JP2013540824A - 非ステロイド性抗炎症薬の徐放性処方物 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2010年10月28日に出願された米国出願第61/407,872号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)への優先権の利益を主張する。
本出願は、有効性を維持または改善しながら、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)の副作用を最小限にする、NSAIDの多小胞リポソーム(MVL)処方物に関連する。特に、本発明の実施形態は、NSAIDおよび多小胞リポソームを含む組成物、およびその投与方法に関連する。NSAIDを含む多小胞リポソームの産生方法および医薬としての使用も提供される。
経口投与されるNSAID化合物は、様々な治療環境において、疼痛および炎症の有効な緩和物質(reliever)である。その有効性のために、急性および慢性関節痛および炎症を処置するための経口NSAIDの使用は、急速に発展している(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3)。NSAIDはまた、典型的には静脈内または経口的に投与される、術後痛の処置のために広く使用されている。しかし、経口NSAID処置は、消化性潰瘍、消化性穿孔、出血、結腸潰瘍、および大腸炎を含む、種々の重篤な胃腸の合併症と関連している(非特許文献4;非特許文献5;Shibuyaら、Colorectal Dis.(2009))。胃腸の(GI)症状は、治療の最初の2週間以内に出現し得る。従って、急性および慢性の状態の両方を有する患者が影響される(非特許文献6)。GI毒性、およびそれに起因する罹患率の増大が、NSIAD治療に関連するコストの大部分の原因となる(非特許文献6)。それは、疼痛および炎症を処置するためのNSAID治療の実用性および経済的実行可能性の両方を脅かす(非特許文献1)。GI毒性問題に対する解決策として、胃保護の併用療法(gastro−protective co−therapy)が調査されている;しかし、このアプローチは現在費用が高いと考えられている(非特許文献1)。
本実施形態は、1種類以上の非ステロイド性抗炎症薬の処方物を提供し、この処方物は、1種類以上の非ステロイド性抗炎症薬;および多小胞リポソームを含み、この1種類以上の非ステロイド性抗炎症薬は、上記多小胞リポソーム中に封入されている。一部の実施形態において、上記1種類以上の非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム(droxicam)、ピボキシカム(pivoxicam)、ロルノキシカム、シンノキシカム(cinnoxicam)、スドキシカム(sudoxicam)およびテノキシカムからなる群より選択される。
本実施形態において、非ステロイド性抗炎症薬を、MVL中に封入する。本出願のNSAIDは、酸性NSAIDである。そのNSAIDは、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、およびオキサプロジンのようなプロピオン酸誘導体、ならびにピロキシカム、メロキシカムのようなエノール酸、ならびにアンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム、スドキシカム、およびテノキシカムのような他のオキシカムを含むがこれに限らない。特に、本処方物のNSAIDは、ピロキシカム(PRX)を含み得る。本処方物のNSAIDはまた、メロキシカム(MLX)を含み得る。本処方物のNSAIDはまた、ジクロフェナク(DCF)を含み得る。本処方物のNSAIDはまた、ケトロラクを含み得る。
本実施形態は、1種類以上のNSAIDを含むMVLに向けられる。Kimら(Biochim,Biophys.Acta.728:339−348、1983)において報告されたMVLは、単層リポソーム(Huang、Biochemistry、8:334−352、1969;Kimら、Biochim.Biophys.Acta、646:1−10、1981)および多重膜リポソーム(multilamellar liposome)(Banghamら、J.Mol.Bio.13:238−252、1965)のような他の脂質に基づく送達系を含む、直径の大きな合成膜小胞の群の1つである。多小胞リポソームおよび単層リポソーム(単層小胞としても公知である)の間の主な構造的差異は、多小胞リポソームは、粒子あたり複数の水性チャンバー(aqueous chamber)を含むことである。多小胞リポソームおよび多重膜リポソーム(多重膜小胞としても公知である)の間の主な構造的差異は、多小胞リポソームにおいて複数の水性チャンバーが同心円状でないことである。単層リポソーム、多重膜リポソーム、および多小胞リポソームの間の構造的差異が、1998年6月16日に発行された、Sankaramら、米国特許第5,766,627号および2000年10月17日に発行された、Sankaramら、米国特許第6,132,766号において説明されている。
シクロデキストリンは、デンプンに対する酵素シクロデキストリントランスグリコシラーゼの作用によって形成される、キラルな、円環状分子である。これらの環状オリゴマーは、α−(1,4)−結合によって結合した、6から12個のグルコース単位を含む。3つの最も小さい同族体、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンが市販で入手可能である;より大きな同族体は、個々に産生および単離しなければならない。2級2−および3−ヒドロキシ基が、シクロデキストリンの空洞の口に並び、そして互い違いの方向を有する。1級6−ヒドロキシルが、分子の反対側の端にある。全てのヒドロキシルが分子の外側に向いているので、シクロデキストリンの空洞の内側は、比較的疎水性である。
