JP2013537522A - 抗癌治療への応答可能性の増大した患者を同定する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年7月19日に出願されたEP10170004.5及びEP10170008.6、及び、2010年11月17日に出願された米国仮出願第61/414853号;第61/414859号;及び第61/414861号に関連し、その各の開示は、全ての目的のためにその全体が参考として援用される。
本発明は、どの患者が最も抗癌剤による治療の利益を受けるかを特定し、かつ、それらの感受性及び抗癌剤による治療に対する応答性を監視するための方法に関する。
癌は、ヒトの健康に最も致命的な脅威の一つである。米国のみに於いて、癌は毎年約130万人の新規患者に影響を及ぼし、心臓病に続く死亡原因の第2位であり、死者4人に約1人を占める。固形腫瘍はこれらの死亡のほとんどに関与している。特定の癌の治療に大きな進歩があったものの、全ての癌の全体的な5年生存率は過去20年間でほんの約10%向上したにすぎない。癌、又は悪性腫瘍は、転移し、制御不能な様態で急速に増殖し、時宜を得た検出と治療を非常に困難にしている。
本発明は、抗癌剤、例えばVEGF Aアンタゴニスト、例えばベバシズマブによる治療に応答する患者を同定するための方法を提供する。
I.序論
ある実施態様では、用語「増加」又は「上回る」は、ここに記述された方法によって検出されるVEGF110のレベルにおいて、基準サンプルからのVEGF110のレベルに比べて、基準レベルを超えたレベル又は5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、100%又はそれ以上の全体的増加を指す。ある実施態様にて、その用語は、VEGF110レベルの増加を指し、その増加が、例えば基準サンプルから予め決められたVEGF110のレベルに比べて、少なくとも約1.5、1.75、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、75、80、90、又は100倍高い。好ましい実施態様にて、用語「増加したレベル」は、基準レベルの値か又はそれを超えた値を指す。
本発明は、VEGFアンタゴニストを含む抗癌療法による治療の利益を受ける可能性のある患者を同定するための方法であって、VEGF−Aアンタゴニストを含む抗癌治療法による治療に対して、癌に罹患した患者の反応を予測する方法、癌患者が、VEGF−Aアンタゴニストを含む抗癌治療法からの利益を示すであろう可能性を決定するための方法、及びVEGF−Aアンタゴニストを含む抗癌治療法の治療的有効性を最適化するための方法を提供する。
開示された方法及びアッセイは、患者の治療のために適切又は効果的な治療法を評価する上で有用なデータ及び情報を入手ための便利で効率的で潜在的に費用対効果の高い手段を提供する。例えば、本発明の方法によれば、患者は、VEGFアンタゴニストを含む抗癌療法による治療前に血液サンプルを提供することができ、サンプル中のVEGF110のレベルが決定され、それぞれ基準サンプルにおけるVEGF110のレベルに対して、又は所定の基準値に対して比較することができる。VEGF110のレベルが増大した患者が、抗VEGF抗体などのVEGFアンタゴニストを含む抗癌治療法に応答する可能性がある患者として同定される。本方法は、タンパク質発現を検出するアッセイ(例えば、酵素免疫測定法)及び適切な活性を検出する生化学的アッセイを含む様々なアッセイ形態で行うことができる。サンプル中のそのようなバイオマーカーの発現の定量又はその存在は、サンプルを提供する患者がVEGFアンタゴニストの生物学的影響に感受性であることを予測する。典型的には、患者から得られたサンプル中のVEGF110の発現レベルが基準レベルかそれを上回ることは、患者がVEGFアンタゴニストによる治療に応答するか又は感受性であることを示す。
