CN106491533B - 一种稳定的氟比洛芬酯组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的氟比洛芬酯组合物及其制备方法，该组合物含有药用活性物质氟比洛芬酯及最少种类的添加剂，通过制备工艺程序及参数的创新，缩短制造周期，提高组合物冻融稳定性及热稳定性，减少药物降解，提高了临床用药的安全性、降低能耗。

Description

一种稳定的氟比洛芬酯组合物及制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的氟比洛芬酯组合物及其制备方法。

背景技术

氟比洛芬酯(Flurbiprofen Axet)，为氟比洛芬的前体药物，体内经羧基酯酶作用迅速水解生成氟比洛芬，通过氟比洛芬抑制***素的合成而发挥镇痛、抗炎及解热作用。由于氟比洛芬酯不溶于水，因此临床应用的氟比洛芬酯注射液为乳剂型注射液，乳剂型注射液最常用乳化剂为磷脂，磷脂非常容易氧化，需要-20℃以下充氮气保存，在乳剂制备过程中磷脂非常容易氧化成醛酮类物质造成人体肝功能损害，乳剂类药品质量标准中均要求控制醛酮类降解物质，因此目前乳剂制备工艺阻止磷脂氧化也是广大科研工作者必须要克服的技术障碍。同时乳剂属于非均相液体制剂容易产生相分离现象影响药物稳定性，在不稳定的乳剂体系中氟比洛芬酯水解生成氟比洛芬和1-羟乙基乙酸酯，后者进一步降解成乙酸和甲醛，从而影响制剂的安全性。如何防止磷脂降解和保障乳剂体系稳定性是亟待解决的问题。

目前已有的最精简的工艺为两步成乳法：氟比洛芬酯、卵磷脂加入50-70℃大豆油高速剪切形成油相，甘油、磷酸氢二钠、枸橼酸溶于水中形成水相。第一步，高速剪切下油相加入水相制成初乳；第二步，初乳高压均质制成均质液。均质液121℃、15min灭菌形成氟比洛芬酯乳剂。在提高氟比洛芬酯注射液稳定性方面，大部分研究者采用了增加助乳化剂、稳定剂的方法，这些添加剂多属于表面活性剂容易引起溶血等临床安全隐患，例如CN104706575 A增加高表面活性剂、抗氧剂；CN 104784115 A增加油酸、F68，CN 104188905 A增加油酸、VE，CN 105919949 A增加油酸等，油酸有溶血和引起酸中毒的风险。也有研究者采用了优化工艺的思路，例如CN102988291A将磷脂改为溶于水相，虽然提高了磷脂分散效果，但对于容易氧化的磷脂来说在水中的分散将大大加剧磷脂氧化程度，同时在初乳制备剪切乳化过程中由于油水两相体积悬殊，在高速剪切过程中加入的油相很容易在水相发生扩散，难以聚集到机械剪切部位，剪切机械对乳剂水包油的成乳过程做功效率低下，表现为初乳出油明显，灭菌后乳剂冻融不稳定，高寒地区药物储运存在极大的质量风险。

发明内容

为了克服氟比洛芬酯脂肪乳注射液的上述缺点，本发明在处方不变的情况下，通过创新乳化制造工艺，保持磷脂分散在油相中，磷脂周围形成油膜阻隔磷脂与氧气接触；改变普遍采用的油相加入水相先行制成初乳、进一步高压均质制成均质液的两步乳化工艺，将油相和水相在一定流量下同步经过高压均质机在线一步实现乳化；通过省略初乳制备工序可节约能耗，极大缩短磷脂加工周期，减少磷脂氧化，提升乳化效果，创新性的通过控制水相、油相流量直接通过均质机实现一步成乳，从而使最终乳剂产品冻融稳定、药物降解少、磷脂氧化小，提高了氟比洛芬酯乳剂的稳定性、安全性，降低能耗。

本发明所述的一种稳定的氟比洛芬酯组合物最终形成药剂学上的脂肪乳剂，临床上用于术后及癌症镇痛用药。

本发明技术方案如下：

一种稳定的氟比洛芬酯组合物的制备方法，该组合物的组分包括活性药物氟比洛芬酯、乳化剂、注射用油、渗透压调节剂、pH调节剂及注射用水等，制备方法包括以下步骤：

1)氮气保护下，将氟比洛芬酯、乳化剂高速剪切溶于注射用油中，制成油相；

2)将渗透压调节剂、pH调节剂溶于注射用水中，制成水相；

3)氮气保护下，将油相、水相按照流量比1:1-1:2同步注入高压均质机均质乳化，制成均质液，控制均质过程均质液温度不超过30℃；均质完毕，向均质液中加入剩余水相，混匀；