本実施形態の処方物は、多小胞リポソームに封入されたNSAID(以下NSAID−MVL処方物)を採用し、それは上記で記載したNSAIDを封入し、そして調節され、かつ持続する放出を提供する。本NSAID−MVL処方物を、以下の方法によって産生する。
術後無痛法の現在の様式は、NSAIDおよびオピオイドの全身性投与と組み合わせた、局所麻酔薬による創傷への浸潤を含む。オピオイド薬物適用は、オピオイド関連副作用をモニタリングおよび処置するために必要な時間および資源を含む、かなりの欠点を有する。術後オピオイドの使用の低減は、呼吸抑制、悪心、嘔吐、便秘、傾眠、そう痒、および尿閉のような、オピオイド誘発副作用の発生率および重症度を減少させるために望ましい。本実施形態は、NSAIDの創傷部位への延長放出処方物を提供し、従って全身性オピオイドの使用を回避する。
本発明のある治療剤、組成物、および方法が、ある実施形態によって具体的に記載されたが、以下の実施例は、本発明の組成物および方法を説明するためだけに役立ち、そしてそれを限定することを意図しない。
遠隔充填されたNSAID−MVL処方物を、以下のように製造した:空のMVL処方物を、Kimら(Biochim.Biophys.Acta,728:339−348、1983)において報告されたものと同様の方式で調製した。MVLを製造し、ここで特定のpHに調節した、およびある場合にはシクロデキストリンを含む水溶液(Kim、1998年6月2日に発行された、米国特許第5,759,573号)を、脂質を含むクロロホルム溶液と乳化して、油中水型(W/O)エマルジョンを形成した。次いでそのW/Oエマルジョンを、第2の水溶液中で乳化して、W/O/Wエマルジョンを産生した。次いでそのW/O/Wエマルジョンを、窒素流下で、37℃で撹拌して、蒸発によってクロロホルムを除去した。できた空のMVLを遠心分離し、そして上清をノーマルセーラインと置換した。洗浄後、その空のMVLをノーマルセーラインに希釈して、約50%の充填粒子容積(PPV)を有する産物を生じた。PPVは、MVL粒子によって占められた処方物の全容積の割合である。
直接充填したNSAID−MVL処方物を、以下のように製造した:NSAIDを含むMVLを、伝統的な直接充填法によって産生し、ここでHartouianら(1999年5月27日に公開された、WO99/25319(PCT/US98/2426)、および2002年4月4日に公開された、US2002−0039596)において記載されたように、活性薬物(NSAID)を、第1の水溶液に溶解し、そして次いで封入した。表6において示すように、このアプローチは、NSAIDを低い効率で封入したか、または全く封入していないMVL粒子を生じた。
本NSAID−MVL処方(ETFE表面の灰色のブチルストッパーで密封した、I型ホウケイ酸ガラスバイアル中で保存)の安定性は、工業上の基準によって許容可能である。上記の表1および2の処方物の安定性データを、下記の表8および9に示す。評価した特性は、RP−HPLC法による薬物含有量(「全体」)および封入されていない薬物のパーセント(%遊離)、ヘマトクリットと同様の方式で評価する充填粒子容積(「PPV」)、およびレーザー光散乱によって評価する粒度を含んでいた。冷蔵温度(5℃)において、3ヶ月間で有意な変化は観察されなかった。
Claims (105)
- 1種類以上の非ステロイド性抗炎症薬の処方物であって、該処方物は:
1種類以上の非ステロイド性抗炎症薬;および
多小胞リポソーム、を含み、
ここで、該1種類以上の非ステロイド性抗炎症薬は、該多小胞リポソーム中に封入されている、処方物。 - 前記非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム、スドキシカムおよびテノキシカムからなる群より選択される、請求項1に記載の処方物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナクである、請求項1に記載の処方物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムである、請求項1に記載の処方物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がメロキシカムである、請求項1に記載の処方物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がケトロラクである、請求項1に記載の処方物。
- 前記多小胞リポソームが、コレステロール、1種類以上のリン脂質であって、該リン脂質の塩を含む、リン脂質、および1種類以上のトリグリセリドをさらに含む、請求項1に記載の処方物。
- 前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロールおよびその塩、またはそれらの組み合わせである、請求項7に記載の処方物。
- 前記ホスファチジルグリセロールがDPPGである、請求項8に記載の処方物。
- 前記ホスファチジルコリンがDEPCである、請求項8に記載の処方物。
- 前記トリグリセリドが、トリオレイン、トリカプリリン、またはこれら2つの組み合わせである、請求項7に記載の処方物。
- 前記多小胞リポソームがpH修飾剤をさらに含む、請求項1に記載の処方物。
