JP2014101359A - がん細胞阻害薬、がん幹細胞検出用プローブ - Google Patents

がん細胞阻害薬、がん幹細胞検出用プローブ Download PDF

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Abstract

【課題】本発明の目的は、がん細胞阻害薬、特に、がん幹細胞阻害薬、または、がん幹細胞検出プローブを提供すること。
【解決手段】少なくとも、一般式（１）で表される化合物を含むことを特徴とするがん細胞阻害薬。
Figure 2014101359

【選択図】なし

Description

本発明は、がん細胞阻害薬、特にがん幹細胞阻害薬、がん幹細胞検出用プローブに関する。
現在、一般的ながんの治療法は、放射線療法、化学療法、免疫療法、外科的（摘出）療法等が挙げられる。化学療法は、様々な低分子化合物からなる抗がん剤治療薬を用いてがんを抑制する方法である。
抗がん剤治療薬を用いた治療は、固形腫瘍を縮小させることを目的としている。一方、腫瘍の大部分は、がん幹細胞としての機能を持たない分化したがん細胞が占めているとされており、一般的な抗がん剤治療は、この分化したがん細胞を標的として縮小させているだけと指摘されている。
がんには幹細胞の性質をもった細胞があるとされ、がん幹細胞（Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ）といわれる。がん幹細胞は１９９７年、急性骨髄性白血病において初めて同定され、現在では、固形がんを含め、様々ながんにおいてがん幹細胞が発見されつつある。そして、近年、がんは、がん幹細胞を起源として発生するのではないかという「がん幹細胞仮説」という新しい考えが提唱されている（非特許文献１）。
この仮説によると、上記に示した療法による治療を行い、大部分のがん細胞を死滅、または、摘出したとしても、ごく少数の自己再生能を持つがん幹細胞の存在が残っている場合、がんの再発、転移が起こると考えられる。そして、がんの再発、転移の原因は、少数の残っているがん幹細胞にあると考えられる。がん幹細胞を標的として完全に根絶することができれば、がんの転移や再発の防止に有用な治療法の開発につながることが期待されている。
がん幹細胞の中には、抗がん剤治療薬に対して、薬剤耐性を獲得している細胞が存在することが指摘されている（非特許文献２）。
現状では、がん幹細胞の検出及び治療剤のために用いられる低分子化合物としては、放射性Cu-ATSMを含有する化合物が知られている（特許文献１）。しかし、放射性化合物を用いる場合は正常細胞に影響を及ぼす可能性があり、安全性が懸念される。また、がん幹細胞は、放射線に強い抵抗性を示すことも指摘されている。
このようなことから、がん幹細胞を阻害する薬剤並びに検出可能な化合物の開発が望まれている。
特開２０１０−１３３８０号公報 特開２０１０−１６９６７８号公報
Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ， Ｖｏｌ．２６，ｐ．ｐ． ７０３−７１１， ２００５ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃａｎｃｅｒ．， Ｖｏｌ．５，ｐ．ｐ． ２７５−２８４， ２００５ Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．ｐ．２３７−２３９，１９４９ Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．６，ｐ．ｐ．１３６−１３９，１９６８ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．ｐ．３７−３８，１９７６ Ｄｙｅ ａｎｄ Ｐｉｇｍｅｎｔｓ，Ｖｏｌ．９０，ｐ．ｐ．２０１−２１０，２０１１
がん幹細胞は、従来の放射線療法や化学療法に対して高い抵抗性があり、がんの増殖、再発、転移の原因となる細胞である。これまでがん幹細胞の存在部位が明確に検出することが出来ないことが課題であった。がんを根治するために、がん幹細胞の検出、及び、がん細胞、特にがん幹細胞を阻害する薬剤の開発が強く望まれている。
発明者らは、前記した課題を解決すべく鋭意検討の結果、下記一般式（１）で表される化合物が、がん細胞に対し阻害を示すこと、特にがん細胞の中でも、がん幹細胞に選択的に取り込まれ、阻害することを見出し、本発明に至った。
また、本発明の化合物は発光特性を有する。そのため、がん細胞に選択的に取り込まれた化合物の発光を検出することによって、がん細胞の位置を同定（検出）が出来ることを見出し、本発明に至った。なお、本明細書中、発光とは、蛍光及び燐光を含む。本発明の化合物は、特に、がん幹細胞に関する取り込まれる割合が大きいため、選択的にがん幹細胞を検出することが可能である。
すなわち、本発明の化合物は、一般式（１）で表される化合物を含むことを特徴とする。
Figure 2014101359
 一般式（１）中、Ｒ１は、各々独立して、アルキル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基を保有するアルキル基を表し、Ｒ２〜Ｒ５は、各々独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルコキシスルホニル基、Ｎ−アルキルスルファモイル基、アルキルオキシカルボニル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基を表す。Ｒ６〜Ｒ７は、水素原子、アルキル基、フェニル基を表し、Ｒ８〜Ｒ９は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、、ハロゲン原子を表し、Ｒ１０〜Ｒ１１は各々独立して、アルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。また、Ｒ９とＲ１０は互いに結合して窒素原子を含んだヘテロ環を形成しても良い。Ｘ１ −は陰イオン性基を表す。
Ｙ１は酸素原子、硫黄原子、アルキル基と結合した窒素原子、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−を表し、Ｒ１２〜Ｒ１３は各々独立して、アルキル基を表す。Ｒ１２とＲ１３は互いに結合して、脂肪族環を形成してもよい。
Ｌは、存在しない（その場合Ｌの両側の炭素が二重結合で結合している）、一般式（２）で表される、または、＝Ｃ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｒ１６）＝を表し、Ｒ１５〜Ｒ１６は水素原子、アルキル基を表す。
Figure 2014101359
 一般式（２）において、Ｒ１４はアルキル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基を表す。
本発明によって提供される化合物により、外科的な摘出の見逃しや摘出が難解な部位でも、がん細胞の増殖抑制、***抑制、転移抑制、機能阻害、殺細胞が可能になる。特に、がん細胞の中でも、がん幹細胞に対して上記記載の効果が顕著である。また、がん幹細胞の検出が簡便となり、その部位を明確にすることが可能になる。すなわち、本発明はがん幹細胞検出用プローブを提供する。
以下、本発明の実施形態について説明する。
本発明の化合物は、がん細胞阻害薬として有効である。特に、特にがん細胞の中でも、がん幹細胞に選択的に取り込まれることにより阻害する。また、本発明の化合物は、がん幹細胞検出用プローブとして有効である。
がん細胞阻害薬は、がん細胞の増殖、生存を阻害する効果を有する。がん幹細胞検出用プローブは、選択的にがん幹細胞に取り込まれ、がん幹細胞を検出することを可能とする。
がん細胞阻害薬
本発明の第一実施形態であるがん細胞阻害薬は、一般式（１）で表される化合物を含むことを特徴とする。
がん細胞阻害薬とは、がん細胞の増殖、***、転移、機能を抑制したり、がん細胞を殺傷する機能を有する組成物をいう。また、本発明の化合物は、その発光を測定することにより、がん細胞の検出及び観察が可能である。
一般式（１）で表される化合物
Figure 2014101359
 一般式（１）中、Ｒ１は、各々独立して、アルキル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基を表し、Ｒ２〜Ｒ５は、各々独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルコキシスルホニル基、Ｎ−アルキルスルファモイル基、アルキルオキシカルボニル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基を表す。Ｒ６〜Ｒ７は、水素原子、アルキル基、フェニル基を表し、Ｒ８〜Ｒ９は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ハロゲン原子を表し、Ｒ１０〜Ｒ１１は各々独立して、アルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。また、Ｒ９とＲ１０は互いに結合して窒素原子を含んだヘテロ環を形成しても良い。Ｘ１ −は陰イオン性基を表す。
Ｙ１は酸素原子、硫黄原子、アルキル基と結合した窒素原子、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−を表し、Ｒ１２〜Ｒ１３は各々独立して、アルキル基を表す。Ｒ１２とＲ１３は互いに結合して、脂肪族環を形成してもよい。
Ｌは存在しない（その場合Ｌの両側の炭素が二重結合で結合している）、一般式（２）で表される、または、＝Ｃ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｒ１６）＝を表し、Ｒ１５〜Ｒ１６は水素原子、アルキル基を表す。
Figure 2014101359
 一般式（２）において、Ｒ１４はアルキル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基を表す。
前記一般式（１）中のＲ１におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
前記一般式（１）中のＲ１におけるカルボキシルアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、カルボキシルプロピル基等が挙げられる。