4)将步骤3)所得均质液灌封(例如灌封于安瓿中)，灭菌(例如121℃、15min湿热灭菌)，制成氟比洛芬酯注射液。

上述制备方法中，

优选地，组合物中氟比洛芬酯质量分数为0.1％-5％，进一步优选为1％。

优选地，组合物中注射用油质量分数为5％-20％，进一步优选为10％。

优选地，所述注射用油选自大豆油、中链油、鱼油、鸦胆子油、橄榄油、红花油、蓖麻油、玉米油中的一种，进一步优选为大豆油。

优选地，组合物中乳化剂质量分数为1％-3％，进一步优选为1.2％。

优选地，所述乳化剂选自卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰丝氨酸中的一种，进一步优选为卵磷脂。

优选地，组合物中渗透压调节剂质量分数为1％-3％，进一步优选为2.2％。

优选地，所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、PEG400中的一种，进一步优选为甘油。

优选地，所述pH调节剂为磷酸氢二钠-枸橼酸，枸橼酸钠-醋酸，醋酸钠-盐酸中的任意一组组成缓冲盐。

进一步优选地，所述pH调节剂为磷酸氢二钠-枸橼酸按照摩尔比5:1组成的缓冲盐。

进一步优选地，组合物中所述pH调节剂质量分数为0.04％-0.24％，更进一步优选为0.08％。

优选地，步骤1)高速剪切转速为8000-16000rpm。

优选地，步骤3)均质低压为80bar，高压为600-900bar。

优选地，步骤3)均质2-4遍。

作为一种优选的方案，所述组合物中氟比洛芬酯质量分数为1％；所述注射用油为大豆油，质量分数为10％；所述乳化剂为卵磷脂，质量分数为1.2％；所述渗透压调节剂为甘油，质量分数为2.2％；所述pH调节剂为磷酸氢二钠、枸橼酸按照摩尔比5:1组成的缓冲盐，质量分数为0.08％。

作为一种具体的方案，所述组合物中含有氟比洛芬酯6g、卵磷脂7.2g、大豆油60mL、甘油13.2g、磷酸氢二钠0.43g、枸橼酸0.05g、注射用水520mL。

作为另一种具体的方案，所述组合物中含有氟比洛芬酯0.6g、卵磷脂6g、大豆油30mL、甘油6g、磷酸氢二钠0.215g、枸橼酸0.025g、注射用水550mL。

作为另一种具体的方案，所述组合物中含有氟比洛芬酯30g、卵磷脂18g、大豆油120mL、甘油18g、磷酸氢二钠1.29g、枸橼酸0.15g、注射用水430mL。

具体地，上述制备方法包括以下步骤：

1)氮气保护下，将氟比洛芬酯、乳化剂在8000-16000r/min高速剪切下溶于注射用油中，制成油相；

2)将渗透压调节剂、pH调节剂溶于注射用水中，制成水相；

3)氮气保护下，将油相、水相按照流量比1:1-1:2同步注入高压均质机均质在线乳化2-4遍，制成均质液，控制均质过程均质液温度不超过30℃；均质完毕，向均质液中加入剩余水相，混匀；

4)将步骤3)所得均质液灌封于安瓿中，121℃、15min湿热灭菌，制成氟比洛芬酯注射液。

本发明还包括上述方法制备得到的氟比洛芬酯组合物(即注射液)。

本发明方法所得到氟比洛芬酯组合物，在处方不变的前提下，优化成乳步骤，最大限度阻止磷脂氧化，极大改善乳剂粒子成乳效果，提高了乳剂热稳定性、冻融稳定性，改善临床用药安全性，降低制造成本。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。

以下所用剪切机FLUKO，德国；均质机GEA Niro Soavi S.P.A，意大利。

醛类物质检测方法：

20℃以下操作。精密量取本品10mL置分液漏斗中，加乙醇5mL，混匀，加氯化钠少许及***20mL，剧烈振摇。静置分层，将上层液转移至烧瓶中，水层用***萃取两次每次10mL，合并***液。用旋转蒸发仪在40℃以下浓缩至***蒸尽，加乙酸乙酯2次再旋转蒸干，每次10mL。残留物加异辛烷使溶解并转移置25mL量瓶中用异辛烷稀释至刻度，加无水硫酸钠脱水，滤过，作为供试品溶液；精密量取10mL置棕色具塞试管中，作为供试品溶液管；另精密量取异辛烷溶液10mL置棕色具塞试管中，作为空白管。分别精密加入0.25％的4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液(临用新配)2mL，振摇，避光准确放置10分钟后，立即照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版二部附录IV A)，在350nm波长处以空白管溶液为空白测定供试品溶液管溶液的吸光度(A)，异辛烷溶液为空白测定供试品溶液的吸光度(A₀)。