- 前記pH修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである、請求項12に記載の処方物。
- 前記pH修飾剤が無機酸である、請求項12に記載の処方物。
- 前記pH修飾剤が有機塩基である、請求項12に記載の処方物。
- 前記pH修飾剤が無機塩基である、請求項12に記載の処方物。
- 前記多小胞リポソームがシクロデキストリンをさらに含む、請求項1に記載の処方物。
- 前記シクロデキストリンが、前記多小胞リポソーム内で前記非ステロイド性抗炎症薬と複合体を形成して、約10mg/ml〜約400mg/mlの濃度で存在する、請求項17に記載の処方物。
- 前記シクロデキストリンが、(2,6−ジ−O−)エチル−β−シクロデキストリン、(2−カルボキシエチル)−β−シクロデキストリンナトリウム塩、(2−ヒドロキシエチル)−β−シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン、6−モノデオキシ−6−モノアミノ−β−シクロデキストリン、6−O−α−マルトシル−β−シクロデキストリン、ブチル−β−シクロデキストリン、ブチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スクシニル−α−シクロデキストリン、スクシニル−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンからなる群より選択される、請求項17に記載の処方物。
- 疼痛および炎症を処置する方法であって、該方法は、請求項1に記載の処方物を、疼痛および炎症の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム、スドキシカムおよびテノキシカムからなる群より選択される、請求項20に記載の方法。
- 注射のための薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 前記多小胞リポソームが、コレステロール、1種類以上のリン脂質であって、該リン脂質の塩を含む、リン脂質、および1種類以上のトリグリセリドをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記多小胞リポソームが、DPPG、DEPCおよびトリカプリリンをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記多小胞リポソームがリジンをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記多小胞リポソームがグルタミン酸をさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記投与が皮下注射である、請求項20に記載の方法。
- 前記投与が筋肉内注射である、請求項20に記載の方法。
- 前記投与が関節内注射である、請求項20に記載の方法。
- 前記投与が、創傷の縁への局所注射、もしくは切創への点滴注入、またはこれらの組み合わせによる創傷への浸潤である、請求項20に記載の方法。
- 前記投与が局部投与である、請求項20に記載の方法。
- 前記局部投与が眼におけるものである、請求項31に記載の方法。
- 前記局部投与が鼻におけるものである、請求項31に記載の方法。
- 前記局部投与が耳におけるものである、請求項31に記載の方法。
- 前記投与が眼内におけるものである、請求項20に記載の方法。
- 投与が1日毎〜7日毎のものである、請求項20に記載の方法。
- 多小胞リポソーム処方物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは:
第1の水相と揮発性の水非混和性溶媒相とを混合することによって第1のエマルジョンを提供する工程であって、該溶媒相が、少なくとも1種の両親媒性脂質および少なくとも1種の中性脂質を含む、工程;
該第1のエマルジョンと第2の水相とを混合および乳化して第2のエマルジョンを提供する工程であって、該第2のエマルジョンは連続的な水相を含む、工程;
該第2のエマルジョンから該揮発性の水非混和性溶媒を除去して、空の多小胞リポソーム粒子の組成物を形成する工程;ならびに
1種類以上の非ステロイド性抗炎症薬を該多小胞リポソームに遠隔充填する工程;を包含し、
ここで、該多小胞リポソームの外側の低いpH〜該多小胞リポソームの内側の高いpHの勾配が存在し、該1種類以上の非ステロイド性抗炎症薬を該多小胞リポソームの中に移動させる、プロセス。 - 前記多小胞リポソームがpH修飾剤をさらに含む、請求項37に記載のプロセス。
- 前記pH修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである、請求項38に記載のプロセス。
- 前記pH修飾剤が無機酸である、請求項38に記載のプロセス。
- 前記pH修飾剤が有機塩基である、請求項38に記載のプロセス。
- 前記pH修飾剤が無機塩基である、請求項38に記載のプロセス。
- 前記グルタミン酸が、約4.7〜約9.2のpHに調整される、請求項39に記載のプロセス。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナクである、請求項37に記載のプロセス。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムである、請求項37に記載のプロセス。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がメロキシカムである、請求項37に記載のプロセス。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がケトロラクである、請求項37に記載のプロセス。