前記一般式（１）中のＲ１におけるアルコキシカルボニルアルキル基としては、特に限定されるものではないが、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、ブトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基などが挙げられ、
アルキルカルボニルオキシアルキル基としては、特に限定されるものではないが、メチルカルボニルオキシメチル基、エチルカルボニルオキシメチル基、エチルカルボニルオキシエチル基、エチルカルボニルオキシブチル基、プロピルカルボニルオキシメチル基が挙げられる。
前記一般式（１）中のＲ２〜Ｒ５におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
前記一般式（１）中のＲ２〜Ｒ５におけるアリール基としては、特に限定されるものではないが、例えば、フェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−チオメチルフェニル基、３−チオメチルフェニル基、４−チオメチルフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
前記一般式（１）中のＲ２〜Ｒ５におけるアルコキシ基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。
前記一般式（１）中のＲ２〜Ｒ５におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等が挙げられる。
前記一般式（１）中のＲ２〜Ｒ５におけるアルコキシスルホニル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基等が挙げられる。
前記一般式（１）中のＲ２〜Ｒ５におけるＮ−アルキルスルファモイル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基等が挙げられる。
前記一般式（１）中のＲ２〜Ｒ５におけるアルキルオキシカルボニル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
前記一般式（１）中のＲ２〜Ｒ５におけるＮ−アルキルカルバモイル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ２〜Ｒ５として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基またはアルコキシ基の場合であり、より好ましくは水素原子、またはフェニル基の場合である。
前記一般式（１）中のＲ６〜Ｒ７におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。
前記一般式（１）中のＲ８〜Ｒ９におけるアルキル基、アルケニル基、としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メチレン基、エチレン基、プロピレン基等が挙げられる。また、アルキル基、アルケニル基の側鎖はさらにアルキル基、アルケニル基等で置換されていてもよい。
前記一般式（１）中のＲ８〜Ｒ９におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等が挙げられる。
前記一般式（１）中のＲ１０〜Ｒ１１におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。
前記一般式（１）中のＲ１０〜Ｒ１１におけるアリール基としては、特に限定されるものではないが、例えば、フェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−メチルチオフェニル基、３−メチルチオフェニル基、４−メチルチオフェニル基、ナフチル基、または、一般式（６）で表わされる基等が挙げられる。一般式（６）中、＊は結合部位を示す。
Figure 2014101359
前記一般式（１）中のＲ１０〜Ｒ１１におけるアラルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、ベンジル基、またはフェネチル基等が挙げられる。
前記一般式（１）中のＲ９とＲ１０が互いに結合して窒素原子を含んだヘテロ環としては、特に限定されるものではないが、例えば、ピロリジン環、ピロール環、ピロリジン環、インドール環、シクロペンタピロール環等を挙げることができる。
前記一般式（１）中のＸ１ −における陰イオン性基としては、特に限定されるものではないが、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、メタンスルホン酸イオン等が挙げられる。
前記一般式（１）中のＹ１におけるアルキル基と結合した窒素原子のアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。
前記一般式（１）中のＹ１のＲ１２〜Ｒ１３におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。Ｒ１２とＲ１３は、同じ置換基であることが好ましい。
前記一般式（１）中のＹ１のＲ１２〜Ｒ１３が互いに結合して形成される脂肪族環としては、特に限定されるものではないが、シクロヘキサン環、シクロペンタン環を挙げることができる。
一般式（１）中のＬに示されるＲ１５〜Ｒ１６におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。
一般式（２）中のＲ１４におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。
一般式（２）中のＲ１４におけるカルボキシルアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、カルボキシルプロピル基等が挙げられる。
一般式（２）中のＲ１４におけるアルコキシカルボニルアルキル基としては、特に限定されるものではないが、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、ブトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基などが挙げられ、
アルキルカルボニルオキシアルキル基としては、特に限定されるものではないが、メチルカルボニルオキシメチル基、エチルカルボニルオキシメチル基、エチルカルボニルオキシエチル基、エチルカルボニルオキシブチル基、プロピルカルボニルオキシメチル基等が挙げられる。
一般式（３）で表される化合物
本発明の化合物の好ましい一例として、一般式（３）で表される化合物を挙げることができる。
Figure 2014101359
 一般式（３）中、Ｒ１７は、各々独立して、アルキル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基を表し、Ｒ１８〜Ｒ２１は、各々独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルコキシスルホニル基、Ｎ−アルキルスルファモイル基、アルキルオキシカルボニル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基を表す。Ｒ２２〜Ｒ２３は、水素原子、アルキル基、フェニル基を表し、Ｒ２４は、水素原子、または、ハロゲン原子を表し、Ｒ２５は、アルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。Ｘ２ −は陰イオン性基を表す。
Ｙ２は酸素原子、硫黄原子、アルキル基と結合した窒素原子、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−を表し、Ｒ２６〜Ｒ２７は各々独立して、アルキル基を表す。Ｒ２６とＲ２７は互いに結合して、脂肪族環を形成してもよい。
Ａはシクロペンタン環、または、ベンゼン環を表す。
前記一般式（３）中のＲ１７におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基が挙げられる。
前記一般式（３）中のＲ１７におけるカルボキシルアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、カルボキシルプロピル基等が挙げられる。
前記一般式（３）中のＲ１７におけるアルコキシカルボニルアルキル基としては、特に限定されるものではないが、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、ブトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基などが挙げられ、
アルキルカルボニルオキシアルキル基としては、特に限定されるものではないが、メチルカルボニルオキシメチル基、エチルカルボニルオキシメチル基、エチルカルボニルオキシエチル基、エチルカルボニルオキシブチル基、プロピルカルボニルオキシメチル基等が挙げられる。
前記一般式（３）中のＲ１８〜Ｒ２１におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
前記一般式（３）中のＲ１８〜Ｒ２１におけるアリール基としては、特に限定されるものではないが、例えば、フェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−チオメチルフェニル基、３−チオメチルフェニル基、４−チオメチルフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
前記一般式（３）中のＲ１８〜Ｒ２１におけるアルコキシ基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。
前記一般式（３）中のＲ１８〜Ｒ２１におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等が挙げられる。
前記一般式（３）中のＲ１８〜Ｒ２１におけるアルコキシスルホニル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基等が挙げられる。
前記一般式（３）中のＲ１８〜Ｒ２１におけるＮ−アルキルスルファモイル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、Ｎ−メチルスルファモイル基、Ｎ−エチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基等が挙げられる。
