JP2013544845A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I)の治療用化合物の経口投与用の医薬組成物であって、式(I)(以下を参照されたい)の治療用化合物、特に2−メチル−2−[4−(3−メチル−2−オキソ−8−キノリン−3−イル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−フェニル]−プロピオニトリルもしくは8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(4−ピペラジン−1−イル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン、またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物と;該組成物の約15〜約80重量%の範囲の量のビタミンE−TPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤と;ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも1種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む医薬組成物に関する。本発明は、そのような医薬組成物の作製方法にも関する。
通常の細胞において、ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)は、タンパク質合成およびグルコース代謝、細胞生存および成長、増殖、細胞の回復および修復、細胞遊走、ならびに血管新生を含めた複数の細胞機能の調節因子である。多くの腫瘍において、PI3Kシグナル伝達経路が構成的に活性化されているという実質的な証拠が存在する。触媒サブユニット(PIK3CA)の変異または負の調節因子(すなわち、PTEN)の不活性化を介したPI3K経路の活性化により、構成的シグナル伝達および発癌能が生じる。PI3K経路の調節解除は、膵癌および乳癌が挙げられるがこれらに限定されない様々なヒトの癌において最も頻繁に発生する出来事のうちの1つであると証明されている。
本発明は、以下で定義する式(I)の治療用化合物の経口投与用の医薬組成物であって、式(I)の治療用化合物と、該組成物の約15〜80重量%の範囲の量のビタミンE TPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも1種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む医薬組成物に関する。該医薬組成物は、必要に応じて、医薬的に許容可能な崩壊剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、充填剤、希釈剤、着色剤、香料または保存剤をさらに含み得る。
本発明は、式(I)の治療用化合物の経口投与用の医薬組成物であって、式(I)の治療用化合物と、該組成物の約15〜80重量%の範囲の量のビタミンE TPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも1種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む医薬組成物に関する。該医薬組成物は、必要に応じて、医薬的に許容可能な崩壊剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、充填剤、希釈剤、着色剤、香料および保存剤をさらに含み得る。
R1は、ナフチルまたはフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン;非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換されている低級アルキル;シクロアルキル;低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されているアミノ;非置換であるかまたは低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されているピペラジニル;2−オキソ−ピロリジニル;低級アルコキシ低級アルキル;イミダゾリル;ピラゾリル;ならびにトリアゾリルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されており;
R2は、OまたはSであり;
R3は、低級アルキルであり;
R4は、非置換であるか、あるいはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシまたは非置換であるかもしくは低級アルキルによって置換されているピペラジニルによって置換されているピリジル;非置換であるかまたは低級アルコキシによって置換されているピリミジニル;非置換であるかまたはハロゲンによって置換されているキノリニル;
キノキサリニル;またはアルコキシで置換されているフェニルであり、
R5は、水素またはハロゲンであり;
nは、0または1であり;
R6は、オキシドであり;
ただし、n=1の場合、ラジカルR6を有するN原子は、正電荷を有し;
R7は、水素またはアミノである]
の化合物またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を含む。
(a)式(I)の治療用化合物と、ビタミンE TPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも1種の溶解促進剤との混合物を形成するステップ、
(b)ビタミンE TPGSである非イオン性界面活性剤の軟化温度を超える温度まで混合物を加熱しながら、押出機または他の適切な機器、例えばジャケット付き高剪断ミキサーを使用して混合物を造粒するステップ(本明細書において使用する場合、「軟化温度」は、非イオン性界面活性剤が、温度の関数としての粘度減少率の変化を生じる温度を指す);および
(c)顆粒を室温まで、例えば制御された速度で、冷却させるステップ。
以下の2つの製剤変形例は、イヌへの投与の前にin situで調製する:
化合物A単独、製剤変形例1または2のいずれかを含有するカプセルを、2ステップ溶解試験を使用して別個に評価する。この分析により、単位当たり68.5mgの2−メチル−2−[4−(3−メチル−2−オキソ−8−キノリン−3−イル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−フェニル]−プロピオニトリルモノトシレート塩(50mgの2−メチル−2−[4−(3−メチル−2−オキソ−8−キノリン−3−イル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−フェニル]−プロピオニトリルの遊離塩基と等価)を含有するカプセルのpH2およびpH6.8での溶解プロファイルを比較した。
この研究において、2つの群(群当たりn=3)の雄のピュアブレッド(pure-bread)ビーグルイヌ(Marshall農場、North Rose、NYに由来するADMEコロニーに由来する)に、合計で50mgの遊離塩基と等価の量の2−メチル−2−[4−(3−メチル−2−オキソ−8−キノリン−3−イル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−フェニル]−プロピオニトリルモノトシレート塩(この研究の説明のために「50mgの化合物A」と呼ぶ)を含有する2個のカプセルを経口投与する。
器具:TomTec Quadra 96
LC条件:カラム:ACEフェニル、3μm、(50×4.6mm)、Mac−Mod Analytical);温度:30℃;定組成溶離:[A:水中の0.1%ギ酸、B:アセトニトリル:メタノール(50:50、v/v)中の0.1%ギ酸、(A:B、30:70、v/v)];流量:1.0mL/分;注入量:10μL。
