JP2013540787A - 単一ユニットイオン交換クロマトグラフィー抗体精製 - Google Patents
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Abstract
Description
図1は、アニオン交換クロマトグラフィー部分およびカチオン交換クロマトグラフィー部分の両方を含む単一操作ユニットを示している。緩衝液Aは、AEX工程の最適な操作に適したコンディショニングおよび洗浄用緩衝液である。緩衝液Bは、酸性溶液を含有しており、CEX工程の操作に最適な条件を得るために必要とされる、負荷物/緩衝液Aに対する比で混合される。この混合比は、一定の体積混合流量(fixed volumetric mixing flow)を用いて達成され得る、またはフィードバックループによって例えばpH出力に基づき自動制御され得る。MCは、任意の種類の静的混合機を含有し得る、任意選択の混合チャンバーである。
L=負荷物
PA=ポンプA
PB=ポンプB
AEX=アニオン交換ユニット
CEX=カチオン交換ユニット
pH=pHセンサー
σ=導電率センサー
PF=任意選択のプレフィルター
L=負荷物
PA=ポンプA
PB=ポンプB
AEX=アニオン交換ユニット
CEX=カチオン交換ユニット
pH=pHセンサー
σ=導電率センサー
PF=任意選択のプレフィルター
全ての実験を、哺乳動物細胞株によって産生されたIgG1を用いて実施した。
[フロースルー様式でのアニオン交換クロマトグラフィーの良好な性能のための条件の確立]
フロースルー様式でのAEXクロマトグラフィーを、上述のアセテートTris緩衝液中の予備精製したIgGを使用して実施した。以下のAEX媒体を試験した:Mustang Qコイン(0.35mL)(Pall)、Sartobind Qカプセル(1mL)およびChromaSorbカプセル(0.08mL)(Millipore)(全て膜吸着体)。
[フロースルー様式でCEXクロマトグラフィーを使用しての凝集体除去のための条件の確立]
これらの実験のために、予備精製したIgGをpH8.0に調整し、導電率が2mSとなるように希釈した。16cmの床長さのPoros 50HS(Applied Biosystems)を充填したVL11(Millipore)カラムを、AKTAエクスプローラーで使用した。洗浄および平衡用緩衝液は、5.35ml/分の流量での50mM Tris HCl pH7.4であった。この洗浄後、生成物を、同様の流量で負荷した。負荷の間中、カラムに入る前にpHおよび導電率を調整するために、そのカラムの前において、50mM NaH2PO4の溶液(緩衝液B)を、第2のポンプを用いてインライン混合した。生成物流れおよび緩衝液Bの種々の固定比を、カラムを通る全流量を一定に維持して試験した。フロースルー物の試料をそれぞれの比において採取し、その後、UVシグナルを安定させた。
AKTAエクスプローラーを使用して、AEXユニットおよびCEXユニットを、図1の図に示されるように、連続的にインライン連結した。AEXには、Sartobind Qカプセル(1mL)を使用し、CEXには、16cmの床長さのPoros 50HS(Applied Biosystems)を充填したVL11(Millipore)カラムを使用した。生成物負荷前のコンディショニングには、50mM Tris HCl緩衝液(pH7.4、導電率4.0mS)を使用した(緩衝液A)。同時に、緩衝液Bを、AEX膜後かつCEX樹脂前に、27.5%の体積比でインライン混合した。緩衝液Bは、50mM NaH2PO4を含有するものであった。CEXユニットを通る全流量は、5.35mL/分であった。
AKTAエクスプローラーを使用して、CEXユニットおよびAEXユニットを、図2の図に示されるように、連続的にインライン連結する。CEXには、16cmの床長さのPoros 50HS(Applied Biosystems)を充填したVL11(Millipore)カラムを使用し、AEXユニットには、Sartobind Qカプセル(1mL)を使用する。生成物負荷前のコンディショニングには、50mM Tris−アセテート緩衝液(pH6.6、導電率4.0mS)を使用する(緩衝液A)。同時に、緩衝液Bを、AEX膜後かつCEX樹脂前に、20%の体積比でインライン混合した。緩衝液Bは、200mM Tris pH9.0を含有するものである。AEXユニットを通る全流量は、5.4mL/時間である。