VEGF110タンパク質は当該技術分野で公知の任意の方法を用いて検出することができる。例えば、哺乳動物由来の組織又は細胞サンプルは、例えば、ウエスタンブロット、ELISA法等を用いてタンパク質について都合良くアッセイすることができる。上掲技術の適用における指針を与える多くの参考文献が利用可能である(Kohler et al., Hybridoma Techniques (Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1980); Tijssen, Practice and Theory of Enzyme Immunoassays (Elsevier, Amsterdam, 1985); Campbell, Monoclonal Antibody Technology (Elsevier, Amsterdam, 1984); Hurrell, Monoclonal Hybridoma Antibodies: Techniques and Applications (CRC Press, Boca Raton, FL, 1982); 及びZola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques,頁147-1 58 (CRC Press, Inc., 1987))。
VEGF110の検出に使用のため、キット又は製造品もまた本発明により与えられる。そのようなキットは、被験体が、VEGFアンタゴニストを含む抗癌治療に効果的に応答するかどうかを決定するために使用できる。これらのキットは、バイアル、チューブ等の一又は複数の容器手段を閉じ込めて収容するように区画化された運搬手段を含み、各容器手段は本方法で使用される別個の要素の一つを含む。例えば、容器手段の一つは、VEGF110に特異的に結合する化合物を含みうる。そのようなプローブはVEGF110タンパク質に対して特異的な抗体であり得る。キットは、レポーター手段、例えばビオチン結合タンパク質、例えばアビジン又はストレプトアビジンを、レセプター分子、例えば酵素、蛍光、又は放射性同位元素標識に結合して含有する容器を有しうる。
本発明の幾つかの方法は、基準サンプルと比較して、VEGF110のレベルが増加した患者にVEGFアンタゴニストを投与することを含む。本発明の他の実施形態では、VEGFアンタゴニストを含む抗癌治療法で患者を治療する方法を提供する。投与計画は、最適な所望の反応(例えば、治療応答)を提供するように調整することができる。例えば、一用量を投与することができ、幾つかの分割用量を時間をかけて投与してもよいし、又は治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例して減少させ又は増加させることができる。
VEGFアンタゴニストによる治療に最も応答し又は感受性のある患者集団が同定されると、単独で又は他の医薬との併用したVEGFアンタゴニストによる治療は、癌患者への治療上の利点をもたらす。例えば、そのような治療は、腫瘍の大きさ又は無増悪生存期間の減少を結果としてもたらし得る。更に、抗癌剤及び少なくとも一つの付加的薬剤の組み合わせによる治療は、好ましくは相加的、より好ましくは相乗的な(あるいは相加的より大きい)患者への治療効果を得る結果となる。好ましくは、この組み合わせ法において、付加的薬剤の少なくとも一回の投与及び抗癌剤の少なくとも一回の投与の間のタイミングは約1ヶ月以内、より好ましくは約2週間以内である。
本発明にしたがって使用されるアンタゴニストの治療用製剤は、所望の純度を持つアンタゴニストを、任意で薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定化剤を混合することにより、凍結乾燥又は水溶液の形態で保存のために調製される。製剤に関する一般的な情報については、Gilman et al.,(eds.) (1990), The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press;A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Eastori, Pennsylvania.;Avis et al., (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Dekker, New York;Lieberman et al.., (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Dekker, New York;及びLieberman et al., (eds.) (1990), Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Dekker, New York、Kenneth A. Walters (ed.) (2002) Dermatological and Transdermal Formulations (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), Vol 119, Marcel Dekkerを参照のこと。
