JP2014040452A - 新規ヘテロ環式化合物およびそれらの使用 - Google Patents

新規ヘテロ環式化合物およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

【課題】癌およびＲａｆキナーゼが仲介する他の障害の予防または処置をおこなう式Ｉで表される新規置換ヘテロ環式化合物、それらを含む組成物の提供。
【解決手段】該化合物および組成物は、単独でも、また例えば癌の処置用の少なくとも１個の別の薬剤と組み合わせて使用してもよい。

（Ｘ、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓを表し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールなどを表す）
【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２００８年３月２１日出願の米国仮出願番号６１／０３８７２３、および２００９年２月２４日出願の米国仮出願番号６１／２０８４５８の優先権の利益を主張し、これらの出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本明細書に包含される。
発明の分野
本発明は、新規置換ヘテロ環式化合物およびその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される担体を伴う新規化合物の組成物、および、癌およびＲａｆキナーゼが仲介する他の障害の予防または処置における、単独でまたは少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせた該新規化合物の使用に関する。
発明の背景
Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼ類は、外部細胞刺激に応答した複雑な転写プログラムを制御するＲａｓ／マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)シグナル伝達モジュールの必須成分である。Ｒａｆ遺伝子は、Ｒａｓ癌遺伝子と結合することが知られている高度に保存されたセリン−スレオニン特異的タンパク質キナーゼ類をコードする。それらは受容体チロシンキナーゼ類、ｐ２１ Ｒａｓ、Ｒａｆタンパク質キナーゼ類、Ｍｅｋキナーゼ類およびＥＲＫ(ＭＡＰＫ)キナーゼ類から成ると考えられるシグナル伝達経路の一部であり、これは最終的に転写因子をリン酸化する。この経路でＲａｆキナーゼ類はＲａｓにより活性化され、デュアル特異性スレオニン／チロシンキナーゼ類であるマイトージェン活性化タンパク質キナーゼの２種のアイソフォーム(Ｍｅｋ１およびＭｅｋ２と呼ばれる)をリン酸化および活性化する。Ｍｅｋアイソフォームの両方ともマイトージェン活性化キナーゼ１および２(ＭＡＰＫ、別名細胞外リガンド制御キナーゼ１および２またはＥｒｋ１およびＥｒｋ２)を活性化する。ＭＡＰＫ類は転写因子を含む多くの基質をリン酸化し、その際その転写プログラムを使用させる。ＲａｆキナーゼのＲａｓ／ＭＡＰＫ経路への関与は、多くの細胞機能、例えば増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスに影響を与え、かつ制御する。
多くのシグナル伝達経路でのＲａｆの必須の役割および立場の両方が、哺乳動物細胞で調節解除され、ドミナント阻害性のＲａｆ変異体を使用した試験ならびにモデル生物に生化学技術および遺伝子操作を用いた試験で証明されている。多くの場合に、細胞性チロシンリン酸化を刺激する受容体によるＲａｆの活性化はＲａｓの活性に依存し、ＲａｓがＲａｆの上流で機能することを示唆する。活性化により、その後Ｒａｆは、Ｍｅｋをリン酸化および活性化し、下流エフェクター類、例えばＭＡＰＫ(マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ)へのシグナル伝達に至る(Crews et al. (1993) Cell 74: 215)。
Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓとの相互作用能、ＭＡＰＫキナーゼ経路活性化能、組織分布および細胞内局在化により区別される３個の異なるアイソフォーム、Ｒａｆ−１(ｃ−Ｒａｆ)、ａ−Ｒａｆ、およびｂ−Ｒａｆを有する(Marias et. al., Biochem. J. 351: 289-305, 2000; Weber et. al., Oncogene 19: 169-176, 2000; Pritchard et. al., Mol. Cell. Biol. 15: 6430-6442, 1995)。
Ｒａｓ遺伝子の一つの活性化変異を全腫瘍の〜２０％で見ることができ、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は全腫瘍の〜３０％で活性化される(Bos et. al., Cancer Res. 49: 4682-4689, 1989)(Hoshino et. al., Oncogene 18: 813-822, 1999)。近年の研究は、皮膚母斑におけるｂ−Ｒａｆ変異がメラニン細胞腫瘍の必須工程であることを示している(Pollock et. al., Nature Genetics 25: 1-2, 2002)。さらに、直近の研究は、ｂ−Ｒａｆのキナーゼドメインの活性化変異が黒色腫の〜６６％、結腸癌腫の１２％および肝臓癌の１４％で起こることを示している(Davies et. al., Nature 417: 949-954, 2002)(Yuen et. al., Cancer Research 62: 6451-6455, 2002)(Brose et. al., Cancer Research 62: 6997-7000, 2002)。
ＲａｆキナーゼレベルでのＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の阻害剤は、過発現および／または変異した受容体チロシンキナーゼ類、活性化された細胞内チロシンキナーゼを伴う腫瘍異常に発現したＧｒｂ２(Ｓｏｓ交換因子によるＲａｓの刺激を可能にするアダプタータンパク質)を伴う腫瘍ならびにＲａｓまたはＲａｆの活性化変異を担持する腫瘍に対する治療剤として有効である可能性がある。ｂ−Ｒａｆをも阻害するＲａｆ−１キナーゼの阻害剤の初期臨床試験により、癌治療における治療剤として将来有望であることが示されている(Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248, 2002; Sebastien et. al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002)。
ＲＮＡアンチセンス技術を介する細胞株のＲａｆ発現の阻止により、ＲａｓおよびＲａｆ仲介腫瘍形成が抑制されることが示されている(Kolch et al., Nature 349: 416-428, 1991; Monia et al., Nature Medicine 2(6): 668-675, 1996)。
数種のＲａｆキナーゼ阻害剤が、インビトロおよび／またはインビボアッセイで腫瘍細胞増殖を阻害する効果を示すことが記載されている(例えば、米国特許６,３９１,６３６、６,３５８,９３２、６,０３７,１３６、５,７１７,１００、６,４５８,８１３、６,２０４,４６７、および６,２６８,３９１参照)。他の特許および特許出願は、白血病処置のための(例えば、米国特許６,２６８,３９１、６,２０４,４６７、６,７５６,４１０、および６,２８１,１９３；および放棄された米国特許出願２００２０１３７７７４および２００１０００６９７５参照)、または乳癌の処置のための(例えば、米国特許６,３５８,９３２、５,７１７,１００、６,４５８,８１３、６,２６８,３９１、６,２０４,４６７および６,９１１,４４６参照)Ｒａｆキナーゼ阻害剤の使用を示唆する。
米国特許６,３９１,６３６ 米国特許６,３５８,９３２ 米国特許６,０３７,１３６ 米国特許５,７１７,１００ 米国特許６,４５８,８１３ 米国特許６,２０４,４６７ 米国特許６,２６８,３９１ 米国特許６,２０４,４６７ 米国特許６,７５６,４１０ 米国特許６,２８１,１９３ 米国特許出願２００２０１３７７７４ 米国特許出願２００１０００６９７５ 米国特許６,３５８,９３２ 米国特許５,７１７,１００ 米国特許６,４５８,８１３ 米国特許６,２６８,３９１ 米国特許６,２０４,４６７ 米国特許６,９１１,４４６
Crews et al. (1993) Cell 74: 215 Marias et. al., Biochem. J. 351: 289-305, 2000 Weber et. al., Oncogene 19: 169-176, 2000 Pritchard et. al., Mol. Cell. Biol. 15: 6430-6442, 1995 Bos et. al., Cancer Res. 49: 4682-4689, 1989 Hoshino et. al., Oncogene 18: 813-822, 1999 Pollock et. al., Nature Genetics 25: 1-2, 2002 Davies et. al., Nature 417: 949-954, 2002 Yuen et. al., Cancer Research 62: 6451-6455, 2002 Brose et. al., Cancer Research 62: 6997-7000, 2002 Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248, 2002 Sebastien et. al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002 Kolch et al., Nature 349: 416-428, 1991 Monia et al., Nature Medicine 2(6): 668-675, 1996
発明の要約
本発明は、新規化合物ならびに癌およびＲａｆキナーゼが仲介する他の状態の処置方法を含むその使用方法を提供する。
一つの局面において、本発明は式Ｉ：
〔式中：
は
であり、
ＸまたはＹは、何れが存在しても、ＮＲ４、Ｏ、およびＳから成る群から選択され；
Ｒ１は場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；
Ｒ２は場合により置換されていてよいヘテロアリール、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；
Ｒ３は場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいシクロアルキル、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；そして
Ｒ４は水素または場合により置換されていてよいアルキルであり、
ＸまたはＹがＮＨであるとき中央のイミダゾール環の互変異性体を含む。〕
を有する化合物、または、その立体異性体または薬学的に許容される塩を包含する。
これらの化合物をここでさらに記載する。
他の局面において、本発明は、次の式(VI)：
〔式中：
ＡおよびＢの一方はＮであり、ＡおよびＢの他方はＮＲ２であり；
波線----の一方は単結合であり、他方は二重結合であり、それゆえに中央の環はイミダゾールであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、フェニル、(４−ＯＨ)−フェニル、(４−ＣＨ３Ｏ)−フェニル、(４−ＣＦ３Ｏ)−フェニル、(４−Ｆ)−フェニル、(４−アルキルスルホニル)ピペラジン−１−イル、および−Ｏ−(ＣＨ２)１−４−ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ２はＨおよびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ３は：
から選択され；
Ｒ４は：
から選択され；
そしてＲ１０およびＲ１１は独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の局面において、式(VII)：
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式(VI)について定義した通りである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の他の局面において、ここに記載する化合物のいずれかおよび薬学的に許容される担体を含む製剤が提供される。
本発明のある態様において、有効量のここに記載する化合物のいずれかおよび薬学的に許容される担体を含む製剤が提供される。
本発明のある態様において、少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤と混合されたここに記載する化合物のいずれかを含む製剤が提供される。
ある態様において、賦形剤はコーンデンプン、ポテトデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖類、ゼラチン、天然ガム類、合成ガム類、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末化セルロース、デキストレート類、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天−寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコラート、粘土類、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組合せから成る群から選択される。
本発明のある態様において、癌の処置または予防用の少なくとも１種のさらなる薬剤を含む、ここに記載する製剤を提供する。いくつかの選択肢(variation)において、さらなる治療剤は抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤、抗炎症剤、異なるＲａｆキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＰＡＫ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される。
本発明の他の局面において、癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に有効量のここに記載する化合物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、方法が提供される。本発明のある態様において、癌は肺癌腫、膵臓癌腫、膀胱癌腫、結腸癌腫、脊髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、および腺腫から成る群から選択される。
本発明のある態様において、ここに記載する方法は、さらに個体に癌の処置または予防用の少なくとも１種のさらなる薬剤を投与することを含む。いくつかの選択肢(variation)において、さらなる薬剤は抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤、抗炎症剤、異なるＲａｆキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＰＡＫ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン系、リツキシマブ、およびトラスツマブから選択される。
本発明のある態様において、さらなる治療剤を本化合物と同時に対象に投与する。
本発明の他の局面において、Ｒａｆキナーゼが仲介する状態の処置または予防方法であって、それを必要とする対象に有効量のここに記載する化合物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、方法が提供される。いくつかの選択肢(variation)において、Ｒａｆキナーゼは変異ｂ−Ｒａｆキナーゼである。
本発明の他の局面は、医薬として使用するための、または医薬の製造のための、ここに記載する化合物のいずれかの使用、または癌の処置用医薬としてのここに記載する化合物の使用である。
本発明の他の局面は、Ｒａｆキナーゼ活性により特徴付けられる状態の処置または予防用医薬の製造のための、ここに記載する化合物のいずれか１種以上の使用である。いくつかの選択肢(variation)において、本状態は癌である。
ある態様の詳細な記載
略語および定義
架橋基が、左から右に書くその慣用的化学式でここに記載されているとき、それらは、右から左に当該構造を書くことに由来する化学的に同等の置換基を等しく含み、例えば、−ＣＨ２Ｏ−はこの目的でのみ−ＯＣＨ２−を包含することを意図する。
ここで使用する“ヒドロカルビル”は、‘置換されている’との断りがない限り、炭素および水素のみを含む基を意味する。この基は脂肪族でも芳香族でもよく、直鎖、環状、分枝鎖のいずれでも、飽和でも不飽和でも、またはこれらの任意の組合せでもよい。本ヒドロカルビル基は、そのように説明されているときは、ヒドロカルビル基自体の炭素および水素員に加えて、またはその代わりにヘテロ原子を含んでよい。それゆえに、ヘテロ原子を含むと特に記載されているとき、該ヒドロカルビル基はヘテロ原子をヒドロカルビル基の“骨格”に含んでよく、そして場合により置換されているとき、該ヒドロカルビル基はまた１個以上のカルボニル基、アミノ基、ヒドロキシル基などを親ヒドロカルビル基の１個以上の水素の変わりに有してもよい。
用語“アルキル”は、それ自体または他の置換基の一部として、特に断らない限り、完全に飽和の直鎖(直線状；非分枝鎖)または分枝鎖、またはそれらの組合せを意味し、もし記載されているならば、特定された炭素原子数を有する(すなわちＣ１−Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する)。その例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、そして、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族基および異性基などのような基を含むけれども、これらに限定されない。大きさが指定されていないならば、本明細書に記載するアルキル基は１−１０個の炭素原子、典型的に１−８個の炭素原子、そして多くの場合１−６個または１−４個の炭素原子を含む。
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の二重結合(−Ｃ＝Ｃ−)を含み、もし記載されているならば、特定の炭素原子数を有する直鎖(直線状；非分枝鎖)、分枝鎖基、およびそれらの組合せを含む不飽和脂肪族基を意味する。全ての二重結合は独立して(Ｅ)配置でも(Ｚ)配置でも、それらが混在してもよい。アルケニル基の例は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。大きさが指定されていないならば、ここに記載するアルケニル基は２−６個の炭素原子を含む。
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合(−Ｃ≡Ｃ−)を含む、記載されているならば、特定された炭素原子数を有する、直鎖(直線状；非分枝鎖)、分枝鎖基、およびそれらの組合せを含む不飽和脂肪族基を意味する。アルキニル基の例は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３；−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ３を含み、これらに限定されない。大きさが指定されていないならば、ここに記載するアルキニル基は２−６個の炭素原子を含む。
アルキニル基およびアルケニル基は、１個を超える不飽和結合、または二重結合と三重結合の混成を含んでよく、その他にアルキル基について記載した通り置換されていてよい。
用語“アルコキシ”、“アルケニルオキシ”、および“アルキニルオキシ”は、各々−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、および−Ｏ−アルキニルを意味する。
用語“シクロアルキル”はそれ自体または他の用語との組合せで、特に断らない限り、アルキル、アルケニル、またはアルキニルの環状形、またはそれらの混合基を意味する。加えて、シクロアルキルは縮合アリールおよびヘテロアリール基縮合環を含んでよく、シクロアルキル基は、非置換であると特に記載されていない限り置換されていてよい。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。環のサイズが特定されていないならば、ここに記載するシクロアルキル基は、３−８個の環員、または３−６個の環員を含む。
ここで使用する“低級アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する置換または非置換両方の直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。代表的低級アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。低級アルキル基は、例えばハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび／またはシアノ基などで置換されていてよい。ハロ置換およびヒドロキシ置換低級アルキルの代表例はクロロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ヒドロキシエチルなどを含む。他の適当な置換低級アルキル基は、例えば、アラルキル、アミノアルキル、アミノアラルキル、カルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキルおよびアリールアミノアルキルを含む。
用語“ヘテロ環式”または“ヘテロシクリル”は、それ自体、または他の用語との組合せで、少なくとも１個の環を形成する炭素原子および少なくとも１個の環を形成するＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳ、好ましくはＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を含むシクロアルキル基を意味し、ここで、該環は芳香族ではないが、不飽和結合を含んでよい。ヘテロ環基の窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてよい。多くの態様において、環を形成するヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選択される。ここに記載するヘテロ環基は、他に断りがない限り、３−１０個の環員を含み、少なくとも１個の環員はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。通常ヘテロ環基に含まれるこれらのヘテロ原子は３個を超えず、一般にヘテロ環基の１個の環に存在するこれらのヘテロ原子は２個を超えない。ヘテロ環基は、別の炭素環式(carboclic)、ヘテロ環式、またはアリール環に縮合してよい。ヘテロ環基は、環を構成する炭素または環を形成するヘテロ原子で分子の残りの部分に結合してよく、ヘテロ環基はアルキル基について記載した通りに置換されていてよい。加えて、ヘテロ環式は縮合環を含んでよいが、縮合環系の一部としてヘテロアリール基を含む縮合系は除外する。ヘテロ環基の例は、１−(１,２,５,６−テトラヒドロピリジル)、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジル、ジヒドロインドール(インドリン)、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどを含み、これらに限定されない。
ここに記載した他の部分と同様、ヘテロシクロアルキル部分は置換されていなくても、当分野で既知の種々の置換基、例えば、ヒドロキシ、ハロ、オキソ(Ｃ＝Ｏ)、アルキルイミノ(ＲＮ＝、ここで、Ｒは低級アルキルまたは低級アルコキシ基である)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよい。置換ヘテロシクロアルキル基の非限定的例は次のものを含み、ここで、各部分は利用可可能な結合手のいずれかで親分子に結合し得る：
ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、オキセタン、オキセパン、オキシラン、テトラヒドロチオフラン、チエパン、チイラン、およびこれらの各々の場合により置換されていてよい誘導体(version)もヘテロ環に含まれる。
用語“シクロアルキルオキシ”および“ヘテロシクロアルキルオキシ”は、各々−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基(例えば、シクロプロポキシ、２−ピペリジニルオキシなど)を意味する。
用語“シクリル(cyclyl)アルキル”および“ヘテロシクリルアルキル”は、それぞれアルキル部分が親構造に結合しているアルキル置換シクロアルキル基およびアルキル置換ヘテロシクロアルキルを意味する。非限定的例はシクロプロピル−エチル、シクロブチル−プロピル、シクロペンチル−ヘキシル、シクロヘキシル−イソプロピル、１−シクロヘキセニル−プロピル、３−シクロヘキセニル−ｔ−ブチル、シクロヘプチル−ヘプチル、ノルボロニル−メチル、１−ピペリジニル−エチル、４−モルホリニル−プロピル、３−モルホリニル−ｔ−ブチル、テトラヒドロフラン−２−イル−ヘキシル、テトラヒドロフラン−３−イル−イソプロピルなどを含む。シクリル(cyclyl)アルキルおよびヘテロシクリルアルキルはまた、少なくとも１個の炭素原子がアルキル基に存在し、該アルキル基の他の炭素原子が、例えば、酸素、窒素または硫黄原子で置換されている(例えば、シクロプロポキシメチル、２−ピペリジニルオキシ−ｔ−ブチルなど)置換基も包含する。
用語“アリール”は、特に断らない限り、単環でも互いに縮合した多環(例えば、１〜３環)でもよい芳香族性炭化水素基を意味する。アリールは、環の１個以上が場合によりシクロアルキルであるがヘテロ環式またはヘテロ芳香環を含まない縮合環；少なくとも１個のヘテロ芳香環を含む縮合系はヘテロアリール基と予備、ヘテロ環式環に縮合したフェニル環はここではヘテロ環基と呼ぶ。アリール基の例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラヒドロナフチルなどを含み、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、単環または、環の少なくとも１個が環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香環である２個または３個の縮合環(すなわち、少なくとも１個のヘテロ芳香環を含む)を意味し、ここで、窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により４級化されていてよい。ヘテロアリール基は、環を形成する炭素または環を形成するヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合でき、ヘテロアリール部分が二環式または三環式であるならば該部分の任意の環を介して結合できる。ヘテロアリールは、環の少なくとも１個がヘテロ芳香環であるならば、環の１個以上が場合によりシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルまたはアリールである縮合環を含み得る。ヘテロアリール基の非限定的例は１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルである。上記アリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。
アリール基またはヘテロアリール基は、一般に環当たりに最大４個までの置換基を含み(０−４個)、０−３個または０−２個の置換基を含むことがある。用語“アリールオキシ”および“ヘテロアリールオキシ”は、各々酸素リンカー(−Ｏ−)を介して分子の残りの部分に結合するアリールおよびヘテロアリール基を意味する。
用語“アリールアルキル”または“アラルキル”は、アルキル部分が親構造に結合し、アリールが、該アリールアルキル部分のアルキル部分に結合しているアルキル架橋アリール基を意味する。例はベンジル、フェネチルなどである。“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアラルキル”は、アルキル基を介して親構造に結合するヘテロアリール部分を意味する。例はフラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどを含む。アラルキルおよびヘテロアラルキルはまた、アルキル基の少なくとも１個の炭素原子がアルキル基に存在し、該アルキル基の他の炭素が、例えば、酸素原子で置換されている置換基(例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルメトキシ、３−(１−ナフチルオキシ)プロピルなど)も含む。
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、それら自体または他の置換基の一部として、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、“ハロアルキル”のような用語は、モノハロアルキルおよびペルハロアルキルを含むことを意図する。例えば、用語“ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル”は、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含み、これらに限定しないことを意図する。接頭辞“ペルハロ”は、全ての利用可能な結合原子価がハロ基で置換されている基を意味する。例えば“ペルハロアルキル”は−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ２ＣＦ３などを含む。用語“ペルフルオロアルキル”および“ペルクロロアルキル”は、全ての利用可能な原子価がそれぞれフルオロおよびクロロで置換されているペルハロアルキルの下位群を示す。ペルフルオロアルキルの非限定的例は−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３を含む。ペルクロロアルキルの非限定的例は−ＣＣｌ３および−ＣＣｌ２ＣＣｌ３を含む。
“アミノ”は、ここでは基−ＮＨ２または−ＮＲＲ'(式中、ＲおよびＲ'は各々独立して水素またはアルキル(例えば、低級アルキル)から選択される)を意味する。用語“アリールアミノ”は、ここでは、基−ＮＲＲ'(式中、Ｒはアリールであり、そしてＲ'は水素、アルキル、またはアリールである)を意味する。用語“アラルキルアミノ”は、ここでは基−ＮＲＲ'(式中、Ｒはアラルキルであり、そしてＲ'は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである)を意味する。“置換アミノ”は、少なくとも１個のＲおよびＲ'がＨではないアミノを意味し、すなわち、本アミノは少なくとも１個の置換基をその上に有する。
用語“アルコキシアルキル”は、基−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２(式中、ａｌｋ１はアルキルまたはアルケニルであり、そしてａｌｋ２はアルキルまたはアルケニルである)を意味する。用語“低級アルコキシアルキル”は、アルコキシアルキル(式中、ａｌｋ１は低級アルキルまたは低級アルケニルであり、そしてａｌｋ２は低級アルキルまたは低級アルケニルである)を意味する。用語“アリールオキシアルキル”は、基−アルキル−Ｏ−アリールを意味する。用語“アラルコキシアルキル”は、基−アルキル−Ｏ−アラルキルを意味する。
用語“アルコキシアルキルアミノ”は、ここでは、基−ＮＲ−(アルコキシアルキル)(式中、Ｒは水素、アラルキル、またはアルキルである)を意味する。
用語“アミノカルボニル”は、ここでは、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２を意味し、すなわち、それは基本構造にカルボニル炭素原子を介して結合している。“置換アミノカルボニル”は、ここでは、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ'(式中、Ｒはアルキルであり、そしてＲ'は水素またはアルキルである)を意味する。用語“アリールアミノカルボニル”は、ここでは基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ'(式中、Ｒはアリールであり、そしてＲ'は水素、アルキルまたはアリールである)を意味する。“アラルキルアミノカルボニル”は基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ'(式中、Ｒはアラルキルであり、そしてＲ'は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである)を意味する。
“アミノスルホニル”は、ここでは基−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ２を意味する。“置換アミノスルホニル”は、ここでは、基−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＲ'(式中、Ｒはアルキルであり、そしてＲ'は水素またはアルキルである)を意味する。用語“アラルキルアミノスルホニル(sulfonly)アリール”は、ここでは基−アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−アラルキルを意味する。
“カルボニル”は、二価基−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“カルボニルオキシ”は、一般に基−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を意味する。例は、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ(式中、ＲはＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルである)を含む。用語“カルボニルオキシシクロアルキル”は、一般に、ここでは“カルボニルオキシカルボシクロアルキル”および“カルボニルオキシヘテロシクロアルキル”の両方、すなわち、Ｒが各々カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである基を意味する。用語“アリールカルボニルオキシ”は、ここでは、基−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アリール(式中、アリールは単または多環状、カルボシクロアリールまたはヘテロシクロアリールである)を意味する。用語“アラルキルカルボニルオキシ”は、ここでは基−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アラルキルを意味する。
用語“スルホニル”は、ここでは基−ＳＯ２−を意味する。“アルキルスルホニル”は、構造−ＳＯ２Ｒ(式中、Ｒはアルキルである)の置換スルホニルを意味する。本発明の化合物で用いるアルキルスルホニル基は、典型的にＲに１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルスルホニル基である。故に、本発明の化合物で用いる例示的アルキルスルホニル基は、例えば、メチルスルホニル(すなわち、式中、Ｒはメチルである)、エチルスルホニル(すなわち、式中、Ｒはエチルである)、プロピルスルホニル(すなわち、式中、Ｒはプロピルである)などを含む。用語“アリールスルホニル”は、ここでは、基−ＳＯ２−アリールを意味する。用語“アラルキルスルホニル”は、ここでは、基−ＳＯ２−アラルキルを意味する。用語“スルホンアミド”は、ここでは、−ＳＯ２ＮＨ２、または置換されているならば−ＳＯ２ＮＲＲ'を意味する。
ここで使用する用語“カルボニルアミノ”は、二価基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−を意味し、ここで、該カルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子はアルキル、アリール、またはアラルキル基で置換されていてよい。かかる基はカルバメートエステル類(−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ)およびアミド類−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒ(式中、Ｒは直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、またはアリールまたは低級アラルキルである)のような部分を含む。用語“低級アルキルカルボニルアミノ”は、アルキルカルボニルアミノ(式中、Ｒはその骨格構造に１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキルである)を意味する。用語“アリールカルボニルアミノ”は、基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ(式中、Ｒはアリールである)を意味する。同様に、用語“アラルキルカルボニルアミノ”は、カルボニルアミノ(式中、Ｒはアラルキルである)を意味する。ここで使用する用語“アミノカルボニル”は、二価基−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味し、ここで、該カルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は、上記の通りアルキル、アリール、またはアラルキル基で置換されていてよい。
