JP2013538811A - キナゾリン化合物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その開示がその全体として引用により本明細書中に組み込まれる、2010年9月1日に出願された米国仮出願第61/379,309号の優先権の恩典を主張する。
JAKキナーゼのモジュレーターである化合物、該化合物を含む組成物、及びその使用方法が本明細書で提供される。提供される化合物は、JAK2、JAK3、もしくはTYK2キナーゼを含むJAKに関連する疾患もしくは障害、又はそのような疾患もしくは障害と関連する1以上の症状の治療、予防、又は改善において有用である。血行性腫瘍及び固形腫瘍を含む癌の治療方法がさらに提供される。
JAKキナーゼファミリーは、JAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2というメンバーを含む細胞質タンパク質キナーゼファミリーである。JAKキナーゼを動員する成長因子又はサイトカイン受容体としては、インターフェロン受容体、インターロイキン受容体(サイトカインIL-2〜IL-7、IL-9〜IL-13、IL-15、IL-23の受容体)、様々なホルモン受容体(エリスロポエチン(Epo)受容体、トロンボポエチン(Tpo)受容体、レプチン受容体、インスリン受容体、プロラクチン(PRL)受容体、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)受容体、並びに成長ホルモン受容体、受容体タンパク質チロシンキナーゼ(例えば、EGFR及びPDGFR)、並びに他の成長因子、例えば、白血病抑制因子(LIF)、オンコスタチンM(OSM)、IFNα/β/γ、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、カルジオトロフィン-1(CT-1)の受容体が挙げられる(Rane, S.G.及びReddy E.P.の文献(Oncogene 2000 19, 5662-5679)を参照されたい)。
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物が本明細書で提供される
Aはアゾリルであり;
Bは6員窒素含有ヘテロアリールであり;
R1及びR2は、次のような(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)から選択され:
(i)R1及びR2は一緒に、=O、=S、=NR9、又は=CR10R11を形成し;
(ii)R1及びR2は両方とも-OR8であるか、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、該シクロアルキルは、ハロ、ジュウテロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、=O、=N-OR21、-RxOR21、-RxN(R22)2、-RxS(O)qR23、-C(O)R21、-C(O)OR21、及び-C(O)N(R22)2から選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個又は2個の置換基で置換され、かつここで、該ヘテロシクリルは、O、NR24、S、S(O)、及びS(O)2から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み;
(iii)R1は、水素又はハロであり;かつR2はハロであり;
(iv)R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;かつR2は、水素、ハロ、又は-OR8であり;かつ
(v)R1は、ハロ、ジュウテロ、-OR12、-NR13R14、又は-S(O)qR15であり;かつR2は、水素、ジュウテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;
各R3は、独立に、水素、ジュウテロ、ハロ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;
R5は、水素又はアルキルであり;
各R6は、独立に、ジュウテロ、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18、及び-Rx NR19S(O)qRvから選択され;ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、任意に、1つ、2つ、又は3つのハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキル基で置換され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又は-RxORwであり;
R8は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R10は、水素又はアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、又は-C(O)OR8であり
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i)R13は、水素もしくはアルキルであり;かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されるか;又は
(ii)R13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、該ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、かつここで、該ヘテロシクリルは、任意に、オキソで置換され;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、又は-NRyRzであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、R18は、任意に、1〜3個の基Q1で置換され、各Q1は、独立に、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから選択され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
R21は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各R22は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか;又は両方のR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルであり;
R24は、水素又はアルキルであり;
各Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Rwは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、又はヘテロシクリルであり;
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で任意に置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し;
nは0〜4であり;
rは1〜3であり;
pは0〜4であり;かつ
各qは、独立に、0、1、又は2である)。
JAK2キナーゼを含むJAKキナーゼのモジュレーターとしての活性を有する式(I)の化合物が本明細書で提供される。JAK2キナーゼを含むJAKキナーゼによって調節される疾患を治療、予防、又は改善する方法、並びにそのような方法に有用な医薬組成物及び剤形がさらに提供される。該方法及び組成物は、下の節で詳細に記載されている。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。特許、出願、公開出願、及び他の刊行物は全て、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。本明細書中の用語について複数の定義が存在する場合、特に明記されない限り、この節における定義を優先する。
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物が本明細書で提供される
Aはアゾリルであり;
Bは6員窒素含有ヘテロアリールであり;
R1及びR2は、次のような(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)から選択され:
(i)R1及びR2は一緒に、=O、=S、=NR9、又は=CR10R11を形成し;
(ii)R1及びR2は両方とも-OR8であるか、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、該シクロアルキルは、ハロ、ジュウテロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、=O、=N-OR21、-RxOR21、-RxN(R22)2、-RxS(O)qR23、-C(O)R21、-C(O)OR21、及び-C(O)N(R22)2から選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個又は2個の置換基で置換され、かつここで、該ヘテロシクリルは、O、NR24、S、S(O)、及びS(O)2から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み;
(iii)R1は、水素又はハロであり;かつR2はハロであり;
(iv)R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;かつR2は、水素、ハロ、又は-OR8であり;かつ
(v)R1は、ハロ、ジュウテロ、-OR12、-NR13R14、又は-S(O)qR15であり;かつR2は、水素、ジュウテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;
各R3は、独立に、水素、ジュウテロ、ハロ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;
R5は、水素又はアルキルであり;
各R6は、ジュウテロ、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、及び-RxS(O)qRvから独立に選択され;ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、任意に、1つ、2つ、又は3つのハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキル基で置換され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又は-RxORwであり;
R8は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R10は、水素又はアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、又は-C(O)OR8であり;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i)R13は、水素もしくはアルキルであり;かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されるか;又は
(ii)R13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、該ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、かつここで、該ヘテロシクリルは、任意に、オキソで置換され;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、又は-NRyRzであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、R18は、任意に、1〜3個の基Q1で置換され、各Q1は、独立に、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから選択され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
R21は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各R22は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか;又は両方のR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルであり;
R24は、水素又はアルキルであり;
各Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Rwは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、もしくはハロアルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
nは0〜4であり;
rは1〜3であり;
pは0〜4であり;かつ
各qは、独立に、0、1、又は2である。
Aはアゾリルであり;
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCR7aから選択され;R7aは、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載の通りである。
式中、
Aはアゾリルであり;
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCR7aから選択され;R7aは、水素又はアルキルであり;
R1及びR2は、次のような(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)から選択され:
(i)R1及びR2は一緒に、=O、=S、=NR9、又は=CR10R11を形成し;
(ii)R1及びR2は両方とも-OR8であるか、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、該シクロアルキルは、ハロ、ジュウテロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、=O、=N-OR21、-RxOR21、-RxN(R22)2、-RxS(O)qR23、-C(O)R21、-C(O)OR21、及び-C(O)N(R22)2から選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個又は2個の置換基で置換され、かつここで、該ヘテロシクリルは、O、NR24、S、S(O)、及びS(O)2から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み;
(iii)R1は、水素又はハロであり;かつR2はハロであり;
(iv)R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;かつR2は、水素、ハロ、又は-OR8であり;かつ
(v)R1は、ハロ、ジュウテロ、-OR12、-NR13R14、又は-S(O)qR15であり;かつR2は、水素、ジュウテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;
各R3は、独立に、水素、ジュウテロ、ハロ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;
R5は、水素又はアルキルであり;
各R6は、独立に、ジュウテロ、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18、及び-Rx NR19S(O)qRvから選択され;ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、任意に、1つ、2つ、又は3つのハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキル基で置換され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又は-RxORwであり;
R8は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R10は、水素又はアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、又は-C(O)OR8であり;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i)R13は、水素もしくはアルキルであり;かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されるか;又は