前記一般式（３）中のＲ１８〜Ｒ２１におけるアルキルオキシカルボニル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
前記一般式（３）中のＲ１８〜Ｒ２１におけるＮ−アルキルカルバモイル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ１８〜Ｒ２１として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基またはアルコキシ基の場合であり、より好ましくは水素原子、またはフェニル基の場合である。
前記一般式（３）中のＲ２２〜Ｒ２３におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。
前記一般式（３）中のＲ２４におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等が挙げられる。
前記一般式（３）中のＲ２５におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。
前記一般式（３）中のＲ２５におけるアリール基としては、特に限定されるものではないが、例えば、フェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−メチルチオフェニル基、３−メチルチオフェニル基、４−メチルチオフェニル基、ナフチル基、または、一般式（６）で表わされる基等が挙げられる。一般式（６）中、＊は結合部位を示す。
Figure 2014101359
前記一般式（３）中のＲ２５におけるアラルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、ベンジル基、またはフェネチル基等が挙げられる。
前記一般式（３）中のＸ２ −における陰イオン性基としては、特に限定されるものではないが、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、メタンスルホン酸イオン等が挙げられる。
前記一般式（３）中のＹ２におけるアルキル基と結合した窒素原子のアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。
前記一般式（３）中のＹ２のＲ２６〜Ｒ２７におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。Ｒ２６とＲ２７は、同じ置換基であることが好ましい。
前記一般式（３）中のＹ２のＲ２６とＲ２７が互いに結合して形成される脂肪族環としては、特に限定されるものではないが、シクロヘキサン環、シクロペンタン環を挙げることができる。
本発明における一般式（３）で表される化合物は、公知の方法（例えば非特許文献３から５）により同様の方法で容易に合成することができる。
以下に本発明の合成スキームの一例を示すが、これに限定されるわけではない。
Figure 2014101359
 上記一般式（３）、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）中のＲ１７〜Ｒ２５、及びＸ２ −、Ｙ２、Ａは、前記一般式（３）におけるＲ１７〜Ｒ２５、及びＸ２ −、Ｙ２、Ａの場合と同義である。
即ち、化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）をカップリングさせて、一般式（３）で合わされる化合物を得る。具体的なカップリング方法としては、特に制限はないが、例えば、下記に示す方法が一態様として挙げられる。
カップリング工程の化合物（Ｂ）の使用量は、化合物（Ａ）１モルに対し、０．１〜１０倍モル、好ましくは０．５〜３倍モル、より好ましくは０．８〜２倍モルである。
カップリング工程は無溶媒で行うことも可能であるが、溶媒の存在下で行うことが好ましい。溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定されるものではないが、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼンメシチレン等の芳香族系溶媒、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｉｓｏ−プロピルアルコール、ブチルアルコール、ジエチレングリコール等のアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、酢酸等があげられる。好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｉｓｏ−プロピルアルコール、ブチルアルコール、ジエチレングリコール等のアルコール系溶媒、水、酢酸等であり、より好ましくはエタノール、ｉｓｏ−プロピルアルコール、ジエチレングリコール、酢酸等である。また、２種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。
カップリング工程における反応溶媒の使用量は、化合物（Ａ）に対し、０．１〜１０００倍重量の範囲で用いられ、好ましくは０．５〜５００倍重量、より好ましくは１．０〜１５０倍重量である。
カップリング工程における反応温度は、−８０〜２５０℃の範囲で行われ、好ましくは−２０〜２００℃、より好ましくは−５〜１５０℃である。通常反応は２４時間以内に完結する。
カップリング工程では、必要に応じて酸または塩基の添加を行うと反応が速やかに進行する。用いる酸は特に制限されないが、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、無水酢酸等の有機酸；アンバーライト（ローム・アンド・ハース株式会社）、アンバーリスト（ローム・アンド・ハース株式会社）等の強酸性イオン交換樹脂；ギ酸アンモニウム、または酢酸アンモニウム等の無機酸塩等があげられる。より好ましくは、ギ酸アンモニウム、または酢酸アンモニウム等の無機酸塩であり、より好ましくは、酢酸アンモニウムである。酸の使用量は、化合物（Ａ）１モルに対し、０．００１〜５０倍モル、好ましくは０．０１〜１０倍モル、より好ましくは０．１〜５倍モルである。
カップリング工程において用いる塩基としては、具体的には、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド；ピペリジン、ピリジン、２−メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、１、８−ジアザビシクロ[５、４、０]ウンデカ−７−エン（以下、ＤＢＵと略記する）、酢酸アンモニウム等の有機塩基；ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−マグネシウムクロリド等の有機塩基；水素化ホウ素ナトリウム、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基等が用いられる。好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピペリジン、ジメチルアミノピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等であり、より好ましくは、ナトリウムメトキシド、ピペリジン、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等が挙げられる。上記塩基の使用量は、化合物（Ａ）１モルに対し、０．１〜２０倍モル、好ましくは０．５〜８倍モル、より好ましくは１．０〜４倍モルである。
反応終了後、水で希釈するか或いは塩酸等による酸析を行うことによって一般式（３）で表される化合物を得ることができる。
得られた化合物は、通常の有機化合物の単離・精製方法を用いることができる。例えば、反応液を塩酸等で酸性にして、酸析することによって固体をろ別し、水酸化ナトリウム等で中和し、濃縮すれば、粗成物が得られる。更に、粗成物をアセトン、メタノール等を用いた再結晶、シリカゲルを用いたカラム精製等により精製する。これらの方法は、単独または２つ以上組み合わせて精製を行うことにより高純度で得ることが可能である。
一般式（４）で表される化合物
本発明の化合物の好ましい一例として、一般式（４）で表される化合物を挙げることができる。
Figure 2014101359
 一般式（４）中、Ｒ２８は、各々独立して、アルキル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基を表し、Ｒ２９〜Ｒ３２は、各々独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルコキシスルホニル基、Ｎ−アルキルスルファモイル基、アルキルオキシカルボニル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基を表す。Ｒ３３〜Ｒ３４は、水素原子、アルキル基、フェニル基を表し、Ｒ３５は、アルキル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基を表し、Ｒ３６は、水素原子、または、ハロゲン原子を表し、Ｒ３７は、アルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。Ｘ３ −は陰イオン性基を表す。
Ｙ３は酸素原子、硫黄原子、アルキル基と結合した窒素原子、−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−を表し、Ｒ３８〜Ｒ３９は各々独立して、アルキル基を表す。Ｒ３８とＲ３９は互いに結合して、脂肪族環を形成してもよい。
Ｂはシクロペンタン環、または、ベンゼン環を表す。
前記一般式（４）中のＲ２８におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基が挙げられる。
前記一般式（４）中のＲ２８におけるカルボキシルアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、カルボキシルプロピル基等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＲ２８におけるアルコキシカルボニルアルキル基としては、特に限定されるものではないが、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、ブトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基などが挙げられ、