ここで使用する用語“グアニジノ”または“グアニジル”は、グアニジン、Ｈ２Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２に由来する部分を意味する。かかる部分は、形式的二重結合を担持する窒素原子で結合するもの(グアニジンの“２”位、例えば、ジアミノメチレンアミノ、(Ｈ２Ｎ)２Ｃ＝ＮＨ−)および形式的単結合を担持する窒素原子で結合するもの(グアニジンの“１”および／または“３”位、例えば、Ｈ２Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−)を含む。任意の窒素上の水素原子は、適当な置換基、例えば低級アルキル、アリール、または低級アラルキルで置換されていてよい。
ここで使用する用語“アミジノ”は、部分Ｒ−Ｃ(＝Ｎ)−ＮＲ'−(基が“Ｎ１”窒素上にある)およびＲ(ＮＲ')Ｃ＝Ｎ−(基が“Ｎ２”窒素上にある)(式中、ＲおよびＲ'は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり得る)を意味する。
特に断らない限り、ここに記載した各基／部分(例えば、“アルキル”、“シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“アルコキシ”など)は、置換されているおよび置換されていない両方の形態を含むことを意図する。
ここで使用する“場合により置換されていてよい”は、記載されている特定の１個または複数個の基が非水素置換基を有していなくてよい(すなわち、非置換であってよい)、または１個または複数個の基が１個以上の非水素置換基を有してよいことを示す。他に断りがない限り、存在し得るかかる置換基の総数は、記載されている基の非置換形態に存在するＨ原子の数と等しい。典型的に、ある基は最大３個(０−３)の置換基を含む。場合により存在する置換基が二重結合、例えばカルボニル酸素(＝Ｏ)を介して結合するならば、該基は、置換される基上に最大２の結合手を取り、故に包含され得る置換基の数が利用可能な結合手に従い減らされる。適当な置換基は、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどを含む。重水素は、天然での存在量より少なくとも５倍多い量で化合物に導入されているとき、また、ここに記載する化合物を記載する目的で置換基であると見なし得る。重水素は、分子の形を実質的に変化させない水素の同位体であるため、重水素は、置換基の数についての典型的数的限定から除外されることは注意すべきである：重水素(Ｄ)は、他の置換基に加えて水素(Ｈ)の変わりに挿入でき、他の置換基に適用される数的限定の計算に入れるべきではない。
置換基は、それ自体、対応するタイプの構造についてここに記載されたのと同じ基により置換されていてよい。置換基上の基置換はカルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒまたはシクロアルキル(式中、Ｒは典型的に水素または低級アルキルである)であり得る。
置換された置換基が直鎖基を含むとき、本置換基は鎖内(例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど)または鎖末端(例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど)いずれに存在してもよい。置換された置換基は共有結合により結合した炭素またはヘテロ原子(Ｎ、ＯまたはＳ)の直鎖、分枝鎖または環状配置であってよい。
アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、しばしば、置換が化学的に意味を成す限り置換されている。典型的置換基は、ハロ、Ｄ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、およびＮＯ２(ここで、各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールであり、各Ｒは場合によりハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ'２、ＳＲ'、ＳＯ２Ｒ'、ＳＯ２ＮＲ'２、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'２、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ２で置換されていてよく、各Ｒ'は独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールである)を含み、これらに限定されない。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はまたＣ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されていてよく、この各々は、特定の基について適切な置換基で置換されていてよい。
ここで使用する“アルキル”はシクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基を含むが、用語“シクロアルキル”ここでは、環炭素原子を介して結合している炭素環式非芳香族基を記載するために使用し得て、“シクロアルキルアルキル”は、アルキルリンカーを介して分子に結合している炭素環式非芳香族基を記載するために使用し得る。同様に、“ヘテロシクリル”は環員として少なくとも１個のヘテロ原子を含み、ＣでもＮでもよい環原子を介して分子に結合している非芳香族性環状基を記載するために使用し得る；そして“ヘテロシクリルアルキル”は、リンカーを介して他の分子に結合しているかかる基を記載するために使用し得る。シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクリルアルキル基に適切なサイズおよび置換基は、アルキル基について上記したのと同じである。ここで使用するこれらの用語はまた、環が芳香族性でない限り、１個または２個の二重結合を含む環も含む。
ここで使用する“ヘテロアルキル”、“ヘテロアルケニル”および“ヘテロアルキニル”は、ここに記載した他の‘ヘテロ形態’の基と同様、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの少なくとも１個の炭素がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置き換わっているかかるアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。典型的に１個のみ、または１−２個のヘテロ原子がこれらの基に炭素原子の変わりに包含されている。
アリール部分およびヘテロアリール部分は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ８アシル、およびこれらのヘテロ形態を含む種々の置換基で置換されていてよく、この置換基自体、さらに置換されていてよい。アリール部分およびヘテロアリール部分の他の置換基は、ハロ、Ｄ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、およびＮＯ２(式中、各Ｒは独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各Ｒは場合によりアルキル基について上記の通り置換されていてよい)を含む。アリール基またはヘテロアリール基上の置換基は、当然にかかる置換基の各タイプについてまたは置換基の各要素について適切な基でさらに置換されていてよい。故に、例えば、アリールアルキル置換基は、アリール基について典型的であると記載した置換基でアリール部分を置換されていてよく、それはさらにアルキル部分をアルキル基について典型的であるまたは適切であると記載した置換基で置換されていてよい。
一般に、置換基に含まれる任意のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、またはアリール基またはアリールアルキル基、または任意のそれらのヘテロ形態は、それ自体場合によりさらなる置換基(二次の)で置換されていてよい。これらの二次置換基の形態は、特にこれと異なって記載されていない限り、一次置換基に関して記載したものに準じる。故に、例えば、Ｒ７がアルキルである態様では、このアルキルは、化学的に意味を成すならば、そしてアルキル自体に付されたサイズの制限を冒さないならば、場合によりＲ７の態様として記載された残りの置換基で置換されていてよい；例えば、アルキルまたはアルケニルで置換されたアルキルは、これらの態様の炭素原子の上限まで単純に伸長でき、参入されない。しかしならば、アリール、アミノ、アルコキシ、＝Ｏなどで置換されたアルキル置換が本発明の範囲内に入り、そしてこれらの置換基の元素は、記載しているアルキル、アルケニルなどの基を述べるために使用する数には計算されない。置換基の数が特定されていないならば、かかるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、またはアリール基の各々は、その利用可能な結合手に応じた数の置換基で置換され得る；特に、これらの基のいずれも、例えば、その利用可能な結合手のいずれか、または全てをフッ素原子で置換されてよい。
ここで使用する“異性体”は、特に断らない限り、鏡像体、ジアステレオマー、すべての配座異性体、回転異性体、および互変異性体を含み、ここに記載された式に対応する化合物の全立体異性体を含む。本発明は、全てのキラル化合物の、実質的に純粋な左旋性または右旋性形態、またはラセミ混合物、または任意の比率の複数鏡像体混合物の全鏡像体を含む。(Ｒ)−鏡像体として記載された化合物について、本発明はまた(Ｓ)−鏡像体を含む；(Ｓ)−鏡像体として記載された化合物について、本発明はまた(Ｒ)−鏡像体を含む。本発明は、ここに記載された式で述べられる化合物の、ジアステレオマー的に純粋な形態および全比率の混合物の形態の全てのジアステレオマーを包含する。
立体化学が化学構造または化学名で明示されていない限り、化学構造または化学名は、記載する化合物の可能な全ての立体異性体、配座異性体、回転異性体、および互変異性体を包含することを意図する。例えば、１個のキラル炭素原子を含む化合物は、(Ｒ)鏡像体および(Ｓ)鏡像体、ならびにラセミ混合物を含む鏡像体の混合物を包含することを意図する；そして２個のキラル炭素を含む化合物は、全鏡像体およびジアステレオマー((Ｒ,Ｒ)、(Ｓ,Ｓ)、(Ｒ,Ｓ)、および(Ｒ,Ｓ)異性体を含む)を包含することを意図する。
ここに開示する式の化合物の全ての使用において、本発明はまた記載する化合物の任意のもしくは全ての立体化学、鏡像体、ジアステレオマー、立体配座、回転異性体(rotomeric)、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形、結晶形態、非結晶形態、塩、薬学的に許容される塩、代謝物およびプロドラッグ変異体の使用も包含する。
“保護基”は、以下の特徴を有する化学基を意味する：１)保護が望まれる計画された反応に安定である；２)保護された支持体から除去可能であり、望む官能基を生じる；そして３)存在するかかる計画された反応で生じる他の官能基(複数もある)と適合性である試薬により除去される。ここに記載する方法に使用するための適当な保護基の選択は当分野で通常の技術レベルである。適当な保護基の例は、Greene et al. (1991) PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York)に見ることができる。アミノ保護基は、メシチレンスルホニル(Ｍｔｓ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢｚまたはＺ)、ｔ−ブチルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)、ｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ)、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)、トシル、ベンゼンスルホニル、２−ピリジルスルホニル、または適当な光解離性保護基、例えば６−ニトロベラトリルオキシカルボニル(Ｎｖｏｃ)、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、α−,α−ジメチル−ジメトキシベンジルオキシカルボニル(ＤＤＺ)、５−ブロモ−７−ニトロインドリニルなどを含み、これらに限定されない。ヒドロキシル保護基は、Ｆｍｏｃ、ＴＭＳ、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ、ＴＥＳ、アセチル、ベンゾイル、光解離性保護基(例えばニトロベラトリルオキシメチルエーテル(Ｎｖｏｍ))、ＳＥＭ、ＭＯＭ(メトキシメチルエーテル)、およびＭＥＭ(メトキシエトキシメチルエーテル)、ＮＰＥＯＣ(４−ニトロフェネチルオキシカルボニル)およびＮＰＥＯＭ(４−ニトロフェネチルオキシメチルオキシカルボニル)を含み、これらに限定されない。
ここで使用する用語“カルボキシ保護基”は、化合物の他の官能基が関与する反応が行われている間、カルボン酸官能基の遮断または保護のために一般的に使用されるカルボン酸保護エステル基の１個でエステル化されているカルボニル基を意味する。加えて、カルボキシ保護基は固体支持体に結合でき、それにより化合物が、カルボキシレートが対応する遊離酸を遊離させるための加水分解法により開裂されるまで固体支持体に結合したままである。代表的カルボキシ保護基は、例えば、低級アルキルエステル類、２級アミド類などを含む。
ある種の本発明の化合物は、溶媒和されていない形態ならびに溶媒和された形態(すなわち、溶媒和物)で存在できる。本発明の化合物はまた水和された形態(すなわち、水和物)も含み得る。一般に、溶媒和されたおよび水和された形態は、生物学的有用性の点で溶媒和されていない形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、結晶および非結晶形態を含む、全多形も含む。一般に、全ての物理的形態は本発明により意図される使用に対して同等であり、本発明の範囲内に包含される。
本発明は、ここに記載する化合物の全塩、ならびにかかる化合物の塩の使用方法も包含する。本発明はまた、ここに挙げる化合物の何らかの塩の全ての非塩形態、ならびにここに挙げる化合物の何らかの塩の他の塩も包含する。一つの態様において、本化合物の塩は薬学的に許容される塩を包含する。“薬学的に許容される塩”は、遊離化合物の生物学的活性を維持し、ヒトおよび／または動物に薬剤または医薬として投与できる塩である。化合物の塩基性官能基の望む塩を、化合物を酸で処理することによる当業者に既知の方法で製造できる。無機酸類の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸を含み、これらに限定されない。有機酸類の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、馬尿、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸類、およびサリチル酸を含み、これらに限定されない。化合物の酸性官能基の望む塩を、化合物を塩基で処理することによる当業者に既知の方法で製造できる。酸化合物の無機塩の例は、アルカリ金属およびアルカリ土類塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩；アンモニウム塩；およびアルミニウム塩を含み、これらに限定されない。酸化合物の有機塩の例は、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミン塩を含み、これらに限定されない。
ここに記載された式で述べられる化合物の薬学的に許容される代謝物およびプロドラッグも本発明に包含される。ここで使用する用語“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく接触させる使用に適当であり、合理的な利益／危険比に比例し、そして意図される使用に有効である、ならびに可能であれば本発明の化合物の双性イオン形態である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。用語“プロドラッグ”は、インビボで、例えば血中の加水分解により上記式の親化合物を生じるように急速に変換される化合物を意味する。徹底的な議論がT. Higuchi and V. Stella, PRO-DRUGS AS NOVEL DELIVERY SYSTEMs, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987で成されている。
ここに記載された式で述べられる化合物の薬学的に許容されるエステル類も本発明に包含される。ここで使用する用語“薬学的に許容されるエステル”は、インビボで加水分解するエステル類を意味し、ヒト体内で容易に開裂して親化合物またはその塩を遊離するエステル類を含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸類、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸類を含み、ここで、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利に６個を超えない炭素原子を有する。特定のエステル類の例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルを含む。
本発明は、さらに、上記化合物の重水素化誘導体を提供する。ここで使用する“重水素化誘導体”は、少なくとも１個の水素原子が、天然に起こる重水素の割合以上に同位体重水素で付加されている化合物を意味する。典型的に、水素原子は少なくとも５０％重水素、頻繁には少なくとも７５％重水素、好ましくは少なくとも約９０％重水素で付加されている。場合により、１個を超える水素原子を重水素で置換してよい。例えば、メチル基を、１個の水素を重水素で置換することにより重水素化してよく(すなわち、−ＣＨ２Ｄであり得る)、または全３個の水素原子を重水素で置換してよい(すなわち、−ＣＤ３であり得る)。いずれの場合も、Ｄは、対応するＨの少なくとも５０％が重水素として存在することを意味する。
実質的に純粋な化合物は、本化合物に含まれる不純物および／または異なる形態が、化合物の総量の１５％を超えないまたは１０％を超えないまたは５％を超えないまたは３％を超えないまたは１％を超えないことを意味する。例えば、実質的に純粋なＳ,Ｓ化合物は、存在するＲ,Ｒ；Ｓ,Ｒ；およびＲ,Ｓ形態の合計が１５％を超えないまたは１０％を超えないまたは５％を超えないまたは３％を超えないまたは１％を超えないことを意味する。
ここで使用する“治療的有効量”は、該状態に対して望む薬理学的および／または生理学的効果をもたらす量を示す。この効果は、状態またはその症状を完全にまたは一部予防する点で予防的であってよくおよび／または状態および／または該状態に付随する有害な作用の部分的なまたは完全な治癒の点で治療的であってよい。本発明の化合物の治療的有効量は、一般にここに記載するアッセイのいずれかで、当業者に既知の他のＲａｆキナーゼ活性アッセイで、または癌の症状の阻止または軽減の検出により、Ｒａｆ活性の阻害が検出可能であるのに十分な全ての量を包含する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”、およびその同語源語は、個体(例えば、哺乳動物または非哺乳動物)に投与するのに適切であることが当業者に既知のアジュバント、結合剤、希釈剤などを意味する。２種以上の担体の組合せも本発明で意図される。薬学的に許容される担体およびここに記載する任意のさらなる成分は、特定の投与形態での意図する投与経路(例えば、経口、非経腸)での使用に適合しなければならない。かかる適切性は、特にここに記載する教示を鑑みて、当業者には容易に認識される。ここに記載する医薬組成物は少なくとも１個の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む；好ましくは、かかる組成物は、水以外でまたは水に加えて少なくとも１個の担体または賦形剤を含む。
ここで使用する用語“薬剤”または“別の薬剤”、およびこれらの同語源語は、請求している本発明の化合物以外の活性剤、例えば、治療効果を顕在化させるために投与する薬剤を意味することを意図する。薬剤は、請求している化合物が処置または予防することを意図している状態(例えば、ここに記載した状態(例えば、癌)を含み、これらに限定されないＲａｆキナーゼが仲介する状態)に関連する治療効果を目的としたものであってよく、または薬剤は、根底の状態の症状(例えば、腫瘍増殖、出血、潰瘍、疼痛、リンパ節の腫脹、咳、黄疸、腫脹、体重減少、カヘキシー、発汗、貧血、腫瘍随伴現象、血栓症など)を処置または予防することが意図されていてよく、または、さらに投与している本発明の化合物の副作用の出現または重症度を減らすことが意図されていてよい。
“Ｒａｆ阻害化合物”は、ここでは、Ｒａｆキナーゼの活性を低下させるまたは排除する化合物を言うために使用する。このＲａｆキナーゼの阻害は、インビトロまたはインビボで生じ得る。ある態様において、Ｒａｆ阻害化合物はＲａｆキナーゼの活性を可逆性または不可逆性の方法で低下させるか排除する。ある態様において、Ｒａｆ阻害化合物は、以下に一般的に記載するＲａｆ／Ｍｅｋ増幅ルミネセンス増幅ルミネセンス近接ホモジニアスアッセイでＲａｆキナーゼ活性に関して約１００μMを超えない、より典型的に約５０μMを超えないＩＣ５０を示す。本発明の化合物が阻害するであろうＲａｆキナーゼの好ましいアイソフォームは、ａ−Ｒａｆ、ｂ−Ｒａｆ、ｂ−Ｒａｆ(Ｖ５９９Ｅ)およびｃ−Ｒａｆ(Ｒａｆ−１)を含む。“ＩＣ５０”は、最大半量レベルまで酵素(例えば、Ｒａｆキナーゼ)の活性を減じる阻害剤の濃度である。代表的本発明の化合物は、Ｒａｆに対して阻害活性を示している。ある態様において、本発明の化合物は、ここに記載するＲａｆキナーゼアッセイで、Ｒａｆについて約１０μMを超えない、または約７.５μMを超えない、または約５μMを超えない、または約２.５μMを超えない、または約１μMを超えない、または約７５０nMを超えない、または約５００nMを超えない、または約２００nMを超えない、または約１００nMを超えない、または約５０nMを超えない、または約２０nMを超えない、または約１０nMを超えない、または約５nMを超えない、または約１nMを超えないＩＣ５０を示す。
用語“癌”または“癌障害”は、例えば、固形癌、例えば癌腫(例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸の)、骨髄障害(例えば、骨髄性白血病)および腺腫(例えば、絨毛結腸腺腫)を含む、Ｒａｆキナーゼの阻害により処置できる癌疾患を意味する。ある態様において、本発明で目的の癌は、ｂ−Ｒａｆの変異体を発現する癌である。
処置／予防の方法に、およびここに記載の化合物およびその製剤の使用に関連して使用するとき、“それを必要とする”個体は、処置すべき状態を有すると診断されているか、または以前に処置されている。予防に関して、それを必要とする個体は、その状態の危険性がある個体でもあり得る(例えば、該状態の家族歴、該状態の危険性の指標であるライフスタイル因子など)。典型的に、本発明の化合物を投与する工程がここに記載されているとき、本発明は、さらに、行うべき特定の処置が必要である、または処置すべき特定の状態を有する個体または対象を同定する工程を意図する。
ある態様において、個体は、ウシ、ウマ、ネコ科、ウサギ、イヌ科、齧歯類、または霊長類を含み、これらに限定されない哺乳動物である。ある態様において、哺乳動物は霊長類である。ある態様において、霊長類はヒトである。ある態様において、個体は、成人、小児および未熟児を含むヒトである。ある態様において、個体は非哺乳動物である。いくつかの選択肢(variation)において、霊長類は非ヒト霊長類、例えばチンパンジーおよび他の無尾猿および有尾猿種である。ある態様において、哺乳動物は家畜動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；ペット、例えばウサギ、イヌ、およびネコ；齧歯類、例えばラット、マウスおよびモルモットを含む実験動物；などである。非哺乳動物の例は、鳥などを含み、これらに限定されない。用語“個体”は特定の年齢も性別も示さない。
いくつかの選択肢(variation)において、個体は、ここに記載の１種以上の状態を有することが同定されている。当業者によるここに記載の状態の同定は日常的技術であり(例えば、血液検査、Ｘ線、ＣＴスキャン、内視鏡検査、生検など)、例えば、腫瘍増殖、出血、潰瘍、疼痛、リンパ節の腫脹、咳、黄疸、腫脹、体重減少、カヘキシー、発汗、貧血、腫瘍随伴現象、血栓症などにより、該個体または他者により疑われ得る。ある態様において、個体は、さらに、変異Ｒａｆ、例えば変異ｂ−Ｒａｆを発現する癌を有することが同定されている。
ある態様において、個体はここに記載の状態の１種以上に感受性であることが同定されている。個体の感受性は、遺伝子プロファイリング、家族歴、投薬歴(例えば、関連する状態の出現)、ライフスタイルまたは性癖を含み、これらに限定されない当業者に認識された多くの危険因子および／または診断方法の任意の一つ以上に基づき得る。
本明細書でおよび添付する特許請求の範囲で使用する、単数表現は、文脈から明らかに異なる解釈が必要でない限り、複数を含む。
特に断らない限りまたは文脈から明らかに示されない限り、ここで使用する技術的および科学的用語は本発明が属する分野の当業者に共通して理解されているものと同じ意味を有する。
Ｒａｆキナーゼ阻害剤
ここに記載する化合物は、さらに詳述する通り、癌の処置に有効である。理論に縛られないが、それらはＲａｆに対する阻害活性により有効であると考えられ、そしてある態様においてそれらはｂ−Ｒａｆ、特にｂ−Ｒａｆのある種の変異形態の阻害により有効であると考えられる。従って、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤である化合物および癌を含むＲａｆ活性と関連する障害の処置に対するかかる化合部ｕｔの使用を提供する。一局面において、本発明は、Ｒａｆキナーゼ酵素の触媒活性を阻害するまたは低下させる化合物を提供する。
一局面において、本化合物は式(Ｉ)：
〔式中：
は
であり；
ＸまたはＹは、どこに存在しても、ＮＲ４、Ｏ、およびＳから成る群から選択され；
Ｒ１は場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；
Ｒ２は場合により置換されていてよいヘテロアリール、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；
Ｒ３は場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいシクロアルキル、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；そして
Ｒ４は水素または場合により置換されていてよいアルキルであり、
ＸまたはＹがＮＨであるとき中央イミダゾール環の互変異性体を含む。〕
を有するか、または、その立体異性体または薬学的に許容される塩である。
これらの化合物において、ＸとＹの一方が存在し、そしてＮＲ４、ＯまたはＳであり得る。ＸまたはＹがＮＲ４(式中、Ｒ４はＨである)であるとき、これは、式Ｉの中央環としてイミダゾールを提供し、その環は２種の互変異性体のいずれかとして存在できる(一方はＸがＮＨであり、他方はＹがＮＨである)。この場合、ＸおよびＹのいずれがＮＨであっても、２個の互変異性体が容易に相互変換するため重要ではない；実際、この化合物を溶液に溶解したときには平衡であり、この化合物は、恐らく固体形態、油状物、または溶液のいずれであれ互変異性体の混合物として存在している。他のＸまたはＹ基について、Ｘが存在する化合物はＹが存在する化合物と異なる。本発明のある局面において、Ｘが存在するのが好ましい；他の局面では、Ｙが中央環に存在するのが好ましい。
Ｒ１は、場合により置換されていてよいヘテロ環式またはヘテロアリール環であり、これは単環式であってよく、または第二の環と縮合して二環式または三環式でさえある環系を形成してよい。ある態様において、Ｒ１は、最大３個までのＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として含む場合により置換されていてよい単環式ヘテロアリールであり、その例はピリジン、ピリミジン、トリアジン、フラン、チオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、またはイソチアゾール、またはトリアゾールである。ピラジンおよびピリジンが好ましいことがある。ある態様において、Ｒ１は第二の環に縮合したフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはピリミジニルを含む、場合により置換されていてよい二環式ヘテロアリール環系である；該第二の環はフェニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピペリジン、ピペリジノン、ピロリジン、ピロリジノンなどであり得る；但しこの２個の環の少なくとも１個がヘテロ芳香環(少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを環員として含む芳香環)である。これらの二環式ヘテロ芳香族基の典型的例は、例えばインドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ナフチリジン、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソオキサゾール、およびベンゾイソチアゾールを含む。ある態様において、場合により置換されていてよいヘテロアリール環は、上記環の１個の重水素化誘導体である。
他の態様において、Ｒ１は場合により置換されていてよいヘテロ環基であり、これは、さらなるアリール環、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環に縮合したヘテロ環式環であり、これはまた場合により置換されていてよい。ある態様において、Ｒ１が場合により置換されていてよいフェニルに縮合した場合により置換されていてよいヘテロ環式環であるならば、Ｒ１は場合により置換されていてよいジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロキノリノン、テトラヒドロイソキノリン、またはテトラヒドロイソキノリノンであり得て、この各々は式Ｉの中央環にこれらのＲ１基のヘテロ環式環またはフェニル部分を通して結合できる。
Ｒ１の適当な置換基は、ここで、ヘテロ環基に一般的に適当な置換基として記載したものを含む。特に、Ｒ１は１個以上のハロ(特にＦまたはＣｌ)、アミノおよび置換アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ(オキソ)、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、Ｄ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ２Ｎ−、アセチル、アセチルアミノ、アミノスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシル、およびこれらの基の組合せで置換できる。特に注目すべき具体的なこれらの基の組合せは、アミノとＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノとハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシとハロなどである。
ある態様において、ＸまたはＹは、どこに存在しても、ＮＲ４であり、そしてＲ４はＨまたはＭｅである。
これらの態様のいくつかにおいて、Ｒ４は水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである。他の態様において、ＮＲ４はＮＨまたはＮＭｅである。
他の態様において、ＸまたはＹは、どこに存在しても、Ｏである。他の態様において、ＸまたはＹは、どこに存在しても、Ｓである。
これらの態様のいくつかにおいて、Ｒ１は場合により置換されていてよいピリジルまたはピラジニルであり、その重水素化誘導体を含む。ある態様において、Ｒ１は場合により置換されていてよい３−ピリジルである。他の特定の態様において、Ｒ１は場合により置換されていてよい２−ピラジニルである。
Ｒ１について、時々２−アミノ−３−メトキシピリジン−５−イルまたは２−アミノ−３−メトキシピラジン−５−イルが好ましい。
これらの態様のいくつかにおいて、Ｒ１の場合により存在する置換基は、ハロ、Ｄ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”２、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ”２、場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、およびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシ(例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、または−ＯＣＦＨ２)を含む場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群から選択され、ここで、Ｒ'は場合により置換されていてよいアルキルであり、そして、各Ｒ”は独立して水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである。ある態様において、Ｒ１上のかかる置換基の１個が、例えばこれらの重水素化誘導体、例えば、−ＯＣＤ３である。
これらの態様のいくつかにおいて、Ｒ１は次のものから選択される：
Ｒ２は場合により置換されていてよいヘテロアリール、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルである。Ｒ２は場合により置換されていてよい単環式環、例えばピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルなどであり得る。ある態様において、Ｒ２は、例えばさらなる環、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピペリジンなど縮合したフェニル、ピリジルまたはピリミジニルを含む、場合により置換されていてよい二環基であり得る；但し、この二環基の一環は、ヘテロ原子を環員として含む。Ｒ２は、Ｒ２がヘテロ環式環またはヘテロ芳香環に縮合したフェニル環を含むとき、フェニルを介してを含む、二環式部分のいずれの環で骨格分子に環結合してもよい。これらのヘテロアリール基の典型的例は、場合により置換されていてよいインドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ナフチリジン、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソオキサゾール、およびベンゾイソチアゾールを含み、この各々は式Ｉの中央環にこれらの二環式Ｒ２基のいずれの環を介して結合してもよい。かかる二環式環の一例はピロロピリジンである。他の態様において、Ｒ２は場合により置換されていてよいヘテロシクリル基、例えばテトラヒドロ(hyro)ピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペリジノン、ピロリジン、ピロリジノン、ジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロキノリノン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリノンなどであり得る。
ある態様において、Ｒ２に場合により存在する置換基は、ハロ、Ｄ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”２、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ”２、場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、および場合により置換されていてよいアルコキシから成る群から選択され、そしてここで、Ｒ'はＨまたは場合により置換されていてよいアルキルであり、各Ｒ”は独立して水素または場合により置換されていてよいアルキルである。
Ｒ２に特に適切な置換基の幾つかはハロ(特にＦおよびＣｌ)、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、置換アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＯＨ、場合により置換されていてよいフェニルまたはピリジル、または場合により置換されていてよいフェニルメチルまたはピリジルメチル基である。好ましい置換アミノ基は式−ＮＨ(ＣＲ'２)２−４−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ＊(式中、Ｒ'はは独立してＨまたはＭｅであり、そしてＲ＊はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは最大３個までの基、例えばハロ、Ｄ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＨＭｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、＝Ｏなどで置換されていてよい)のものであり得る。
ある態様において、Ｒ２は、少なくとも１個の式−ＮＨＲ１３(式中、Ｒ１３は場合により置換されていてよいアルキルまたは置換アリールである)を有する置換アミノ基を含む。ある態様において、場合により置換されていてよいアルキル基であるＲ１３はｓｅｃ−ブチル、−ＣＲ２ＣＲ２ＮＲＣ(Ｏ)ＣＲ２ＯＣＲ３、または−ＣＲ２ＣＲ２ＮＲＣ(Ｏ)ＯＣＲ３(式中、各Ｒは独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである)、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３およびこれらの任意の鏡像体またはジアステレオマーであり得る。いくつかの選択肢(variation)において、置換アリール基であるＲ１３は−Ｃ６Ｈ４−ｏ−ＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４−ｍ−ＯＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４−ｍ−ＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４−ｐ−ＣＦ３、または−Ｃ６Ｈ３−ｍ−ＣＦ３−ｐ−Ｃｌである。