(ii)R13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、該ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、かつここで、該ヘテロシクリルは、任意に、オキソで置換され;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、又は-NRyRzであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、R18は、任意に、1〜3個の基Q1で置換され、各Q1は、独立に、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから選択され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
R21は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各R22は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか;又は両方のR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルであり;
R24は、水素又はアルキルであり;
各Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Rwは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、もしくはヘテロシクリルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
nは0〜4であり;
rは1〜3であり;
pは0〜4であり;かつ
各qは、独立に、0、1、又は2である。
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は、次のような(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)から選択され:
(i)R1及びR2は一緒に、=O、=S、=NR9、又は=CR10R11を形成し;
(ii)R1及びR2は両方とも-OR8であるか、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、該シクロアルキルは、ハロ、ジュウテロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、=O、=N-OR21、-RxOR21、-RxN(R22)2、-RxS(O)qR23、-C(O)R21、-C(O)OR21、及び-C(O)N(R22)2から選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個又は2個の置換基で置換され、かつここで、該ヘテロシクリルは、1〜2個のヘテロ原子を含み、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、O、NR24、S、S(O)、及びS(O)2から選択され;
(iii)R1は、水素又はハロであり;かつR2はハロであり;
(iv)R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;かつR2は、水素、ハロ、又は-OR8であり;かつ
(v)R1は、ハロ、ジュウテロ、-OR12、-NR13R14、又は-S(O)qR15であり;かつR2は、水素、ジュウテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;
R3は、水素、ジュウテロ、ハロ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ジュウテロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;
R4及びR5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
各R6は、ジュウテロ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18、及び-Rx NR19S(O)qRvから独立に選択され;ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、任意に、1つ、2つ、又は3つのハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキル基で置換され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又は-RxORwであり;
R8は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R10は、水素又はアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、又は-C(O)OR8であり
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i)R13は、水素もしくはアルキルであり;かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されるか;又は
(ii)R13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、該ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、かつここで、該ヘテロシクリルは、任意に、オキソで置換され;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、又は-NRyRzであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、R18は、任意に、1〜3個の基Q1で置換され、各Q1は、独立に、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから選択され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
R21は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各R22は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか;又は両方のR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルであり;
R24は、水素又はアルキルであり;
各Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Rwは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、又はヘテロシクリルであり;
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で任意に置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し;
nは0〜4であり;
pは0〜4であり;かつ
各qは、独立に、0、1、又は2である。
式中、
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は、次のような(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)から選択され:
(i)R1及びR2は一緒に、=O、=S、=NR9、又は=CR10R11を形成し;
(ii)R1及びR2は両方とも-OR8であるか、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、該シクロアルキルは、ハロ、ジュウテロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、=O、=N-OR21、-RxOR21、-RxN(R22)2、-RxS(O)qR23、-C(O)R21、-C(O)OR21、及び-C(O)N(R22)2から選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個又は2個の置換基で置換され、かつここで、該ヘテロシクリルは、1〜2個のヘテロ原子を含み、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、O、NR24、S、S(O)、及びS(O)2から選択され;
(iii)R1は、水素又はハロであり;かつR2はハロであり;
(iv)R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;かつR2は、水素、ハロ、又は-OR8であり;かつ
(v)R1は、ハロ、ジュウテロ、-OR12、-NR13R14、又は-S(O)qR15であり;かつR2は、水素、ジュウテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;
R3は、水素、ジュウテロ、ハロ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;
R4及びR5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
各R6は、独立に、ジュウテロ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、及び-RxS(O)qRvから選択され;ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、任意に、1つ、2つ、又は3つのハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキル基で置換され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又は-RxORwであり;
R8は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R10は、水素又はアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、又は-C(O)OR8であり
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i)R13は、水素もしくはアルキルであり;かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されるか;又は
(ii)R13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、該ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、かつここで、該ヘテロシクリルは、任意に、オキソで置換され;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、又は-NRyRzであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の、一実施態様では、1〜4個の、一実施態様では、1〜3個の、一実施態様では、1個、2個、又は3個の置換基で置換され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、R18は、任意に、1〜3個の基Q1で置換され、各Q1は、独立に、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから選択され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
R21は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各R22は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか;又は両方のR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルであり;
R24は、水素又はアルキルであり;
各Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Rwは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はハロアルキルであり;
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で任意に置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し;
nは0〜4であり;
pは0〜4であり;かつ
各qは、独立に、0、1、又は2である。
Aはアゾリルであり;
Bは6員窒素含有ヘテロアリールであり;
R1及びR2は、次のような(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)から選択され:
(i)R1及びR2は一緒に、=O、=S、=NR9、又は=CR10R11を形成し;
(ii)R1及びR2は両方とも-OR8であるか、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、該シクロアルキルは、ハロ、ジュウテロ、アルキル、ハロアルキル、-OR21、-N(R22)2、及び-S(O)qR23から選択される1個以上の、一実施態様では、1個又は2個の置換基で置換され、かつここで、該ヘテロシクリルは、1〜2個のヘテロ原子を含み、ここで、各ヘテロ原子は、O、NR24、S、S(O)、及びS(O)2から選択され;
(iii)R1は、水素又はハロであり、かつR2はハロであり;
(iv)R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1個以上の置換基で置換され、かつR2は、水素、ハロ、及び-OR8であり;かつ
(v)R1は、ハロ、-OR12、-NR13R14、-S(O)qR15、又は-R17C(O)OR12であり、かつR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1個以上の置換基で置換され;
R3は、水素、ジュウテロ、アルキル、ハロアルキル、ジュウテロアルルキル、又はシクロアルキルであり;
R5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6a、R6b、R6c、及びR6dは、各々独立に、水素、ジュウテロ、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18、及び-RxNR19S(O)qRvから選択され;ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、任意に、1つ、2つ、又は3つのハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキル基で置換され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又は-RxORwであり;
R8は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R10は、水素又はアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、又は-C(O)OR8であり
各R12は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-C(O)NRyRzであり;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i)R13は、水素もしくはアルキルであり、かつR14は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシシルアルキル(heterocycylalkyl)、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvであるか;又は