- 前記勾配が、約1pH単位〜約2pH単位である、請求項37に記載のプロセス。
- 多小胞リポソーム処方物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは:
少なくとも1種の非ステロイド性抗炎症薬と第1の水相と揮発性の水非混和性溶媒相とを混合することによって第1のエマルジョンを提供する工程であって、該溶媒相が、少なくとも1種の両親媒性脂質および少なくとも1種の中性脂質を含む、工程;
該第1のエマルジョンと第2の水相とを混合および乳化して第2のエマルジョンを提供する工程であって、該第2のエマルジョンは連続的な水相を含む、工程;ならびに
該第2のエマルジョンから該揮発性の水非混和性溶媒を除去して、空の多小胞リポソーム粒子の組成物を形成する工程;を包含する、プロセス。 - 前記非ステロイド性抗炎症薬が、混合する工程の前に前記第1の水溶液に添加される、請求項49に記載のプロセス。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬が、混合する工程の前に前記揮発性の水非混和性溶媒相に添加される、請求項49に記載のプロセス。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬が、混合する工程の前に前記第1の水溶液および前記揮発性の水非混和性溶媒相の両方に添加される、請求項49に記載のプロセス。
- 前記多小胞リポソームがpH修飾剤をさらに含む、請求項49に記載のプロセス。
- 前記pH修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである、請求項53に記載のプロセス。
- 前記pH修飾剤が無機酸である、請求項53に記載のプロセス。
- 前記pH修飾剤が有機塩基である、請求項53に記載のプロセス。
- 前記pH修飾剤が無機塩基である、請求項53に記載のプロセス。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナクである、請求項49に記載のプロセス。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムである、請求項49に記載のプロセス。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がメロキシカムである、請求項49に記載のプロセス。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がケトロラクである、請求項49に記載のプロセス。
- 請求項1に記載の処方物であって、該処方物は、以下:
第1の水相と揮発性の水非混和性溶媒相とを混合することによってある容積の第1のエマルジョンを提供する工程であって、該溶媒相が、少なくとも1種の両親媒性脂質および少なくとも1種の中性脂質を含む、工程;
該第1のエマルジョンと第2の水相とを混合および乳化することによって、連続的な水相を含むある容積の第2のエマルジョンを提供する工程;
該第2のエマルジョンから該揮発性の水非混和性溶媒を除去して、多小胞リポソーム粒子の組成物を形成する工程;ならびに
1種類以上の非ステロイド性抗炎症薬を該多小胞リポソームに遠隔充填する工程であって、ここで、該多小胞リポソームの外側の低いpH〜該多小胞リポソームの内側の高いpHの勾配が存在し、該1種類以上の非ステロイド性抗炎症薬を該多小胞リポソームの中に移動させる、工程;
を包含するプロセスによって調製される、処方物。 - 前記多小胞リポソームがpH修飾剤をさらに含む、請求項62に記載の処方物。
- 前記pH修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである、請求項63に記載の処方物。
- 前記pH修飾剤が無機酸である、請求項63に記載の処方物。
- 前記pH修飾剤が有機塩基である、請求項63に記載の処方物。
- 前記pH修飾剤が無機塩基である、請求項63に記載の処方物。
- 前記グルタミン酸が、約4.7〜約9.2のpHに調整される、請求項64に記載の処方物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナクである、請求項62に記載の処方物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムである、請求項62に記載の処方物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がメロキシカムである、請求項62に記載の処方物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がケトロラクである、請求項62に記載の処方物。
- 前記勾配が、約1pH単位〜約2pH単位である、請求項62に記載の処方物。
- 請求項1に記載の処方物であって、該処方物は、以下:
少なくとも1種の非ステロイド性抗炎症薬と第1の水相と揮発性の水非混和性溶媒相とを混合することによってある容積の第1のエマルジョンを提供する工程であって、該溶媒相が、少なくとも1種の両親媒性脂質および少なくとも1種の中性脂質を含む、工程;
該第1のエマルジョンと第2の水相とを混合および乳化することによって、連続的な水相を含むある容積の第2のエマルジョンを提供する工程;ならびに