アルキルカルボニルオキシアルキル基としては、特に限定されるものではないが、メチルカルボニルオキシメチル基、エチルカルボニルオキシメチル基、エチルカルボニルオキシエチル基、エチルカルボニルオキシブチル基、プロピルカルボニルオキシメチル基等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＲ２９〜Ｒ３２におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＲ２９〜Ｒ３２におけるアリール基としては、特に限定されるものではないが、例えば、フェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−チオメチルフェニル基、３−チオメチルフェニル基、４−チオメチルフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＲ２９〜Ｒ３２におけるアルコキシ基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＲ２９〜Ｒ３２におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＲ２９〜Ｒ３２におけるアルコキシスルホニル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＲ２９〜Ｒ３２におけるＮ−アルキルスルファモイル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、Ｎ−メチルスルファモイル基、Ｎ−エチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−エチルスルファモイル基等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＲ２９〜Ｒ３２におけるアルキルオキシカルボニル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＲ２９〜Ｒ３２におけるＮ−アルキルカルバモイル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ２９〜Ｒ３２として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基またはアルコキシ基の場合であり、より好ましくは水素原子、またはフェニル基の場合である。
前記一般式（４）中のＲ３３〜Ｒ３４におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＲ３５におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基が挙げられる。
前記一般式（４）中のＲ３５におけるカルボキシルアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、カルボキシルプロピル基等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＲ３５におけるアルコキシカルボニルアルキル基としては、特に限定されるものではないが、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、ブトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基などが挙げられ、
アルキルカルボニルオキシアルキル基としては、特に限定されるものではないが、メチルカルボニルオキシメチル基、エチルカルボニルオキシメチル基、エチルカルボニルオキシエチル基、エチルカルボニルオキシブチル基、プロピルカルボニルオキシメチル基等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＲ３６におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＲ３７におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＲ３７におけるアリール基としては、特に限定されるものではないが、例えば、フェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−メチルチオフェニル基、３−メチルチオフェニル基、４−メチルチオフェニル基、ナフチル基、または、一般式（６）で表わされる基等が挙げられる。一般式（６）中、＊は結合部位を示す。
Figure 2014101359
前記一般式（４）中のＲ３７におけるアラルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、ベンジル基、またはフェネチル基等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＸ３ −における陰イオン性基としては、特に限定されるものではないが、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、メタンスルホン酸イオン等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＹ３におけるアルキル基と結合した窒素原子のアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。
前記一般式（４）中のＹ３のＲ３８〜Ｒ３９におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。Ｒ３８とＲ３９は、同じ置換基であることが好ましい。
前記一般式（４）中のＹ３のＲ３８〜Ｒ３９が互いに結合して形成される脂肪族環としては、特に限定されるものではないが、シクロヘキサン環、シクロペンタン環を挙げることができる。
本発明における一般式（４）で表される化合物は、公知の方法（例えば特許文献２）により同様の方法で容易に合成することができる。
以下に本発明の合成スキームの一例を示すが、これに限定されるわけではない。
Figure 2014101359
 上記一般式（４）、化合物（Ｃ）、化合物（Ｄ）中のＲ２８〜Ｒ３６、及びＸ３ −、Ｙ３、Ｂは、前記一般式（４）におけるＲ２８〜Ｒ３６、及びＸ３ −、Ｙ３、Ｂの場合と同義である。
即ち、化合物（Ｃ）と化合物（Ｄ）をカップリングさせて、一般式（４）で表される化合物を得る。具体的なカップリング方法としては、特に制限はないが、例えば、下記に示す方法が一態様として挙げられる。
カップリング工程の化合物（Ｄ）の使用量は、化合物（Ｃ）１モルに対し、０．１〜１０倍モル、好ましくは０．５〜３倍モル、より好ましくは０．８〜２倍モルである。
カップリング工程は無溶媒で行うことも可能であるが、溶媒の存在下で行うことが好ましい。溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定されるものではないが、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼンメシチレン等の芳香族系溶媒、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｉｓｏ−プロピルアルコール、ブチルアルコール、ジエチレングリコール等のアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、酢酸等があげられる。好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｉｓｏ−プロピルアルコール、ブチルアルコール、ジエチレングリコール等のアルコール系溶媒、水、酢酸等であり、より好ましくはエタノール、ｉｓｏ−プロピルアルコール、ジエチレングリコール、酢酸等である。また、２種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。
カップリング工程における反応溶媒の使用量は、化合物（Ｃ）に対し、０．１〜１０００倍重量の範囲で用いられ、好ましくは０．５〜５００倍重量、より好ましくは１．０〜１５０倍重量である。
カップリング工程における反応温度は、−８０〜２５０℃の範囲で行われ、好ましくは−２０〜２００℃、より好ましくは−５〜１５０℃である。通常反応は２４時間以内に完結する。
カップリング工程では、必要に応じて酸または塩基の添加を行うと反応が速やかに進行する。用いる酸は特に制限されないが、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、無水酢酸等の有機酸；アンバーライト（ローム・アンド・ハース株式会社）、アンバーリスト（ローム・アンド・ハース株式会社）等の強酸性イオン交換樹脂；ギ酸アンモニウム、または酢酸アンモニウム等の無機酸塩等があげられる。より好ましくは、ギ酸アンモニウム、または酢酸アンモニウム等の無機酸塩であり、より好ましくは、酢酸アンモニウムである。酸の使用量は、化合物（Ｃ）１モルに対し、０．００１〜５０倍モル、好ましくは０．０１〜１０倍モル、より好ましくは０．１〜５倍モルである。
カップリング工程において用いる塩基としては、具体的には、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド；ピペリジン、ピリジン、２−メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、１、８−ジアザビシクロ[５、４、０]ウンデカ−７−エン（以下、ＤＢＵと略記する）、酢酸アンモニウム等の有機塩基；ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−マグネシウムクロリド等の有機塩基；水素化ホウ素ナトリウム、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基等が用いられる。好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピペリジン、ジメチルアミノピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等であり、より好ましくは、ナトリウムメトキシド、ピペリジン、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等が挙げられる。上記塩基の使用量は、化合物（Ｃ）１モルに対し、０．１〜２０倍モル、好ましくは０．５〜８倍モル、より好ましくは１．０〜４倍モルである。