(ii)R13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の置換基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R15は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシシルアルキル(heterocycylalkyl)、-C(O)NRyRz、又は-NRyRzから選択され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、R18は、任意に、1〜3個の基Q1で置換され、各Q1は、独立に、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから選択され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
R21は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各R22は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか;又は両方のR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルであり;
R24は、水素又はアルキルであり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
各Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、又はヘテロシクリルであり;
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し;
各qは、独立に、0、1、又は2であり;
rは1〜3であり;かつ
pは0〜2である。
式中、
Aはアゾリルであり;
Bは6員窒素含有ヘテロアリールであり;
R1及びR2は、次のような(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)から選択され:
(i)R1及びR2は一緒に、=O、=S、=NR9、又は=CR10R11を形成し;
(ii)R1及びR2は両方とも-OR8であるか、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、該シクロアルキルは、ハロ、ジュウテロ、アルキル、ハロアルキル、-OR21、-N(R22)2、及び-S(O)qR23から選択される1個以上の、一実施態様では、1個もしくは2個の置換基で置換され、かつここで、該ヘテロシクリルは、1〜2個のヘテロ原子を含み、ここで、各ヘテロ原子は、O、NR24、S、S(O)、及びS(O)2から選択され;
(iii)R1は、水素又はハロであり、かつR2はハロであり;
(iv)R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1個以上の置換基で置換され、かつR2は、水素、ハロ、及び-OR8であり;かつ
(v)R1は、ハロ、-OR12、-NR13R14、-S(O)qR15、又は-R17C(O)OR12であり、かつR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1個以上の置換基で置換され;
R3は、水素、ジュウテロ、アルキル、ハロアルキル、ジュウテロアルルキル、又はシクロアルキルであり;
R5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6a、R6b、R6c、及びR6dは、各々独立に、水素、ジュウテロ、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18、及び-RxNR19S(O)qRvから選択され;ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、任意に、1つ、2つ、又は3つのハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキル基で置換され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又は-RxORwであり;
R8は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R10は、水素又はアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、又は-C(O)OR8であり
各R12は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-C(O)NRyRzであり;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i)R13は、水素もしくはアルキルであり、かつR14は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシシルアルキル(heterocycylalkyl)、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvであるか;又は
(ii)R13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の置換基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;R15は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシシルアルキル(heterocycylalkyl)、-C(O)NRyRz、又は-NRyRzから選択され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、R18は、任意に、1〜3個の基Q1で置換され、各Q1は、独立に、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから選択され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
R21は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各R22は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか;又は両方のR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルであり;
R24は、水素又はアルキルであり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
各Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、又はヘテロシリルであり;
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し;
各qは、独立に、0、1、又は2であり;
rは1〜3であり;かつ
pは0〜2である。
式中、
Aはアゾリルであり;
Bは6員窒素含有ヘテロアリールであり;
R1及びR2は、次のような(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)から選択され:
(i)R1及びR2は一緒に、=O、=S、=NR9、又は=CR10R11を形成し;
(ii)R1及びR2は両方とも-OR8であるか、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、該シクロアルキルは、ハロ、ジュウテロ、アルキル、ハロアルキル、-OR21、-N(R22)2、及び-S(O)qR23から選択される1個以上の、一実施態様では、1個もしくは2個の置換基で置換され、かつここで、該ヘテロシクリルは、1〜2個のヘテロ原子を含み、ここで、各ヘテロ原子は、O、NR24、S、S(O)、及びS(O)2から選択され;
(iii)R1は、水素又はハロであり、かつR2はハロであり;
(iv)R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1個以上の置換基で置換され、かつR2は、水素、ハロ、及び-OR8であり;かつ
(v)R1は、ハロ、-OR12、-NR13R14、-S(O)qR15、又は-R17C(O)OR12であり、かつR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1個以上の置換基で置換され;
R3は、水素、ジュウテロ、アルキル、又はシクロアルキルであり;
R5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6a、R6b、R6c、及びR6dは、各々独立に、水素、ジュウテロ、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、及び-RxS(O)qRvから選択され;ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、任意に、1つ、2つ、又は3つのハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキル基で置換され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又は-RxORwであり;
R8は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R10は、水素又はアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、又は-C(O)OR8であり
各R12は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-C(O)NRyRzであり;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i)R13は、水素もしくはアルキルであり、かつR14は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシシルアルキル(heterocycylalkyl)、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvであるか;又は
(ii)R13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の置換基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;R15は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシシルアルキル(heterocycylalkyl)、-C(O)NRyRz、又は-NRyRzから選択され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、R18は、任意に、1〜3個の基Q1で置換され、各Q1は、独立に、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから選択され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
R21は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各R22は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか;又は両方のR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルであり;
R24は、水素又はアルキルであり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
各Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はハロアルキルであり;
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し;
各qは、独立に、0、1、又は2であり;
rは1〜3であり;かつ
pは0〜2である。
式中、
Aはアゾリルであり;
Bは6員窒素含有ヘテロアリールであり;
R1及びR2は、次のような(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)から選択され:
(i)R1及びR2は一緒に、=O、=S、=NR9、又は=CR10R11を形成し;
(ii)R1及びR2は両方とも-OR8であるか、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、該シクロアルキルは、ハロ、ジュウテロ、アルキル、ハロアルキル、-OR21、-N(R22)2、及び-S(O)qR23から選択される1個以上の、一実施態様では、1個もしくは2個の置換基で置換され、かつここで、該ヘテロシクリルは、1〜2個のヘテロ原子を含み、ここで、各ヘテロ原子は、O、NR24、S、S(O)、及びS(O)2から選択され;
(iii)R1は、水素又はハロであり、かつR2はハロであり;
(iv)R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1個以上の置換基で置換され、かつR2は、水素、ハロ、及び-OR8であり;かつ
(v)R1は、ハロ、-OR12、-NR13R14、-S(O)qR15、又は-R17C(O)OR12であり、かつR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1個以上の置換基で置換され;
R3は、水素、ジュウテロ、アルキル、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、又はシクロアルキルであり;
R5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6a、R6b、R6c、及びR6dは、各々独立に、水素、ジュウテロ、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18、及び-RxNR19S(O)qRvから選択され;ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、任意に、1つ、2つ、又は3つのハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキル基で置換され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又は-RxORwであり;
R8は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R10は、水素又はアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、又は-C(O)OR8であり;
各R12は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-C(O)NRyRzであり;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i)R13は、水素もしくはアルキルであり、かつR14は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシシルアルキル(heterocycylalkyl)、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvであるか;又は
(ii)R13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1個以上の置換基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し; R15は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシシルアルキル(heterocycylalkyl)、-C(O)NRyRz、又は-NRyRzから選択され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、R18は、任意に、1〜3個の基Q1で置換され、各Q1は、独立に、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから選択され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
R21は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各R22は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか;又は両方のR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルであり;