該第2のエマルジョンから該揮発性の水非混和性溶媒を除去して、多小胞リポソーム粒子の組成物を形成する工程;
を包含するプロセスによって調製される、処方物。 - 前記非ステロイド性抗炎症薬が、混合する工程の前に前記第1の水溶液に添加される、請求項74に記載の処方物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬が、混合する工程の前に前記揮発性の水非混和性溶媒相に添加される、請求項74に記載の処方物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬が、混合する工程の前に前記第1の水溶液および前記揮発性の水非混和性溶媒相の両方に添加される、請求項74に記載の処方物。
- 前記多小胞リポソームがpH修飾剤をさらに含む、請求項74に記載の処方物。
- 前記pH修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである、請求項78に記載の処方物。
- 前記pH修飾剤が無機酸である、請求項78に記載の処方物。
- 前記pH修飾剤が有機塩基である、請求項78に記載の処方物。
- 前記pH修飾剤が無機塩基である、請求項78に記載の処方物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナクである、請求項74に記載の処方物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムである、請求項74に記載の処方物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がメロキシカムである、請求項74に記載の処方物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がケトロラクである、請求項74に記載の処方物。
- 創傷への浸潤によって長期間にわたり疼痛および炎症を処置する方法であって、該方法は、創傷の縁への局所注射、もしくは切創への点滴注入、またはこれらの組み合わせによって多小胞リポソーム(MVL)処方物を投与する工程を包含し、該処方物は:
1種類以上の非ステロイド性抗炎症薬;および
多小胞リポソーム、を含み、
該1種類以上の非ステロイド性抗炎症薬は、該多小胞リポソーム中に封入されている、
方法。 - 前記非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム、スドキシカムおよびテノキシカムからなる群より選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナクである、請求項87に記載の方法。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムである、請求項87に記載の方法。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がメロキシカムである、請求項87に記載の方法。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がケトロラクである、請求項87に記載の方法。
- 前記多小胞リポソームが、コレステロール、1種類以上のリン脂質であって、該リン脂質の塩を含む、リン脂質、および1種類以上のトリグリセリドをさらに含む、請求項87に記載の方法。
- 前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロールおよびその塩、またはそれらの組み合わせである、請求項93に記載の方法。
- 前記ホスファチジルグリセロールがDPPGである、請求項94に記載の方法。
- 前記ホスファチジルコリンがDEPCである、請求項94に記載の方法。
- 前記トリグリセリドが、トリオレイン、トリカプリリン、またはこれら2つの組み合わせである、請求項93に記載の方法。
- 前記多小胞リポソームがpH修飾剤をさらに含む、請求項87に記載の方法。
- 前記pH修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである、請求項98に記載の方法。
- 前記pH修飾剤が無機酸である、請求項98に記載の方法。
- 前記pH修飾剤が有機塩基である、請求項98に記載の方法。
- 前記pH修飾剤が無機塩基である、請求項98に記載の方法。
- 前記多小胞リポソームがシクロデキストリンをさらに含む、請求項87に記載の方法。
- 前記シクロデキストリンが、前記多小胞リポソーム内で前記非ステロイド性抗炎症薬と複合体を形成して、約10mg/ml〜約400mg/mlの濃度で存在する、請求項103に記載の方法。
- 前記シクロデキストリンが、(2,6−ジ−O−)エチル−β−シクロデキストリン、(2−カルボキシエチル)−β−シクロデキストリンナトリウム塩、(2−ヒドロキシエチル)−β−シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン、6−モノデオキシ−6−モノアミノ−β−シクロデキストリン、6−O−α−マルトシル−β−シクロデキストリン、ブチル−β−シクロデキストリン、ブチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スクシニル−α−シクロデキストリン、スクシニル−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンからなる群より選択される、請求項103に記載の方法。
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