラインとの間隔は4mmとした。次に、ブロッキング処理として前記メンブレン全体をブロッキングバッファー(組成:100mMホウ酸(pH8.5)、1重量%カゼイン)中に室温で30分浸した。
前記メンブレンをメンブレン洗浄/安定バッファー(組成:10mM KH2PO4(pH7.5)、1重量%スクロース、0.1%コール酸ナトリウム)に移し室温で30分以上静置した。メンブレンを引き上げ、ペーパータオル上に置いて室温で一夜乾燥させて、抗体固定化メンブレンを作製した。
なお、各構成部材は、各々その両端を隣接する部材と2mm程度重ね合わせて貼付した所定濃度のリコンビナントhCG(ロート製薬社製)を、作製したテストストリップのサンプルパッド部分に100μL滴下し、20分間放置後、テストストリップのサンプルパッドとコンジュゲートパッドを剥がし、メンブレンを露出させ、レーザーダイオードを用いて励起を行いフォトダイオードで蛍光を受光することでメンブレンの蛍光プロファイルを取得した。得られた蛍光プロファイルからテストライン、コントロールラインの蛍光強度を陽性(+)又は陰性(−)で評価した。結果を以下の表2に示す。
前記したイムノクロマトキットを作製方法と同様の方法で、濃度0.005mIU/mlのリコンビナントhCGで、イムノクロマトキットを作製し、3ヶ月間、6ヶ月間、12ヶ月間保存した後の発色強度試験を実施した。結果を以下の表2に示す。
これに反し、比較例1では、イムノクロマトキット作製直後は高感度であったものの、平均粒径が小さすぎるため、6ヶ月保存した辺りから、凝集してしまい、検出できなかった。
比較例2と3では、粒子径が大きいために、展開膜中で目詰まりを起こしてしまい、抗原を検出することができなかった。
比較例4と5では、蛍光色素化合物の含有量が少なすぎたため、ほとんど発色せず、十分な感度が得られなかった。
比較例6では、蛍光色素化合物を導入した直後から、凝集が発生してしまい、イムノクロマトキットに使用した時に、ほとんど展開しなかった。
比較例7では、製造直後、目標とする感度は達成していたものの、分散安定性が悪く、3ヵ月後には、保存前に検出できていた0.002mIU/mlの抗原濃度でも発色しなかった。
比較例8と9は、蛍光色素化合物の含有量が少なすぎるため、十分な感度を達成できなかった。
比較例10では、擬陽性が発生した。
比較例11では、展開直後にすぐ目詰まりを起こしてしまっており、展開不良が起こっていた。
Claims (12)
- 蛍光色素化合物を含有率0.01%以上95%以下で含み、平均粒径が9nm以上700nm以下であり、CV値が30%以下であり、かつ、長径/短径の平均値が10未満であることを特徴とする蛍光セルロース微粒子。
- セルロース以外の成分が化学結合又は物理吸着を介して担持されている、請求項1に記載の蛍光セルロース微粒子。
- 前記セルロース以外の成分が、他の成分と特異的に相互作用する物質である、請求項2に記載の蛍光セルロース微粒子。
- 前記セルロース以外の成分が生体材料である、請求項2又は3に記載の蛍光セルロース微粒子。
- 前記生体材料が、抗原又は抗体である、請求項4に記載の蛍光セルロース微粒子。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の蛍光セルロース微粒子を含む診断薬。
- 前記セルロース以外の成分が検査対象物質と特異的に相互作用する物質である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の蛍光セルロース微粒子を含む、請求項6に記載の診断薬。
- 免疫診断用の請求項6又は7に記載の診断薬。
- 請求項6〜8のいずれか1項に記載の診断薬と検体とを混合し、該検体中の検査対象物質を検出するステップを含む、インビトロ検体検出方法。
- 請求項6〜8のいずれか1項に記載の診断薬を含む、イムノクロマト法による検出用のイムノクロマトキット。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の蛍光セルロース微粒子が液体に分散している分散液。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の蛍光セルロース微粒子が固体表面に固定されているか又は固体中に分散されている成型体。
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