R24は、水素又はアルキルであり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
各Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、又はヘテロシリルであり;
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し;
各qは、独立に、0、1、又は2であり;
rは1〜3であり;かつ
pは0〜2である。
式中、Bは、
各R7aは、独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又は-RxORwであり;Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;Rwは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載の通りである。
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCR7aから選択され;各R7aは、独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又は-RxORwであり;Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載の通りである。別の実施態様では、A1及びA2は、N及びCHから選択される。
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCR7aから選択され;
R3は、水素、ジュウテロ、アルキル、ハロアルキル、ジュウテロアルルキル、又はシクロアルキルであり;
R6は、ジュウテロ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18、及び-RxNR19S(O)qRvから選択され;ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、任意に、1つ、2つ、又は3つのハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキル基で置換され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシであり;
各R7aは、独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシであり;pは、1又は2であり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載の通りである。ある実施態様では、pは1である。
R3は、水素、ジュウテロ、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
R6は、ジュウテロ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、及び-RxS(O)qRv選択され;ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、任意に、1つ、2つ、又は3つのハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキル基で置換され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシであり;pは、1又は2であり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載の通りである。ある実施態様では、pが1である。
式中、
R3は、水素、ジュウテロ、ジュウテロアルキル、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
R6は、ジュウテロ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、及び-RxS(O)qRvから選択され;ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、任意に、1つ、2つ、又は3つのハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキル基で置換され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシであり;pは1又は2であり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載の通りである。ある実施態様では、pは1である。
式中、
Aはアゾリルであり;
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は、次のように選択され:
(i)R1及びR2は一緒に=Oを形成するか;
(ii)R1は、水素もしくはハロであり、かつR2はハロであるか;又は
(iii)R1はOHであり;かつR2は、水素、もしくはアルキルであり;
R3は、ジュウテロ、アルキル、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、又はシクロアルキルであり、
R5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6c又はR6dは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18、及び-RxNR19S(O)qRvから選択され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;かつ
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、R18は、任意に、1〜3個の基Q1で置換され、各Q1は、独立に、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから選択され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
各Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、又はヘテロシクリルであり;
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で任意に置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し;
pは0〜2であり;かつ
qは0〜2である。
式中、
Aはアゾリルであり;
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は、次のように選択され:
(i)R1及びR2は一緒に=Oを形成するか;
(ii)R1は、水素もしくはハロであり、かつR2はハロであるか;又は
(iii)R1はOHであり;かつR2は、水素、もしくはアルキルであり;
R3は、ジュウテロ、アルキル、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、又はシクロアルキルであり、
R5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6cは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、及びアルコキシから選択され;
R6dは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、オキソ置換ヘテロシリル、カルボキシル、ホルミルアミノ、及びアセチルアミノから選択され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;かつ
pは0〜2である。
式中、
Aはアゾリルであり;
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は、次のように選択され:
(i)R1及びR2は一緒に=Oを形成するか;
(ii)R1は、水素もしくはハロであり、かつR2はハロであるか;又は
(iii)R1はOHであり;かつR2は、水素、もしくはアルキルであり;
R3は、水素、ジュウテロ、アルキル、又はシクロアルキルであり、
R5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6cは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、及びアルコキシから選択され;
R6dは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、及びアルコキシから選択され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;かつ
pは0〜2である。
式中、
Aはアゾリルであり;
A1はNであり;
A2はCHであり;
R6cは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びカルボキシルから選択され;
R6dは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びカルボキシルから選択され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;かつ
pは0〜2である。
ある実施態様では、R6cは、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びカルボキシルから選択され;かつR6dは、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びカルボキシルから選択される。ある実施態様では、R6cは、シアノ及びカルボキシルから選択され、かつR6dは、シアノ及びカルボキシルから選択される。
式中、
Aはアゾリルであり;
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は、次のように選択され:
(i)R1及びR2は一緒に=Oを形成するか;
(ii)R1は、水素もしくはハロであり、かつR2はハロであるか;又は
(iii)R1はOHであり;かつR2は、水素、もしくはアルキルであり;
R3は、ジュウテロ、アルキル、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、又はシクロアルキルであり、
R5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6c又はR6dは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18、及び-RxNR19S(O)qRvから選択され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;かつ
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、R18は、任意に、1〜3個の基Q1で置換され、各Q1は、独立に、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから選択され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
各Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、又はヘテロシクリルであり;
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で任意に置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し;
pは0〜2であり;かつ
qは0〜2である。
式中、
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は、次のように選択され:
(i)R1及びR2は一緒に=Oを形成するか;
(ii)R1は、水素もしくはハロであり、かつR2はハロであるか;又は
(iii)R1はOHであり;かつR2は、水素、もしくはアルキルであり;
R3が、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
R4及びR5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6cは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、及びアルコキシから選択され;
R6dは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、オキソ置換ヘテロシリル、カルボキシル、ホルミルアミノ、及びアセチルアミノから選択され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;かつ
pは1又は2である。
式中、
Aはアゾリルであり;
A1はNであり;
A2はCHであり;
R6cは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びカルボキシルから選択され;
R6dは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びカルボキシルから選択され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;かつ
pは0〜2である。
ある実施態様では、R6cは、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びカルボキシルから選択され;かつR6dは、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びカルボキシルから選択される。ある実施態様では、R6cは、シアノ及びカルボキシルから選択され、かつR6dは、シアノ及びカルボキシルから選択される。
式中、
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は、次のように選択され:
(i)R1及びR2は一緒に=Oを形成するか;
(ii)R1は、水素もしくはハロであり、かつR2はハロであるか;又は
(iii)R1はOHであり;かつR2は、水素、もしくはアルキルであり;
R3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
R4及びR5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6cは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、及びアルコキシから選択され;
R6dは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、及びアルコキシから選択され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;かつ
pは1又は2である。
式中、
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は一緒に=Oを形成するか;又はR1及びR2は両方ともハロであり;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4及びR5は、各々、水素であり;
R6c及びR6dは、各々独立に、ジュウテロ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、オキソ置換ヘテロシリル、カルボキシル、ホルミルアミノ、及びアセチルアミノから選択され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;かつ
pは1である。
式中、
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は一緒に=Oを形成するか;又はR1及びR2は両方ともハロであり;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4及びR5は、各々、水素であり;
R6c及びR6dは、各々独立に、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;かつ
pは1である。
式中、
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は一緒に=Oを形成するか;又はR1及びR2は両方ともフルオロであり;
R3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり、