ある態様において、Ｒ２上の置換アミノはアセチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシアセチルアミノ、アセチルアミノエチルアミノ、ピペリジニルアミノ、置換ピペリジニルアミノ；またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロヘキシル)、１個または２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として含むＣ５−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいフェニルで置換されたアミノ；などから選択され得る。置換アミノ基の具体的態様は２−メトキシエチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、シクロプロピルアミン、２−(ヒドロキシアセチルアミノ)エチル、３−ピペリジニルアミノ、１−(４−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−３−イルアミノ、１−(４−(２−アミノ−３−メトキシピリジン−５−イル)フェニル)ピペリジン(piperidiny)−３−イルアミノ、２−(メトキシアセチルアミノ)エチルアミノ、２−(４−クロロフェニルスルホニル)アミノエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシプロピルアミノ、２−(シクロプロピルスルホニル)アミノエチルアミノ、２−(メチルスルホニルアミノ)エチルアミノ、１−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−３−イルアミノ、１−(メトキシアセチル)ピペリジン−３−イルアミノ、１−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−４−イルアミノ、イソブチルアミノ、３−メトキシフェニルアミノ、イソプロピルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、２−(メトキシアセチルアミノ)プロピルアミノ、３−トリフルオロメチルフェニルアミノ、３−フルオロフェニルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミン、２−ブチルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−(２,６−ジメチルモルホリン−４−イル)ピリジン−５−イルアミノ、３−トリフルオロメトキシフェニルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、１−アセチルピロリジン−３−イルアミノ、２−(メチルスルホニルアミノ)プロピルアミノ、１,２−(ジフルオロジオキソラニル)フェン−４−イルアミノ、４−トリフルオロメチルアミノ、２−(２−メトキシプロパノイルアミノ)プロピルアミン、１−(メチルスルホニル)−ピロリジン−３−イルアミノ、２−(メトキシアセチルアミノ)−１−メチルエチルアミノ、２−(２−メトプロパノイルアミノ)−１−メチルエチルアミノ、２−(トリフルオロアセチルアミノ)エチルアミノ、２,２,２−トリフルオロエチルアミノ、４−トリフルオロメチルフェニルアミノ、２−(メチルアミノカルボニルアミノ)プロピルアミノ、４−クロロ−３−トリフルオロメチルアミノ、２−メトキシピリジニル−４−アミノ、２−(メトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ、２−(イソプロポキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ、２−(イソブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ、および２−(ネオペンチルオキシカルボニルアミノ)プロピルアミンを含む。
これらのＲ２置換基の置換フェニルまたはピリジル基について、置換基はハロ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、アミノ、ヒドロキシなどから選択され得る。
ある態様において、Ｒ２は場合により置換されていてよいピリジニルまたは場合により置換されていてよいピリミジニルである。他の態様において、Ｒ２は場合により置換されていてよい４−ピリジニルである。他の態様において、Ｒ２は場合により置換されていてよい４−ピリミジニルである。特定の態様において、Ｒ２は２−(置換アミノ)−ピリジン−４−イルまたは２−(置換アミノ)−ピリミジン−４−イルであり得る。
これらの態様のいくつかにおいて、Ｒ２は次のものから選択される：
Ｒ３は場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいシクロアルキル、または場合により置換されていてよいヘテロシクリル基であり得る。ある態様において、Ｒ３は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ネオペンチルなど、またはこれらの一つの重水素化誘導体である。これらのアルキル基は、オキソ(＝Ｏ)、ハロ、Ｄ、Ｒ”、ＯＲ”、ＣＯＯＲ”、ＮＲ”２、ＣＯＮＲ”２、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてよいフェニルなどから選択される１個以上の基、典型的に１〜３個の基で置換されていてよい；ここで、Ｒ”は各々ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、ＮＲ”２はピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンであるか、またはこれらのヘテロ環の１個のオキソまたはメチルで置換された誘導体(version)である。ある態様において、このアルキルは置換されていないか、またはＯＲ”またはＮＲ”２で置換されている。
他の態様において、Ｒ３はシクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは炭素原子の３−８員環であり、オキソ(＝Ｏ)、ハロ、Ｄ、ＣＮ、Ｒ”、ＯＲ”、ＣＯＯＲ”、ＮＲ”２、ＣＯＮＲ”２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてよいフェニルなどから選択される３個までの置換基で置換されていてよい；ここで、Ｒ”は各々ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロメチルであり、ここで、ＮＲ”２はピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンであるか、またはこれらのヘテロ環の１個のオキソまたはメチルで置換された誘導体(version)である。シクロアルキルはまた炭素−炭素二重結合を含んでよい。適当なシクロアルキルの例はシクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、１−クロロシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロブチルなどを含む。
他の態様において、Ｒ３はヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロ環式環は、最大３個までのＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として含む３−８員環であり、オキソ(＝Ｏ)、ハロ、Ｄ、Ｒ”、ＯＲ”、ＣＯＯＲ”、ＮＲ”２、ＣＯＮＲ”２、ＳＯ２Ｒ”、ＳＯ２ＮＲ”２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてよいフェニルなどから選択される最大３個までの置換基で置換されていてよい；ここで、Ｒ”は各々ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＮＲ”２はピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンであるか、またはこれらのヘテロ環の１個のオキソまたはメチルで置換された誘導体(version)である。ヘテロ環式環はまた炭素−炭素二重結合を含んでよい。適当なヘテロ環式環の例はピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジンなどを含む。
他の態様において、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり、これは置換されていないか最大３個までの基で置換されていてよい。適当なアリール基は、フェニル、ナフチルおよびこれらの置換された誘導体(versions)を含む。適当なヘテロアリール基はピラゾール、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラゾリルなどを含む。ある態様においてアリールまたはヘテロアリールの置換基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ハロ、Ｄ、ＣＦ３、ＣＨＯ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、２−ジメチルアミノエチル)などから選択され得る。
これらの態様のいくつかにおいて、Ｒ３は場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、または場合により置換されていてよいヘテロアリールである。他の態様において、Ｒ３は非置換フェニルであるか、または１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニルである。他の態様において、Ｒ３で示される場合により置換されていてよいフェニル上の場合により存在する置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、場合により置換されていてよいピリジル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ”２、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”２から成る群から選択され、そして、Ｒ'は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、各Ｒ”は独立して水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである。他の態様において、Ｒ３は置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。他の態様において、Ｒ３は場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。他の態様において、Ｒ３は場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルである。
これらの態様のいくつかにおいて、Ｒ３は次のものから選択される：
ある態様において、Ｒ３は好ましくはペルフルオロアルキル基ではなく、またはＲ３はＣＦ３ではない。
これらの化合物のある態様において、ＸまたはＹは、どこに存在しても、ＮＲ４である。
ある態様において、Ｒ４は水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＮＲ４はＮＨまたはＮＭｅである。
ある態様において、ＸまたはＹは、どこに存在しても、Ｏである。ある態様において、ＸまたはＹは、どこに存在しても、Ｓである。
ある態様において、本化合物は式II：
〔式中、
Ｚ１はＣＲ８またはＮであり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して水素、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”２、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ”２、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよいアミノ、および場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ'は場合により置換されていてよいアルキルおよび各Ｒ”は独立して水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは式(Ｉ)について定義した通りであり；
そして式IIにおいて環の隣接する原子に結合したＲ６、Ｒ７およびＲ８の任意の２個は、一体となって場合により置換されていてよい別の５−６員環を形成してよい。〕
である。
これらの化合物は式(Ｉ)の化合物について上記した通り、薬学的に許容される塩類、および異性体、重水素化誘導体および互変異性体を含む。これらの化合物において、Ｒ２およびＲ３は、式(Ｉ)について上記した特定のＲ２およびＲ３基から選択され得る。
式(II)の化合物のある態様において、Ｒ６はＮＨ２である。
ある態様において、Ｒ７は−ＯＭｅまたは−ＯＭｅの重水素化誘導体、例えば−ＯＣＤ３である。ある態様において、Ｒ５はＨである。ある態様において、Ｒ５は重水素である。
ある態様において、Ｚ１はＣＨであり、そしてＲ５はＨである。他の態様において、Ｚ１はＮである。
ある態様において、Ｒ２は場合により置換されていてよいピリジニルまたは場合により置換されていてよいピリミジニルである。いくつかの選択肢(variation)において、Ｒ２は場合により置換されていてよい４−ピリジニルである。いくつかの選択肢(variation)において、Ｒ２は場合により置換されていてよい４−ピリミジニルである。好ましくは、この環は、式(II)の中央環へのＲ２の結合位置に対して‘メタ’である置換アミノ基で置換されている。
Ｒ２は場合により置換されていてよいヘテロアリール、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり得る。Ｒ２は単環式ヘテロ芳香族性またはヘテロ環基、例えばピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルなどであり得る。ある態様において、Ｒ２は、例えば、さらなる環、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピペリジンなどに縮合したフェニル、ピリジルまたはピリミジニルを含む、二環基であり得る。かかる二環式環の一例はピロロピリジンである。
Ｒ２の場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は１〜３個の基、例えばハロ(特にＦおよびＣｌ)、重水素(Ｄ)、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＯＨ、場合により置換されていてよいフェニルまたはピリジル、または場合により置換されていてよいフェニルメチルまたはピリジルメチル基で置換されていてよい。置換アミノが時々好ましい。ある態様において、置換アミノは式−ＮＨ(ＣＲ'２)２−４−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ＊(式中、Ｒ'は独立してＨまたはＭｅであり、そしてＲ＊はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは最大３個までの置換基、例えばハロ、Ｄ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＨＭｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、＝Ｏなどで置換されていてよい)のものである。ある態様において、Ｒ２が６員環であるとき、Ｒ２の少なくとも１個の置換基は、Ｒ２が中央環に結合している位置に対してメタ位である。ある態様において、この位置の置換基は置換アミノである。故にＲ２は２−(置換アミノ)−４−ピリジルまたは２−(置換アミノ)−４−ピリミジニルであり得る。
ある態様において、Ｒ２は次のものから選択される：
ある態様において、化合物は式(III)：
〔式中、
Ｚ２はＣＲ９またはＮであり；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して水素、ハロ、Ｄ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいヘテロアリール、および場合により置換されていてよいアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ'は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＲ”は水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
そして、式IIIの環の隣接原子に結合したＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の任意の２個が、場合により置換されていてよい別の５−６員環を形成してよい。〕
のものである。これらの化合物においてＲ１、Ｒ３、ＸおよびＹは式(Ｉ)について定義した通りである。
これらの化合物は式(Ｉ)の化合物について上記した通り、薬学的に許容される塩類、および異性体および互変異性体を含む。これらの化合物において、Ｒ１およびＲ３は、式(Ｉ)について上記した特定のＲ１およびＲ３基から選択され得る。
式(III)の化合物のある態様において、Ｒ１１およびＲ１２の一方または両方がＨであるか、またはそれらの一方がＤであり、他方がＨであるか、またはＲ１１およびＲ１２が一体となってＺ２を含む環に縮合した環を形成する。Ｒ１０はＨ、またはＤであってよく、ＨまたはＤ以外の置換基であってもよい。ある態様において、Ｒ１０は水素、Ｄ、場合により置換されていてよいアルキル、および場合により置換されていてよいアミノから成る群から選択される。ある態様において、Ｒ１０は−ＮＨＲ１３(式中、Ｒ１３は場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、場合により置換されていてよいシクロアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、および場合により置換されていてよいヘテロアリールから成る群から選択される)である。ある態様において、Ｒ１３は式−ＮＨ(ＣＲ'２)２−４−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ＊(式中、各Ｒ'は独立してＨまたはＭｅであり、そしてＲ＊はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは最大３個までの基、例えばハロ、Ｄ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＨＭｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、＝Ｏなどで置換され得る)の基である。選択した態様において、Ｒ１０は−ＮＨＲ１３であり、そしてＲ１１およびＲ１２は両方とも水素である。
ある態様において、Ｒ１３は場合により置換されていてよいアルキルまたは置換アリールである。ある態様において、場合により置換されていてよいアルキル基であるＲ１３はｓｅｃ−ブチル、−ＣＲ２ＣＲ２ＮＲＣ(Ｏ)ＣＲ２ＯＣＲ３、または−ＣＲ２ＣＲ２ＮＲＣ(Ｏ)ＯＣＲ３であり、ここで、各Ｒは独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３およびこれらの任意の鏡像体またはジアステレオマーである。いくつかの選択肢(variation)において、置換アリール基であるＲ１３は−Ｃ６Ｈ４−ｏ−ＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４−ｍ−ＯＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４−ｍ−ＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４−ｐ−ＣＦ３、または−Ｃ６Ｈ３−ｍ−ＣＦ３−ｐ−Ｃｌである。
式(III)のある態様において、Ｚ２はＣＨである。他の態様において、Ｚ２はＮである。
式(III)のある態様において、Ｒ１１およびＲ１２は両方ともＨである。
式(III)のある態様において、ＸまたはＹはＮＲ４(式中、Ｒ４はＨである)である。
式(III)のある態様において、Ｒ３は場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、または場合により置換されていてよいヘテロアリールである。いくつかの選択肢(variation)において、Ｒ３は非置換フェニルであるか、または１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルである。いくつかの選択肢(variation)において、Ｒ３で示される場合により置換されていてよいフェニルに場合により存在する置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、場合により置換されていてよいピリジル、場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ”２、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”２から成る群から選択され、ここで、Ｒ'は場合により置換されていてよいアルキルであり、各Ｒ”は独立して水素または場合により置換されていてよいアルキルである。いくつかの選択肢(variation)において、Ｒ３は置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。他の態様において、Ｒ３は場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの選択肢(variation)において、Ｒ３は場合により置換されていてよいヘテロシクリルである。
式(III)のある態様において、Ｒ３は次のものから選択される：
式(Ｉ)−(III)の化合物のある態様において、Ｘは存在し、そしてＸはＮＭｅである。
式(Ｉ)−(III)の化合物のある態様において、Ｙは存在し、そしてＹはＮＭｅである。
式(Ｉ)−(III)の化合物のある態様において、Ｘは存在し、そしてＸはＯである。
式(Ｉ)−(III)の化合物のある態様において、Ｙは存在し、そしてＹはＯである。
式(Ｉ)−(III)の化合物のある態様において、Ｘは存在し、そしてＸはＳである。
式(Ｉ)−(III)の化合物のある態様において、Ｙは存在し、そしてＹはＳである。
他の局面において、式IV：
〔式中、
Ｚ１およびＺ２は各々独立してＮまたはＣＨまたはＣＤであり；
は
であり；
ここで、ＸまたはＹは、どこに存在しても、ＮＲ４、Ｏ、およびＳから成る群から選択され；
Ｒ３は場合により置換されていてよいフェニル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロカルビル基であり；
Ｒ４はＨまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はＮＨＲ１４であり、ここで、Ｒ１４はＨまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７はＨ、Ｄ、ハロ、場合により置換されていてよいアミノまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｒ１０はＮＨＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、および場合により置換されていてよいヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ'はＨまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その重水素化誘導体、またはその互変異性体または立体異性体が提供される。
式(IV)の化合物のある態様において、ＸまたはＹは、どこに存在しても、ＮＨまたはＮＭｅである。別の態様において、ＸまたはＹはＯである。他の態様において、ＸまたはＹはＳである。
式(IV)の化合物のある態様において、Ｒ６はＮＨ２である。
式(IV)の化合物のある態様において、Ｒ７は−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ３の重水素化誘導体(例えば、−ＯＣＨ２Ｄ、−ＯＣＨＤ２、−ＯＣＤ３)である。
式(IV)の化合物のある態様において、Ｒ６はＮＨ２であり、そしてＲ７は−ＯＣＨ３である。
式(IV)の化合物のある態様において、Ｒ３は非置換アルキル、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、またはｔ−Ｂｕ、またはシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、またはシクロヘキシルである；またはＲ３はフェニルであり、これは非置換であるか、またはハロまたはＣＦ３またはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されたフェニルであり得る。
式(IV)の化合物のある態様において、Ｒ１０はＮＨＲ１５(式中、Ｒ１５は場合により置換されていてよいアルキルまたは置換アリールである)である。Ｒ１０は式−ＮＨ(ＣＲ'２)２−４−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ＊(式中、各Ｒ'は独立してＨまたはＭｅであり、そしてＲ＊はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは最大３個までの基、例えばハロ、Ｄ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＨＭｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、＝Ｏなどで置換されていてよい)の基であり得る。
場合により、Ｚ１およびＺ２は各々ＣＨ、またはＣＤである。他の態様においてＺ１はＮであり、そしてＺ２はＣＨである。他の態様において、Ｚ１はＣＨであり、そしてＺ２はＮである。他の態様において、Ｚ１およびＺ２は各々Ｎである。
式(IV)の化合物のある態様において、場合により置換されていてよいアルキル基であるＲ１５はｓｅｃ−ブチル、−ＣＲ２ＣＲ２ＮＲＣ(Ｏ)ＣＲ２ＯＣＲ３、または−ＣＲ２ＣＲ２ＮＲＣ(Ｏ)ＯＣＲ３(式中、Ｒは各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである)、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３およびこれらの任意の鏡像体またはジアステレオマーである。いくつかの選択肢(variation)において、置換アリール基であるＲ１５は−Ｃ６Ｈ４−ｏ−ＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４−ｍ−ＯＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４−ｍ−ＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４−ｐ−ＣＦ３、または−Ｃ６Ｈ３−ｍ−ＣＦ３−ｐ−Ｃｌである。
ある態様において、本発明の化合物は、表１の化合物のいずれか１個、またはその薬学的に許容される塩、異性体、または溶媒和物；またはその重水素化誘導体を含む。いくつかの選択肢(variation)において、本発明の化合物は、表１の化合物の任意の下位群の１個、またはその薬学的に許容される塩、異性体、または溶媒和物を含む。いくつかの選択肢(variation)において、本発明の化合物は、表１の全ての化合物のいずれか１個、またはその薬学的に許容される塩、異性体、または溶媒和物を含む。
ある態様において、本発明の化合物は、例えば以下のものを含む：
Ｎ−(２−(４−(５−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−(２−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミジン−２−アミン；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミン；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミン；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−イソブチルピリミジン−２−アミン；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｓ)−メチル１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシプロパンアミド；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−メチル１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−メチル１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート；
３−メトキシ−５−(２−フェニル−４−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリジン−２−アミン；
５−(２−(４−フルオロフェニル)−５−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン；
３−メトキシ−５−(４−(ピリジン−４−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリジン−２−アミン；
５−(２−(２,４−ジフルオロフェニル)−４−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン；
３−メトキシ−５−(２−フェニル−５−(ピリジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)ピリジン−２−アミン；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；および
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド。
さらに別の局面において、本発明は、次の式(VI)：
〔式中：
ＡおよびＢの一方はＮであり、ＡおよびＢの他方はＮＲ２であり；
波線----の一方は単結合であり、他方は二重結合であり、故に中央の環はイミダゾールであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、フェニル、(４−ＯＨ)−フェニル、(４−ＣＨ３Ｏ)−フェニル、(４−ＣＦ３Ｏ)−フェニル、(４−Ｆ)−フェニル、(４−アルキルスルホニル)ピペラジン−１−イル、および−Ｏ−(ＣＨ２)１−４−ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ２はＨおよびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ３は：
から選択され；
Ｒ４は：
から選択され；
そしてＲ１０およびＲ１１は独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において式(VII)：
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式(VI)について定義した通りである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
式(VI)−(VII)に関する種々特性の態様を以下に示す。これらの特性は異なる置換基または可変基に関連するとき、互いに組み合わせても、本明細書に記載された任意の他の態様と組み合わせてもよい。ある局面において、下記特性の１個以上を有する式(VI)−(VII)の化合物が提供される。
一つの態様において：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、フェニル、および−Ｏ−(ＣＨ２)１−４−ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ２はＨおよびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ３は：
から選択され；そして
Ｒ４は
から選択される。
他の態様において、Ｒ３は：
から選択される。
他の態様において、Ｒ３は：
から選択される。
本発明はまた、１個以上の原子が同位体、すなわち、特定の原子について同じ通常天然で見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で標識されている以外、上記の構造と同一の構造を有する、同位体標識された化合物も含む。本発明の化合物に包含できる同位体の例は、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体、酸素の同位体、リンの同位体、硫黄の同位体、フッ素の同位体および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、その互変異性体、そのプロドラッグ、および化合物およびプロドラッグの薬学的に許容される塩類は本発明の範囲内である。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば放射活性同位体、例えば３Ｈおよび１４Ｃが取り込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。重水素、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、製造の容易さおよび検出能の点から特に好ましい。これらの放射標識同位体で置換された化合物は、取り込まれる同位体の量が極めて低くて有用であり、例えば、０.０１％以上の同位体置換が容易に検出可能な標識化学種を提供し得る。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち、２Ｈでの置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少を提供し得て、故に、ある状況では好ましいことがある。重水素化化合物について、典型的にＨからＤへの少なくとも２０％置換；しばしばＨからＤへの少なくとも５０％置換；および好ましくはＨからＤへの少なくとも約７５％または少なくとも約９０％置換が提供されることが望まれる。本発明の同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、一般に既知のまたは記載した方法を用い、同位体標識していない反応体を同位体標識した反応体に変えて製造できる。
本発明はまた、上記の化合物のいずれかを含む医薬組成物も提供する。一局面において、本発明は、少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤と共に、少なくとも１個のここに記載した本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、賦形剤はコーンデンプン、ポテトデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖類、ゼラチン、天然ガム類、合成ガム類、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末化セルロース、デキストレート類、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天−寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコラート、粘土類、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組合せから成る群から選択される。
ある態様において、本発明の医薬組成物は、さらに別の治療剤を含み得る。適当な別の治療剤の例は、抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤、および抗炎症剤を含む。
本発明はまた、ここに記載する化合物の薬剤としての使用方法も提供する。これらの薬剤は、典型的にＲａｆキナーゼが仲介する状態の処置に使用される。本発明は、故に、Ｒａｆキナーゼが仲介する状態の処置方法であって、それを必要とする対象に有効量のここに記載する本発明の化合物、または少なくとも１個のかかる化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。ある態様において、Ｒａｆキナーゼは変異ｂ−Ｒａｆキナーゼである。
一つの態様において、本発明の化合物は、癌の処置にまたは癌の処置用医薬であり得る医薬の製造に使用される。本発明の化合物または方法により処置される特定の癌は、肺癌腫、膵臓癌腫、膀胱癌腫、結腸癌腫、脊髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、および腺腫を含み、これらに限定されない。
一つの態様において、本発明は、癌を処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象に有効量のここに記載する化合物、または少なくとも１個のここに記載する化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。これらの化合物および医薬組成物で処置される癌は、肺癌腫、膵臓癌腫、膀胱癌腫、結腸癌腫、脊髄障害、黒色腫、および腺腫を含む。処置は、さらに対象に抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤であり得る別の治療剤を投与することを含み得る。