VEGF110の検出に使用のため、キット又は製造品もまた本発明により与えられる。そのようなキットは、癌に罹患した被験体が、VEGFアンタゴニスト(例えば、ベバシズマブなどの抗VEGF抗体)を含む抗癌剤治療に効果的に応答するかどうかを決定するために使用できる。これらのキットは、バイアル、チューブ等の一又は複数の容器手段を閉じ込めて収容するように区画化された運搬手段を含み、各容器手段は本方法で使用される別個の要素の一つを含む。例えば、容器手段の一は、VEGF110に特異的に結合する化合物を含み得る。
AVADO試験(BO17708)において、未治療、局所的に進行、再発性又は転移性のHER−2陰性乳癌に罹患した患者を、ドセタキセル100mg/m2とベバシズマブ7.5mg/kgを3週間ごとに(n=248)、ベバシズマブ15mg/kgを3週間ごとに(n=247)又はプラセボ(n=241)に無作為に割り付けられた。Miles, J. Clin. Oncol., 24 May 2010(電子出版)を参照。
総計736人の患者が、BO17708試験に参加し、参加者の396人からの血漿サンプルが、バイオマーカー分析に利用することができた。バイオマーカー分析における396患者及びバイオマーカー分析が可能でなかった残りの患者のベースライン特性を表1A及び表1Bに記載する。
血漿サンプルは無作為化後、研究治療が投与される前に採取された。全サンプルは、疾患が進行するまて、ドセタキセル100mg/m2とベバシズマブ7.5mg/kgを3週間ごとに、ベバシズマブ15mg/kgを3週間ごとに又はプラセボでその後処置された患者から得られた。
ロシュプロフェッショナルダイアグノスティックス(Roche Professional Diagnostics)(ロシュ・ダイアグノスティックス社(Roche Diagnostics GmbH))は、実施名称インパクト(IMPACT)(免疫学的マルチパラメータチップ・テクノロジー)の下で、マルチマーカプラットフォームを開発している。この技術は、「血漿の分析」の項で上述したタンパク質マーカーの測定に使用した。本技術は、欧州特許第0939319号及び欧州特許第1610129号に開示された手順により製造された小さいポリスチレンチップに基づいている。チップ表面をストレプトアビジン層で被覆し、次いでその上にビオチン化抗体が全てのアッセイでスポットされた。各マーカーについて、抗体のスポットがチップ上に縦線でロードされた。アッセイ中に、アレイは特定の分析物を含む検体試料で探索した。
チップ1:VEGFA
チップ2:VEGFR1、VEGFR2、E−セレクチン
チップ3:PLGF
サンプルの中央値は、バイオマーカーの値を低(中央値未満)又は高(中央値以上)として二分するために使用された。
この解析において、
ここではlog2変換を使用し、
ここでmadは係数1.4826で調整された絶対偏差中央値である。
この例では、インパクトプラットフォーム上におけるVEGF−Aの検出のために使用される抗体に基づいて、VEGF−Aの短いアイソフォームがVEGF−Aの長いアイソフォームに比べて優先的に測定されることを示している。
この実施例では、Elecsys(登録商標)Analyzerを使用するアッセイはヒト血漿中の短いVEGFアイソフォームを検出するために使用することができることを実証する実験を説明する。
この例は、AVAGAST臨床試験における一次の転移性胃癌患者から得られた結果の分析に関する。研究の主な目的は、全生存(OS)によって測定され、胃癌を治療するための化学療法にベバシズマブを加えることの臨床的有用性を決定することであった。二次エンドポイントは無増悪生存(PFS)、全奏効率及び奏効期間が含まれていた。この試験で用いられた化学療法は、カペシタビンとの組み合わせ又は5−フルオロウラシル(5−FU)及びシスプラチンであった。
774人の患者がAVAGAST試験に登録され、次の両群に無作為に1:1に割り付けられた:
群A(387):
経口カペシタビン1000mg/m2を2週間1日2回とその後1週間の安静を3週間ごとに、疾患の進行又は管理不能な毒性に至るまで、ないしは、経口カペシタビンを取ることが適切であると考えられない患者(例えば、嚥下障害、吸収不良又は経口カペシタビン薬の摂取に影響を及ぼす可能性がある他の状態のために)に対しては、代わりに5−フルオロウラシルが持続静脈注射として800mg/m2/日の用量で3週間ごとに5日間にわたり(各サイクルの1から5日);及び