R4及びR5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6cは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル ハロアルコキシ、及びアルコキシから選択され;
R6dは、ジュウテロ、ハロ、ハロアルコキシ、及びアルキルから選択され;
各R7はハロであり;かつ
pは1又は2である。
式中、
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は一緒に=Oを形成するか;又はR1及びR2は両方ともフルオロであり;
R3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり、
R4及びR5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6cは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル ハロアルコキシ、及びアルコキシから選択され;
R6dは、ジュウテロ、ハロ、ハロアルコキシ、及びアルキルから選択され;
各R7はハロであり;かつ
pは1又は2である。
式中、
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は一緒に=Oを形成するか;又はR1及びR2は両方ともフルオロであり;
R3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり、
R4及びR5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6cは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルコキシ、及びアルコキシから選択され;
R6dは、ジュウテロ、ハロ、ハロアルコキシ、及びアルキルから選択され;
R7はフルオロであり;かつ
pは1である。
(i)X1はNR4であり、X2はCR3であり、かつX3はCHであるか;
(ii)X1はCR3であり、X2はNR4であり、かつX3はCR3であるか;
(iii)X1はCR3であり、X2はSもしくはOであり、かつX3はCR3であるか;
(iv)X1はCR3であり、X2はCR3であり、かつX3はS、O、もしくはNであるか;又は
(v)X1はCR3であり、X2はNであり、かつX3はS、O、もしくはNであり;
かつ他の変数は、本明細書の別所に記載の通りである。
(vi)X1はNR4であり、X2はCR3であり、かつX3はCHであり;かつ
(vii)X1はCHであり、X2はCR3であり、かつX3はSであり、
かつ他の変数は、本明細書の別所に記載の通りである。
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する。
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する。
式中、
Aはアゾリルであり;
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は、次のように選択され:
(i)R1及びR2は一緒に=Oを形成するか;
(ii)R1は、水素もしくはハロであり、かつR2はハロであるか;又は
(iii)R1はOHであり;かつR2は、水素、もしくはアルキルであり;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシであり;
R4及びR5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
各R6は、独立に、ジュウテロ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アリール、ハロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRvから選択され、ここで、R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、R18は、任意に、1〜3個の基Q1で置換され、各Q1は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立に選択され;
R7はハロであり;
Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rvは、水素、又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、
nは0又は1であり;
rは1〜3であり;かつ
pは1である。
式中、
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は、次のように選択され:
(i)R1及びR2は一緒に=Oを形成するか;
(ii)R1は、水素もしくはハロであり、かつR2はハロであるか;又は
(iii)R1はOHであり;かつR2は、水素、もしくはアルキルであり;
R3は、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
R4及びR5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6c及びR6dは、各々独立に、ジュウテロ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ハロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRvから選択され、ここで、R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、R18は、任意に、1〜3個の基Q1で置換され、各Q1は、独立に、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから選択され;
Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rvは、水素、又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;かつ
R7はハロである。
式中、
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R3は、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
R4及びR5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6c及びR6dは、各々独立に、ジュウテロ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ハロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRvから選択され、ここで、R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、R18は、任意に、1〜3個の基Q1で置換され、各Q1は、独立に、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから選択され;
Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rvは、水素、又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;かつ
R7はハロである。
(5-フルオロピリジン-2-イル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリミジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
N-(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)キナゾリン-4-イル)-5-メチルチアゾール-2-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-7-メトキシ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
7-ブロモ-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-8-メチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
8-ブロモ-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-8-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
7-シクロプロピル-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-カルボニトリル;
8-クロロ-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-7-メチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;及び
7-クロロ-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物が本明細書で提供される。
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-8-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボニトリル;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-8-エチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-8-(メチルスルホニル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(メチルスルホニル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
8-クロロ-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリミジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-カルボキサミド;
4-(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-イル)モルホリン-3-オン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-8-メトキシ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
N-(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-イル)ホルムアミド;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-N-(オキセタン-3-イル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-オール;
メチル2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキシレート;
N-(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-イル)アセトアミド;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-8-ニトロキナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4,8-ジアミン;
8-シクロプロピル-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
N-(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-イル)メタンスルホンアミド;及び
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボン酸;
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物が本明細書で提供される。
本明細書で提供される化合物、例えば、活性成分としての式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物を;医薬として許容し得るビヒクル、担体、希釈剤、もしくは賦形剤、又はこれらの混合物と組み合わせて含む医薬組成物が本明細書で提供される。
本明細書で提供される医薬組成物は、1回で、又は時間間隔を置いて複数回で投与することができる。正確な投薬量及び治療期間は、治療される患者の年齢、体重、及び状態によって異なってもよく、公知の試験プロトコルを経験的に用いて、或いはインビボもしくはインビトロ試験、又は診断データからの推定によって、決定することができることが理解される。任意の特定の個体のために、特定の投薬レジメンを、個々の必要性、及び製剤の投与を管理又は監督する人の専門的な判断によって、経時的に調整すべきであることがさらに理解される。
本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与用の固体剤形、半固体剤形、又は液体剤形で提供することができる。本明細書で使用されるように、経口投与には、口腔内投与、舌投与、及び舌下投与も含まれる。好適な経口剤形としては、錠剤、ファストメルト、チュアブル錠、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、混合散剤、発泡性又は非発泡性の散剤又は顆粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、ウエハー剤、スプリンクル剤、エリキシル剤、及びシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性成分(複数可)に加えて、該医薬組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤、甘味料、及び香料を含むが、これらに限定されない、1以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含むことができる。
本明細書で提供される医薬組成物は、局所投与又は全身投与のために、注射、注入、又は埋込みによって、非経口的に投与することができる。本明細書で使用される非経口投与は、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑液嚢内投与、膀胱内投与、及び皮下投与を含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜に局所的に投与することができる。本明細書で使用される局所投与には、皮膚(内)投与、結膜投与、角膜投与、眼球内投与、眼投与、耳介投与、経皮投与、鼻腔投与、膣投与、尿道投与、呼吸器投与、及び直腸投与が含まれる。
本明細書で提供される医薬組成物は、修飾放出剤形として製剤化することができる。本明細書で使用されるように、用語「修飾放出」は、同じ経路で投与したとき、活性成分(複数可)の放出の速度又は場所が、即時剤形のものとは異なる剤形を指す。修飾放出剤形としては、遅延放出剤形、延長放出剤形、長期放出剤形、持続放出剤形、拍動性放出剤形、制御放出剤形、加速及び高速放出剤形、標的放出剤形、プログラム放出剤形、並びに胃内滞留剤形が挙げられる。修飾放出剤形の医薬組成物は、当業者に公知の種々の修飾放出デバイス及び方法を用いて調製することができ、これには、マトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。活性成分(複数可)の放出速度は、該活性成分(複数可)の粒径及び多形を変化させることによって修飾することもできる。
修飾放出剤形の本明細書で提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス制御放出デバイスを用いて製造することができる(Takadaらの文献、「制御薬物送達の百科事典(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」, 第2巻, Mathiowitz編, Wiley, 1999を参照されたい)。