按下式计算。

计算公式：

式中：V为供试品的取样量，mL

B为供试品溶液中油脂的标示量以油相计，g/mL。

氟比洛芬酯降解杂质检测法：

色谱条件及***适应性试验 用十八烷基硅烷化键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-冰醋酸混合液(1200∶800∶3)为流动相，柱温40℃；检测波长为254nm。理论板数以氟比洛芬酯计算，应不低于2000，氟比洛芬酯与内标峰的分离度应符合要求，氟比洛芬酯两个对映立体异构体的分离度应大于1.0。

内标溶液的配制 取联苯，加无水乙醇制成每1mL含1mg的溶液，即得。

测定法 取经减压干燥4小时的氟比洛芬对照品适量，加无水乙醇制成每1mL中含1mg的溶液，精密量取1mL置100mL量瓶中，精密加入内标溶液2mL，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取本品1mL，置100mL量瓶中，精密加入内标溶液2mL，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，做为供试品溶液。照含量测定项下的方法测定，精密量取上述两种溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积计算，本品每1mL中含氟比洛芬不得过0.74mg。

游离脂肪酸测定法：

对照品溶液的制备 取棕榈酸0.64g，精密称定，置500mL量瓶中，加正庚烷溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL，置20mL具塞试管中，精密加入混合液5mL，振摇1分钟，放置10分钟，再分别精密加入正庚烷2mL，水4mL，密塞，上下翻转10次，静置15分钟以上，使分层，分取上层溶液，即得。

供试品溶液的制备 精密量取本品1mL，置20mL具塞试管中，精密加入混合液5mL，振摇1分钟，放置10分钟，再分别精密加入正庚烷与水各3mL，上下翻转10次，静置15分钟以上，使分层，分取上层溶液，即得。

测定法 精密量取对照品溶液和供试品溶液各3mL，置10mL离心管中，加尼罗蓝指示液1mL，在通氮气条件下，用氢氧化钠滴定液(0.01mol/L)滴定至溶液显淡紫色，将滴定结果用氟比洛芬所需消耗滴定液毫升数进行校正。供试品溶液中游离脂肪酸消耗氢氧化钠滴定液(0.01mol/L)的毫升数不得大于对照液消耗氢氧化钠滴定液(0.01mol/L)的毫升数。每1mg氟比洛芬需消耗氢氧化钠滴定液(0.01mol/L)0.4094mL。

相关研究实验

参考原研进口产品氟比洛芬酯注射液(ROPION，日本)说明书处方，原辅料包括氟比洛芬酯、卵磷脂、大豆油、甘油、磷酸氢二钠、枸橼酸，进行制备方法研究。

1、成乳方式及两相流量的筛选

通常两步成乳法的初乳制备是在水相高速剪切下将油相缓慢加入水相，容易造成油相难以聚集到剪切部位，不能实现有效乳化，表现为乳化后初乳静置迅速出油，即时通过第二步高压均质效果任然不理想，制成乳剂有效成分降解快，冻融粒径变大出油；本发明一步成乳法通过在线混合的方式实现水相、油相在均质机机械剪切乳匀部位充分接触高效乳化，形成空穴效应、剪切效应，具体试验方法为：取氟比洛芬酯6g、卵磷脂7.2g(日本Q.P.Corporation，FC Plant)加入大豆油60mL，氮气保护下10000r/min高速剪切溶解得油相；取甘油13.2g、磷酸氢二钠0.43g、枸橼酸0.05g溶于520mL水中得水相。分别按下述工艺制备样品：

样品1：氮气保护下水相于10000r/min高速剪切，油相缓慢加入水相得初乳，初乳经900bar均质4遍，5mL/支灌封于安瓿中，121℃15min灭菌得样品1；