ある態様において、さらなる治療剤は、異なるＲａｆキナーゼ阻害剤またはＭＥＫ、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＣＤＫ９、ＰＡＫ、タンパク質キナーゼＣ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼ、またはＥＲＫの阻害剤である。この別の治療剤は、対象に本発明の化合物と同時に投与してよく、または２剤を別々に、しかし、患者体内で同時に作用するような時間差で投与してよい。ある態様において、さらなる治療剤は、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される抗癌剤である。
Ｒａｆキナーゼが仲介する状態
ここに記載する化合物および製剤は、Ｒａｆキナーゼにより仲介される、またはＲａｆキナーゼにより特徴付けられる状態、例えば癌の処置または予防に有用である。ここで使用する“Ｒａｆキナーゼが仲介する状態の処置または予防”は、ここに記載する化合物の１種以上を、別の薬剤と共に、または別の薬剤を伴わず、該状態または該状態の１種以上の症状を軽減する、無くすおよび／または予防するために、または該疾患または該状態の１種以上の症状の進行を止めるために、または該疾患または該状態の１種以上の症状の重症度を軽減するために投与することを示す。
一局面において、本発明は、Ｒａｆキナーゼにより仲介される、またはＲａｆキナーゼにより特徴付けられる状態(別名Ｒａｆ関連障害)、例えば癌を有する個体を処置する方法を提供する。故に、本発明は、かかるしょちを必要とする個体の処置方法であって、該対象に治療的有効量のここに記載する化合物の１種以上を、単独でまたは他の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
他の局面において、本発明は、Ｒａｆ関連障害の処置または予防を有する個体の処置または予防方法であって、該対象に本発明の化合物の１種以上を、該個体の腫瘍増殖を減少させるか阻止するのに有効な量で投与することを含む、方法を提供する。
抗エストロゲン、例えばタモキシフェンは、細胞サイクル阻害剤ｐ２７Ｋｉｐの作用を必要とする、細胞サイクル停止の誘発を介して乳癌増殖を阻害する。近年、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路活性化が、ｐ２７Ｋｉｐのリン酸化を、細胞サイクル停止におけるその阻害活性を減弱し、それにより抗エストロゲン耐性を与えるように改変されることが示されている(Donovan et al, J. Biol. Chem. 276: 40888, 2001)。Donovan et al.に報告された通り、ＭＥＫ阻害剤での処置を介するＭＡＰＫシグナル伝達の阻害がホルモン難治性乳癌細胞株におけるｐ２７のリン酸化状態を変え、その際ホルモン感受性を回復させる。従って、一局面において、本発明の化合物は、これらの癌では慣用的抗癌剤でしばしば見られるホルモン耐性を覆すために、ホルモン依存性癌、例えば乳および前立腺癌の処置に使用し得る。
さらに別の局面において、本発明は、酵素Ｒａｆキナーゼの阻害剤である化合物を提供する。本酵素がｐ２１Ｒａｓの下流エフェクターであるため、本阻害剤はＲａｆキナーゼ経路が示されるとき、例えば、Ｒａｆキナーゼが仲介する腫瘍および／または癌性細胞増殖の処置に使用するための、ヒトまたは獣医用医薬組成物に有用である。特に、本化合物は、例えば、固形腫瘍の処置に、これらの癌の進行がＲａｓタンパク質シグナル伝達カスケードに依存し、故にこのカスケードのＲａｆキナーゼ活性阻害による中断による処置に感受性であるため、有用である。従って、本発明の化合物は、癌、例えば、例えば、癌腫(例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸の)、脊髄障害(例えば、脊髄白血病)または腺腫(例えば、絨毛結腸腺腫)の処置に有用である。
さらに別の局面において、本発明は、処置または予防を必要とする対象におけるＲａｆキナーゼ関連障害の処置または予防方法であって、該個体に、癌の処置用の少なくとも１個のさらなる薬剤と共に、該対象の腫瘍増殖を減少させるまたは予防するのに有効な量で１種以上の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。組合せ治療として使用する多くの適当な抗癌剤が、本発明の方法において使用することが意図される。実際、本発明は、多様な抗癌剤、例えば：アポトーシスを誘発する薬剤；ポリヌクレオチド類(例えば、リボザイム類)；ポリペプチド類(例えば、酵素)；薬物；生物学的摸倣剤；アルカロイド類；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗剤；ホルモン類；白金化合物；抗癌剤、毒素、および／または放射性核種とコンジュゲートしたモノクローナル抗体；生物学的反応修飾物質(例えば、インターフェロン類[例えば、ＩＦＮ−ａなど]およびインターロイキン類[例えば、ＩＬ−２など]など)；養子免疫治療剤；造血性増殖因子；腫瘍細胞分化を誘発する薬剤(例えば、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸など)；遺伝子治療剤；アンチセンス治療剤およびヌクレオチド類；腫瘍ワクチン；血管形成阻害剤などを含み、これらに限定されない抗癌剤の投与が意図される。記載する本発明の化合物と共投与するのに適切な化学療法化合物および抗癌治療の多くの他の例が、当業者に既知である。
さらに別の局面において、本発明の化合物と組み合わせて使用する抗癌剤は、アポトーシスを誘発するまたは刺激する薬剤を含む。アポトーシスを誘発する薬剤は、キナーゼ阻害剤(例えば、上皮細胞増殖因子受容体[ＥＧＦＲ]キナーゼ阻害剤、血管増殖因子受容体[ＶＧＦＲ]キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体[ＦＧＦＲ]キナーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子受容体[ＰＧＦＲ]Ｉキナーゼ阻害剤、およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えばSTI-571、Gleevec、およびGlivec])；アンチセンス分子；抗体[例えば、Herceptinおよびリツキサン]；抗エストロゲン類[例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン]；抗アンドロゲン[例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタミド、ケトコナゾール、およびコルチコステロイド]；シクロオキシゲナーゼ２(ＣＯＸ−２)阻害剤[例えば、セレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ−３９８、および非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤｓ)]；および癌化学療法剤[例えば、イリノテカン(Camptosar)、ＣＰＴ−１１、フルダラビン(Fludara)、ダカルバジン(ＤＴＩＣ)、デキサメサゾン、ミトキサントロン、Mylotarg、ＶＰ−１６、シスプラスチン、５−ＦＵ、ドキソルビシン、タキソテールまたはタキソール]；細胞シグナル伝達分子；セラミド類およびサイトカイン類；およびスタウロスポリンなどを含み、これらに限定されない。
ある態様において、Ｒａｆ阻害剤本発明の化合物は、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲの阻害剤、またはデュアルＰＩ３Ｋ−ｍＴＯＲ阻害剤と組合せてよい。加えて、本化合物は、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ＦＬＴ−３、またはＨＤＡＣの阻害剤と組み合わせて、ここに記載する癌を含むある種の障害の処置用医薬組成物を提供してよい。
血液学的癌、例えば慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)において、染色体転座が構成的に活性化されたＢｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼを担う。罹患患者は、Ａｂｌキナーゼ活性阻害の結果として、小分子チロシンキナーゼ阻害剤であるGleevecに応答する。しかしならば、進行した疾患段階の多くの患者は最初はGleevecに応答しても、Ａｂｌキナーゼドメインにおける耐性付与変異のために後に再発する。インビトロ試験により、Ｂｃｒ−Ａｂｌは、この作用を発揮するためにＲａｆキナーゼ経路を用いることが証明されている。加えて、同経路中の１種以上のキナーゼの阻害は、耐性付与変異に対するさらなる防御を提供する。従って、本発明の他の局面において、本発明の化合物は、少なくとも１個のさらなる薬剤に対する耐性を覆すまたは阻止するために、血液学的癌、例えば慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の処置において少なくとも１個のさらなる薬剤、例えばGleevecと組み合わせて使用する。
さらに別の局面において、処置する癌はＲａｆキナーゼ活性上昇により特徴付けられ、例えば、野生型ｂ−またはｃ−Ｒａｆキナーゼを過発現するものまたは活性化変異体Ｒａｆキナーゼ、例えば変異ｂ−Ｒａｆキナーゼを発現するものである。変異Ｒａｆキナーゼが検出されている癌は、黒色腫、結腸直腸癌、卵巣癌、神経膠腫、未分化甲状腺癌腫、乳頭状甲状腺癌腫、バレット食道癌腫、腺癌、肉腫、乳癌、肝臓癌、急性脊髄白血病、頭頚部扁平細胞癌腫、肺癌、胃癌腫、非ホジキンリンパ腫、および胆管癌腫を含む。変異ｂ−Ｒａｆキナーゼは、多くの黒色腫で特に優勢である。ヒト癌で検出されているｂ−Ｒａｆにおける変異は、キナーゼドメインで起こる点変異であり、数個の調節性リン酸化部位を含む遺伝子のエクソン１１および１５に群発する。最も優勢な変異は、ｂ−ＲａｆにＶ６００Ｅ変異をもたらす。Ｖ６００Ｅ変異は、ＧｅｎＢａｎｋヌクレオチド配列における誤りのために、以前はＶ５９９Ｅと呼ばれていた。Beeram, et al., Journal of Clinical Oncology (2005), 23(27): 6771-6790および米国特許出願２００８０１７６８４０、２００６０２９３３４０、および２００６００７９４９４。ある態様において、本発明は、変異ｂ−Ｒａｆ、(Ｖ６００Ｅ)が仲介する状態の処置方法を提供する。
さらに別の局面において、罹患組織サンプルを、患者から、例えば、生検または切除の結果として採取し、該組織が変異ｒａｆ−キナーゼ、例えば変異ｂ−Ｒａｆキナーゼを産生するか、または野生型Ｒａｆキナーゼ、例えば野生型ｂ−またはｃ−Ｒａｆキナーゼを過発現するかを決定するために試験してよい。試験が罹患組織で変異体Ｒａｆキナーゼが産生されている、またはＲａｆキナーゼが過剰発現していることを示すならば、患者を、有効なＲａｆ阻害量のここに記載するＲａｆ阻害化合物を投与することにより処置する。
組織サンプルは、当業者に一般的に既知の方法で試験する。例えば、ｂ−Ｒａｆ変異は、アレル特異的ＰＣＲ、ＤＨＰＬＣ、質量分析および免疫組織化学、免疫蛍光法、またはウェスタンブロット分析により検出される野生型ｂ−またはｃ−Ｒａｆの過発現により検出する。
製剤
ここに記載する化合物は、添加成分が処置する特定の状態のために薬学的に許容されるならば、添加剤、例えば賦形剤(例えば、１種以上の賦形剤)、抗酸化剤(例えば、１種以上の抗酸化剤)、安定化剤(例えば、１種以上の安定化剤)、防腐剤(例えば、１種以上の防腐剤)、ｐＨ調節および緩衝化剤(例えば、１種以上のｐＨ調節および／または緩衝化剤)、張性調節剤(例えば、１種以上の張性調節剤)、濃化剤(例えば、１種以上の濃化剤)、懸濁化剤(例えば、１種以上の懸濁化剤)、結合剤(例えば、１種以上の結合剤、増粘剤(例えば、１種以上の増粘剤)などと、単独でまたは他の抗癌剤と共に、製剤することによる製剤(医薬組成物を含む)であり得る。ある態様において、本製剤はここに記載する２種以上の添加成分(例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上の添加成分)を含み得る。ある態様において、添加剤はプロセシング剤および薬剤送達修飾剤および増強剤、例えば、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点蝋、イオン交換樹脂など、ならびにこれらの任意の２種以上の組合せを副ウｍ。他の適当な薬学的に許容される賦形剤は、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Mack Pub. Co., New Jersey (1991), およびREMINGTON: THE SCIENCEおよびPRACTICE OF PHARMACY, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20th edition (2003)および21st edition (2005)に記載されている。
賦形剤のいくつかの例は、コーンデンプン、ポテトデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖類、ゼラチン、天然ガム類、合成ガム類、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末化セルロース、デキストレート類、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天−寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコラート、粘土類、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組合せを含み得る。
本製剤は、処置する状態、投与する化合物の量、個体の状態、および他のここに記載する観点から当業者には容易に明白である他の可変要素により、変わり得る。
ある態様において、本製剤のｐＨは約３.５〜約９.５、または約４.５〜約７.５、または約５.０〜約７.０、約５.５〜約７.０、約６.０〜約７.０であり得る。
投与および投与量
ここに記載する１種以上の化合物を含む本製剤は、さらに症状の発生および／または重症度および／またはその臨床的顕在化を減少させるための１種以上の別の薬剤、ならびに根底となる状態を処置または予防する薬剤を含むここに記載したおよび当分野で既知の１種以上の薬剤と組み合わせて、またはさらなる処置モダリティーと組み合わせて(例えば、前に、同時に、または後に)投与してよい。ここに記載する製剤は、ここに記載する１種以上の薬剤の前に、同時にまたは後に投与してよい。ここに記載する化合物はまた、いずれかの状態に関連する症状を軽減するための薬剤または処置レジメンと組み合わせて(例えば、前に、同時に、または後に)投与してもよい。
本発明の化合物は、製剤中の唯一の薬剤として投与してよいが、癌の処置に使用される１種以上の他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。癌の処置のために本発明の化合物と組み合わせるのに有用な代表的薬剤は、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン系、リツキシマブ、トラスツマブ、ならびに他の癌化学療法剤を含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いる上記化合物は、PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 47th Edition (1993)に示される治療的量、または当業者に既知の治療的に有用な量で使用する。
本発明の化合物および他の抗癌剤は推奨される最大臨床的投与量またはそれより少ない投与量で投与できる。本発明の組成物中の活性化合物の投与量は、投与経路、疾患の重症度および患者の特徴および応答によって、望む治療応答を得るために変えてよい。組合せは、別々の組成物としても、両剤を含む一投与形態としても投与してよい。組合せとして投与するとき、治療剤は同時にまたは異なる時点で投与される別々の組成物として、または、一組成物として投与し得る治療剤として製剤してよい。
当業者には認識される通り、特定の状態に対して、異なる薬剤および／またはさらなる処置モダリティーが指示され得る。
ここに記載する製剤および方法は、単独で使用するか、または処置／予防する状態の」処置または予防に使用する他の処置方法(例えば、請求するまたは当業者に既知の化合物の医薬製剤に関連してここに記載する別の薬剤の補助的治療)および／またはさらなる処置モダリティーの投与、または前記の組合せと組み合わせて(例えば、事前に、同時に、または事後に)使用してもよい。例えば、ここに記載する当業者に既知の１種以上の別の薬剤および／または、例えば、手術または放射線療法を含む現在利用可能な処置モダリティーと組み合わせる。ここで使用する用語“さらなる処置モダリティー”は、薬剤を使用せずにここに記載する状態を処置／予防すること(例えば、手術、放射線療法など)を意味する。薬剤および／またはさらなる処置モダリティーの組合せが使用されるとき、それらは、独立して、ここに記載する１種以上のキヌクリジン化合物(またはその製剤)の投与前に、同時に、または後に投与してよい。
ここに記載する製剤の投与と組み合わせる１種以上のさらなる処置モダリティーおよび／または別の薬剤の最適な組合せは、個々に、そしてここに記載するものを含む、特定の個体に影響する種々の因子を考慮して、担当医または獣医師が決定できる。
ここに記載する製剤は、一般に意図する結果を達成するのに有効な量で、例えば処置または予防する特定の状態の処置または予防を達成する量で使用される。本製剤は、治療的利益を得るために治療的に投与してよい。治療的利益は、個体が根底となる状態にまだ苦しんでいるかどうかにかかわらず、該個体が気分や状態の改善を報告するような、処置する状態の根底となる状態の根絶または改善および／または根底となる状態に関連する１種以上の症状の根絶または改善を意味する。治療的利益はまた、改善が実感されるかどうかに関わらず、状態の進行の停止または遅延も含む。
有効量を投与するために投与すべき本製剤の量は、例えば、処置する特定の状態、投与頻度、投与する特定の製剤、処置する状態の重症度、および個体の年齢、体重および一般的健康、処置する戸外が経験した有害作用などを含む、種々の因子による。有効投与量の決定は、特にここに記載する教示の点で、当業者の能力の範囲内である。投与量はまた、インビボ動物モデルを使用して概算してもよい。
本発明の化合物は、経腸的に(例えば、経口または経直腸)、非経腸的に(例えば、舌下、注射、または吸入(例えば、霧またはスプレーとして))、または局所的に、場合により慣用的非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、および媒体を含む投与量単位製剤で投与してよい。例えば、適当な投与方式は、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン泳動的(iontophoretic)、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内(例えば、鼻粘膜を介する)、硬膜下、直腸、消化器などで、および特異的なまたは罹患した臓器または組織へ直接的に投与してよい。中枢神経系への送達のために、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与を使用できる。局所投与はまた経皮投与、例えば経皮パッチまたはイオン泳動デバイスの使用も含み得る。ここで使用する用語非経腸は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または輸液技術を含む。
本化合物は、望む投与経路に適する薬学的に許容される担体、アジュバント、および媒体と混合し得る。ある態様において、投与経路は経口である。他の態様において、製剤は経口投与に適当である。ここに記載する使用に関して記載される化合物は、固体形態で、液体形態で、エアロゾル形態で、または錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射可能物、クリーム剤、溶液、坐薬、浣腸剤、腸洗浄、エマルジョン、分散剤、食品添加剤(food premixes)の形態、および他の適当な形態で投与してよい。投与経路は、処置する状態によって変わり得る。さらなる投与方法は当業者に既知である。
注射可能製剤、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知技術に従い製剤し得る。滅菌注射可能製剤はまた、非毒性非経腸的許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、プロピレングリコール中の溶液であり得る。用い得る許容される媒体および溶媒は、とりわけ水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油を、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いる。この目的で任意の低刺激性固定油を用いてよく、合成モノまたはジグリセリド類を含む。加えて、脂肪酸類、例えばオレイン酸は、注射可能物の製剤への使用が判明している。
薬剤の直腸投与用坐薬は、薬剤と、室温で固体であるが直腸温度では液体であり、故に直腸で融解して薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコール類を混合することにより製造できる。
経口投与用固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含み得る。かかる固体投与形態において、活性化合物を、少なくとも１個の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトース、またはデンプンと混合し得る。かかる投与形態はまた不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含んでよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、投与形態はまた緩衝化剤も含み得る。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性コーティングを施してよい。
経口投与用液体投与形態は、当分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含み得る。かかる製剤はまたアジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、シクロデキストリン類、および甘味、香味、および芳香剤も含み得る。
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与できる。当分野で既知の通り、リポソームは、一般にリン脂質または他の脂質物質由来である。リポソームは、水性媒体に分散した単または多重膜の水和された液体結晶により形成される。リポソームを形成できる全ての非毒性の、生理学的に許容され、かつ代謝可能な脂質を使用できる。リポソーム形態の本製剤は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含み得る。適当な脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン類(レシチン類)である。リポソーム形態方法は当分野で既知である。例えば、Prescott, Ed., METHODS IN CELL BIOLOGY, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq (1976)参照。
本化合物はプロドラッグ形態で投与できる。適当なプロドラッグ製剤は、本発明の化合物のペプチドコンジュゲート類および本発明の化合物のエステル類を含み、これらに限定されない。適当なプロドラッグについてのさらなる議論は、H. Bundgaard, DESIGN OF PRODRUGS, New York: Elsevier, 1985; in R. Silverman, THE ORGANIC CHEMISTRY OF DRUG DESIGN AND DRUG ACTION, Boston: Elsevier, 2004; in R.L. Juliano (ed.), BIOLOGICAL APPROACHES TO THE CONTROLLED DELIVERY OF DRUGS (Annals of the New York Academy of Sciences, v. 507), New York: New York Academy of Sciences, 1987; and in E.B. Roche (ed.), DESIGN OF BIOPHARMACEUTICAL PROPERTIES THROUGH PRODRUGS AND ANALOGS (Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section, APhA Academy of Pharmaceutical Sciences, November 1976 national meeting, Orlando, Florida), Washington: The Academy, 1977に成されている。いくつかの選択肢(variation)において、本化合物は、薬学的に許容されるエステル類の形態で投与される。
本製剤の投与頻度および投与期間は、処置する状態、個体の状態などによる。本製剤は、個体に１回以上、例えば、２回、３回、４回、５回、１０回、１５回、２０回、またはそれ以上投与してよい。本製剤は、個体に、例えば、１日１回、１日２、１日３回、または１日３回以上投与してよい。本製剤はまた個体に、例えば、１日１回未満、例えば、１日おき、３日毎、毎週、またはそれより少ない頻度で投与してよい。本製剤は、数日、数週間、または数ヶ月にわたり投与してよい。
一投与形態を製造するために担体物質と組合せ得る活性成分の量は、活性成分を投与する宿主および特定の投与方式によって変わる。しかしならば、ある特定の個体についての特異的投与量は、用いる特異的化合物の活性、年齢、体重、体表面積、肥満指数(ＢＭＩ)、一般的健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、***速度、薬剤組合せ、および治療を受けている特定の疾患のタイプ、進行、および重症度を含む、種々の因子による。選択された医薬単位投与量は、通常、血液、組織、臓器、または他の身体の標的領域中の薬物の規定された最終濃度を提供するように、加工され、投与される。ある状況での治療的有効量は日常的な実験により容易に決定でき、通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。
使用できる投与量の例は、約０.１μg／kg〜約３００mg／kg、または約１.０μg／kg〜約４０mg／kg体重、または約１.０μg／kg〜約２０mg／kg体重、または約１.０μg／kg〜約１０mg／kg体重、または約１０.０μg／kg〜約１０mg／kg体重、または約１００μg／kg〜約１０mg／kg体重、または約１.０mg／kg〜約１０mg／kg体重、または約１０mg／kg〜約１００mg／kg体重、または約５０mg／kg〜約１５０mg／kg体重、または約１００mg／kg〜約２００mg／kg体重、または約１５０mg／kg〜約２５０mg／kg体重、または約２００mg／kg〜約３００mg／kg体重、または約２５０mg／kg〜約３００mg／kg体重の投与量範囲内の治療的有効量である。使用できる他の投与量は、約０.０１mg／kg体重、約０.１mg／kg体重、約１mg／kg体重、約１０mg／kg体重、約２０mg／kg体重、約３０mg／kg体重、約４０mg／kg体重、約５０mg／kg体重、約７５mg／kg体重、約１００mg／kg体重、約１２５mg／kg体重、約１５０mg／kg体重、約１７５mg／kg体重、約２００mg／kg体重、約２２５mg／kg体重、約２５０mg／kg体重、約２７５mg／kg体重、または約３００mg／kg体重である。本発明の化合物は１日量を１回で投与してよく、または合計の１日投与量を、１日２回、３回または３回の投与量に分けて投与してもよい。
局所投与について、本製剤は、例えば経皮的に約５mg〜約１００mgで２４時間にわたり投与し得る。静脈内(IV)投与について、本製剤は、例えば、約０.１mg／日〜約５００mg／日、典型的に約１〜約２００mg／日の投与量で投与し得る。経口投与について、本製剤は、例えば、約１mg／日〜約１５００mg／日、しばしば約５〜約２５０mg／日の投与量で投与し得る。
別の活性剤を本発明の化合物と組み合わせて使用するとき、当該別の活性剤は、一般にPHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 53rd Edition (1999)に示されている治療量で、または当業者に既知の治療的に有用な量で用い得る。
本発明の化合物および他の治療的活性剤は、推奨される最大臨床的投与量またはそれより低い投与量で投与できる。本発明の製剤中の活性成分の投与量レベルは、投与経路、疾患の重症度および個体の応答によって、望む治療迪夫応答を得るように変えてよい。他の薬剤と組み合わせて投与するとき、本薬剤は、同時にまたは異なる時点で投与する別々の製剤として製剤してよく、またはこれらの薬剤を一製剤として投与してよい。
キット
本発明はまたＲａｆキナーゼが仲介する状態の処置または予防に有用な物質を含む製品およびキットも提供する。製品はラベルが付された容器を含み売る。適当な容器は、例えば、ビン、バイアル、および試験管を含む。容器は種々の物質、例えばガラスまたはプラスチック製であり得る。容器は、Ｒａｆキナーゼが仲介する状態の処置または予防に有効な活性剤を有する製剤を担持し得る。本製剤中の活性剤は、１種以上の本発明の化合物である。容器のラベルは、本製剤がＲａｆキナーゼが仲介する状態の処置または抑制に使用できることを示してよく、またインビボまたはインビトロ使用、例えば上記の使用についての指示も示し得る。
本発明はまた、本発明の化合物のいずれか１種以上を含むキットも提供する。ある態様において、本発明のキットは、上記の容器を含む。他の態様において、本発明のキットは、上記の容器および緩衝液を含む第二の容器を含む。さらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、およびここに記載する任意の方法を実施するための指示が書かれた添付文書を含む、商業的なおよび使用者の観点から望まれる他の物質を含んでよい。
他の局面において、キットは、例えば、Ｒａｆキナーゼが仲介するまたは、Ｒａｆキナーゼにより特徴付けられる１種以上の状態を有する個体の処置、または１種以上のかかる状態の抑制をを含む、ここに記載する方法のいずれかに使用し得る。
ある態様において、キットは、ここに記載する少なくとも１個の製剤の一投与量を含み得る。キットはまた本製剤の送達手段も含み得る。
キットは、ここに記載する製剤と組み合わせて使用するための他の薬剤を含み得る。いくつかの選択肢(variation)において、該薬剤は、１種以上の抗癌剤であり得る。これらの薬剤は、別々の形態で、または、混合しても当該薬剤またはここに記載する製剤のいずれの薬剤の有効性も減らず、投与経路に適合するならば、本発明の化合物と混合してして提供してよい。同様に、キットは、補助治療のためのさらなる薬剤またはここに記載する状態の処置または予防に有効であると当業者が既知の他の薬剤を含み得る。
キットは、場合により本製剤の製造および投与、本製剤の副作用、および全ての他の関連情報についての適切な指示を含む。本指示は、印刷文書、ビデオテープ、コンピューター読み取り可能ディスク、光ディスクまたはインターネット利用指示についての指示を含み、これらに限定されない任意の適当な形態であり得る。
本発明の他の局面において、ここに記載する組成物の一投与量を含む第一容器および使用指示書を含む、ここに記載する状態に罹患している、または感受性のある個体を処置するためのキットが提供される。本容器は当分野で既知の、そして静脈内製剤の貯蔵および輸送に適する任意のものであり得る。ある態様において、キットはさらに個体に投与する本製剤の製造のための、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバントなどを含む第二容器を含む。
キットはまた、長期間、例えば１−３日間、１−５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月またはそれ以上個体の有効な処置を提供するための、ここに記載する化合物(その製剤を含む)の十分な投与量を含む。
キットはまた、本製剤の複数投与量および使用指示を含み、薬局、例えば病院内薬局および調剤薬局で貯蔵および子ようするのに十分な量で包装され得る。
キットはまた単位投与形態でまたは複数使用形態で包装されたここに記載する組成物を含み得る。キットはまた多単位の単位投与形態も含み得る。
ある態様において、単位投与形態のここに記載する製剤が提供される。他の態様において、製剤は多投与量形態(例えば、ブリスターパックなど)で提供され得る。
本発明はまた、以下に詳述する本発明の化合物の製造方法およびかかる方法に有用な合成中間体にも関する。
合成方法
本発明の化合物は、当業者に周知の多くの方法を使用して製造し得る。以下の記載は、本発明の化合物の合成に利用可能な多様な方法の若干数についての説明を提供する。しかしならば、この記載は、本発明の化合物の製造に有用な反応または一連の反応の範囲を規定するものと意図してはならない。
４で示される一般的構造の化合物について、以下の合成法が用いられ得る：
ブロモケトンと置換ベンズアミジンの縮合により、二置換イミダゾール１を得る。平凡なＳＥＭ保護および臭素化によりブロモイミダゾール２を一異性体混合物として得る。置換アミノピリジンまたはピリミジンホウ酸エステル３との鈴木クロスカップリングおよび最終脱保護により、三置換イミダゾール４を得る。イミダゾール窒素の保護はＳＥＭ基に限定されない；他の保護基を使用し得る(Greene and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2nd Edition, John Wiley & Sons参照)。
４で示される類似体を得るための別の方法を方法Ｂに記載する。
ＳＥＭ保護２,４,５−トリブロモイミダゾール６を、鈴木クロスカップリング反応を使用して選択的にＣ−２アリール化し(Revesz, L.; Bonne, F.; Makavou, P. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 5171.)、置換ジブロモイミダゾール７を得ることができる。ホウ酸エステル３との２回目の鈴木クロスカップリングにより、一臭素化イミダゾール８を位置異性体の混合物として得る。４−ピリジルボロン酸との最終クロスカップリングおよびＳＥＭ脱保護により、三置換イミダゾール４を得る。この経路で記載する鈴木クロスカップリングは、一般にホウ酸エステルまたはボロン酸を対応するスタンナンに置換する、対応するスティレ反応と置き換えてもよい。
ジブロモイミダゾール７から一臭素化イミダゾール８へのより遠回りの経路を含む方法Ｂの変法を以下に記載する。
ＳＥＭ保護基による指向性リチオ化により、対応するモノブロモイミダゾール９を得る。クロスカップリングとその後の１０の残った非置換Ｃ−５位の臭素化により、共通中間体８を得る。
方法ＢはＣ−２アリールイミダゾール類に限定されない。例えばＣ−２アルキルイミダゾール類について、次の一連の反応を、鍵となる中間体１１を得るために用い、続いて方法Ｂの残りを行ってよい。
官能化Ｃ−５ピリミジニルイミダゾール類、例えば１２の一般的方法は、方法Ｃを使用して具現化できる(Bursavich, M.G.; Lombardi, S.; Gilbert, A.M. Organic Letters, 2005, 4113.)。
ジブロモイミダゾール７の一当量のｎ−ＢｕＬｉによるモノリチオ化と、続く２−クロロピリミジンでの処理により、ジヒドロクロロ(chlor)ピリミジン付加物を得て、それをＤＤＱまたはＭｎＯ２で酸化して、４−ブロモ−５−(２−クロロピリミジン−３−イル)イミダゾール１２を得る。クロロ基の単純な１級および２級アミン類への置換により、１３で示すアミノ置換ピリミジン類を得る。２−メチルチオピリミジンを代わりに使用してよい(Itami, K.; Yamazaki, D.; Yoshida, J. JACS, 2004, 126, 15396.)チオメチル基は、アミン置換に向けて容易にスルホンまたはスルホキシドへと酸化できる。１３のさらなる同化を、方法Ａに従い完了し得る。
逆に、方法Ｄにおいて、クロロピリミジン１２をアニリン類およびアミノヘテロ環とバックワルド条件下にカップリングして、一般的構造１４を有する置換ピリミジン類を得てよい。続くクロスカップリングおよび脱保護を方法Ａに従い行うことができる。
１９により示される一般的構造を有するオキサゾール類について、方法Ｅにより示される合成方法を使用してよい。
ベンズアミジンの塩化オキサリルでの処理により、アシルイソシアネート１５を得て(McGrew, L.A.; Sweeny, W.; Campbell, T.W.; Foldi, V.S. J. Org. Chem. 1964, 29, 3002)、その後ＴＭＳＣＨＮ２と反応させて、オキサゾロン１６を得る(Hari, Y.; Iguchi, T.; Aoyama, T. Synthesis 2004, 1359)。トリフル酸無水物への暴露により、カップリング相手１７を得る。続く鈴木反応(Flegeau, E.F.; Popkin, M.E.; Greaney, M.F. Org. Lett. 2006, 8, 2495)および残った非置換Ｃ−５位の臭素化により１８を得る。１９への最終同化は、４−ピリジルボロン酸との鈴木クロスカップリングにより達成する。逆オキサゾール位置異性体は、単にクロスカップリング反応の順番を逆にすることにより得ることができる。
中間体２０により示されるＣ−５ピリミジニルオキサゾール類への方法について、方法Ｆに記載する一連の反応を用い得る。
前駆体オキサゾリン２０は、アリール酸クロライドを２−ブロモエチルアミンヒドロブロマイドで処理することにより製造できる(Kajima, C.; Arao, H. Synthesis 1989, 873)。同時の酸化および臭素化は、ＡＩＢＮの存在下ＮＢＳを使用して達成でき、２１を得る。ＬＤＡを用いる脱プロトン化により、ハロゲン移動が生じ(Stanetty, P.; Spina, M.; Mihovilovic, M.D. Synthesis 2005, 1433)、続いて２−クロロピリミジンへの付加および酸化によりＣ−５ピリミジニルオキサゾール２２を得る。さらなる同化を方法Ａを使用して達成し得る。