反応終了後、水で希釈するか或いは塩酸等による酸析を行うことによって一般式（４）で表される化合物を得ることができる。
得られた化合物は、通常の有機化合物の単離・精製方法を用いることができる。例えば、反応液を塩酸等で酸性にして、酸析することによって固体をろ別し、水酸化ナトリウム等で中和し、濃縮すれば、粗成物が得られる。更に、粗成物をアセトン、メタノール等を用いた再結晶、シリカゲルを用いたカラム精製等により精製する。これらの方法は、単独または２つ以上組み合わせて精製を行うことにより高純度で得ることが可能である。
一般式（５）で表される化合物
本発明の化合物の好ましい一例として、一般式（５）で表わされる化合物を挙げることができる。
Figure 2014101359
 一般式（５）中、Ｒ４０は、各々独立して、アルキル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基を表し、Ｒ４１〜Ｒ４４は、各々独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルコキシスルホニル基、Ｎ−アルキルスルファモイル基、アルキルオキシカルボニル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基を表す。Ｒ４５〜Ｒ４６は、アルキル基、アリール基を表す。
Ｙ４は酸素原子、硫黄原子、アルキル基と結合した窒素原子、−Ｃ（Ｒ４７）（Ｒ４８）−を表し、Ｒ４７〜Ｒ４８は各々独立して、アルキル基を表す。Ｒ４７とＲ４８は互いに結合して、脂肪族環を形成してもよい。
前記一般式（５）中のＲ４０におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基が挙げられる。
前記一般式（５）中のＲ４０におけるカルボキシルアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、カルボキシルプロピル基等が挙げられる。
前記一般式（５）中のＲ４０におけるアルコキシカルボニルアルキル基としては、特に限定されるものではないが、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、ブトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基などが挙げられ、
アルキルカルボニルオキシアルキル基としては、特に限定されるものではないが、メチルカルボニルオキシメチル基、エチルカルボニルオキシメチル基、エチルカルボニルオキシエチル基、エチルカルボニルオキシブチル基、プロピルカルボニルオキシメチル基等が挙げられる。
前記一般式（５）中のＲ４１〜Ｒ４４におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
前記一般式（５）中のＲ４１〜Ｒ４４におけるアリール基としては、特に限定されるものではないが、例えば、フェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−チオメチルフェニル基、３−チオメチルフェニル基、４−チオメチルフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
前記一般式（５）中のＲ４１〜Ｒ４４におけるアルコキシ基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。
前記一般式（５）中のＲ４１〜Ｒ４４におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等が挙げられる。
前記一般式（５）中のＲ４１〜Ｒ４４におけるアルコキシスルホニル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基等が挙げられる。
前記一般式（５）中のＲ４１〜Ｒ４４におけるＮ−アルキルスルファモイル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、Ｎ−メチルスルファモイル基、Ｎ−エチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−エチルスルファモイル基等が挙げられる。
前記一般式（５）中のＲ４１〜Ｒ４４におけるアルキルオキシカルボニル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
前記一般式（５）中のＲ４１〜Ｒ４４におけるＮ−アルキルカルバモイル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ４１〜Ｒ４４として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基またはアルコキシ基の場合であり、より好ましくは水素原子、またはフェニル基の場合である。
前記一般式（５）中のＲ４５〜Ｒ４６におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。
前記一般式（５）中のＲ４５〜Ｒ４６におけるアリール基としては、特に限定されるものではないが、例えば、フェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−チオメチルフェニル基、３−チオメチルフェニル基、４−チオメチルフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
前記一般式（５）中のＸ４ −における陰イオン性基としては、特に限定されるものではないが、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、メタンスルホン酸イオンが挙げられる。
前記一般式（５）中のＹ４におけるアルキル基と結合した窒素原子のアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。
前記一般式（５）中のＹ４のＲ４７〜Ｒ４８におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。Ｒ４７とＲ４８は、同じ置換基であることが好ましい。
前記一般式（５）中のＹ４のＲ４７とＲ４８が互いに結合して形成される脂肪族環としては、特に限定されるものではないが、シクロヘキサン環、シクロペンタン環を挙げることができる。
本発明における一般式（５）で表される化合物は、公知の方法（例えば、非特許文献６）により同様の方法で容易に合成することができる。
以下に本発明の合成スキームの一例を示すが、これに限定されるわけではない。
Figure 2014101359
 上記一般式（５）、化合物（Ｅ）、化合物（Ｆ）中のＲ４０〜Ｒ４６、及びＸ４ −、Ｙ４は、前記一般式（５）におけるＲ４０〜Ｒ４６、及びＸ４ −、Ｙ４の場合と同義である。
即ち、化合物（Ｅ）と化合物（Ｆ）をカップリングさせて、一般式（５）で表される化合物を得る。具体的なカップリング方法としては、特に制限はないが、例えば、下記に示す方法が一態様として挙げられる。
カップリング工程の化合物（Ｆ）の使用量は、化合物（Ｅ）１モルに対し、０．１〜１０倍モル、好ましくは０．５〜３倍モル、より好ましくは０．８〜２倍モルである。
カップリング工程は無溶媒で行うことも可能であるが、溶媒の存在下で行うことが好ましい。溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定されるものではないが、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼンメシチレン等の芳香族系溶媒、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｉｓｏ−プロピルアルコール、ブチルアルコール、ジエチレングリコール等のアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、酢酸等があげられる。好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｉｓｏ−プロピルアルコール、ブチルアルコール、ジエチレングリコール等のアルコール系溶媒、水、酢酸等であり、より好ましくはエタノール、ｉｓｏ−プロピルアルコール、ジエチレングリコール、酢酸等である。また、２種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。
カップリング工程における反応溶媒の使用量は、化合物（Ｅ）に対し、０．１〜１０００倍重量の範囲で用いられ、好ましくは０．５〜５００倍重量、より好ましくは１．０〜１５０倍重量である。
カップリング工程における反応温度は、−８０〜２５０℃の範囲で行われ、好ましくは−２０〜２００℃、より好ましくは−５〜１５０℃である。通常反応は２４時間以内に完結する。
カップリング工程では、必要に応じて酸または塩基の添加を行うと反応が速やかに進行する。用いる酸は特に制限されないが、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、無水酢酸等の有機酸；アンバーライト（ローム・アンド・ハース株式会社）、アンバーリスト（ローム・アンド・ハース株式会社）等の強酸性イオン交換樹脂；ギ酸アンモニウム、または酢酸アンモニウム等の無機酸塩等があげられる。より好ましくは、ギ酸アンモニウム、または酢酸アンモニウム等の無機酸塩であり、より好ましくは、酢酸アンモニウムである。酸の使用量は、化合物（Ｅ）１モルに対し、０．００１〜５０倍モル、好ましくは０．０１〜１０倍モル、より好ましくは０．１〜５倍モルである。
カップリング工程において用いる塩基としては、具体的には、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド；ピペリジン、ピリジン、２−メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、１、８−ジアザビシクロ[５、４、０]ウンデカ−７−エン（以下、ＤＢＵと略記する）、酢酸アンモニウム等の有機塩基；ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド等の有機塩基；水素化ホウ素ナトリウム、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基等が用いられる。好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピペリジン、ジメチルアミノピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等であり、より好ましくは、ナトリウムメトキシド、ピペリジン、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等が挙げられる。上記塩基の使用量は、化合物（Ｅ）１モルに対し、０．１〜２０倍モル、好ましくは０．５〜８倍モル、より好ましくは１．０〜４倍モルである。