样品2：油相加入水相后，氮气保护下，输入均质机，350bar均质1遍得初乳，初乳经900bar均质4遍，5mL/支灌封于安瓿中，121℃15min灭菌得样品2；

样品3-6：氮气保护下，分别控制油相、水相流量为2:1、1:1、1:2、1:3同步经过高压均质机在线900bar均质3遍乳化，加入剩余水相混匀，5mL/支灌封于安瓿中，121℃15min灭菌得样品3-6。取1-6号样品进行冻融试验：于-18℃冷冻2天、40℃高温2天，循环3次。采用Mastersizer 2000激光粒度分析仪检测粒径，考察剪切混合后性状，灭菌后性状、粒径及冻融后粒径见下表Y1。

表Y1

结果显示，剪切过程中油相加入水相以及油相与水相混合后剪切、均质的两步乳化法冻融后粒径增加明显；油相与水相按1:1-1:2流量注入均质机一步成乳能起到更好的乳化效果，能够保障乳剂的冻融稳定性。

2、卵磷脂溶解方式对比试验

由于卵磷脂要求-20℃以下保存，即使在常温下也极易氧化、水解，不仅降低其乳化效果，而且磷脂降解所产生的醛类杂质也严重威胁人类健康，因此乳化过程中务必阻止磷脂与氧气和水分接触，本实验采用在线剪切乳化工艺，控制油相、水相1:1流量，研究了磷脂在水相和在油相溶解所得乳剂醛类物质含量差异。具体试验方法为：取氟比洛芬酯6g加入大豆油60mL，搅拌溶解得油相；取甘油13.2g、卵磷脂7.2g、磷酸氢二钠0.43g、枸橼酸0.05g溶于520mL水中，氮气保护下10000r/min高速剪切得水相。油相、水相1:1流量注入高压均质机在线900bar均质3遍，5mL/支灌封于安瓿中，121℃15min灭菌得样品7，取样品7和前述样品4用紫外分光光度仪测定醛类物质的量，结果见下表Y2。

表Y2

样品号	磷脂溶解方式	灭菌后粒径	醛类物质的量
				4	磷脂溶于油相	208nm	1.73
7	磷脂溶于水相	211nm	6.74

从上表Y2可知，磷脂加入油相明显减少了磷脂氧化产物的生成。

以下列举具体实施例说明本发明氟比洛芬酯组合物及其制备方法，试验量约为600mL，但本发明并不仅限于下述实施例。

实施例1

氮气保护下，取氟比洛芬酯6g、卵磷脂7.2g在剪切机(FLUKO，德国)13000r/min高速剪切下溶于60mL大豆油得油相；取甘油13.2g、磷酸氢二钠0.43g、枸橼酸0.05g溶于520mL注射用水中得水相。氮气保护下，均质机(GEA Niro Soavi S.P.A,意大利)低压80bar高压900bar，过程均质液温度不超过30℃，控制油相、水相流量为1:1同步注入高压均质机在线乳化2遍，加入剩余水相混匀得均质液，5mL/支充氮气灌封于安瓿中，置旋转式水浴灭菌柜121℃、15min灭菌。

实施例2

氮气保护下，取氟比洛芬酯0.6g、卵磷脂6g在剪切机(FLUKO，德国)8000r/min高速剪切下溶于30mL大豆油得油相；取甘油6g、磷酸氢二钠0.215g、枸橼酸0.025g溶于550mL注射用水中得水相。氮气保护下，均质机(GEA Niro Soavi S.P.A,意大利)低压80bar高压600bar，过程均质液温度不超过30℃，控制油相、水相流量为1:1同步注入高压均质机在线乳化4遍，加入剩余水相混匀得均质液，5mL/支充氮气灌封于安瓿中，置旋转式水浴灭菌柜121℃、15min灭菌。

实施例3

氮气保护下，取氟比洛芬酯30g、卵磷脂18g在剪切机(FLUKO，德国)16000r/min高速剪切下溶于120mL大豆油得油相；取甘油18g、磷酸氢二钠1.29g、枸橼酸0.15g溶于430mL注射用水中得水相。氮气保护下，均质机(GEA Niro Soavi S.P.A，意大利)低压80bar高压800bar，过程均质液温度不超过30℃，控制油相、水相流量为1:2同步注入高压均质机在线乳化3遍，加入剩余水相混匀得均质液，5mL/支充氮气灌封于安瓿中，置旋转式水浴灭菌柜121℃、15min灭菌。