分取的分離は、CombiFlash Rfシステム(Teledyne Isco Inc. Lincoln, NE)をRediSep Normal-Phase Silica Flashカラム(４ｇ−１２０ｇ、３５−７０ミクロン粒子径；Teledyne Isco Inc.)と組み合わせて、またはシリカゲル(２３０−４００メッシュ)包装材を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー、またはWaters 2767 Sample Manager、Ｃ−１８逆相カラム、３０×５０mm、流速７５mL／分を用いるＨＰＬＣにより行う。CombiFlashシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーで用いる典型的溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性アンモニア(または水酸化アンモニウム)、およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣで用いる典型的溶媒は、種々の濃度のアセトニトリルおよび水と０.１％トリフルオロ酢酸である。
マイクロ波反応をCreatorまたはInitiatorマイクロ波システム(Biotage, Charlottesville, VA)で行う。
本発明は、以下の実施例を参照してより良く理解され、当該実施例は説明する目的で提供し、本発明を限定する意図はない。
実施例１
３−メトキシ−５−(２−フェニル−５−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリジン−２−アミン
工程１。４−(２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリジンの製造：２−ブロモ−１−(ピリジン−４−イル)エタノンヒドロブロマイド(６.４ｇ、２３mmol)を、ベンズアミジン(１１.２ｇ、９３mmol)の乾燥ＤＭＦ(５０mL)溶液に、０℃で、内部温度を＜５℃に維持しながら少しずつ添加した。撹拌している反応物を２時間にわたりｒｔまで温め、次いで４０℃で１６時間加熱した。粗反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(６００mL)に注ぎ、分配し、ＥｔＯＡｃ(３×３００mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。得られた粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−９０：１０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ)で精製して、３.６８ｇ(７２％)の４−(２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリジンを得た：1H NMR (CDCl3) δ 9.73 (broad s, 1 H), 8.61 (d, J = 6.0, 1.2 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 8.0, 1.6 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 6.0, 1.2 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.48 (m, 3H)。
工程２。４−(２−フェニル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリジンの製造：６０％水素化ナトリウム(２００mg、５.０mmol)を、４−(２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリジン(１.０ｇ、４.５mmol；実施例１、工程１)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液に０℃でゆっくり添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、０℃に再冷却し、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(ＳＥＭクロライド；０.８８mL、０.８３ｇ、５.０mmol)を添加した。反応物を１０℃で２時間撹拌し、水(４０mL)でクエンチした。混合物を分配し、ＥｔＯＡｃ(３×６０mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−９０：１０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ)で精製して、１.２ｇ(７５％)の４−(２−フェニル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリジンを得た：1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (d, J = 6.0, 1.2 Hz, 2 H), 7.81 (d, J = 8.0, 1.6 Hz, 2 H), 7.74 (d, J = 6.0, 1.2 Hz, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 3.60 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 0.00 (s, 9 H)。
工程３。４−(５−ブロモ−２−フェニル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリジンの製造：臭素(０.２mL、３.８mmol)を４−(２−フェニル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリジン(１.２ｇ、３.４１mmol；実施例１、工程２)の乾燥ＤＣＭ溶液に０℃でゆっくり添加し、その後飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(４０mL)を添加した。反応混合物を次いでｒｔで１６時間撹拌した。次いで反応物を分配し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−９０：１０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ)で精製して、１.０６ｇ(７２％)の４−(５−ブロモ−２−フェニル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリジンを得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.70 (m, 2 H), 7.78-8.05 (m, 2 H), 7.77-7.86 (m, 2 H), 7.45-7.54 (m, 3 H), 5.37 (s, 2 H), 3.60-3.70 (m, 2 H), 0.92-1.02 (m, 2 H), 0.003 (s, 9 H)。
工程４。３−メトキシ−５−(２−フェニル−５−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリジン−２−アミンの製造：４−(５−ブロモ−２−フェニル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリジン(６２０mg、１.４mmol；実施例１、工程３)、３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン(５７０mg、２.３mmol、実施例１７、工程３)、および水性２.０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(２mL、４mmol)のＤＭＥ(８mL)中の混合物をＡｒで３分間通気した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(３４mg、０.０４mmol)を添加し、反応混合物をさらに５分間Ａｒで通気した。反応混合物を次いでＡｒ下で９０℃に加熱し、１８時間維持した。反応物をｒｔに冷却し、濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１５mL)に懸濁し、シリンジフィルターを通した。濾液を濃縮し、水性３Ｍ ＨＣｌ溶液(６mL)で処理し、６０℃で２時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、真空で蒸発させた。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、１６０mg(３３％)の３−メトキシ−５−(２−フェニル−５−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリジン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た：LCMS (m/z): 344.2 (MH+); tR = 0.46分; 1H NMR (CD3OD) δ 3.88 (s, 3 H), 6.22 (br s, 2 H), 7.16 (m, 1 H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.67 (m, 1 H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 2 H)。
実施例２
３−メトキシ−５−(５−(ピリジン−４−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリジン−２−アミン
工程１。２,４,５−トリブロモ−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾールの製造：乾燥させた５００mL丸底フラスコに２,４,５−トリブロモイミダゾール(２０.０ｇ、６５.６２mmol)および無水ＤＭＦ(１００mL)を入れ、得られた溶液を０℃に冷却した。この冷却した溶液にＮａＨ(鉱油中６０％、２.８０ｇ、７０.０mmol)を、ガス発生を制御し、内部温度を１０℃以下に維持しながら少しずつ添加した。添加後、冷却浴を除き、得られた混合物を環境温度で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、ＳＥＭクロライド(１２.２mL、６９.５mmol)をシリンジポンプを通して３０分間にわたり反応物に添加した。反応物を０℃でさらに３０分間、そして環境温度でさらに３０分間撹拌した。反応はＬＣＭＳにより完了したと考えられ、混合物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)および水(３００mL)に分配し、層を分離した。有機相を連続的に希水性ＮａＣｌ(５％ｗ／ｗ、２回)、次いで塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、明黄色固体を得た。粗物質を熱石油エーテル(３０mL)から再結晶し、固体をさらに０℃で母液から回収した。生成物を冷石油エーテル(３０mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、２,４,５−トリブロモ−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(２６.３ｇ、９２％収率)を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (s, 2 H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), -0.01 (s, 9 H, -Si(CH3)3)。
工程２。４,５−ジブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル−１Ｈ−イミダゾールの製造：２,４,５−トリブロモ−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(１０.２ｇ、２３.５mmol)、４−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(５.４ｇ、２８.４mmol)、および２.０Ｍ 水性炭酸ナトリウム溶液(２０mL、４０mmol)のＤＭＥ(７０mL)中の混合物を、にＡｒを噴霧した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(７４６mg、０.６５mmol)を一度に添加し、反応混合物を再びＡｒを噴霧し、次いで９５℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳは７０％しか変換していないことを示した。さらに４−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(２.０ｇ、１０.５mmol)を添加し、反応を９５℃で２４時間維持した。反応物をｒｔに冷却し、次いで水およびＥｔＯＡｃに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ(２回)で抽出した。合わせた有機相を次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；１００：０−５０：５０ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)による精製により、９.９ｇ(１９.３mmol、８２％)の４,５−ジブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル−１Ｈ−イミダゾールを得た：LCMS (m/z): 500.9 (MH+); tR = 1.33分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.03 (s, 9 H)。
工程３。５−(５−ブロモ−２−(４−トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンの製造：４,５−ジブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル−１Ｈ−イミダゾール(７３０mg、１.５mmol)および３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン(４００mg、１.６mmol；実施例１７、工程３)、および２.０Ｍ 水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(３mL、６.０mmol)のＤＭＥ(１０mL)中の混合物をＡｒで３分間通気した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(６５mg、０.０５５mmol)を添加し、反応物を１００℃で２０時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、相を分配した。有機部分を分離し、濃縮した。得られた粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；８０：２０−０：１００ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、６４０mg(１.２mmol、８０％)の５−(５−ブロモ−２−(４−トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンを得た：LCMS (m/z): 545.0(MH+), tR = 1.02分。
工程４。３−メトキシ−５−(５−(ピリジン−４−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリジン−２−アミンの製造：５−(５−ブロモ−２−(４−トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン(４２０mg、０.７７mmol)、ピリジン−４−イルボロン酸(１８６mg、１.５４mmol)、および２.０Ｍ 水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(２mL、４.０mmol)のＤＭＥ(８mL)中の混合物にＡｒを３分間噴霧した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(７８mg、０.０６７mmol)を添加し、反応物を１１０℃で２０分間、マイクロ波リアクター中で照射した。反応物をｒｔに冷却し、相を分配した。有機部分を分離し、濃縮し、得られた残留物を４Ｍ ＨＣｌ水性溶液で６０℃で２時間処理した。反応物をｒｔに冷却し、直接逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、９６mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た：LCMS (m/z): 412.0 (MH+), tR = 0.61min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.67 (d, J = 6.8 Hz, 2 H); 8.29 (d, J = 6.8 Hz, 2 H); 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.78 (s, 1 H); 7.60 (s, 1 H); 4.02 (s, 3 H)。
実施例３
２−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エタノール
工程１。４−(４−ブロモ−２−フェニル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンの製造：ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.２Ｍ、３.１mL、６.８mmol)を、撹拌している４,５−ジブロモ−２−フェニル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(２.９ｇ、６.８mmol；実施例２、工程２−３に準じて製造)の溶液に−７８℃で添加した。反応を−７８℃で４５分間維持し、その後２−クロロピリミジン(０.８８４ｇ、７.７２mmol)を一度に添加し、次いで反応を２０分間にわたり−４０℃に温めた。反応を−４０℃でＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(３ml／０.２ml)の添加によりクエンチし、得られた混合物を２０分間にわたり５℃に温めた。混合物を−４０℃に冷却し、ＤＤＱ(１.８６ｇ、８.１９mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を添加し、得られた反応を５０分間にわたり１０℃に温めた。３.０Ｍ ＮａＯＨ(２０mL、６０mmol)、その後水(６０mL)を添加し、得られた混合物をｒｔで１０分間撹拌した。層を分配させ、次いで分離した。有機部分を塩水(３０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、２.７０ｇ(８５％)の４−(４−ブロモ−２−フェニル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンを得た：LCMS (m/z): 466.8 (MH+), tR = 1.33分; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.66 (AB, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.98 (AB, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.70-7.80 (m, 2 H), 7.42-7.56 (m, 3 H), 5.77 (s, 2 H), 3.34-3.40 (m, 2 H), 0.72-0.77 (m, 2 H), -0.12 (s, 9 H)。
工程２。２−(４−(４−ブロモ−２−フェニル−１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エタノールの製造：４−(４−ブロモ−２−フェニル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジン(１４５mg、０.３１mmol；実施例３、工程１)およびエタノールアミン(０.３０ml、４.９７mmol)の乾燥ＮＭＰ(１ml)溶液を１２０℃で１時間温めた。反応物をｒｔに冷却し、水(５mL)を添加した。得られた懸濁液を遠心分離し、残った固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１５０mg(９８％)の２−(４−(４−ブロモ−２−フェニル−１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エタノールを得た：LCMS (m/z): 492.0 (MH+), tR = 0.96分。
工程３。２−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エタノールの製造：２−(４−(４−ブロモ−２−フェニル−１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エタノール(３８mg、０.０８mmol；実施例３、工程２)、３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン(１,４−ジオキサン中０.３９Ｍ、０.５１mL、０.２mmol)、および水性２.０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(１mL、１mmol)のＤＭＥ(１.２mL)中の混合物にＡｒを噴霧した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２７mg、０.０２３mmol)を一度に添加し、反応混合物に再び噴霧し、密閉した。反応物をマイクロ波リアクター中で１１５℃で２０分間照射した。反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ(２mL)および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(１mL)に分配した。層を分離し、有機相を塩水(１ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をエタノール(１ml)および濃ＨＣｌ(０.２ml)で処理し、６０℃で１時間加熱した。ｒｔに冷却した後、反応物を真空で濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、１９mgの２−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エタノールをＴＦＡ塩として得た：LCMS (m/z): 404.1 (MH+), tR = 0.54分。
実施例４
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド
工程１。４−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンの製造：４,５−ジブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(１.０ｇ、２.０mmol、実施例２、工程２)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液をＡｒ下−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ(１.０mL、ヘキサン中２.５Ｍ、２.５mmol)を滴下し、その後反応を−７０℃以下でさらに４５分間維持した。２−クロロピリミジン(０.２９ｇ、２.５mmol)の乾燥ＴＨＦ(２mL)溶液を−７８℃で滴下した。添加後、反応を２５分間にわたり−４０℃に温め、−４０℃で２０分間維持した。次いで反応を塩水−氷浴で−５℃まで温め、水(３０mL)でクエンチし、ｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機相を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をさらにフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−２０：８０、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、１.１ｇ(２.０５mmol、８２％)の６−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロ−１,６−ジヒドロピリミジンを得た。６−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロ−１,６−ジヒドロピリミジン(４１０mg、０.８mmol)のＥｔＯＡｃ(２０mL)溶液をＭｎＯ２(９２０mg、１０.６mmol)で処理し、得られた反応混合物を還流温度まで温め、１８時間還流した。反応物をｒｔに冷却し、次いでセライトを通して濾過した。フィルターケークをＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、４００mg(０.７５mmol、９８％)の４−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンを得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 3.49 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 0.01(s, 9 H)。
工程２。(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−(４−ブロモ−２−(４−トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメートの製造：４−(４−ブロモ−２−(４−トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジン(４.１ｇ、７.７mmol)の乾燥ＮＭＰ(１０mL)溶液を(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノプロパン−２−イルカルバメート(１.９ｇ、１１.０mmol；実施例２３、工程２)、その後Ｎａ２ＣＯ３(０.８２、７.７mmol)で処理した。得られた混合物を８０℃で４時間加熱し、その時点で反応はＬＣＭＳにより完了したと考えられ、ｒｔに冷却した。水を添加し、得られた懸濁液を遠心により稠密化した。濾液を傾捨し、残った固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４.６ｇ(６.９mmol、９０％)を(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−(４−ブロモ−２−(４−トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメートとして得て、それをさらに精製せずに次反応に用いた。
工程３。(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミドの製造：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−(４−ブロモ−２−(４−トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート(４.７ｇ、６.９mmol)の乾燥エタノール(８mL)溶液を水性４Ｎ ＨＣｌ溶液(４mL、１６mmol)で処理し、得られた反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応が完了したと判断された後、混合物をｒｔに冷却し、蒸発乾固した。得られた残留物をさらに精製せずに次反応に用いた。上記の残留物(２.０ｇ、４.６mmol)を乾燥ＤＣＭ(６０mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ、１.０mL、５.７mmol)で処理した。得られた混合物をｒｔで５分間、反応が均一になるまで撹拌した。２−メトキシ(methoyx)アセチルクロライド(０.４６mL、４.６mmol)の乾燥ＤＣＭ(５mL)溶液を滴下し、得られた反応をｒｔで４時間維持した。さらに２−メトキシ(methoyx)アセチルクロライド(０.０３mL、０.３mmol)を添加して反応を完了させた。その後、反応をＤＣＭおよび水に分配し、層を分離した。水性相をＤＣＭ(２×３０mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミドを得た：LCMS (m/z): 513.1 (MH+), tR = 0.88分。
工程４。(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミドの製造：(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド(０.８ｇ、１.６mmol)、３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラジン−２−アミン(０.５２ｇ、３.１mmol、実施例１８、工程２)、および２.０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水性溶液(５.０mL、１０.０mmol)のＤＭＥ(１７mL)溶液を含む２０mL マイクロ波バイアルにＡｒを１５分間噴霧した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１６ｇ、０.１４mmol)を一度に添加し、反応バイアルを密閉し、マイクロ波リアクター中、１２０℃で３０分間照射した。反応をｒｔに冷却し、有機および水性相を静置により分配した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(２回)で逆抽出した。合わせた有機相を濃縮し、得られた残留物をＤＭＳＯ(２０mL)に懸濁し、プラスチック膜を通して濾過した。濾液を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、合わせた単離フラクションをＥｔＯＡｃおよび飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液に分配した。層を分離し、有機相を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(２回)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた遊離塩基をアセトニトリル−水(１：４)に懸濁し、一当量の１.０Ｍ 水性ＨＣｌ溶液で酸性化し、凍結乾燥させて、表題化合物をＨＣｌ塩として得た：LCMS (m/z): 558.2 (MH+), tR = 0.72分; 1H NMR (400 MHz, CD3COOD, 45℃) δ 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.26 - 8.36 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.13 (s, 3 H), 3.95 (m, 2 H), 3.79 (dd, J = 13, 5.0 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J = 13, 6.5 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)。
実施例５
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシｌピラジン−２−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド
工程１。４,５−ジブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾールの製造：マイクロ波バイアルに２,４,５−トリブロモ−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(８８１mg、２.０mmol、実施例２、工程２)、４−フルオロフェニルボロン酸(３０８mg、２.２mmol)、水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(６ml、２.０Ｍ、１２.０mmol)およびＤＭＥ(１２ml)を入れた。混合物にアルゴンを１５分間噴霧し、その後Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１２０mg、０.１mmol)を添加した。反応バイアルを密閉し、マイクロ波リアクター中で１１０℃で２０分間加熱した；反応はＬＣＭＳにより完了していると考えられた。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃ(１０ml／３０ml)に分配し、有機層を分離し、塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；１００：０−８０：２０ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、４,５−ジブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(７８０mg、１.７３mmol、８７％)を固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.70 (m, 2 H), 7.37 (app t, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 3.52 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 0.83 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), -0.06 (s, 9 H)。
工程２。(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシｌピラジン−２−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミドの製造：４,５−ジブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾールを、実施例４、工程１−４に従い、表題化合物まで同化させた：1H NMR (400 MHz, CD3COOD): δ 8.20-8.32 (m, 3 H), 8.16 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.24 - 4.35 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 3.75 (dd, J = 13.3, 1.5 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J = 13.3, 7.0 Hz, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3 H)。
実施例６
(Ｓ)−１−(４−(４−６−アミノ−５−メトキシピリジン(pyrdin)−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−オール
工程１。２−ｔ−ブチルイミダゾールの製造：グリオキサール(水中４０％、１６.４ｇ、１１３.４mmol)の水(１８０ml)溶液を、トリメチルアセトアルデヒド(１２.４ml、１１２.６mmol)に添加し、得られた溶液を氷／水浴で１０℃に冷却した。この溶液に水酸化アンモニウム溶液(水中２８％、５６mL)を撹拌しながら添加した。反応混合物を一夜撹拌し、得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、１２.１ｇの表題化合物を白色結晶性固体として得た。LCMS (m/z): 125.10 (MH+), tR = 0.26分; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.86 (2H, s), 1.32 (9H, s)。
工程２。４,５−ジブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾールの製造：臭素(８.４ｇ、５２.４２mmol)を、２−ｔ−ブチルイミダゾール(２.６ｇ、２０.９７mmol)および重炭酸カリウム(５.４ｇ、５２.４２mmol)の乾燥ＤＭＦ(２５ml)中の混合物に滴下した。反応混合物を次いで７０℃で４時間撹拌した。反応物をｒｔに冷却し、次いで焼結漏斗を通して濾過した。集めた濾液を氷浴で冷却し、冷水(１００mL)で撹拌しながら冷却した。得られた沈殿を濾過により集め、冷水(３回)で洗浄し、真空下で乾燥させて、２.７９ｇの４,５−ジブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾールを明黄色固体として得た：LCMS (m/z): 283.0 (MH+), tR = 0.63分; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 1.23 (9H, s)。