反応終了後、水で希釈するか或いは塩酸等による酸析を行うことによって一般式（５）で表される化合物を得ることができる。
得られた化合物は、通常の有機化合物の単離・精製方法を用いることができる。例えば、反応液を塩酸等で酸性にして、酸析することによって固体をろ別し、水酸化ナトリウム等で中和し、濃縮すれば、粗成物が得られる。更に、粗成物をアセトン、メタノール等を用いた再結晶、シリカゲルを用いたカラム精製等により精製する。これらの方法は、単独または２つ以上組み合わせて精製を行うことにより高純度で得ることが可能である。
以下に、本発明の一般式（１）〜（５）で表される化合物の好ましい具体例として化合物（１）〜（４６）を示すが、下記の例に限定されるものではない。
Figure 2014101359
Figure 2014101359
Figure 2014101359
Figure 2014101359
Figure 2014101359
本発明の化合物は、３５０〜８００ｎｍの励起光により発光することを特徴とする。本発明で言う発光とは、蛍光、燐光も含めることができる。
本発明のがん細胞阻害薬は、本発明の一般式（１）で表される化合物をがん細胞に選択的に取り込まれることにより、がん細胞の増殖抑制、***抑制、転移抑制、機能阻害、殺細胞されることを特徴とする。同時に、本発明の化合物の発光を測定することにより、がん細胞の検出及び観察が可能である。
本発明のがん細胞阻害薬は、単独、または、２種以上を組み合わせて用いることもできる。また、公知の抗がん薬と併用して用いても良い。
本発明において、がん細胞の中でも、特にがん幹細胞に関して選択的に効果が大きい。
がん幹細胞
本明細書中、がん幹細胞（Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌl）とは、幹細胞の性質を持ったがん細胞である。幹細胞とは、自己複製能と様々な細胞に分化できる多分化能の２つの機能を持つ細胞を意味する。
適応可能ながん
本発明におけるがん細胞阻害薬の適応可能ながんは、特に限定はされない。例えば、乳がん、脳腫瘍、胃がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、大腸がん、小腸がん、結腸がん、直腸がん、食道がん、十二指腸がん、舌がん、咽頭がん、肝臓がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、腎臓がん、胆管がん、卵巣がん、膀胱がん、皮膚がん、血管がん、唾液腺がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、鼻腔がん、副鼻腔がん、陰茎がん、小児固形がん、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、網膜肉腫、精巣腫瘍、骨髄種、肉腫、血管線維腫、白血病等が挙げられ、好ましくは、膵臓がん、前立腺がん、白血病などである。特に、適応可能ながんに、がん幹細胞の含有、または、がん幹細胞に起源するものが含まれていても良い。
被験体
本発明の化合物により、がんを抑制する際の被験体としては、特に限定されるわけではないが、例えば、脊椎動物としては、トラフグ、クサフグ、ミドリフグ、メダカ、ゼブラフィッシュ等の硬骨魚類、アフリカツメガエル等の両性類、ニワトリ、ウズラ等の鳥類、ヒト、サル、チンパンジー、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ等の哺乳動物、ラット、マウス、ハムスター等の小動物、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ等の大動物、サル、チンパンジー等が挙げられる。好ましくは、マウス、ラット、イヌ、ネコ等である。
本発明の化合物を医薬品として使用する場合には、その投与経路によって様々な剤型を選択することができる。例えば、液体、シロップ、細粒、顆粒、錠剤、カプセル剤、貼付薬、リポソーム等のドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）等の形態で使用することができる。
本発明の化合物の投与法は、限定されることはないが、経口、または、非経口で行うことが出来る。例えば、生体に暴露（液体等）、経口投与、静脈または動脈等の血管内投与、経口内投与、舌下投与、直腸内投与、腹腔内投与、皮膚投与、皮下投与、皮内投与、膀胱内投与、気管（気管支）投与、眼内投与、鼻内投与、耳内等への注入、噴霧、塗布等を行うことが可能である。
本発明の化合物には、必要に応じて薬理学的、または、製剤学的に許容する添加物を含んでいても良い。例えば、保湿剤、表面張力調整剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、ｐＨ緩衝剤、防腐剤、抗菌剤、甘味剤、香料、溶解剤、溶解補助剤、コーティング剤、結合剤等である。
本発明のがん細胞阻害薬の投与量は、治療または予防の目的、被検体の性別、年齢、体重、投与ルート、疾患等の程度によって、条件によって適宜決定される。
移植モデル動物
一般に、転移性のがんに関して挙動追跡する場合は、培養細胞では困難とされている。そのため、本発明では、転移性のがんに関して挙動追跡するために、特に、移植モデル動物を好適に用いる。
本発明に用いられる適応可能ながん細胞の移植モデル動物として、特に限定されるわけではないが、例えば、脊椎動物としては、トラフグ、クサフグ、ミドリフグ、メダカ、ゼブラフィッシュ等の硬骨魚類、アフリカツメガエル等の両性類、ニワトリ、ウズラ等の鳥類、ヒト、サル、チンパンジー、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ等の哺乳動物、ラット、マウス、ハムスター等の小動物、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ等の大動物、サル、チンパンジー等が挙げられる。好ましくは、マウス、ラット、イヌ、ネコ等である。
これらの中で免疫不全のマウス、ラット等が初期検討として一般的に用いられることが多いが、検討を行う際の期間（通常最短３〜６カ月）、クリーンルーム等で環境を保持し続ける必要がある。さらに、この期間中、管理するための人件費も膨大にかかる。
そのため、これらの生物試料の中でも、ゼブラフィッシュを用いることがコスト面、スピード面（通常最短１週間）で特に好ましい。ゼブラフィッシュは、米国及び英国では、近年、既にマウス及びラットに続く第３のモデル動物として認知されており、人と比較して全ゲノム配列が８０％の相同性を持ち、遺伝子数もほぼ同じであり、さらに主要臓器・組織の発生・構造も良く似ていることが解明されてきている。各パーツ（心臓、肝臓、腎臓、消化管等の臓器・器官）が受精卵から分化して形成されていく過程が透明な体を通して観察できるため、非侵襲的に生体内部の観察が可能なゼブラフィッシュをモデル動物としてスクリーニングに用いることは特に好ましい。
また、ゼブラフィッシュは１回の産卵で約２００個以上の受精卵が得られるため同じ遺伝的背景持ったゼブラフィッシュが得られ、スクリーニングには好都合であるという利点がある。
本発明の化合物を投与する方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、がん細胞阻害薬が適当な界面活性剤との複合体または、エマルジョンの形で飼育水中に懸濁すれば良い。また、餌や食べ物に混ぜて、経口投与しても良く、注射等により非経口投与しても良い。
がん幹細胞検出プローブ
本発明の化合物は、選択的にがん幹細胞を検出することが可能であるためがん幹細胞検出プローブとして好適に用いることができる。すなわち、本発明はがん細胞検出用プローブを含む。
本発明は、がん細胞の中でも、特に、がん幹細胞に関する取り込まれる割合が大きいため、選択的にがん幹細胞を検出することが可能である。本発明のがん幹細胞の検出及び挙動の確認は、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ、Ｅｘ Ｖｉｖｏ、または Ｉｎ Ｖｉｖｏのいずれでも実施することが可能である。
本発明の化合物を用いた、がん幹細胞検出方法は、がん幹細胞に影響を与えなければ特に限定されるものではないが、生物試料の状態及び変化を画像として捉える方法である。例えば、がん幹細胞に可視光、近赤外光や赤外光を照射してカメラやＣＣＤ等で観察する可視光観察、近赤外光観察、赤外光観察、若しくはレーザー顕微鏡観察、蛍光内視鏡等のように生物試料に対して励起光光源から励起光を照射して発光している生物試料の蛍光を観察する蛍光観察、蛍光顕微鏡観察、蛍光内視鏡観察、共焦点蛍光顕微鏡観察、多光子励起蛍光顕微鏡観察、若しくは狭帯域光観察、共光干渉断層画像観察（ＯＣＴ）、または軟エックス線顕微鏡による観察等が挙げられる。特に、蛍光による観察が好ましい。
本発明の化合物を励起するための波長は、前記一般式（１）で表される化合物によって異なり、本発明の化合物が効率よく発光すればよく、特に限定されるものではない。
好ましくは、２００〜１０１０ｎｍ、より好ましくは４００〜９００ｎｍ、より好ましくは、４８０〜８００ｎｍである。近赤外領域の光を用いる場合は、好ましくは６００〜１０００ｎｍで、より好ましくは、生体透過性に優れている６８０〜９００ｎｍの波長が用いられる。
本発明の化合物を励起するために用いられる蛍光励起光源としては特に限定されるものではないが、各種レーザー光源を用いることができる。これらのレーザー光源としては、例えば、色素レーザー光源、半導体レーザー光源、イオンレーザー光源、ファイバーレーザー光源、ハロゲンランプ、キセノンランプ、またはタングステンランプ等が挙げられる。また、各種光学フィルターを用いて、好ましい励起波長を得たり、蛍光のみを検出したりすることができる。