A280 280nmでの(光)吸収
AEX アニオン交換
CEX カチオン交換
CHO細胞 チャイニーズハムスター卵巣細胞
EBA 膨張床吸着
HCP 宿主細胞タンパク質
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
IgG 免疫グロブリンG
LoD 検出限界
TFF 接線流濾過
Tris トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン
Claims (11)
- 中間精製およびポリッシングの工程を少なくとも含む、バイオリアクターにおいて生成された細胞ブロスからの抗体の精製方法であって、前記新規精製工程は、合わせた連続的インラインのAEXおよびCEXクロマトグラフィーを含む、方法。
- 分離混合物をフロースルー画分として生成する前記アニオン交換(AEX)クロマトグラフィー工程が最初に行われ、続いて連続的インラインで、精製抗体調製物をフロースルー画分として生成するカチオン交換(CEX)クロマトグラフィー工程が行われ、前記精製抗体調製物は、少なくとも1つのさらなる精製工程に供される、請求項1に記載の方法。
- 分離混合物をフロースルー画分として生成する前記カチオン交換(CEX)クロマトグラフィー工程が最初に行われ、続いて連続的インラインで、精製抗体調製物をフロースルー画分として生成するアニオン交換(AEX)クロマトグラフィー工程が行われ、前記精製抗体調製物は、少なくとも1つのさらなる精製工程に供される、請求項1に記載の方法。
- 前記連続的インラインのAEXおよびCEXクロマトグラフィー工程が、単一ユニット操作として行われる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 第2のイオン交換工程前の前記分離混合物に、前記第2のイオン交換クロマトグラフィー工程において最適な性能が得られるようにpHおよび導電率を調整するために適量の溶液が補充される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- CEXクロマトグラフィー前の前記分離混合物に、適量の酸性溶液が補充される、請求項2に記載の方法。
- CEXクロマトグラフィー前の前記分離混合物に、クエン酸(またはその一塩基性もしくは二塩基性ナトリウム塩もしくはカリウム塩)、リン酸(またはその一塩基性もしくは二塩基性ナトリウム塩もしくはカリウム塩)、酢酸、塩酸または硫酸を含有する適量の溶液が補充される、請求項6に記載の方法。
- AEXクロマトグラフィー前の前記分離混合物に、適量のアルカリ性溶液が補充される、請求項3に記載の方法。
- AEXクロマトグラフィー前の前記分離混合物に、水酸化ナトリウムもしくはカリウム、(またはその一もしくは二塩基性ナトリウム塩もしくはカリウム塩)またはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含有する適量の溶液が補充される、請求項8に記載の方法。
- アニオン交換クロマトグラフィー部分およびカチオン交換クロマトグラフィー部分の両方を連続的に連結して含む請求項2に記載の方法において使用され得る単一操作ユニットであって、前記アニオン交換クロマトグラフィー部分の出口は、前記カチオン交換クロマトグラフィー部分の入口に連結されており、前記ユニットは、前記アニオン交換クロマトグラフィー部分の上流端において入口を含みかつ前記カチオン交換クロマトグラフィー部分の下流端において出口を含み、前記ユニットはまた、前記アニオン交換クロマトグラフィー部分と前記カチオン交換クロマトグラフィー部分との間にも入口を含む、単一操作ユニット。
- カチオン交換クロマトグラフィー部分およびアニオン交換クロマトグラフィー部分の両方を連続的に連結して含む請求項3に記載の方法において使用され得る単一操作ユニットであって、前記カチオン交換クロマトグラフィー部分の出口は、前記アニオン交換クロマトグラフィー部分の入口に連結されており、前記ユニットは、前記カチオン交換クロマトグラフィー部分の上流端において入口を含みかつ前記アニオン交換クロマトグラフィー部分の下流端において出口を含み、前記ユニットはまた、前記カチオン交換クロマトグラフィー部分と前記アニオン交換クロマトグラフィー部分との間にも入口を含む、単一操作ユニット。
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