LC系:ポンプ:Shimadzu LC−20AD;オートサンプラー:Simadzu SIL 20−AC;オーブン:Shimadzu CTO 20−AC。
質量分光計:API4000、Applied Biosystems
質量分光計の設定:MS条件(ESI:源温度:450℃、電圧:5500V、滞留時間:化合物Aおよび[m+4]化合物Aについて150ms);質量化合物A(前駆イオン:m/z 470.3;プロダクトイオン:m/z 443.1;衝突エネルギー(CE):49(eV);デクラスタリング電位(DP):146(eV));質量ISTD(前駆イオン:m/z 474.3;プロダクトイオン:m/z 447.3;衝突エネルギー(CE):55(eV);デクラスタリング電位(DP):141(eV))。
Claims (15)
- 顆粒を含む医薬組成物であって、顆粒が、
(a)式(I)
R1は、ナフチルまたはフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン;非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換されている低級アルキル;シクロアルキル;低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されているアミノ;非置換であるかまたは低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されているピペラジニル;2−オキソ−ピロリジニル;低級アルコキシ低級アルキル;イミダゾリル;ピラゾリル;ならびにトリアゾリルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されており;
R2は、OまたはSであり;
R3は、低級アルキルであり;
R4は、非置換であるか、あるいはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシまたは非置換であるかもしくは低級アルキルによって置換されているピペラジニルによって置換されているピリジル;非置換であるかまたは低級アルコキシによって置換されているピリミジニル;非置換であるかまたはハロゲンによって置換されているキノリニル;
キノキサリニル;またはアルコキシで置換されているフェニルであり、
R5は、水素またはハロゲンであり;
nは、0または1であり;
R6は、オキシドであり;
ただし、n=1の場合、ラジカルR6を有するN原子は、正電荷を有し;
R7は、水素またはアミノである]
の治療用化合物またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物、
(b)前記組成物の約15〜約80重量%の量のビタミンE TPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤、および
(c)ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも1種の溶解促進剤と
を含む、前記医薬組成物。 - 式(I)の治療用化合物が、2−メチル−2−[4−(3−メチル−2−オキソ−8−キノリン−3−イル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−フェニル]−プロピオニトリルまたはそのモノトシレート塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物またはその塩が、前記組成物の全重量に対して約30〜約60重量%の範囲の量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- ビタミンE TPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤が、前記組成物の約15〜約45重量%の範囲の量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の溶解促進剤が、前記組成物の約1〜約15重量%の範囲の量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の溶解促進剤がポリエチレングリコールである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の溶解促進剤がPEG3350である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、経口剤形、好ましくはカプセルまたはサシェに製剤化される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、過飽和系である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物の作製方法であって、
(a)式(I)の治療用化合物、前記組成物の約15〜約80%の範囲の量の少なくとも1種の非イオン性界面活性剤ビタミンE TPGS、ならびにポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも1種の溶解促進剤を組み合わせるかまたは混合するステップ、
(b)ビタミンE TPGSの融点未満の製品温度まで混合物を加熱しながら、押出機または他の適切な機器を使用して混合物を造粒するステップ、および
(c)顆粒を室温まで冷却させるステップ
を含む、前記方法。 - 請求項1に記載の医薬組成物の作製方法であって、
(a)非イオン性界面活性剤ビタミンE TPGSを第1の部分および第2の部分に分割するステップ、
(b)式(I)の治療用化合物、非イオン性界面活性剤ビタミンE TPGSの第1の部分、ならびにポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される溶解促進剤を組み合わせるかまたは混合するステップ、
(c)非イオン性界面活性剤ビタミンE TPGSの第2の部分を加熱するステップ、
(d)非イオン性界面活性剤ビタミンE TPGの第2の部分を混合物にゆっくりと添加し、約38℃未満の製品温度に維持しながら、押出機または他の適切な機器を使用して混合物を造粒するステップ、および
(e)顆粒を室温まで冷却させるステップ
を含む、前記方法。 - 増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置のための、請求項1に記載の医薬組成物の使用。
- 前記医薬組成物が、被験体の血漿中に約200〜約70,000ng*h/mLの式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物のAUCを提供するのに十分な量で投与される、請求項12に記載の使用。
- (a)式(I)の治療用化合物と、組成物の約15〜80重量%の範囲の量のビタミンE TPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも1種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む経口医薬組成物、および
(b)そのような経口医薬組成物を食物の体内摂取の30分前から食物の体内摂取の約2時間後の間に服用できることを示す説明書
を含む、キット。 - その処置を必要としている被験体に請求項1に記載の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置のための請求項1に記載の医薬組成物の使用であって、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、前記医薬組成物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して、式(I)の化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる、使用。
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