实施例4

氮气保护下，取氟比洛芬酯6g、豆磷脂7.2g，在剪切机(FLUKO，德国)13000r/min高速剪切下溶于60mL中链油得油相；取丙二醇13.2g、醋酸钠0.44g、盐酸0.05mL溶于520mL注射用水中得水相。氮气保护下，均质机(GEA Niro Soavi S.P.A,意大利)低压80bar高压800bar，过程均质液温度不超过30℃，控制油相、水相流量为1:1同步注入高压均质机在线乳化3遍，加入剩余水相混匀得均质液，5mL/支充氮气灌封于安瓿中，置旋转式水浴灭菌柜121℃、15min灭菌。

实施例5

氮气保护下，取氟比洛芬酯6g、磷脂酰丝氨酸7.2g在剪切机(FLUKO，德国)10000r/min高速剪切下溶于60mL鱼油得油相；取PEG₄₀₀ 12g、枸橼酸钠0.46g、醋酸0.02g溶于520mL注射用水中得水相。氮气保护下，均质机(GEA Niro Soavi S.P.A,意大利)低压80bar高压900bar，过程均质液温度不超过30℃，控制油相、水相流量为1:2同步注入高压均质机在线乳化3遍，加入剩余水相混匀得均质液，5mL/支充氮气灌封于安瓿中，置旋转式水浴灭菌柜121℃、15min灭菌。

实施例6

氮气保护下，取氟比洛芬酯6g、卵磷脂12g，在剪切机(FLUKO，德国)13000r/min高速剪切下溶于90mL玉米油得油相；取甘油13.2g、磷酸氢二钠0.41g、枸橼酸0.05g溶于480mL水中得水相。氮气保护下，均质机(GEA Niro Soavi S.P.A,意大利)低压80bar高压800bar，过程均质液温度不超过30℃，控制油相、水相流量为1:1同步注入高压均质机在线乳化4遍，加入剩余水相混匀得均质液，5mL/支充氮气灌封于安瓿中，置旋转式水浴灭菌柜121℃、15min灭菌。

比较例1

氮气保护下，取氟比洛芬酯6g、卵磷脂7.2g，在剪切机(FLUKO，德国)13000r/min高速剪切下溶于60mL大豆油得油相；取甘油13.2g、磷酸氢二钠0.41g、枸橼酸0.05g溶于520mL注射用水中得水相；氮气保护下，水相13000r/min高速剪切过程中缓缓加入油相制成初乳；均质机(GEA Niro Soavi S.P.A,意大利)低压80bar高压800bar，过程均质液温度不超过30℃，将初乳注入高压均质机均质3遍得均质液，5mL/支充氮气灌封于安瓿中，置旋转式水浴灭菌柜121℃、15min灭菌。

比较例2

氮气保护下，取氟比洛芬酯6g溶于60mL大豆油得油相；取甘油13.2g、磷酸氢二钠0.41g、枸橼酸0.05g溶于520mL注射用水中，氮气保护下，加入卵磷脂7.2g，在剪切机(FLUKO，德国)13000r/min高速剪切下得水相；水相13000r/min高速剪切过程中缓缓加入油相制成初乳；均质机(GEA Niro Soavi S.P.A,意大利)低压80bar高压800bar，过程均质液温度不超过30℃，将初乳注入高压均质机均质3遍得均质液，5mL/支充氮气灌封于安瓿中，置旋转式水浴灭菌柜121℃、15min灭菌。

本发明氟比洛芬酯组合物处方简单，工艺简化，并且提高产品热稳定性、冻融稳定性方面产生突出的效果，这些效果将在下述试验例中得到验证。

试验例1氟比洛芬酯注射液高温试验

依据国家药品稳定性研究技术指导原则要求，取实施例1、比较例1、比较例2所得氟比洛芬酯乳剂及日本科研工业株式会社的原研氟比洛芬酯注射液(ROPION^TM，155340)，于60℃稳定性考察仪中放置10天，10天后取出观察性状，检测氟比洛芬酯降解杂质、醛类物质、游离脂肪酸含量。按前述检测方法试验，考察结果见下表S1。

表S1

从上表S1指标数据可知，无论是磷脂溶于油还是分散于水，将油相加入水相制成初乳后再均质乳化的二步成乳法所得乳剂均呈现明显热不稳定性，而按比例流量一步成乳法所得乳剂稳定性显著突破。

试验例2氟比洛芬酯注射液冻融试验

取实施例3、比较例1、比较例2所得乳剂及日本科研工业株式会社的原研氟比洛芬酯注射液(ROPION^TM，155340)于-20℃冷冻2天、40℃加热2天，重复3次，第一、三次后取出观察冻融后乳剂性状，检测粒径，结果见下表S2。