工程３。４,５−ジブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾールの製造：冷却した２−ｔ−ブチル−４,５−ジブロモイミダゾール(１.４ｇ、５.０mmol；実施例５、工程２)の乾燥ＴＨＦ(１０ml)溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(９５％、０.１５ｇ、６.０mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を１０分間０℃で、ｒｔで４０分間撹拌した。反応を０℃に再冷却し、ＳＥＭ−クロライド(０.９７ml、５.５mmol)を滴下した。反応混合物を、氷浴の効果がなくなるにまかせながら一夜撹拌し、水(３０mL)およびＥｔＯＡｃ(５０ml)の混合物に注いだ。得られた層を分配し、分離した。有機部分を塩水、次いで水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−９０：１０ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、２.１ｇの４,５−ジブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾールを得た：LCMS (m/z): 447.10 (MH+), tR = 1.30分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, 1 H,), 7.92 (dd, 1 H,), 5.90 (s, 2 H), 3.51(m, 2 H), 1.55 (s, 9 H,), 0.82 (m, 2 H), 0.08 (s, 9 H)。
工程４。４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンの製造：ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.５Ｍ、４０mL、６０mmol)を冷却している４,５−ジブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(２３.６ｇ、５７.２mmol)の無水ＴＨＦ(２５０mL)溶液に、−７８℃で滴下した。３０分間−７８℃の後、２−クロロピリミジン(７.２１ｇ、６３.０mmol)の無水ＴＨＦ(２mL)溶液を滴下し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチし、ｒｔに温めた。混合物をＥｔＯＡｃを用いて分配し、層を分離した。水性部分をＥｔＯＡｃ(３回)で抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物を乾燥ＥｔＯＡｃに溶解し、ＭｎＯ２(５.２ｇ、６０mmol)で処理し、３時間加熱還流した。反応物をｒｔに冷却し、セライトを通して濾過した。フィルターケークをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−９０：１０ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、１０ｇ(３７％)の４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンを得た：LCMS (m/z): 447.10 (MH+), tR = 1.30分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 0.76 (m, 2 H), -0.08 (s, 9 H)。
工程５。(Ｓ)−１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−オールの製造：副題化合物を、実施例３、工程２に準じて、エタノールアミンの代わりに(Ｓ)−１−アミノプロパノール−２−オールを使用して製造した：LCMS (m/z): 486.1 (MH+), tR = 0.96分
工程６。(Ｓ)−１−(４−(４−６−アミノ−５−メトキシピリジン(pyrdin)−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−オールの製造：表題化合物を、(Ｓ)−１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−オールから、実施例３、工程３の方法を使用して製造した：LCMS (m/z): 398.1 (MH+), tR = 0.40分。
実施例７
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド
工程１。(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメートの製造：４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジン(２.０ｇ、４.５mmol；実施例６、工程４)、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノプロパン−２−イルカルバメート(１.０ｇ、５.８mmol；実施例２３、工程２)、およびジイソプロピルエチルアミン(２.４mL、１３.５mmol)の乾燥アセトニトリル中の混合物を８５℃で１６時間加熱した。さらに(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノプロパン−２−イルカルバメート(１４５mg、０.８mmol)を添加し、反応を８５℃で５時間維持した。ｒｔに冷却した後、反応をＥｔＯＡｃ(４０mL)で希釈し、水(２×１５mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、２.６ｇの(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメートを得て、それをさらに精製せずに次反応に用いた：LCMS (m/z): 585.0 (MH+), tR = 1.07分。
工程２。(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミドの製造：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート(２.６ｇ、４.４mmol)のメタノール溶液を水性１２Ｎ ＨＣｌ(１.４mL。１６.８mmol)で処理した。反応を６０℃で１時間加熱し、ｒｔに冷却した。反応を次いで濃縮し、真空で乾燥させて、１.６ｇの粗残留物を得て、それをさらに精製せずに次反応に用いた。残留物をジイソプロピルエチルアミン(４.６mL、２６.３mmol)の乾燥ＤＣＭ(１８mL)溶液で処理し、その後メトキシアセチルクロライド(０.４４mL、４.８mmol)を滴下した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで真空で濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ(４０mL)に溶解した残った残留物を水(２回)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、９０：１０−５０：５０ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、１.３ｇの(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミドを得た：LCMS (m/z): 427.0 (MH+), tR = 0.61分。
工程３。(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミドの製造：(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド(１.１７ｇ、２.７５mmol)、３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラジン−２−アミン(０.９７ｇ、３.９mmol、実施例１８、工程２)、２.０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水性溶液(１４mL、２８mmol)、およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.１６ｇ、０.１４mmol)のＤＭＥ(２０mL)を含む２０mL マイクロ波バイアルにＡｒを噴霧した。反応バイアルを密閉し、マイクロ波リアクター中で１１５℃で１０分間照射した。反応をｒｔに冷却し、有機および水性相を静置により分配した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(２回)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、得られた残留物をＤＭＳＯ(１０mL)に懸濁し、音波処理し、プラスチック膜を通して濾過した。濾液を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、合わせた単離フラクションをＥｔＯＡｃおよび飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いて分配した。層を分離し、有機相を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(２回)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた遊離塩基をアセトニトリル−水(１：４)に懸濁し、一当量の１.０Ｍ 水性ＨＣｌ溶液で酸性化し、凍結乾燥させて、表題化合物をＨＣｌ塩として得た：LCMS (m/z): 470.2 (MH+), tR = 0.50分; 1H NMR (400 MHz, CD3COOD): δ 8.29 (br d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.07 (br s, 1 H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.61 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 1.61 (s, 9 H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)。
実施例８
(Ｓ)−メチル１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート
工程１。(Ｓ)−メチル１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメートの製造：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート(２.６６ｇ、３.９４mmol、実施例７、工程１)のＭｅＯＨ(１７ml)溶液に、水性濃ＨＣｌ(１.９７ml、２３.６５mmol)を添加し、得られた反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応物をｒｔに冷却し、真空で濃縮して、２.２８ｇの粗残留物を得た。この物質を次いで１：１ ＴＨＦ−水(１００mL)に懸濁し、その後ＮａＨＣＯ３(１.６６ｇ、１９.７０mmol)を添加した。混合物を５℃に冷却し、クロロギ酸メチル(ＴＨＦ中１.０Ｍ、４.３３ml、４.３３mmol)を滴下した。５０分後、さらにクロロギ酸メチル(ＴＨＦ中１.０Ｍ、４.３３ml、４.３３mmol)を添加し、反応を４５分間、０℃に維持した。反応を水(３００mL)でクエンチし、得られた層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出し、合わせた有機部分を塩水(２×４００mL)で線樹脂、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物を１：４ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(１０mL)でトリチュレートし、エーテルで洗浄して、９５８mgの(Ｓ)−メチル１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメートを得た: LCMS (m/z): 411.0 (MH+), tR = 0.65分。
工程２。(Ｓ)−メチル１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメートの合成：(Ｓ)−メチル１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメートを実施例７、工程３に従い同化させて、(Ｓ)−メチル１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメートをＨＣｌ塩として得た：LCMS (m/z): 456.2 (MH+), tR = 0.52分; 1H NMR (300 MHz, CD3COOD): δ 8.30 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.08 (br s, 1 H), 7.33 (d, J = 6.6, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 4.00 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.41 (m, 1 H), 1.65 (s, 9 H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。
実施例９
４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン
工程１。４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミンの合成：
４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジン(５００mg、１.１mmol；実施例６、工程４)、２−メトキシピリジン−４−アミン(１５３mg、１.２mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(３０mg、０.１４mmol)、ＸＡＮＴＰＨＯＳ(１１７mg、０.２０mmol)、炭酸セシウム(７３１mg、２.２mmol)の乾燥ジオキサン(９ml)の混合物に、Ｎ２を５分間噴霧した。反応を密閉し、１００℃で２時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、オレンジ色残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−０：１００、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、３８６mgの４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミンを得た：LCMS (m/z): 533.2 (MH+), tR = 0.92分。
工程２。４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミンの製造：４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン(１００mg、０.１９mmol)、３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラジン−２−アミン(１１８mg、０.４７mmol、実施例１８、工程２)、水性２.０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(１ml、２.０mmol)、およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２２mg、０.０１９mmol)のＤＭＥ(２mL)中の混合物に、Ｎ２を５分間噴霧した。反応を密閉し、１００℃で２時間加熱した。反応をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃに注ぎ、水と分配した。層を分離し、有機部分を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−０：１００、ヘキサン−２５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、１０２mg(６９％純度)の４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミンを得た：LCMS (m/z): 578.5 (MH+), tR = 0.74分。
工程３。４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミンの合成：４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン(１２mg、０.０２１mmol)の乾燥ＭｅＯＨ(１mL)溶液を水性４Ｎ ＨＣｌ(０.２６mL、１.０４mmol)で処理し、得られた反応をｒｔで２時間維持した。反応を次いで濃縮し、得られた残留物をエーテルでトリチュレートして、８.２mgの表題化合物をＨＣｌ塩として得た：LCMS (m/z): 447.1 (MH+), tR = 0.39分。
実施例１０
５−(２−(４−フルオロフェニル)−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン
工程１。３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造：ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、１１mL、１１mmol)の溶液を、冷却した４−テトラヒドロピラノン(１ｇ、１０mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)の溶液に−７８℃で滴下し、得られた反応を−７８℃で１時間維持した。２−[Ｎ,Ｎ−ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]−５−クロロピリジン(３.９３ｇ、１０mmol)の乾燥ＴＨＦ(６mL)溶液を滴下し、反応を一夜、冷却浴の効果がなくなるにまかせながら維持した。反応を水(１０mL)でクエンチし、ＤＣＭと分配した。層を分離し、水性部分をＤＣＭ(２回)で抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(中性アルミナ、８０：２０ ＤＣＭ−ヘキサン)で精製して、８００mgの３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートを無色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.82-5.81 (m, 1 H), 4.27-4.25 (m, 2 H), 3.91-3.88 (m, 2 H), 2.48-2.45 (m, 2 H)。
工程２。２−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの製造：３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート(２５０mg、１.１mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(４１０mg、１.６mmol)、およびＫＯＡｃ(３２３mg、３.３mmol)のジオキサン(３mL)溶液にＡｒを５分間噴霧した。次いでＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＤＣＭ(４５mg、０.０５mmol)を添加し、反応に再びＡｒを５分間噴霧した。反応を密閉し、８０℃に加熱し、一夜維持した。反応混合物をｒｔに冷却し、セライトを通して濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−８０：２０ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、１５０mgの２−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを得た：LCMS (m/z): 211.0 (MH+), tR = 0.89分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 (br s, 1 H); 4.15-4.14 (app dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 2 H); 3.72-3.69 (app t, 5.2, 2 H); 2.19-2.17 (m, 2 H); 1.22 (s, 12 H)。
工程３。５−(２−(４−フルオロフェニル)−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンの製造：２−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(５３mg、０.２５mmol)、５−(５−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン(１２３mg、０.２５mmol；実施例２、工程２−３に準じて製造)、および水性２.０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(０.５mL、１.０mmol)のＤＭＥ(３mL)中の混合物にＡｒを５分間噴霧した。触媒量のＰｄ(ＰＰｈ３)４を添加し、混合物に再びＡｒを噴霧した。次いで反応を９０℃に加熱し、１６時間維持した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(２回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物を乾燥ＭｅＯＨ(５mL)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ、５.７mg、０.００５mmol)で処理した。反応混合物をＨ２雰囲気下に移し、２日間維持した。反応を次いでセライトを通して濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５０：５０−０：１００ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製した。単離物質を３Ｎ ＨＣｌで６０℃で１時間処理した。反応物をｒｔに冷却し、直接逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、６.０mgの５−(２−(４−フルオロフェニル)−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た：LCMS (m/z): 369.0 (MH+), tR = 0.44分
実施例１１
５−(２−(４−フルオロフェニル)−５−(チアゾール−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン
工程１。５−(２−(４−フルオロフェニル)−５−(チアゾール−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンの製造：５−(５−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン(０.１０ｇ、０.２０mmol；実施例２、工程２−３に準じて製造)、５−(トリブチル)スタニル)チアゾール(０.１０ｇ、０.２７mmol)およびトリエチルアミン(０.１４mL、１.０mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物にＮ２を１０分間噴霧した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(１７mg、０.０２mmol)を一度に添加し、反応バイアルを密閉し、１００℃に加熱し、一夜維持した。ＬＣＭＳで変換が遅いことが示され、さらにスタンナン(過剰)および触媒(過剰)を次いで添加し、反応を再び１００℃で一夜加熱した。反応物をｒｔに冷却し、ヘキサン(２回)でトリチュレートした。ヘキサン層を廃棄し、ＤＭＦ層を直接逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥により、５−(２−(４−フルオロフェニル)−５−(チアゾール−２−イル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンをＴＦＡ塩として得て、それをエタノール(３mL)に溶解し、水性１２Ｎ ＨＣｌ溶液(０.５mL)で処理した。反応混合物を６０℃で４０分間加熱し、次いでｒｔに冷却した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥後に表題化合物をＴＦＡとして得た：LCMS (m/z) = 368.0 (MH+), tR = 0.52分。
実施例１２
３−クロロ−５−(２−(４−フルオロフェニル)−４−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
５−(２−(４−フルオロフェニル)−４−(ピリジン−４−イル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(１８mg、０.０４mmol)のＡＣＮ(０.６mL)溶液に、ＮＣＳ(５mg、０.０４mmol)を添加した。１８時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)および水性飽和ＮａＨＣＯ３(１０mL)に分配した。層を分離し、有機相を水性０.１Ｍ ＨＣｌ溶液(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。真空濃縮後、得られた粗生成物をエタノール(１.５mL)に溶解し、濃ＨＣｌ(０.２５mL、３mmol)を添加し、反応を６０℃で２０分間加熱し、次いで真空濃縮した。粗物質をＤＭＳＯ(１.３mL)に溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、７mg(３８％)の表題化合物をＴＦＡ塩として得た：- LC/MS (m/z): 390.1 (MH+), tR = 0.67分。
実施例１３
５−(２−(４−フルオロフェニル)−５−(ピリジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン
工程１。４−フルオロベンゾイルイソシアネートの合成：４−フルオロベンズアミド(１ｇ、７.２mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液に、塩化オキサリル(０.７６mL、８.６２mmol)をゆっくり添加した。混合物を５０℃で〜１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空濃縮して、粗４−フルオロベンゾイルイソシアネート(１.２ｇ)を得た。粗物質をさらに精製せずに次工程に使用した。
工程２。２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−４(５Ｈ)−オンの合成：４−フルオロベンゾイルイソシアネート(１.２ｇ、７.２mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中２.０Ｍ、４.３mL、８.６mmol)を０℃で添加した。反応混合物を４５分間、ｒｔ撹拌した。混合物を水で希釈し、分離した水性相をＤＣＭ(３回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−８０：２０ ＤＣＭ−メタノール)で精製して、８７０mgの２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−４(５Ｈ)−オンを得た：LCMS (m/z): 180.0 (MH+), tR = 0.39分
工程３。２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成：２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−４(５Ｈ)−オン(８７０mg、４.９mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液に、２,６−ルチジン(０.９１mL、７.８mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(１.８mL、７.３mmol)を０℃で添加した。反応混合物をｒｔに〜１８時間にわたり温めた。混合物を真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％ＤＣＭ)で精製して、１.４０ｇの２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。
工程４。５−(２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンの合成：３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン(２００mg、０.８mmol)および２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート(２５０mg、０.８mmol)、および２.０Ｍ 水性Ｎａ２ＣＯ３(１.２mL、２.４mmol)のＤＭＥ(２.０mL)の混合物ににＡｒを噴霧した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２８１mg、０.４mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波リアクター中、１５０℃で１５分間照射した。Ｒｔに冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−０：１００ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、１４５mgの５−(２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンを得た：LCMS (m/z): 286.1 (MH+), tR = 0.68分。
工程５。５−(５−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンの合成：５−(２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン(１４５mg、０.５mmol)のクロロホルム(２０mL)溶液に、０℃で、予め冷却した臭素(４０μL、０.７mmol)のＣＨＣｌ３(５mL)溶液を添加した。反応混合物を＜５分間撹拌し、真空濃縮し、得られた残留物をＣＨＣｌ３(２回)で２回共沸蒸留した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−９５：５ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ)での精製により、１３５mgの５−(５−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンを黄色固体として得た：LCMS (m/z): 365.8 (MH+), tR = 0.83分。
工程６。５−(２−(４−フルオロフェニル)−５−(ピリジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン：４−ピリジンボロン酸(１１３mg、０.９mmol)および５−(５−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン(１３５mg、０.４mmol)、およびＤＭＥ(１.０mL)の混合物および２.０Ｍ 水性Ｎａ２ＣＯ３(１.０mL、２.０mmol)にＡｒを噴霧した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２１mg、０.０１８mmol)を添加し、混合物にＡｒを再び噴霧した。反応をマイクロ波リアクター中で、１２０℃で１５分間照射した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−０：１００ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製した。濃化フラクションを真空濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−８０：２０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ)で精製して、８２mgの表題化合物を得た：LC/MS (m/z): 362.9 (MH+), tR = 0.54分。
実施例１４
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミジン
工程１。２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−４,５−ジヒドロオキサゾールの製造：４−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(４.６mL、３１mmol)を、２−ブロモエタミンヒドロブロマイド(６.２７ｇ、３０.６mmol)およびトリエチルアミン(２３mL、１６５mmol)の乾燥ＤＣＭ(１５０mL)溶液に０℃でゆっくり添加した。反応を、冷却浴の効果がなくなるにまかせながら、１８時間撹拌した。得られた混合物をブッフナー漏斗で濾過し、フィルターケークをＤＣＭで徹底的に洗浄した。集めた濾液を水(１００mL)、塩水(７５mL)で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。体積を真空で５mLまで減らし、得られた結晶を回収した。残った濾液を再び体積を減らして、２回目の結晶を得て、合計４.８ｇの２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−４,５−ジヒドロオキサゾールをエタ。合わせた結晶をＣＣｌ４(２００mL)に溶解し、得られた溶液を、暗油状残留物から廃棄して、さらに精製せずに次反応に用いた：LC/MS (m/z): 216.1 (MH+), tR = 0.60分。
工程２。５−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾールの製造：上記２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−４,５−ジヒドロオキサゾール(４.８ｇ、２２mmol)、ＮＢＳ(１１.９ｇ、６６.９mmol)、およびＡＩＢＮ(０.１８ｇ、１.１２mmol)のＣＣｌ４(２００mL)溶液を１６時間還流した。得られた溶液を濾過し、濾液を水性１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(３×１５０mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をヘキサン(３５０mL)から再結晶して、３.２ｇの５−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾールを結晶性固体として得た。濾液および母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−９０：１０ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、さらに１.８ｇを得た：LCMS (m/z): 294.0 (MH+), tR = 1.14分。
工程３。４−ブロモ−５−(２−クロロピリミジン−４−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾールの合成：リチウムジイソプロピルアミド(ＴＨＦ−ヘプタン−エチルベンゼン中１.８Ｍ、１.４mL、２.６mmol)を、冷却した５−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール(６２０mg、２.１mmol)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)溶液に−７８℃で滴下した。２.５時間後、２−クロロピリミジン(２９２mg、２.６mmol)を添加した。１０分後、反応フラスコをアセトン−乾燥氷浴から半分だし、３０分間維持し、その後反応を１０℃に氷−水浴で冷却し、１時間維持した。反応を水(１mL)でクエンチし、濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(７０mL)および水(４０mL)に分配し、層を分離した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、８５９mgの残留物を４−ブロモ−５−(２−クロロ−４,５−ジヒドロピリミジン−４−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾールとしてを得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した：LCMS (m/z): 407.9 (MH+), tR = 0.83分。４−ブロモ−５−(２−クロロ−４,５−ジヒドロピリミジン−４−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール(８５９mg、２.１２mmol)およびＭｎＯ２(１.８ｇ、２１.２mmol)のＥｔＯＡｃ(１０mL)懸濁液を、マイクロ波リアクターで１１０℃で１０分間照射した。反応物をｒｔに冷却し、プラスチック膜を通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、２３４mgの４−ブロモ−５−(２−クロロピリミジン−４−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾールを得た：LCMS (m/z): 406.0 (MH+), tR = 1.19分。
工程４。(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミジンの合成：実施例４、工程２−４に従う４−ブロモ−５−(２−クロロピリミジン−４−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾールの合成。
実施例１５
３−メトキシ−５−(２−フェニル−４−(ピリジン−４−イル)チアゾール−５−イル)ピリジン−２−アミン