このように生物個体に励起光を照射することにより、がん幹細胞の内部において本発明の化合物を発光させた状態でがん幹細胞を撮像すれば発光部位を容易に検出することができる。また、可視光を照射して得られた明視野画像と励起光を照射して得られた蛍光画像を画像処理手段で組み合わせることで、より詳細にがん幹細胞を観察することもできる。また、共焦点顕微鏡を用いれば、光学的な切片画像を取得することができるため、好ましい。さらに、多光子励起蛍光顕微鏡は、高い深部到達性と空間解像力を持つため、組織内部の観察に好ましく用いられる。
［実施例］
以下に実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、これらの実施例は、本発明のより一層の深い理解のために示される具体例であって、本発明は、これらの具体例に何ら限定されるものではない。
本発明の化合物の製造例を示す。
化合物（１）の製造
Figure 2014101359
 化合物（Ａ）２．４ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の酢酸２０ｍＬ溶液に化合物（Ｂ）４．０ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム１．６ｇを添加して、還流下２時間攪拌させた。反応終了後、冷却させながら、ゆっくり水５０ｍＬを滴下して室温まで冷却した。析出した個体をろ過して、水１００ｍＬで２回洗浄し、更に、２−プロパノール５０ｍＬで洗浄して、目的物（１）３．３ｇ（収率５４．４％）を得た。
目的物であることは、1Ｈ核磁気共鳴分光分析（ＥＣＡ−４００、日本電子（株）製）、ＬＣ／ＴＯＦ ＭＳ（ＬＣ／ＭＳＤ ＴＯＦ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）によって確認した。
化合物（１５）の製造
Figure 2014101359
 化合物（Ｃ）１．４ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の酢酸２０ｍＬ溶液に化合物（Ｄ）２．２ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム１．０ｇを添加して、還流下３時間攪拌させた。反応終了後、冷却させながら、ゆっくり水５０ｍＬを滴下して室温まで冷却した。析出した個体をろ過して、水１００ｍＬで２回洗浄し、更に、２−プロパノール５０ｍＬで洗浄して、目的物（１５）１．７ｇ（収率４８．７％）を得た。
目的物であることは、1Ｈ核磁気共鳴分光分析（ＥＣＡ−４００、日本電子（株）製）、ＬＣ／ＴＯＦ ＭＳ（ＬＣ／ＭＳＤ ＴＯＦ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）によって確認した。
化合物（２０）の製造
Figure 2014101359
 化合物（Ｅ）１．２ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の酢酸２５ｍＬ溶液に化合物（Ｆ）２．５ｇ（５．９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム１．２ｇを添加して、還流下３時間攪拌させた。反応終了後、冷却させながら、ゆっくり水５０ｍＬを滴下して室温まで冷却した。析出した個体をろ過して、水１００ｍＬで２回洗浄し、更に、２−プロパノール５０ｍＬで洗浄して、目的物（２０）１．８ｇ（収率５２．８％）を得た。
目的物であることは、1Ｈ核磁気共鳴分光分析（ＥＣＡ−４００、日本電子（株）製）、ＬＣ／ＴＯＦ ＭＳ（ＬＣ／ＭＳＤ ＴＯＦ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）によって確認した。
さらに、市販品を購入し、または、上記製造例の何れかに準じた方法で、下記表１に示す１６種類の化合物を得た。これらの化合物の構造は、前記と同様に分析装置で確認した。
化合物の蛍光特性の測定
下記表１における化合物を、５μＭのＤＭＳＯ溶液を調製し、日立ハイテク社製ＦＬ４５００蛍光分光測定機で励起波長及び蛍光波長を測定した。
Figure 2014101359
実験例１
膵臓がん細胞に対するがん細胞の阻害（増殖抑制）作用の観察
ヒト膵臓がん細胞、ＫＬＭ−１をＲＰＭＩ１６４０培地に１０％ＦＢＳを加えた培地で３７℃、５％ＣＯ２環境下で前培養した。その後、９６−ウェルプレートの各ウェルに４,０００個ずつ播種し、更に、２４時間培養した。次に、化合物（１）を最終濃度１０μg／ｍＬになるように培地に添加し、３７℃、５％ＣＯ２環境下、２４時間培養した。培養した細胞をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（プロメガ社製）を用いて、生存細胞数を解析した。基準として、上記操作法にて化合物（１）を培地に添加する代わりに、０．１％のジメチルスルホキシド溶液（以下、ＤＭＳＯと略する）を投与したものを基準（１００％）として用いた。
実験例２〜７
実験例１において化合物（１）を、表２で表される化合物に変更した以外は、実験例１と同様な操作を行い、生存細胞数を解析した。
比較例１〜４
実験例１において、化合物（１）を、比較化合物１〜４に変更した以外は、実験例１と同様な操作を行い、生存細胞数を解析した。
Figure 2014101359
実験例１〜７、比較例１〜４の生存細胞数を解析し増殖率を求めた結果を表２に示す。
膵臓がん細胞（ＫＬＭ−１）に対するがん細胞の阻害（増殖抑制）評価は以下の基準に基づいた。なお本実施例の増殖率とは、培養後の細胞の数について、０．１％ＤＭＳＯを投与したものを１００とした場合の数値である。膵臓がん細胞（ＫＬＭ−１）に対するがん細胞の阻害（増殖抑制）評価を以下のように行った。
Ａ：がん細胞増殖率が２０％未満（がん細胞の阻害（増殖抑制）効果が非常に高い）
Ｂ：がん細胞増殖率が２０％以上５０％未満（がん細胞の阻害（増殖抑制）効果が高い）
Ｃ：がん細胞増殖率が５０％以上（がん細胞の阻害（増殖抑制）効果が低い）
Figure 2014101359
表２から明らかなように、本発明の化合物は比較化合物に比べて、膵臓がん細胞（ＫＬＭ−１）に対するがん細胞の阻害（増殖抑制）効果が高い。
前立腺がん細胞に対するがん細胞の阻害（増殖抑制）作用の観察
実験例８
前立腺がん細胞、ＰＣ−３をＲＰＭＩ１６４０培地に１０％ＦＢＳを加えた培地で３７℃、５％ＣＯ２環境下、前培養した。その後、９６−ウェルプレートの各ウェルに４,０００個ずつ播種し、更に、２４時間培養した。次に、化合物（１１）を最終濃度１０μg／ｍｌになるように培地に添加し、３７℃、５％ＣＯ２環境下、２４時間培養した。培養した細胞をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（プロメガ社製）を用いて、生存細胞数を解析した。基準として、上記操作法にて化合物（１１）を培地に添加する代わりに、０．１％のジメチルスルホキシド溶液（以下、ＤＭＳＯと略する）を投与したものを１００として用いた。
実験例９〜１１
実験例８において化合物（１１）を、表３で表される化合物に変更した以外は、実験例８と同様な操作を行い、生存細胞数を解析した。
比較例５〜８
実験例８において、化合物（１１）を、比較化合物１〜４に変更した以外は、実験例８と同様な操作を行い、生存細胞数を解析した。
本実施例の増殖率とは、培養後の細胞の数について、０．１％ＤＭＳＯを投与したものを１００とした場合の数値である。結果を表３に示す。
前立腺がん細胞（ＰＣ−３）に対するがん細胞の阻害（増殖抑制）評価は以下のように行った。
Ａ：がん細胞増殖率が２０％未満（がん細胞の阻害（増殖抑制）効果が非常に高い）
Ｂ：がん細胞増殖率が２０％以上５０％未満（がん細胞の阻害（増殖抑制）効果が高い）
Ｃ：がん細胞増殖率が５０％以上（がん細胞の阻害（増殖抑制）効果が低い）
Figure 2014101359
表３から明らかなように、本発明の化合物は比較化合物に比べて、前立腺がん細胞（ＰＣ−３）に対するがん細胞の阻害（増殖抑制）効果が高い。
慢性骨髄性白血病細胞に対するがん幹細胞の選択的阻害作用の観察
実験例１２
ヒト慢性骨髄性白血病細胞、Ｋ５６２をＲＰＭＩ１６４０培地に１０％ＦＢＳを加えた培地で３７℃、５％ＣＯ２環境下で前培養した。更に、ＡＬＤＥＦＬＵＯＲ試薬（ベリタス社製）とＦＡＣＳＡｒｉａフローサイトメトリー（日本ベクトンディッキンソン社製）を用いて、８０％以上のがん幹細胞を含む分画を抽出した。次に、化合物（５）を最終濃度１０μg／ｍｌになるように培地に添加し、３７℃、５％ＣＯ２環境下で２４時間培養した。培養した細胞をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（プロメガ社製）を用いて、生存細胞数を解析した。基準として、上記操作法にて化合物（１）を培地に添加する代わりに、０．１％のジメチルスルホキシド溶液（以下、ＤＭＳＯと略する）を投与したものを０．１として用いた。なお、この後、ＡＬＤＥＦＬＵＯＲ試薬で陽性の分画（がん幹細胞と判断される）をＡＬＤＨ（＋）、ＡＬＤＥＦＬＵＯＲ試薬で陰性の分画（がん幹細胞でないと判断される）をＡＬＤＨ（−）と示す場合がある。
実験例１３〜２７
実験例１２において、化合物（５）を、表４で示す化合物及び最終濃度量に変更した以外は、実験例１２と同様の操作で実施し、それぞれの生存細胞数を解析した。なお本実施例の増殖率とは、各群の培養後の細胞の数について、０．１％ＤＭＳＯを投与したものを０．１とした場合の数値である。
比較例９〜１５
実験例１２において、化合物（５）を、表４で示すように、一般的な抗がん剤であるＩｍａｔｉｎｉｂ（ＮＯＶＡＲＴＩＳ社製）、あるいは比較化合物（５）に変更したこと、及び最終濃度を変更した以外は、実験例１２と同様の操作で実施し、それぞれの生存細胞数を解析した。
Figure 2014101359
実験例１２〜２７、比較例９〜１５の結果を表４にまとめる。がん幹細胞の増殖抑制効果は以下の基準に基づいて評価した。なお本実施例での増殖率とは、なお本実施例の増殖率とは、０．１％ＤＭＳＯを投与したものを０．１とした場合の数値である。
Ａ：ＡＬＤＨ（＋）の値が０．５未満
（がん幹細胞に対して増殖抑制効果が非常に高い）
Ｂ：ＡＬＤＨ（＋）の値が０．５以上０．９５未満
（がん幹細胞に対して増殖抑制効果が高い）
Ｃ：ＡＬＤＨ（＋）の値が０．９５以上
（がん幹細胞に増殖抑制効果がない）
また、がん幹細胞とがん細胞を比較し、がん幹細胞の優位性を以下の基準に基づいて評価した。
ＡＬＤＨ（＋）はがん幹細胞、ＡＬＤＨ（−）は通常がん細胞を表す。
Ａ：ＡＬＤＨ（＋）／ＡＬＤＨ（−）の値が０．８未満
（がん幹細胞に対して選択的阻害効果が非常に高い）
Ｂ：ＡＬＤＨ（＋）／ＡＬＤＨ（−）の値が０．８以上０．９５未満
（がん幹細胞に対して選択的阻害効果が高い）