表S2

从实验结果看，比较例难以耐受冻融变化，实施例3氟比洛芬酯注射液与日本原研ROPION冻融后均保持了白色乳状液的特征，尤其与日本原研粒径比本发明所得组合物粒径基本不受冻融影响，对高寒地区温度的变化表现出更好安全性。

试验例3氟比洛芬酯注射液储藏稳定性试验

取实施例1、比较例2、日本原研ROPION于30℃±2℃放置24个月，考察已知降解杂质氟比洛芬，结果见下表S3。

表S3

从考察数据看，按照药品常温储存条件要求30℃±2℃考察降解杂质应不得过0.74mg/mL的限度要求，实施例1与比较例2、原研ROPION比24个月效期内更具稳定性、有效性，呈现明显临床效益。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种稳定的氟比洛芬酯组合物的制备方法，该组合物的组分包括活性药物氟比洛芬酯、乳化剂、注射用油、渗透压调节剂、pH调节剂及注射用水，其特征在于，制备方法包括以下步骤：

1)氮气保护下，将氟比洛芬酯、乳化剂高速剪切溶于注射用油中，制成油相；所述乳化剂为卵磷脂；

2)将渗透压调节剂、pH调节剂溶于注射用水中，制成水相；

3)氮气保护下，将油相、水相按照流量比1:1-1:2同步注入高压均质机均质乳化，制成均质液，控制均质过程均质液温度不超过30℃；均质完毕，向均质液中加入剩余水相，混匀；

4)将步骤3)所得均质液灌封，灭菌，制成氟比洛芬酯注射液。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)高速剪切转速为8000-16000rpm；和/或，

步骤3)均质低压为80bar，高压为600-900bar；和/或，

步骤3)均质2-4遍。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述注射用油选自大豆油、中链油、鱼油、鸦胆子油、橄榄油、红花油、蓖麻油、玉米油中的一种；和/或，

所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、PEG400中的一种；和/或，

所述pH调节剂为磷酸氢二钠-枸橼酸，枸橼酸钠-醋酸，醋酸钠-盐酸中的任意一组组成缓冲盐。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸氢二钠-枸橼酸按照摩尔比5:1组成的缓冲盐。

5.根据权利要求1、2、4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述组合物中氟比洛芬酯质量分数为0.1％-5％，注射用油质量分数为5％-20％，乳化剂质量分数为1％-3％，渗透压调节剂质量分数为1％-3％，pH调节剂质量分数为0.04％-0.24％。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述组合物中氟比洛芬酯质量分数为1％，注射用油质量分数为10％，乳化剂质量分数为1.2％，渗透压调节剂质量分数为2.2％，所述pH调节剂质量分数为0.08％。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述组合物中氟比洛芬酯质量分数为1％；所述注射用油为大豆油，质量分数为10％；所述乳化剂为卵磷脂，质量分数为1.2％；所述渗透压调节剂为甘油，质量分数为2.2％；所述pH调节剂为磷酸氢二钠、枸橼酸按照摩尔比5:1组成的缓冲盐，质量分数为0.08％。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述组合物中含有氟比洛芬酯6g、卵磷脂7.2g、大豆油60mL、甘油13.2g、磷酸氢二钠0.43g、枸橼酸0.05g、注射用水520mL；或，

所述组合物中含有氟比洛芬酯0.6g、卵磷脂6g、大豆油30mL、甘油6g、磷酸氢二钠0.215g、枸橼酸0.025g、注射用水550mL；或，

所述组合物中含有氟比洛芬酯30g、卵磷脂18g、大豆油120mL、甘油18g、磷酸氢二钠1.29g、枸橼酸0.15g、注射用水430mL。

9.根据权利要求1、2、4、6-8任一项所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)氮气保护下，将氟比洛芬酯、乳化剂在8000-16000r/min高速剪切下溶于注射用油中，制成油相；

2)将渗透压调节剂、pH调节剂溶于注射用水中，制成水相；

3)氮气保护下，将油相、水相按照流量比1:1-1:2同步注入高压均质机均质在线乳化2-4遍，制成均质液，控制均质过程均质液温度不超过30℃；均质完毕，向均质液中加入剩余水相，混匀；

4)将步骤3)所得均质液灌封于安瓿中，121℃、15min湿热灭菌，制成氟比洛芬酯注射液。

10.权利要求1-9任一项所述方法制得的氟比洛芬酯组合物。