シスプラチン80mg/m2を水分過剰で2時間の静脈注射として、及び前投薬(ステロイドと制吐薬)を3週間ごとに最大6サイクルが、疾患の進行又は管理不能な毒性に至るまで投与され得る。
経口カペシタビン1000mg/m2を2週間1日2回とその後1週間の安静を3週間ごとに、疾患の進行又は管理不能な毒性に至るまで、ないしは、経口カペシタビンを取ることが適切であると考えられない患者(例えば、嚥下障害、吸収不良又は経口カペシタビン薬の摂取に影響を及ぼす可能性がある他の状態のために)に対しては、代わりに5−フルオロウラシルが持続静脈注射として800mg/m2/日の用量で3週間ごとに5日間にわたり(各サイクルの1から5日);及び
シスプラチン80mg/m2を水分過剰で2時間の静脈注射として、及び前投薬(ステロイドと制吐薬)を3週間ごとに、疾患の進行又は管理不能な毒性に至るまで最大6サイクル:及び
ベバシズマブ(7.5mg/kg)を3週間ごとに、疾患の進行又は管理不能な毒性に至るまで投与され得る。
適格な被験体/患者は、次の鍵となる適格基準を持っていた:年齢>18歳、ECOG、0,1又は2(ECOGパフォーマンスステータススケール)。全ての被験体は、手術不能な局所進行または転移性疾患で、根治療法を受け入れない、胃又は胃食道接合部の腺癌を組織学的に確認した。被検体は、計測可能か又は計測不可能であるが、評価可能な疾患(固形がんの治療効果判定のためのガイドライン(RECIST))に罹患していても良い。抗凝固薬を受けていない被検体は、無作為化の前に、7日間以内に、1.5未満のINR及び1.5×ULN未満のPTTを有していた。
総計774人の患者が、BO20904研究に参加し、血漿VEGF−Aの分析用に血液中の血漿サンプリングが本プロトコールで前もって指定された。
血漿サンプルは無作為化後、患者に研究治療が投与される前に採取された。VEGFAを、実施例1に記載の多重IMPACT ELISAアッセイを用いて測定した。
サンプルの中央値は、バイオマーカーの値を低(中央値未満)又は高(中央値以上)として二分するために使用された。
転移性膵臓癌患者は、ゲムシタビン(gemicitamibe)−エルロチニブとベバシズマブ(n=306)又はプラセボ(n=301)に無作為に割り付けられた。
総計607人の患者が、BO17706試験に参加し、参加者の224人からの血漿サンプルが、バイオマーカー分析に利用することができた。バイオマーカー解析における224人の患者のベースライン特性を表10に記載する。
無作為化後及び任意の研究治療前に収集された血漿が患者に与えられ、上の実施例1に記載されるIMPACTアッセイを用いて、VEGFA、血管内皮増殖因子受容体1(VEGFR1)、VEGFR2、PLGF及びE−セレクチンを測定した。
サンプルの中央値は、バイオマーカーの値を低(中央値未満)又は高(中央値以上)として二分するために使用された。
AVF2107g(転移性結腸直腸癌を有する被験体において標準的な化学療法との組み合わせでrhumab(ベバシズマブ)の有効性及び安全性を評価するための第III相、多施設、無作為化、能動的制御臨床試験)、AVAiL(化学療法を受けていない、進行性又は再発性の非扁平上皮非小細胞肺癌患者における、プラセボ、シスプラチン及びゲミシタビンに対するシスプラチンとゲムシタビンを併用したベバシズマブの無作為化、二重盲検、多施設第III相試験)、及びAVOREN(転移性腎明細胞癌に罹患した腎摘出された患者に投与される一次治療として、インターフェロンα−2aとプラセボに対するインターフェロンα−2a(roferon)と併用したベバシズマブの有効性と安全性を評価するための無作為化二重盲検第III相試験)もまた実施例1に記載のIMPACTアッセイで分析された。
一対の血漿サンプルが、EDTA monovette(5mL)−及びクエン酸塩Monovette採血管(5mL)の両方におけるHER2+を局所的に再発したか又は転移性乳癌から回収された。血液回収の30分以内に、採血管を遠心分離機に入れ、細胞および血漿が分離されるまで、10分間室温で1500gで回転させた。遠心分離後直ちに、血漿は注意深くプロピレン移送管に移され、ついでピペットを用いて2本の貯蔵管に(半分の容積で各々約1.25mL)分注された。サンプル中のVEGFA−Aのレベルが上述のインパクトアッセイを用いて測定された。図21に示されるように、VEGFA濃度は、EDTAクエン酸塩法比較についてスピアマン相関が治療前に回収されたベースラインサンプルにおいて約0.8であり、回収されたクエン酸塩中に保管された血漿サンプルに比べて回収されてEDTA中保管された血漿サンプルにおいて約40%高い。