Ｃ：ＡＬＤＨ（＋）／ＡＬＤＨ（−）の値が０．９５以上
（がん幹細胞に選択的阻害効果がない）
Figure 2014101359
表４から明らかなように、本発明の化合物は、がん幹細胞に対して選択的に阻害効果が認められる。即ち、一般的な抗がん剤であるＩｍａｔｉｎｉｂを用いた場合は、通常がん細胞に対して阻害効果があり、また、比較化合物を用いた場合は、阻害効果は認められなかった。
慢性骨髄性白血病細胞に対するがん幹細胞選択的染色
実験例２８
実験例１６において、２４時間培養した細胞をＨｏｅｃｈｅｓｔ３３３４２（同仁化学研究所製）で核染色し、ＡＸＩＯＶＥＲＴ２００Ｍ倒立型蛍光顕微鏡（カールツァイス社製）を用いて、蛍光画像を撮影した。それぞれの化合物で、ＡＬＤＨ（＋）が染色された割合と、ＡＬＤＨ（−）が染色された割合をそれぞれパーセンテージで示した値を表５に示す。
Figure 2014101359
表５から明らかなように、本発明の化合物は、通常のがん細胞（ＡＬＤＨ（−）よりもがん幹細胞（ＡＬＤＨ（＋））を選択的に染色することがわかる。従って、がん幹細胞検出用プローブとして本発明の化合物を有効成分として含むことができる。
がん細胞の転移巣（移植腫瘍部から３００〜４５０μｍ領域）におけるがん転移抑制効果の確認
実験例２９
ヒト慢性骨髄性白血病細胞に蛍光タンパク質Ｔａｇ−ＢＦＰを恒常発現させた細胞株Ｋ５６２−ＫＯｒから、がん幹細胞マーカーとしてのＡＬＤＥＦＬＵＯＲ試薬（ベリタス社製）とＦＡＣＳＡｒｉａフローサイトメトリー（日本ベクトンディッキンソン社製）を用いて、８０％以上のがん幹細胞を含む分画（ＡＬＤＨ（＋））を抽出した。Ｋ５６２−ＢＦＰ細胞をゼブラフィッシュ稚魚（ＭｉｅＫｏｍａｃｈｉ系統、受精後２日齢）に移植し、３２℃環境で飼育した。また、移植２４時間後、化合物（１１）（７４５μｍｏｌ／ＫｇＢＷ）を卵黄嚢内に投与した。７２時間後、ゼブラフィッシュ稚魚に移植された細胞を、ＭＺ１６Ｆ蛍光実体顕微鏡（ライカマイクロシステムズ社製）を用いて移植腫瘍部から３００〜４５０μｍ領域の蛍光画像を撮影し、蛍光強度を数値化した。
２４時間後の蛍光画像を撮影し、蛍光強度を数値化した。
基準として、上記操作法にて化合物（１１）を培地に添加する代わりに、０．１％のＤＭＳＯ溶液を投与したものの蛍光強度を用いた。
［比較例１６、１７］
実験例２９において、化合物（１１）を用いる代わりに、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂに変更した以外は、実験例２９と同様の操作で蛍光画像を撮影した。
実験例２９及び比較例１６、１７のゼブラフィッシュ稚魚に移植されたがん細胞の転移巣（移植腫瘍部から３００〜４５０μｍ領域）のがん細胞の阻害率を表６に示す。
ここで阻害率は、試験物質を添加したときの蛍光強度をF１、基準物質（ＤＭＳＯ）を添加したときの蛍光強度をF０として、１００×（１−Ｆ１／Ｆ０）のように求めた。
がん幹細胞の転移巣（移植腫瘍から３００−４５０μｍ領域）の増殖抑制効果は以下の基準に基づいて評価した
Ａ：阻害率の値が７０以上
（がん幹細胞の転移巣（移植腫瘍から３００−４５０μｍ領域）に対して増殖抑制効果が非常に高い）
Ｂ：阻害率の値が５０以上７０未満
（がん幹細胞の転移巣（移植腫瘍から３００−４５０μｍ領域）に対して増殖抑制効果が高い）
Ｃ：阻害率の値が５０未満
（がん幹細胞の転移巣（移植腫瘍から３００−４５０μｍ領域）に増殖抑制効果が低い）
Figure 2014101359
表６より、明らかなように、本発明のがん幹細胞阻害薬は比較した公知の抗がん剤よりも、転移抑制効果があることが認められた。
本発明により提供される化合物は、がん細胞阻害薬として有用である。また、本発明のがん細胞阻害薬の提供により、がん細胞、特にがん幹細胞の増殖抑制、***抑制、転移抑制、機能阻害、殺細胞されることが可能になる。また、がん幹細胞の検出が簡便となり、その部位を明確にすることが可能になるなど、医療産業に広く貢献することが期待できる。

Claims (7)

  1. 少なくとも、一般式（１）で表される化合物を含むことを特徴とするがん細胞阻害薬、
    Figure 2014101359
     一般式（１）中、Ｒ１は、各々独立して、アルキル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基を表し、Ｒ２〜Ｒ５は、各々独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルコキシスルホニル基、Ｎ−アルキルスルファモイル基、アルキルオキシカルボニル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基を表し、Ｒ６〜Ｒ７は、水素原子、アルキル基、フェニル基を表し、Ｒ８〜Ｒ９は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ハロゲン原子を表し、Ｒ１０〜Ｒ１１は各々独立して、アルキル基、アリール基、アラルキル基を表し、また、Ｒ９とＲ１０は互いに結合して窒素原子を含んだヘテロ環を形成しても良い。Ｘ１ −は陰イオン性基を表し、
    Ｙ１は酸素原子、硫黄原子、アルキル基と結合した窒素原子、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−を表し、Ｒ１２〜Ｒ１３は各々独立して、アルキル基を表し、Ｒ１２とＲ１３は互いに結合して、脂肪族環を形成してもよく、
    Ｌは存在しない（その場合Ｌの両側の炭素が二重結合で結合している）、一般式（２）で表される、または、＝Ｃ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｒ１６）＝を表し、Ｒ１５〜Ｒ１６は水素原子、アルキル基を表す、
    Figure 2014101359
     一般式（２）において、Ｒ１４はアルキル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基を表す。
  2. 一般式（１）で表される化合物が、一般式（３）である請求項１に記載のがん細胞阻害薬、
    Figure 2014101359
     一般式（３）中、Ｒ１７は、各々独立して、アルキル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基を表し、Ｒ１８〜Ｒ２１は、各々独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルコキシスルホニル基、Ｎ−アルキルスルファモイル基、アルキルオキシカルボニル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基を表し、Ｒ２２〜Ｒ２３は、水素原子、アルキル基、フェニル基を表し、Ｒ２４は、水素原子、または、ハロゲン原子を表し、Ｒ２５は、アルキル基、アリール基、アラルキル基を表し、Ｘ２ −は陰イオン性基を表し、
    Ｙ２は酸素原子、硫黄原子、アルキル基と結合した窒素原子、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−を表し、Ｒ２６〜Ｒ２７は各々独立して、アルキル基を表し、Ｒ２６とＲ２７は互いに結合して、脂肪族環を形成してもよく、
    Ａはシクロペンタン環、または、ベンゼン環を表す。
  3. 一般式（１）で表される化合物が、一般式（４）である請求項１に記載のがん細胞阻害薬、
    Figure 2014101359
     一般式（４）中、Ｒ２８は、各々独立して、アルキル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基を表し、Ｒ２９〜Ｒ３２は、各々独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルコキシスルホニル基、Ｎ−アルキルスルファモイル基、アルキルオキシカルボニル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基を表し、Ｒ３３〜Ｒ３４は、水素原子、アルキル基、フェニル基を表し、Ｒ３５は、アルキル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基を表し、Ｒ３６は、水素原子、または、ハロゲン原子を表し、Ｒ３７は、アルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。Ｘ３ −は陰イオン性基を表し、
    Ｙ３は酸素原子、硫黄原子、アルキル基と結合した窒素原子、−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−を表し、Ｒ３８〜Ｒ３９は各々独立して、アルキル基を表し、Ｒ３８とＲ３９は互いに結合して、脂肪族環を形成してもよく、
    Ｂはシクロペンタン環、または、ベンゼン環を表す。
  4. 一般式（１）で表される化合物が、一般式（５）である請求項１に記載のがん細胞阻害薬、
    Figure 2014101359
     一般式（５）中、Ｒ４０は、各々独立して、アルキル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基を表し、Ｒ４１〜Ｒ４４は、各々独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルコキシスルホニル基、Ｎ−アルキルスルファモイル基、アルキルオキシカルボニル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基を表し、Ｒ４５〜Ｒ４６は、アルキル基、アリール基を表し、Ｒ３５は、アルキル基、アリール基、アラルキル基を表し、Ｘ４ −は陰イオン性基を表し、
    Ｙ４は酸素原子、硫黄原子、アルキル基と結合した窒素原子、−Ｃ（Ｒ４７）（Ｒ４８）−を表し、Ｒ４７〜Ｒ４８は各々独立して、アルキル基を表し、Ｒ４７とＲ４８は互いに結合して、脂肪族環を形成してもよい。
  5. 前記一般式（１）で表される化合物が、蛍光を有する化合物であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のがん細胞阻害薬。
  6. 前記がん細胞が、がん幹細胞である請求項１〜５のいずれか１項に記載のがん細胞阻害薬。
  7. 少なくとも、請求項６に記載のがん細胞阻害薬を有効成分として含むがん幹細胞検出用プローブ。
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