修飾放出剤形の本明細書で提供される医薬組成物は、浸透圧制御放出デバイスを用いて製造することができ、該デバイスには、1-チャンバーシステム、2-チャンバーシステム、非対称膜技術(AMT)、及び押出しコアシステム(ESC)が含まれる。一般に、そのようなデバイスは、少なくとも2つの成分:(a)活性成分(複数可)を含むコア;及び(b)該コアを封入する、少なくとも1つの送達ポートを備えた半透膜を有する。該半透膜は、該送達ポート(複数可)からの押出しによる薬物の放出を生じさせるように、使用の水性環境から該コアへの水の流入を制御する。
修飾放出剤形の本明細書で提供される医薬組成物は、多粒子制御放出デバイスとして製造することができ、該デバイスは、直径が約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜約1mmの範囲の多数の粒子、顆粒、又はペレット含む。そのような多粒子は、乾式及び湿式造粒、押出し/球状化、ローラー圧縮、融解凝固、並びにスプレーコーティングシードコアによるものを含む、当業者に公知のプロセスによって製造することができる。例えば、多粒子経口薬物送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery); Marcel Dekker: 1994;及び薬学的ペレット化技術(Pharmaceutical Pelletization Technology); Marcel Dekker: 1989を参照されたい。
リポソーム、再封赤血球、及び抗体に基づく送達系を含む、本明細書で提供される医薬組成物は、治療すべき対象の身体の特定の組織、受容体、又はその他の部分を標的とするように製剤化することもできる。例としては、米国特許第6,316,652号;第6,274,552号;第6,271,359号;第6,253,872号;第6,139,865号;第6,131,570号;第6,120,751号;第6,071,495号;第6,060,082号;第6,048,736号;第6,039,975号;第6,004,534号;第5,985,307号;第5,972,366号;第5,900,252号;第5,840,674号;第5,759,542号;及び第5,709,874号が挙げられるが、これらに限定されない。
化合物を試験して、野生型及び突然変異体JAKキナーゼを含むJAKキナーゼの活性を調節する生物学的活性を有するものを同定するために、標準的な生理学的、薬理学的、及び生化学的手順が利用可能である。そのようなアッセイとしては、例えば、結合アッセイなどの生化学的アッセイ(Fabianらの文献(Nature Biotechnology 2005, 23,329-336)を参照されたい)、放射能取込みアッセイ、及び種々の細胞ベースのアッセイが挙げられる。
開示された化合物及び組成物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物を、JAK2キナーゼを含むJAKキナーゼの活性によって仲介されるか、もしくは別の形で影響を受ける疾患もしくは障害、又はJAK2キナーゼを含むJAKキナーゼの活性によって仲介されるか、もしくは別の形で影響を受ける疾患もしくは障害の1以上の症状の治療、予防、又は改善に用いる方法も本明細書で提供される。JAKキナーゼは、野生型及び/又は突然変異体形態のJAK2キナーゼであることができる。上の説明と一致して、そのような疾患又は障害には、限定するものではないが:骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板血症、及び特発性骨髄線維症(IMF);白血病、例えば、慢性骨髄性白血病(CML)、イマチニブ耐性型のCML、急性骨髄性白血病(AML)、及びAMLの亜型を含む骨髄性白血病、急性巨核芽球性白血病(AMKL);リンパ増殖性疾患、例えば、骨髄腫;頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、脳腫瘍、膵癌、及び腎癌を含む癌;並びに免疫機能障害、免疫不全、免疫修飾、自己免疫疾患、組織移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、創傷治癒、腎疾患、多発性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、サルコイドーシス、乾癬、アレルギー性鼻炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎(UC)を含む炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節炎、変形性関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)、並びにドライアイ症候群(又は乾性角結膜炎(KCS))に関連する炎症性疾患又は障害が含まれる。
さらに、本明細書で提供される化合物、異性体、及び医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物を、これらの化合物を含む医薬組成物及び製剤を含め、多種多様な併用療法で用いて、上記の状態及び疾患を治療することができることが当業者によって理解されるであろう。したがって、本明細書で提供される化合物、異性体、及び医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物を、他の活性のある医薬品と組み合わせて、本明細書に記載の疾患/状態の治療に使用することも本明細書で企図される。
本明細書で提供される合成実施例における出発材料は、市販供給源から又は文献手順(例えば、マーチの最先端有機合成:反応、機序、及び構造(March Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure),(1992) 第4版;Wiley Interscience, New York)によって入手可能である。特に指示しない限り、市販の化合物は全て、さらに精製することなく使用した。特に注記しない限り、プロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、通常、Bruker Avance 300 NMR質量分析計で300MHzで記録した。顕著なピークを一覧にし、これには通常:プロトンの数、及び多重度(s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br s、幅広い一重線)が含まれる。化学シフトは、テトラメチルシランに対する百万分率(δ)として報告される。特に注記しない限り、低分解能質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量スペクトルとして得られ、これは、通常、0.05%酢酸を含むアセトニトリル/水、又は0.2%ギ酸を含むMeOH/水のいずれかの移動相勾配を用いる逆相条件を用いて、Shimadzu HPLC/MS装置で記録された。分取逆相HPLCは、通常、Phenomenex製フェニルヘキシル逆相カラム、Phenomenex製Luna C18逆相カラム、又はVarian製Pursuitジフェニル逆相カラムを備えたVarian製HPLCシステムを用いて実施され;典型的な溶出条件では、0.05%酢酸を含むアセトニトリル/水の勾配が利用された。シリカゲルクロマトグラフィーは、手動で、通常フラッシュクロマトグラフィーのための既報の手順(Stillらの文献(1978) J. Org. Chem. 43:2923)に従って、又は予め充填されたシリカゲルカラムを用いて、自動システムで(例えば、Biotage SP装置で)実施された。
スキーム4
上記の実施態様は、単に例示的なものであることが意図されており、当業者は、特定の化合物、材料、及び手順の多数の等価物を認識するか、又はそれらをルーチンの実験だけを用いて確認することができるであろう。そのような等価物は全て、特許請求された主題の範囲内にあると考えられ、かつ添付の特許請求の範囲によって包含される。
((5-フルオロピリジン-2-イル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリミジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-7-メトキシ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(7-ブロモ-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-カルボニトリルの調製)
(7-シクロプロピル-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-8-メチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン)
(8-ブロモ-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-8-フルオロ-N-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(8-クロロ-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-7-メチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(7-クロロ-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
((R,S)-2-((5-フルオロピリジン-2-イル)(メトキシ)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
((R,S)-2-(アミノ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
((R,S)-メチル(5-フルオロピリジン-2-イル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチルカルバメートの調製)
(メチル2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-カルボキシレートの調製)
((2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イル)メタノールの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(メチルスルホニルメチル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
((R,S)-N-((5-フルオロピリジン-2-イル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチル)ホルムアミドの調製)
((R,S)-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)プロパンニトリルの調製)
((R,S)-2-((シクロプロピルアミノ)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
((R,S)-2-(1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
((R,S)-2-(3-アミノ-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)プロピル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
((3-メトキシピリジン-2-イル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンの調製)
(N-(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)キナゾリン-4-イル)-5-メチルチアゾール-2-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-8-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボニトリルの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-8-エチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-8-(メチルスルホニル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(メチルスルホニル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドの調製)
(8-クロロ-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリミジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-カルボキサミドの調製)
(4-(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-イル)モルホリン-3-オンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-8-メトキシ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(N-(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-イル)ホルムアミドの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-N-(オキセタン-3-イル)キナゾリン-8-カルボキサミドの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-オールの調製)
(メチル2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキシレートの調製)
水層を二相濾液から分離し、DCM(2×0.5L)で抽出した。DCM抽出物を組み合わせ、保存しておいた。水層をEtOAc(合計2L)で数回抽出した。該EtOAc抽出物を組み合わせ、水(3×500mL)で洗浄し、濃縮した。残渣をDCM(50mL)に溶解させ、10%NaHCO3で抽出した。水層をpH1にまで酸性化し、沈殿物を濾過により回収すると、追加の3-カルバモイル-2-(2,2-ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド)安息香酸(3.5g、5%)が得られた。上からの保存しておいたDCM画分をもとの体積の20%にまで濃縮した。固体の沈殿物を濾過により回収し、冷DCMで洗浄すると、2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-ヒドロキシキナゾリン-8-カルボン酸(3.5g、5%)が得られた。LC-MS(ESI)m/z 336(M+H+).濾液を10%NaHCO3で抽出し、水層をpH8〜9に調整し、濾過し、pH1にまで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収すると、さらなる2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-ヒドロキシキナゾリン-8-カルボン酸(7.0g、10%)が得られた。有機相から、中間体2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-8-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4(3H)-オン(〜3.5g)を回収することができ、これを再度、ポリリン酸中での加熱に供し、次いで、水でクエンチすると、さらなる2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-ヒドロキシキナゾリン-8-カルボン酸が固体(3.0g)として得られた。
(N-(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-イル)アセトアミドの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-8-ニトロキナゾリン-4-アミンの調製)
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4,8-ジアミンの調製)
(8-シクロプロピル-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの調製)
(N-(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-イル)メタンスルホンアミドの調製)
LC-MS(ESI)m/z 415(M + H)+.