工程１。２−フェニル−４−(ピリジン−４−イル)チアゾールの合成：４−(ブロモアセチル)ピリジンヒドロブロマイド(５００mg、１.８mmol)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液に、チオベンズアミド(２４２mg、１.８mmol)を添加し、得られた反応物をｒｔで１２時間撹拌した。その後、反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２５mL)でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(２５mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−０：１００ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で洗浄して、２−フェニル−４−(ピリジン−４−イル)チアゾールを得た：LCMS (m/z): 239.0 (MH+), tR = 0.64分。
工程２。５−ブロモ−２−フェニル−４−(ピリジン−４−イル)チアゾールの合成。２−フェニル−４−(ピリジン−４−イル)チアゾール(７０mg、０.３mmol)のＣＨＣｌ３溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(３１１mg、２.９mmol)およびＢｒ２(７５μL、１.４７０mmol)をｒｔで添加した。１時間後、さらにＮａ２ＣＯ３(１ｇ、９.４mmol)およびＢｒ２(０.５mL、１mmol)を添加し、反応をさらに１時間維持した。反応をＣＨＣｌ３で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、フィルターケークをＣＨＣｌ３で徹底的に洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、５−ブロモ−２−フェニル−４−(ピリジン−４−イル)チアゾールを得て、それをさらに精製せずに次反応に用いた：LCMS (m/z): 318.9 (MH+), tR = 0.75分。
工程３。３−メトキシ−５−(２−フェニル−４−(ピリジン−４−イル)チアゾール−５−イル)ピリジン−２−アミンの合成：５−ブロモ−２−フェニル−４−(ピリジン−４−イル)チアゾール(２０mg、０.０６２mmol)、３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン(３９mg、０.１５７mmol)、および水性２.０Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液(０.５ml、１mmol)のジオキサン(０.５mL)中の混合物にＡｒを噴霧した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１８１mg、０.１５７mmol)を添加し、反応を密閉し、１２０℃で１５分間照射した。Ｒｔに冷却したら、反応を分配し、得られた層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ(３回)で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥後、３−メトキシ−５−(２−フェニル−４−(ピリジン−４−イル)チアゾール−５−イル)ピリジン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た：LCMS (m/z): 361.0 (MH+), tR = 0.58分。
実施例１６
５−(２−(４−フルオロフェニル)−５−(ピリジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン
工程１。４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)チアゾールの製造：変法(Bach, T.; Heuser, S. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1707)に従い、２,４−ジブロモチアゾール(４８６mg、２.０mmol),４−フルオロフェニルボロン酸(２６６mg、１.９mmol)、および水性２.０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(２.３mL、４.６mmol)のＤＭＥ(６.８mL)中の混合物にＡｒを３分間噴霧した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１５０mg)を添加し、反応混合物にＡｒを１分間噴霧した。反応を密閉し、マイクロ波リアクターで１０５℃で１２分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)および飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)を用いて分配した。層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４５０mgの４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)チアゾールを得て、それを直接さらに精製せずに次工程に使用した: LCMS (m/z): 259.9 (MH+), tR = 1.08分。
工程２：４−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)チアゾール(４５０mg、１.７mmol)、３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン(４００mg、１.６mmol)、および水性２.０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(２.３mL、４.６mmol)のＤＭＥ(６.８mL)中の混合物にＡｒを３分間噴霧した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１２０mg、０.１mmol)を添加し、反応混合物にＡｒを１分間噴霧した。反応を密閉し、マイクロ波リアクター中、１１５℃で２５分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)および飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１００mL)を用いて分配した。分離した有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(５０mL)で洗浄した。有機層を水性０.５Ｎ ＨＣｌ溶液(２×２５mL)で抽出した。合わせた酸性水性部分をＥｔＯＡｃ(３０mL)で洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃ)で精製し、１４５mg(８８％純度)の５−(２−(４−フルオロフェニル)チアゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンを得て、それを直接次工程に使用した：LCMS (m/z): 302.1 (MH+), tR = 0.75分。
工程３。５−(５−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)チアゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンの製造：５−(２−(４−フルオロフェニル)チアゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン(６８mg、０.２３mmol)のクロロホルム(３.６mL)溶液に、０℃で、臭素(ＣＨＣｌ３中２.０Ｍ、０.１７mL、０.３４mmol)の溶液を添加した。反応物をｒｔで６−１０分撹拌し、真空濃縮した。得られた残留物を５％メタノールのＤＣＭ溶液(５mL)と共沸蒸留し、分取ＴＬＣ(ＳｉＯ２、１.０mm、９５：５ ＤＣＭ−メタノール)で精製して、６７mgの５−(５−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)チアゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンを黄褐色固体として単離した：LCMS (m/z): 380.0 (MH+), tR = 0.85分。
工程４：５−(５−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)チアゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン(４０mg、０.１１mmol)、４−ピリジンボロン酸(３９mg、０.３２mmol)、および、および水性２.０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(０.６mL)のＤＭＥ(１.８mL)中の混合物にＡｒを３分間噴霧した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２０mg、０.０２mmol)を添加し、反応混合物にＡｒを１分間噴霧した。反応を密閉し、マイクロ波リアクター中、１１５℃で１５分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２５mL)および飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２５mL)を用いて分配した。分離した有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２５mL)、塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、２３mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た：LCMS (m/z): 378.9 (MH+), tR = 0.57分。
実施例１７
２−アミノ−３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン
工程１。２−アミノ−３−メトキシピリジンの製造：２−ニトロ−３−メトキシピリジン(３２ｇ、２０８mmol)のＥｔＯＡｃ(１５０mL)およびＭｅＯＨ(３５mL)中の溶液に、窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素(１.５ｇ、１.４mmol)を添加した。この混合物をＨ２で３回パージし、混合物を３時間、水素雰囲気下に撹拌した。反応混合物をＮ２で３回パージし、セライトを通して濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃ(２×３５ml)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、高真空で乾燥させて、２５.８ｇ(１００％)の２−アミノ−３−メトキシピリジンを得た：LCMS (m/z): 125.0 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.66 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.61 (m, 2H), 4.64 (s, br, 2H), 3.83 (s, 3H)。
工程２。２−アミノ−３−メトキシ−５−ブロモピリジンの製造：２Ｌ エレンマイヤーフラスコに１０％硫酸(８００ml)を入れた。環境温度で、２−アミノ−３−メトキシ−ピリジン(２５.８ｇ、２０６mmol)を撹拌しながら少しずつ添加した。透明溶液が得られた後、溶液を氷／水浴で溶液温度が３℃になるまで冷却した。臭素(１０.８ml、２１０mmol)の酢酸(１４０ml)溶液を、内部温度を３−５℃に維持しながら滴下した。添加完了後、混合物を５℃で２時間撹拌した。この混合物を８００ｇの氷に撹拌しながら注ぎ、飽和水酸化アンモニウム溶液(３０％ｗ／ｗ)を得られた混合物にｐＨ＝８に到達するまで添加した。暗色固体が沈殿し、混合物ををさらに３０分間、３−５℃で撹拌した。固体を濾過により得て、冷水(２×３０ml)で洗浄し、乾燥させて、３９.０ｇの粗生成物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ(５００ml)に溶解し、得られた暗色混合物を３０分間激しく撹拌し、セライトを通して濾過した。フィルターケークをＥｔＯＡｃ(２回)で洗浄し、合わせた濾液を１０％チオ亜硫酸ナトリウム溶液(１００ml)、塩水で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。この混合物の濃縮により、２９.０ｇ(６８％)の２−アミノ−３−メトキシ(methoxy)−５−ブロモピリジンを得た：LCMS (m/z): 204.9.0 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.69 (br s, 2 H), 3.84 (s, 3 H)。
工程３。２−アミノ−３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンの製造：
２−アミノ−３−メトキシ−５−ブロモピリジン(８.５ｇ、４１.６mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１１.１ｇ、４３.７mmol)、酢酸カリウム(８.２ｇ、８３.６mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(７７４mg、０.８mmol)、およびＰＣｙ３(８２７mg、２.９mmol)の乾燥ジオキサン(６０mL)中の混合物に、アルゴンを２０分間噴霧した。反応フラスコを密閉し、反応を１１０℃に加熱し、６時間維持した。反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を中性アルミナを通して濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃ(３回)で徹底的に洗浄した。合わせた濾液を次いでセライトを通して濾過した。得られた均質濾液を濃縮した。得られた残留物をヘキサンでトリチュレートして、７.３９ｇ(７１％)の表題化合物を得た：LCMS (m/z): 169.0 (MH+, ボロン酸), tR = 0.22分; 1NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.88 (br s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 1.33 (s, 12 H)。
実施例１８
３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラジン−２−アミン
工程１。５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−アミンの製造：ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中の３０％ｗ／ｗ溶液(８.４mL、４４.８mmol)を、撹拌している３,５−ジブロモ−２−アミノピラジン(１０ｇ、３９.５mmol)の乾燥ＭｅＯＨ(４０mL)懸濁液に添加した。反応混合物を還流温度まで加熱し、３時間維持した。反応物をｒｔに冷却し、１／３の体積に濃縮した。反応を次いでＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。層を分離し、有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(３回)で洗浄した。合わせた水性部分をＤＣＭ(３回)で逆抽出した。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、８.１ｇの５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−アミンを得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.64 (s, 1 H), 4.79 (br s, 2 H), 4.01 (s, 3 H)。
工程２。３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラジン−２−アミンの製造：５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−アミンを、実施例１７、工程３に記載のものと同一の方法で表題化合物まで同化させた：LCMS (m/z): 169.9 (MH+, ボロン酸), tR = 0.18分; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1 H), 6.69 (br s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 1.25 (s, 12 H)。
実施例１９
３−ｄ３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラジン−２−アミン
工程１。５−ブロモ−３−ｄ３−メトキシピラジン−２−アミンの製造：ナトリウム(０.５５ｇ、２３.７mmol)を、乾燥メタノール−ｄ３(２０ml)に添加し、反応を均一になるまで撹拌した。２−アミノ−３,５−ジブロモ−アミノピラジン(５ｇ、１９.８mmol)を添加し、得られた反応混合物を１時間加熱還流した。反応をｒｔに冷却し、濃縮して、〜１／３の体積とした。反応を次いでＤＣＭ(１００mL)および塩水(１００mL)に分配した。層を分離し、水性部分をＤＣＭ(５０mL)で抽出した。合わせた有機部分を塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、４.１ｇの５−ブロモ−３−ｄ３−メトキシピラジン−２−アミンを得た：LCMS (m/z): 207.0 (MH+), tR = 0.55分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1 H), 4.69 (br s, 1 H)。
工程２。３−ｄ３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラジン−２−アミンの製造：５−ブロモ−３−ｄ３−メトキシピラジン−２−アミンを、実施例１７ 工程３に従い、表題化合物まで同化した：LCMS (m/z): 173.0 (MH+, ボロン酸), tR = 0.19分; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.03 (s, 1 H), 5.05 (br s, 2 H), 1.36 (s, 12 H)。
実施例２０
３−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラジン−２−アミン
工程１。６−メチルピラジン−２−アミンの製造：文献法(Walters, I.A.S. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 341)に従い、ジメチル亜鉛(トルエン中２.０Ｍ、７５.０mL、１５０.０mmol)の溶液を、２５mLずつ、２−アミノ−６−クロロピラジン(１０.０ｇ、７７.０mmol)および１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン−ニッケル(II)クロライド(４.２ｇ、７.８mmol)の乾燥ジオキサン(４００mL)溶液に、窒素雰囲気下で注意深く添加した。反応物をｒｔで２時間撹拌し、次いで５０℃で１時間、９５℃で一夜加熱した。反応物をｒｔに冷却し、さらにジメチル亜鉛(２２mL、４４mmol)を添加し、反応を次いで９５℃で一夜維持した。反応をｒｔに冷却し、１５分間ＭｅＯＨでクエンチし、次いで濃縮して、褐色固体を得た。水およびＥｔＯＡｃを固体に添加し、混合物を音波処理した。固体を濾過により除去し、塩水をＥｔＯＡｃ−水混合物に添加した。層を分離し、有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、９.７２ｇ(〜７０％純度)の６−メチルピラジン−２−アミンを得て、それをさらに精製せずに次反応に用いた：LCMS (m/z): 110.0 (MH+), tR = 0.21分。
工程２。３,５−ジブロモ−６−メチルピラジン−２−アミンの合成：文献法(ＷＯ２００７／０３５１５４、ｐ２９)に従い、臭素(１２mL、２３１.０mmol)を、冷却している６−メチルピラジン−２−アミン(９.７２ｇ、８９.０mmol)およびルチジン(３１.０mL、２６６.０mmol)の乾燥アセトニトリル溶液に、１０℃で少しずつ添加した。反応を冷却浴の効果がなくなるにまかせながら維持した。反応を水性２.０Ｍ 亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、６Ｍ ＮａＯＨの添加によりｐＨを８に調節した。混合物を真空濃縮し、残った水性部分を５℃で一夜冷却した。得られた褐色固体を濾過により単離し、９：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶液でトリチュレートして、１１.９ｇの３,５−ジブロモ−６−メチルピラジン−２−アミンを得た。集めた濾液を濃縮し、得られた固体を再びトリチュレートして、さらに２.２ｇの生成物を得た：LCMS (m/z): 267.9 (MH+ + 2), tR = 0.80分。
工程３。５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミンの製造：ＮａＯＭｅ(ＭｅＯＨ中〜４.４Ｍ、１４.０mL、６１.６mmol)溶液を、３,５−ジ(si)ブロモ−６−メチルピラジン−２−アミン(１４.１ｇ、５２.７mmol)の乾燥ＭｅＯＨ溶液に添加した。反応を７０℃で１８時間加熱し、次いでｒｔに冷却し、４８時間撹拌した。水を次いで反応に添加し、混合物を５℃で３時間冷却した。得られた固体を濾過により単離して、１０.１ｇの５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミンを得た：LCMS (m/z): 218.0 (MH+), tR = 0.59分; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.42 (bs, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H)。
工程４。３−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラジン−２−アミンの合成：５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミンを、実施例１７、工程３と同一の方法で表題化合物に変換した：LCMS (m/z): 184.0 (MH+, ボロン酸), tR = 0.23分。
実施例２１
３−エチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン
工程１。ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピリジン−２−イルカルバメートの合成：ＢＯＣ無水物(９.６ｇ、４４mmol)を、３−メチルピリジン−２−アミン(４ｇ、３７mmol)および炭酸セシウム(７.２ｇ)の乾燥ＤＭＦ(２０mL)溶液にゆっくり添加し、反応をｒｔで２日間維持した。反応混合物を撹拌しながら水(３００mL)に注いだ。得られた白色沈殿を濾過により集め、真空で乾燥させて、４.４５ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピリジン−２−イルカルバメートを得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (m, 1 H); 7.52 (m, 1 H); 7.02 (m, 1 H); 6.88 (br s, 1 H); 2.29 (s, 3 H); 1.52(s, 9 H)。
工程２。ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピリジン−２−イルカルバメートの製造：文献法(Synthesis 1996, 877)に従い、ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.２Ｍ、９.１mL、２０mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピリジン−２−イルカルバメート(１.９８ｇ、９.５mmol)の乾燥ＴＨＦ(２１mL)溶液に−５℃で滴下した。反応を−５℃で１時間維持し、次いで−７８℃に、ドライアイス−アセトン浴で冷却した。ＭｅＩ(０.６２mL、１０mmol)の乾燥ＴＨＦ(３mL)溶液を２０分間にわたり添加した。反応を−７８℃で１時間維持し、次いでゆっくり−５５℃に上げた。反応を水(２０mL)でクエンチし、得られた混合物を分配し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出し、合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＣＯ３)、濃縮して、１.８ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピリジン−２−イルカルバメートを得た：LCMS (m/z): 223.1 (MH+), tR = 0.54分
工程３。５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−アミンの製造：文献法(Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 2007, 267, 30)に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピリジン−２−イルカルバメート(８２０mg、３.６８mmol)を４.０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(４mL、４mmol)で処理し、反応をｒｔで２時間維持した。水(２mL)を添加し、Ｋ２ＣＯ３をｐＨ＞１０になるまで添加した。得られた懸濁液を濾過し、単離固体をＥｔＯＡｃ(２mL)で洗浄した。有機濾液を濃縮し、得られた残留物をアセトニトリル(４mL)に溶解した。一部(２mL)をＮＨ４ＯＡｃ(１００mg)、その後ＮＢＳ(２８０mg、１.５７mmol)で処理した。反応をｒｔで１５分間維持した。反応を次いでＥｔＯＡｃおよび水に分配し、得られた層を分離した。水性部分をＥｔＯＡｃ(２×５mL)で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し。集めたフラクションを飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液添加によりｐＨ＞１０に塩基性化した。ＥｔＯＡｃ(２×２０mL)での抽出、その後の濃縮により、２４０mgの５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−アミンを得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 4.41 (br s, 2 H); 2.42 (q, J = 7.2 Hz, 2 H); 1.26(t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
工程４。３−エチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミンの製造：５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−アミン(２３０mg、１.５mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(５００mg、１.９７mmol)およびＫＯＡｃ(２１０mg、２.１mmol)を乾燥ジオキサン(１５mL)に懸濁させた。混合物にＡｒを３分間噴霧し、その後Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４２mg、０.０３６mmol)を添加した。反応混合物に再びＡｒを噴霧した。反応を密閉し、Ａｒ下で１００℃に加熱し、１８時間維持した。反応物をｒｔに冷却し、浄化させた。上清を傾捨し、さらに精製せずに次工程に使用した：LCMS (m/z): 166.9 (MH+, ボロン酸), tR = 0.32分。
実施例２２
３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ｌ−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３,−ｂ]ピリジン
工程１。５−ブロモ−３−ヨード−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３,−ｂ]ピリジンの製造：油中６０％ＮａＨ(１５０mg、３.７４mmol)を、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(１.０ｇ、３.１２mmol)の乾燥ＤＭＦ(６mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を１時間にわたりｒｔに温め、０℃に再冷却した。２−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(６６１uL、３.７４mmol)を次いで添加し、反応を１.５時間維持した。反応を次いで水でクエンチし、混合物を真空濃縮した。得られた粗固体をＥｔＯＡｃ(７５mL)に溶解し、連続的に水(２×２５mL)、水性２.０Ｍ ＨＣｌ(５０mL)、水(２５mL)、次いで塩水(５０mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、１.４８ｇの５−ブロモ−３−ヨード−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３,−ｂ]ピリジンを得た：LCMS (m/z): 455.0 (MH+), tR = 1.47分。
工程２。５−ブロモ−３−メチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンの製造：５−ブロモ−３−ヨード−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(１.０５ｇ、２.３３mmol)、２,４,６−トリメチル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリボリナン(２.６mL、１８.６mmol)、および炭酸カリウム(０.９７ｇ、７.０mmol)の１０％水性ジオキサン(１９mL)中の混合物にＡｒを噴霧した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１３４mg、０.１２mmol)を添加し、反応を密閉し、９０℃で６.５時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、真空濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃ(２５０mL)に溶解し、連続的に水(１００mL)、水性０.１Ｍ ＨＣｌ溶液(１５０mL)、および塩水(１００mL)で洗浄した。得られた溶液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。逆相ＨＰＬＣでの精製により、２３mgの５−ブロモ−３−メチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンをＴＦＡ塩として得た：LCMS (m/z): 342.9 (MH+), tR = 0.74分
工程３。３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンの製造：窒素でパージした５−ブロモ−３−メチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(３３mg、０.０９７mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(２７mg、０.１０７mmol)の０.５mL ジオキサン中の混合物にＫＯＡｃ(２９mg、０.２９１mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(８mg、０.０１０mmol)を添加した。この混合物を油浴中で１１０℃で３時間加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物を遠心分離し、上清を傾捨し、さらに精製せずに次工程に使用した。LCMS (m/z): 307.0 (MH+, ボロン酸), tR = 0.80分。
実施例２３
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノプロパン−２−イルカルバメート
工程１。(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(１,３−ジオキソ(dioxx)イソインドリン−２−イル)プロパン−２−イルカルバメートの製造：撹拌している(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート(７.４ｇ、４２.２mmol)の乾燥ＴＨＦ(４２０ml)溶液に、フタルイミド(６.８３ｇ、４６.４mmol)およびＰＰｈ３(１２.１８ｇ、４６.４mmol)を添加した。ＤＥＡＤ(７.３ml、４６.４mmol)を次いでｒｔで撹拌している溶液に滴下し、３時間維持した。反応混合物を次いで濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、７０：３０−５０：５０ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、１２.５ｇの(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(１,３−ジオキソ(dioxx)イソインドリン−２−イル)プロパン−２−イルカルバメートを得た：LCMS (m/z, M+H-Boc): 205.1, tR = 0.86分; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.82-7.87 (m, 2 H), 7.67-7.75 (m, 2 H), 4.60-4.76(br d, 1 H), 4.03-4.20 (br s, 1 H), 3.62-3.72 (m, 2 H), 1.25 (s, 9 H), 1.21 (d, J = 6.64 Hz, 3 H)。
工程２。(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノプロパン−２−イルカルバメートの合成：ヒドラジン一水和物(２０ml、６４２.７mmol)を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(１,３−ジオキソ(dioxx)イソインドリン−２−イル)プロパン−２−イルカルバメート(１２.５０ｇ、４１.１mmol)の乾燥ＭｅＯＨ(１５０ml)懸濁液に添加し、得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。Ｒｔに冷却後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をＥｔ２Ｏ(３００mL)に懸濁し、濾過し、フィルターケークをＥｔ２Ｏで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を濾過し、濃縮して、６.３ｇの(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノプロパン−２−イルカルバメートを得た：1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.44-4.71 (br s, 1 H), 3.53-3.74 (br m, 1 H), 2.75 (dd, J = 4.9, 12.9 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J = 6.6, 12.9 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.15-1.34 (br s, 2 H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3 H)。
実施例２４
５−(２−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンの合成
工程１。１−(４,５−ジブロモ−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピペラジンの製造：２,４,５−トリブロモ−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(６５３mg、１.５mmol)およびピペラジン(１.０３ｇ、１２.０mmol)の混合物を、Ａｒ中、マイクロ波リアクター(reactior)中で、１３０℃で１５分間照射した。反応混合物をＤＣＭおよび水(１００mL、１／１)に分配した。層を分離し、水性層をＤＣＭ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空濃縮した。得られた物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−９０：１０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ)で精製して、１８６mgの１−(４,５−ジブロモ−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピペラジンを無色油状物として得た：LCMS (m/z): 441.0 (MH+), tR = 0.86分
工程２。５−(５−ブロモ−２−(ピペラジン−１−イル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンの製造：３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン(６６.５mg、０.２７mmol)および１−(４,５−ジブロモ−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピペラジン(９０mg、０.２０mmol)のＤＭＥ(２.４ml)および２.０Ｍ 水性Ｎａ２ＣＯ３(０.８ml)中の混合物に、Ａｒを２分間噴霧した。Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(４７.２mg、０.０４１mmol)を添加した。混合物にＡｒをさらに２分間噴霧し、密閉チューブ中、マイクロ波リアクターで１１５℃で２０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空濃縮した。