(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボン酸の調製)
(JAKキナーゼに対する化合物の結合定数(Kd)を決定する競合結合アッセイ)
本明細書で使用される競合結合アッセイを、Fabianらの文献(Nature Biotechnology 2005, 23,329-336)に記載の通りに、開発、検証、及び実施した。キナーゼをT7ファージとの融合体として産生したか(Fabianらの文献、又はWO04/015142号を参照されたい)、或いは該キナーゼをHEK-293細胞で発現させ、その後、PCR検出用にDNAでタグ化した(WO08/005310号を参照されたい)。結合アッセイのために、ストレプトアビジンコーティングされた磁気ビーズを、ビオチン化された親和性リガンドとともに室温で30分間処理して、親和性樹脂を作製した。リガンド化されたビーズを過剰のビオチンでブロッキングし、ブロッキングバッファー(SeaBlock(Pierce)、1%BSA、0.05%Tween 20、1mM DTT)で洗浄して、未結合のリガンドを除去し、非特異的結合を低下させた。キナーゼ、リガンド化された親和性ビーズ、及び試験化合物を、1×結合バッファー(20%SeaBlock、0.17×PBS、0.05%Tween 20、6mM DTT)中で組み合わせることによって、結合反応液を作製した。試験化合物を、DMSO中の100×ストックとして調製し、水性環境中に速やかに希釈した。DMSOを、試験化合物を欠く対照アッセイに添加した。一次スクリーン相互作用を、ポリプロピレン384ウェルプレート中で、34μLの最終容量で実施し、一方、Kdの決定を、ポリスチレン96ウェルプレート中で、135μLの最終容量で実施した。該アッセイプレートを、結合反応が平衡に達するほど十分に長い1時間の間、振盪させながら室温でインキュベートし、親和性ビーズを洗浄バッファー(1×PBS、0.05%Tween 20)で徹底的に洗浄して、未結合のタンパク質を除去した。その後、該ビーズを溶出バッファー(1×PBS、0.05%Tween 20、2μM非ビオチン化親和性ビーズ)に再懸濁し、振盪させながら、室温で30分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度を定量的PCRで測定した。各々のキナーゼを各々の化合物に対して個別に試験した。11個の連続3倍希釈物を用いて、Kdを決定した。選択性スコアは、酵素のパネルに対する化合物の選択性の定量的尺度であり、これは、化合物が設定基準、(例えば、100nM以下の結合定数)を満たす酵素の数を、試験した酵素の総数で割ることにより、化合物について決定することができる。キナーゼ選択性スコア、例えば、S10は、ある濃度(例えば、10μM)の化合物が、阻害剤を欠く陰性対照(DMSOのみ)と比較して90%以上の阻害を示したキナーゼの数を、突然変異体バリアントを除く、試験した異なるキナーゼの数、通常、359個又は386個のキナーゼで割ることにより、各々の化合物について算出される。
(csTF-1細胞ベースのレポーターアッセイ)
csTF-1細胞は、GM-CSFに対して成長依存的であり、かつインタクトなGM-CSFR/JAK2/STAT5経路を有するヒト赤白血病細胞株に由来する。該細胞株は、活性化された転写因子STAT5によって認識される調節因子1(irf 1)応答エレメントの制御下の安定に組み込まれたβ-ラクタマーゼレポーター遺伝子を含む。csTF-1細胞(Invitrogen K1219)をアッセイ培地(97%OPTIMEM/0.5%透析済みFBS/0.1mM NEAA/1mM Na pyr/P/S)で洗浄し、T150フラスコに入れて同じ培地中に5×105細胞/mLで播種した。16時間のインキュベーションの後、細胞を、50μlの容量中、2×105細胞/ウェルで播種し、Costar製の透明な底の96ウェルアッセイプレートに入れた。化合物の連続希釈物を、0.5%の最終DMSO濃度、及び2ng/mLのGM-CSFのプレートに添加し、その後、該プレートを30℃及び5%CO2で4時間インキュベートした。該プレートを室温に移した後、製造業者のプロトコル(Invitrogen, カタログ# K1085)に従って、基質混合物を添加した。該基質混合物を含むアッセイプレートを、暗所にて、室温で2時間インキュベートした。青と緑の蛍光を、Spectra Max Gemini EMを用いて、409nmでの励起及び460nmでの放出(青の場合)、並びに409nmでの励起及び530nmでの放出(緑の場合)により測定した。本明細書で提供される化合物は、約5μM未満のIC50を有することが分かった。別の実施態様では、本明細書で提供される化合物は、約500nM未満の活性IC50を有することが分かった。
(アデノシンA3受容体アンタゴニスト細胞ベースのアッセイ)
A3AR又はADORA3としても知られるアデノシンA3受容体は、Gタンパク質共役受容体(GPCR)である。本明細書で提供される式Iの化合物のうちの1つを、β-ガラクトシダーゼ(β-Gal)による酵素断片相補性を機能的レポーターとして利用するアッセイ(PathHunter β-アレスチンアッセイ、DiscoveRx Corporation)において、ヒトADORA3を特異的に発現する細胞株を用いて、アンタゴニストモードでアッセイした。
Claims (25)
- 式(I)を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物:
Aはアゾリルであり;
Bは6員窒素含有ヘテロアリールであり;
R1及びR2は、次のような(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)から選択され:
(i)R1及びR2は一緒に、=O、=S、=NR9、又は=CR10R11を形成し;
(ii)R1及びR2は両方とも-OR8であるか、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、該シクロアルキルは、ハロ、ジュウテロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、=O、=N-OR21、-RxOR21、-RxN(R22)2、-RxS(O)qR23、-C(O)R21、-C(O)OR21、及び-C(O)N(R22)2から選択される1〜4個の置換基で置換され、かつここで、該ヘテロシクリルは、1〜2個のヘテロ原子を含み、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、O、NR24、S、S(O)、及びS(O)2から選択され;
(iii)R1は、水素又はハロであり;かつR2はハロであり;かつ
(iv)R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される1〜4個の置換基で置換され;かつR2は、水素、ハロ、又は-OR8であり;かつ
(v)R1は、ハロ、ジュウテロ、-OR12、-NR13R14、又は-S(O)qR15であり;かつR2は、水素、ジュウテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、各々任意に、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1〜4個の置換基で置換され;
各R3は、独立に、水素、ジュウテロ、ハロ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ジュウテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;
R5は、水素又はアルキルであり;
各R6は、独立に、ジュウテロ、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18、及び-Rx NR19S(O)qRvから選択され;ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、任意に、1つ、2つ、又は3つのハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキル基で置換され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又は-RxORwであり;
R8は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R10は、水素又はアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、又は-C(O)OR8であり;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1〜4個の置換基で置換され;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i)R13は、水素もしくはアルキルであり;かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されるか;又は
(ii)R13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、該ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1〜4個の置換基で置換され、かつここで、該ヘテロシクリルは、任意に、オキソで置換され;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、又は-NRyRzであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルは、各々任意に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立に選択される1〜4個の置換基で置換され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、R18は、任意に、1〜3個の基Q1で置換され、各Q1は、独立に、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから選択され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i)R19及びR20は、各々独立に、水素もしくはアルキルであるか;又は
(ii)R19及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で各々任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
R21は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各R22は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか;又は両方のR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルであり;
R24は、水素又はアルキルであり;
各Rxは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Rwは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、又はヘテロシクリルであり;
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから各々独立に選択される1〜2個の基で任意に置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し;
nは0〜4であり;