３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン(５６.２mg、０.２２５mmol)および１−(４,５−ジブロモ−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピペラジン(９０mg、０.２０４mmol)のＤＭＥ(２.１ml)および２Ｍ 水性Ｎａ２ＣＯ３(０.７ml)中の混合物にＡｒを２分間噴霧した。Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(２３.６mg、０.０２mmol)を添加した。混合物にアルゴンをさらに２分間噴霧し、密閉チューブ中、マイクロ波リアクターで１１５℃で１５分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空濃縮した。両反応の粗物質を合わせ、分取ＴＬＣ(ＳｉＯ２、１.０mm、９０：１０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ)で精製して、５−(５−ブロモ−２−(ピペラジン−１−イル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンを白色固体をとして単離して、それを直接次工程に使用した：LCMS (m/z): 485.2 (MH+), tR = 0.56分。
工程３。５−(５−ブロモ−２−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンの製造：１０mL 丸底フラスコに、５−(５−ブロモ−２−(ピペラジン−１−イル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン(２２mg、０.０４６mmol)のＴＨＦ(１.２ml)およびＤＭＦ(０.２mL)溶液をＡｒ下０℃で入れて、無色溶液を得た。エタンスルホニルクロライド(８.６２μl、０.０９１mmol)およびトリエチルアミン(０.０１４ml、０.１００mmol)を添加した。氷浴を除き、混合物を環境温度で３０分間撹拌した。混合物を水(３mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１×３０mL)、塩水(１×３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗物質を直接さらに精製せずに次工程に使用した：LCMS (m/z): 577.2 (MH+), tR = 0.82分。
工程４。５−(２−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５−(ピリジン−４−イル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンの製造：ピリジン−４−イルボロン酸(１７.０mg、０.１４mmol)および５−(５−ブロモ−２−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン(２６.５mg、０.０５mmol)のＤＭＥ(１.５mL)および２.０Ｍ 水性Ｎａ２ＣＯ３(０.５mL)の混合物にＡｒを２分間噴霧した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１０.６mg、９.２μmol)を添加した。混合物にＡｒをさらに２分間噴霧し、密閉チューブ中、マイクロ波リアクターで１１５℃で１５分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。物質を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ２、０.２５mm、９５：５ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ)で精製して、５−(２−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５−(ピリジン−４−イル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンを無色固体として単離した：LCMS (m/z): 574.3 (MH+), tR = 0.68分。
工程５。５−(２−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンの合成：５−(２−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５−(ピリジン−４−イル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン(６.１mg、１０.６３μmol)のＭｅＯＨ(１.６ml)および濃塩酸(０.４ml)中の溶液を６０℃で５０分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、表題化合物をＴＦＡ塩として得た：LCMS (m/z): 444.2 (MH+), tR = 0.37分。
実施例２５
３−(ジフルオロメトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン
工程１。２−ブロモ−３−(ジフルオロメトキシ)ピリジンの製造：２−ブロモピリジン−３−オール(３.５５ｇ、２０.４mmol)、ナトリウムクロロジフルオロアセテート(６.２２ｇ、４０.８mmol)、およびＮａＯＨ(０.９０ｇ、２２.４mmol)のＤＭＦ(２０ml)中の混合物を５５℃で１１１時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３(８０ml／４０ml)に分配した。有機相を回収し、塩水(４０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００：０−０：１００ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、１.９５ｇ(４３％)の２−ブロモ−３−(ジフルオロメトキシ)ピリジンを得た：LCMS (m/z, MH+): 225.9, tR = 0.74分; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.23-8.33 (m, 1 H), 7.52-7.60 (m, 1 H), 7.27-7.35 (m, 1 H), 6.60 (t, J = 72.4 Hz, 1 H)。
工程２。３−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−２−アミンの製造：スチールボンベに２−メトキシエタノール(２０ml)、２−ブロモ−３−(ジフルオロメトキシ)ピリジン(１.９５ｇ、８.７mmol)、濃水性ＮＨ４ＯＨ(２８−３０％、５ml、７９mmol)およびＣｕ２Ｏ(０.２５ｇ、１.７mmol)を入れた。反応混合物を１００℃で２３時間加熱し、次いで０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ／水性３Ｎ ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ(４０ml／１０ml／３０ml)の混合物に分配した。有機相層を回収し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(３０ml)、塩水(４０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、１.１２ｇの３−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−２−アミンを得て、それをさらに精製せずに次反応に用いた：LCMS (m/z, MH+): 161.0, tR = 0.31分。
工程３。５−ブロモ−３−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−２−アミンの製造：Ｎ−ブロモスクシンアミド(１.００ｇ、５.６２mmol)を、１０分間にわたり、冷却している３−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−２−アミン(１.１２ｇ)の乾燥アセトニトリル(２０ml)の溶液に０℃で少しずつ添加した。反応混合物をさらに０℃で１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ(３０ml／１５ml／１５ml)に分配した。有機相を連続的に飽和水性Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ(１５ml／１５ml)および塩水(３０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(６ml／３０ml)で抽出し、得られた懸濁液セライトを通して濾過し、得られた濾液を濃縮して、１.３２ｇ(８０％)の５−ブロモ−３−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−２−アミンを得た。LCMS (m/z, MH+): 238.9, tR = 0.52分; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 6.50 (t, J = 72.8 Hz, 1 H), 4.75 (br s, 2 H)。
工程４。３−(ジフルオロメトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミンの製造：５−ブロモ−３−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−２−アミン(８８mg、０.３７mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１０２mg、０.４０mmol)、酢酸カリウム(０.２１５mg、２.２mmol)、およびＰｄ(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２(３０mg、０.０３７mmol)の乾燥ジオキサン(２.０mL)中の混合物にアルゴンを噴霧し、１２０℃で３０分間加熱した。Ｒｔに冷却後、反応混合物を遠心分離し、上清を傾捨し、さらに精製せずに次工程に使用した：LCMS (m/z, MH+, ボロン酸): 205.0, tR = 0.27分。
実施例２６−２９０
以下の表１に示す化合物(化合物番号１−２６５)を含む本発明の化合物をこれらの方法および当業者に既知のこれらの方法の変法で製造する。化合物Ｐ１−Ｐ１９を、上記実施例および／またはここに記載した一般的合成スキームの方法の１個以上の教示により、当業者が容易に決定できる適切な出発物質を使用して、製造できる。
実施例２９１
細胞生存能アッセイプロトコール
Cell Titer-Glo(登録商標)アッセイ(Promega)を使用して細胞生存能を測定した。細胞を９６ウェル黒壁組織培養プレート中、完全増殖培地に播いた。プレートを次いで３７℃および５％ＣＯ２の標準増殖条件下、細胞がプレートに付着するまで(３−６時間)インキュベートし、次いで化合物を細胞に添加した。化合物を、３倍希釈を使用してＤＭＳＯ中に連続的に希釈し、次いで完全培地で希釈して、その後細胞に添加した(細胞に対する最終ＤＭＳＯ濃度は０.１−０.２％であった)。各細胞株について各ウェルあたりに播いた細胞数および本化合物インキュベーション時間を表２に示す。
化合物インキュベーション後、細胞プレートを室温に平衡化し、培養培地を除去し、２００uLのCell Titer-Glo(登録商標)試薬混合物を各ウェルに添加する(細胞Titer-Glo(登録商標)試薬と完全増殖培地の１：１混合物、室温に平衡化)。プレートを５−１０分間振盪し、次いで密閉し、発光を測定した(Triluxプレートリーダー、Perkin Elmerを使用)。
アッセイ背景発光値を、最高濃度で細胞増殖を完全に阻止するか、または細胞死を引き起こす強力なコントロール化合物で処理したウェルから引いた。データの解析は、背景発光値を各データ点から引き、次いで全増殖の阻害パーセントを決定した(ＤＭＳＯ処理ウェルの値から決定)。
各化合物のＥＣ５０を決定するために、ｙ＝Ａ＋((Ｂ−Ａ)／(１＋((Ｃ／ｘ)＾Ｄ)))としてXLfitソフトウェア、４パラメータ用量応答モデル２０５(式中、Ａは最小Ｙ値であり、Ｂは最大Ｙ値であり、ＣはＬｏｇ ＩＣ５０であり、そしてＤは傾斜である)で説明される、Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用して適合させた。選択した化合物についての結果を表３に示す。
実施例２９２
Ｒａｆ／Ｍｅｋ増幅ルミネセンス増幅ルミネセンス近接ホモジニアスアッセイ(Alpha Screen)
緩衝液
アッセイ緩衝液：５０mM Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、１５mM ＭｇＣｌ２、０.０１％ＢＳＡ、１mM ＤＴＴ
停止緩衝液：６０mM ＥＤＴＡ、０.０１％Ｔｗｅｅｎ２０
ビーズ緩衝液：５０mM Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、０.０１％Ｔｗｅｅｎ２０
材料
ｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)、活性： 組み換え社内材料
ビオチニル化Ｍｅｋ、キナーゼ不活性： 組み換え社内材料
Alpha Screen検出キット PerkinElmer, #6760617R
抗ホスホ−ＭＥＫ１／２ 細胞シグナル伝達#9121
３８４ウェルアッセイプレート： 白色Greinerプレート、#781207
アッセイ条件
ｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)約４pM
ｃ−Ｒａｆ約４nM
ビオチニル化Ｍｅｋ、キナーゼ不活性約１０nM
ＡＴＰ １０μM
化合物とのプレインキュベーション時間、６０分間、室温
反応時間、１時間または３時間、室温
アッセイプロトコール
Ｒａｆおよびビオチニル化Ｍｅｋ、キナーゼ不活性を、最終濃度の２倍でアッセイ緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、１５mM ＭｇＣｌ２、０.０１％ＢＳＡおよび１mM ＤＴＴ)中で合わせ、１００％ＤＭＳＯで希釈した０.５mlの４０倍のｒａｆキナーゼ阻害剤試験化合物を含むアッセイプレート(Greiner白色３８４ウェルアッセイプレート#781207)に、ウェルあたり１０μlで分配した。プレートを６０分間、室温でインキュベートした。
Ｒａｆキナーゼ活性反応をウェルたり１０μlのアッセイ緩衝液で希釈した２×ＡＴＰを添加することにより開始した。３時間(ｂＲａｆ(Ｖ６００Ｅ))または１時間(ｃ−Ｒａｆ)後、反応を１０μlの停止試薬(６０mM ＥＤＴＡ)の添加により停止させた。リン酸化生成物をウサギ抗ｐ−ＭＥＫ(Cell Signaling, #9121)抗体、Alpha Screen ＩｇＧ(タンパク質Ａ)検出キット(PerkinElmer #6760617R)を使用して、３０μLを、抗体(１：２０００希釈)および検出ビーズ(両ビーズの１：２０００)のビーズ緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、０.０１％Ｔｗｅｅｎ２０)の混合物のウェルに添加することにより測定した。添加を、ビーズを光から守るため暗所条件下で添加した。蓋をプレートの上に置き、１時間、室温でインキュベートし、次いで発光をPerkinElmer Envision装置で読み取った。５０％阻害(ＩＣ５０)についての各化合物濃度をXL Fitデータ解析ソフトウェアを使用した非線形回帰により計算した。
記載したＲａｆ／Ｍｅｋ増幅ルミネセンス増幅ルミネセンス近接ホモジニアスアッセイを使用して、上記表１に示す発光および選択したＲａｆキナーゼ阻害剤に対する変異体ｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)ＩＣ５０データを得た。

Claims (63)

  1. 式Ｉ：
    〔式中：
    は
    であり、
    ＸまたはＹは、何れが存在しても、ＮＲ４、Ｏ、およびＳから成る群から選択され；
    Ｒ１は場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；
    Ｒ２は場合により置換されていてよいヘテロアリール、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；
    Ｒ３は場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいシクロアルキル、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；そして
    Ｒ４は水素または場合により置換されていてよいアルキル、
    ＸまたはＹがＮＨであるとき中央イミダゾール環の互変異性体を含む。〕
    の化合物、互変異性体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  2. ＸまたはＹが、どこに存在しても、ＮＲ４である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４が水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＮＲ４がＮＨまたはＮＭｅである、請求項２に記載の化合物。
  5. ＸまたはＹが、どこに存在しても、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
  6. ＸまたはＹが、どこに存在しても、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が場合により置換されていてよいピリジルまたはピラジニルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が場合により置換されていてよい３−ピリジルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１が場合により置換されていてよい２−ピラジニルである、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｒ１上に場合により存在する置換基が、ハロ、Ｄ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”２、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ”２、場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、およびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを含む場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群から選択され、そしてここで、Ｒ'が場合により置換されていてよいアルキルであり、各Ｒ”が独立して水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が次のものから選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物：
  12. 式II：
    〔式中、
    Ｚ１はＣＲ８またはＮであり；そして
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して水素、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”２、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ”２、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよいアミノ、および場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から選択され；
    Ｒ'は場合により置換されていてよいアルキルであり、そして各Ｒ”は独立して水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは式(Ｉ)について定義した通りであり；
    そして式IIにおいて環の隣接する原子に結合したＲ６、Ｒ７およびＲ８の任意の２個は、一体となって場合により置換されていてよい別の５−６員環を形成してよい。〕
    の化合物、および薬学的に許容される塩類、および異性体、重水素化誘導体およびその互変異性体である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ６がＮＨ２である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ７が−ＯＭｅまたは−ＯＣＤ３である、請求項１２または１３に記載の化合物。
  15. Ｚ１がＣＨであり、そしてＲ５がＨまたはＤである、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｚ１がＮである、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ２が場合により置換されていてよいピリジニルまたは場合により置換されていてよいピリミジニルである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ２が場合により置換されていてよい４−ピリジニルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ２が場合により置換されていてよい４−ピリミジニルである、請求項１７に記載の化合物。
  20. Ｒ２が次のものから選択される、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物：
  21. 式III：
    〔式中、
    Ｚ２はＣＲ９またはＮであり；そして
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して水素、ハロ、Ｄ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいヘテロアリール、および場合により置換されていてよいアルコキシから成る群から選択され；
    Ｒ'は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＲ”は水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１、Ｒ３、ＸおよびＹ式(Ｉ)について定義した通りであり；
    そして、式IIIの環の隣接原子に結合したＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の任意の２個が、場合により置換されていてよい別の５−６員環を形成してよい。〕
    の化合物である、請求項１７に記載の化合物。
  22. Ｒ１０が水素、場合により置換されていてよいアルキル、および場合により置換されていてよいアミノから成る群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ１０が−ＮＨＲ１３であり、そしてＲ１３が場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、場合により置換されていてよいシクロアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、および場合により置換されていてよいヘテロアリールから成る群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
  24. Ｚ２がＣＨまたはＣＤである、請求項２１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｚ２がＮである、請求項２１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ１１およびＲ１２が両方ともＨである、請求項２１から２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ４がＨである、請求項２１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ３が場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、または場合により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ３が非置換フェニルまたは１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ３である場合により置換されていてよいフェニル上に場合により存在する置換基が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、場合により置換されていてよいピリジル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ”２、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”２から成る群から選択され、ここで、Ｒ'が場合により置換されていてよいアルキルであり、そしてＲ”が独立して水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項２８に記載の化合物。
  31. Ｒ３が置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項２８に記載の化合物。
  32. Ｒ３が場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
  33. Ｒ３が場合により置換されていてよいヘテロシクリルである、請求項２８に記載の化合物。
  34. Ｒ３が次のものから選択される、請求項２８に記載の化合物
  35. Ｘが存在し、そしてＸがＮＭｅである、請求項７から３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｙが存在し、そしてＹがＮＭｅである、請求項７から３４のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｘが存在し、そしてＸがＯである、請求項７から３４のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｙが存在し、そしてＹがＯである、請求項７から３４のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｘが存在し、そしてＸがＳである、請求項７から３４のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｙが存在し、そしてＹはＳである、請求項７から３３のいずれか１項に記載の化合物。
  41. 式IV：
    〔式中、
    Ｚ１およびＺ２は各々独立して独立してＮまたはＣＨであり；
    は
    であり；
    ここで、ＸまたはＹは、どこに存在しても、ＮＲ４、Ｏ、およびＳから成る群から選択され；
    Ｒ３は場合により置換されていてよいフェニル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロカルビル基であり；
    Ｒ４はＨまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ６はＮＨＲ１４であり、ここで、Ｒ１４はＨまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ７はＨ、Ｄ、ハロ、場合により置換されていてよいアミノまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
    Ｒ１０はＮＨＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、および場合により置換されていてよいヘテロアリールから成る群から選択され；
    Ｒ'はＨまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その重水素化誘導体、またはその互変異性体または立体異性体。
  42. ＸまたはＹが、どこに存在しても、ＮＨまたはＮＭｅである、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ｒ６がＮＨ２である、請求項４１または４２に記載の化合物。
  44. Ｒ７が−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ３の重水素化誘導体である、請求項４１から４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｒ１５が置換アルキルまたは置換アリールである、請求項４１から４４のいずれか１項に記載の化合物。
  46. 表１の化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  47. 次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Ｎ−(２−(４−(５−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)−２−メトキシアセトアミド；
    Ｎ−(２−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)−２−メトキシアセトアミド；
    (Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
    ４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミジン−２−アミン；
    ４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミン；
    (Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
    (Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
    (Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
    (Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
    (Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
    (Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
    ４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミン；
    ４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミン；
    ４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−イソブチルピリミジン−２−アミン；
    ４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
    (Ｓ)−メチル１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート；
    (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシプロパミド；
    ４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
    ４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
    ４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
    (Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
    (Ｓ)−メチル１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート；
    ４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−アミン；
    (Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
    (Ｓ)−メチル１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート；
    ３−メトキシ−５−(２−フェニル−４−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリジン−２−アミン；
    ５−(２−(４−フルオロフェニル)−５−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン；
    ３−メトキシ−５−(４−(ピリジン−４−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリジン−２−アミン；
    ５−(２−(２,４−ジフルオロフェニル)−４−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン；
    ３−メトキシ−５−(２−フェニル−５−(ピリジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)ピリジン−２−アミン；
    (Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；および
    (Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド。
  48. 請求項１から４７のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
  49. 賦形剤がコーンデンプン、ポテトデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖類、ゼラチン、天然ガム類、合成ガム類、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末化セルロース、デキストレート類、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天−寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコラート、粘土類、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組合せから成る群から選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
  50. さらに別の治療剤を含む、請求項４８に記載の医薬組成物。
  51. 別の治療剤が抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤、および抗炎症剤から選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
  52. 癌の処置のための、請求項１から４７のいずれか１項に記載の化合物。
  53. 処置する癌が肺癌腫、膵臓癌腫、膀胱癌腫、結腸癌腫、脊髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、および腺腫から成る群から選択される、請求項５２に記載の化合物。
  54. 癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に有効量の請求項１から４７のいずれか１項に記載の化合物または請求項４８から５１のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  55. 癌が肺癌腫、膵臓癌腫、膀胱癌腫、結腸癌腫、脊髄障害、黒色腫、および腺腫から成る群から選択される、請求項５４に記載の方法。
  56. さらに対象に別の治療剤を投与することを含む、請求項５４または５５に記載の方法。
  57. 別の治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含む、請求項５６に記載の方法。
  58. 別の治療剤が異なるＲａｆキナーゼ阻害剤またはＭＥＫ、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＣＤＫ９、ＰＡＫ、タンパク質キナーゼＣ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼ、またはＥＲＫの阻害剤である、請求項５６に記載の方法。
  59. 別の治療剤を本化合物と同時に投与する、請求項５６に記載の方法。
  60. 抗癌剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される、請求項５７に記載の方法。
  61. Ｒａｆキナーゼが仲介する状態の処置方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１から４７のいずれか１項に記載の化合物または請求項４８から５１のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  62. Ｒａｆキナーゼが変異ｂ−Ｒａｆキナーゼである、請求項６１に記載の方法。
  63. 変異体ｂ−Ｒａｆキナーゼがｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)である、請求項６２に記載の方法。
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