rは1〜3であり;
pは0〜4であり;かつ
各qは、独立に、0、1、又は2である)。 - R1及びR2が一緒に=Oを形成する、請求項1又は2記載の化合物。
- R1及びR2が両方ともフルオロである、請求項1又は2記載の化合物。
- R3が、水素、アルキル、又はアルコキシである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- 各R6が、独立に、ジュウテロ、シアノ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、オキソ置換ヘテロシリル、カルボキシル、ホルミルアミノ、及びアセチルアミノである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- nが0又は1である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- pが1である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- Aが、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、又はトリアゾリルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R7がハロである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 式(VIIIa)、(VIIIb)、もしくは(VIIIc)を有する請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は、次のように選択され:
(i)R1及びR2は一緒に=Oを形成するか;又は
(ii)R1は、水素又はハロであり、かつR2はハロであり;
R3は、水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであり、
R4及びR5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6cは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びアルコキシから選択され;
R6dは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、オキソ置換ヘテロシリル、カルボキシル、ホルミルアミノ、及びアセチルアミノから選択され;
各R7は、独立に、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;かつ
pは1又は2である)。 - 請求項12記載の化合物であって、
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は一緒に=Oを形成するか;又はR1及びR2は両方ともハロであり;
R3が、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
R4及びR5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6cが、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びアルコキシから選択され;
R6dが、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、オキソ置換ヘテロシリル、カルボキシル、ホルミルアミノ、及びアセチルアミノから選択され;
各R7が、独立に、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;かつ
pが1である、前記化合物。 - 請求項13記載の化合物であって、
A1又はA2のうちの少なくとも1つがNであるように、A1及びA2は、N及びCHから選択され;
R1及びR2は一緒に=Oを形成するか;又はR1及びR2は両方ともフルオロであり;
R3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり、
R4及びR5は、各々独立に、水素又はアルキルであり;
R6cは、ハロ、シアノ、アルキル、及びアルコキシから選択され;
R6dは、ハロ及びアルキルから選択され;
R7はフルオロであり;かつ
pは1である、前記化合物。 - 式(XIa)、(XIb)、もしくは(XIc)を有する請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
R3は、水素又はアルキルであり;
R6cは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びアルコキシから選択され;かつ
R6dは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、オキソ置換ヘテロシリル、カルボキシル、ホルミルアミノ、及びアセチルアミノから選択される)。 - 式(XIIa)、(XIIb)、もしくは(XIIc)を有する請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
R3は、水素又はアルキルであり;
R6cは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びアルコキシから選択され;かつ
R6dは、ジュウテロ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、オキソ置換ヘテロシリル、カルボキシル、ホルミルアミノ、及びアセチルアミノから選択される)。 - 以下から選択される請求項1記載の化合物:
(5-フルオロピリジン-2-イル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリミジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
N-(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)キナゾリン-4-イル)-5-メチルチアゾール-2-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-7-メトキシ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
7-ブロモ-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-8-メチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
8-ブロモ-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-8-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
7-シクロプロピル-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-カルボニトリル;
8-クロロ-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-7-メチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
7-クロロ-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-8-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボニトリル;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-8-エチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-8-(メチルスルホニル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(メチルスルホニル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
8-クロロ-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリミジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-カルボキサミド;
4-(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-イル)モルホリン-3-オン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-8-メトキシ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
N-(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-イル)ホルムアミド;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-N-(オキセタン-3-イル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-オール;
メチル2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキシレート;
N-(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-イル)アセトアミド;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-8-ニトロキナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4,8-ジアミン;
8-シクロプロピル-2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
N-(2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-イル)メタンスルホンアミド;及び
2-(ジフルオロ(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボン酸;
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物。 - 請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物を投与することを含むJAK調節性疾患の治療方法。
- 治療有効量の請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物を投与することを含むJAK2調節性疾患の治療方法。
- JAK2が、野生型又は突然変異体JAK2である、請求項20記載の方法。
- 前記疾患が、癌、骨髄増殖性障害、炎症、又は自己免疫疾患である、請求項19記載の方法。
- 抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、及び免疫抑制剤から選択される第二の医薬品を投与することをさらに含む、請求項20記載の方法。
- JAK調節性疾患を治療するための請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- JAK調節性疾患を治療するための医薬を製造するための請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の使用。
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