Claims (33)
- VEGFアンタゴニストを含む抗癌治療法による治療から利益を得る可能性のある患者を同定するための方法であって、
患者から得られたサンプル中のVEGF110の発現レベルを決定することを含み、患者から得られたサンプル中のVEGF110のレベルが基準レベルかそれを上回ることが、患者が抗癌治療法による治療から利益を得る可能性があることを示す方法。 - VEGF−Aアンタゴニストを含む抗癌治療法による治療に対する癌に罹患した患者の応答性を予測する方法であって、
患者から得られたサンプル中のVEGF110の発現レベルを決定することを含み、患者から得られたサンプル中のVEGF110のレベルが基準レベルかそれを上回ることが、患者が抗癌治療法による治療に応答する可能性が高いことを示す方法。 - 癌患者がVEGF−Aアンタゴニストを含む抗癌治療からの利益を示す可能性を決定するための方法であって、
患者から得られたサンプル中のVEGF110の発現レベルを決定することを含み、患者から得られたサンプル中のVEGF110のレベルが基準レベルかそれを上回ることが、患者が抗癌治療法からの利益の可能性が増加していることを示す方法。 - VEGF−Aアンタゴニストを含む抗癌治療法の治療的有効性を最適化するための方法であって、
患者から得られたサンプル中のVEGF110の発現レベルを決定することを含み、患者から得られたサンプル中のVEGF110のレベルが基準レベルかそれを上回ることが、患者が抗癌治療法からの利益の可能性が増加していることを示す方法。 - 患者の癌を治療するための方法であって、
患者から得られたサンプルが、基準サンプル中のVEGF110のレベルかそれを上回るレベルのVEGF110のレベルを有することを決定し、
前記患者にVEGF−Aアンタゴニストを含む抗癌治療法の有効量を投与し、それによって癌が治療されることを含む方法。 - 癌が、結腸直腸癌、神経膠芽腫、腎癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、胃癌及び肺癌からなる群から選択される請求項1から5の何れか一項に記載の方法。
- 患者から得られたサンプルが、全血、血漿、血清、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されたメンバーである、請求項1から5の何れか一項に記載の方法。
- VEGF110のレベルがタンパク質レベルである、請求項1から5の何れか一項に記載の方法。
- タンパク質レベルが血漿タンパク質レベルを測定することにより決定される、請求項8に記載の方法。
- 患者から得られたサンプル中のVEGF110の血漿レベルが、基準サンプル中のVEGF110のレベルかそれを上回ることが、患者が抗癌治療により利益を受ける可能性があり、抗癌治療法により応答する可能性がより高いか、又は抗癌治療法の利益を受ける可能性が増加していることを示す、請求項9に記載の方法。
- 前記患者に対してVEGF−Aアンタゴニストを含む抗癌治療法の有効量を投与することを更に含む、請求項1から4の何れか一項に記載の方法。
- VEGF−Aアンタゴニストが抗体である、請求項11に記載の方法。
- 抗体がベバシズマブである、請求項12に記載の方法。
- 細胞毒性剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第二の抗癌治療法の有効量を投与することを更に含む、請求項11に記載の方法。
- 第二の抗癌治療法とVEGF−Aアンタゴニストが同時に投与される、請求項14に記載の方法。
- 第二の抗癌治療法とVEGF−Aアンタゴニストが逐次的に投与される、請求項14に記載の方法。
- 細胞毒性剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第三の抗癌治療法の有効量を投与することを更に含む、請求項14に記載の方法。
- 第三の抗癌治療法、第二の抗癌治療法及びVEGF−Aアンタゴニストが同時に投与される、請求項17に記載の方法。
- 第三の抗癌治療法、第二の抗癌治療法及びVEGF−Aアンタゴニストが逐次的に投与される、請求項17に記載の方法。
- VEGF−Aアンタゴニストが抗体である、請求項5に記載の方法。
- 抗体がベバシズマブである、請求項20に記載の方法。
- 抗癌治療法が、細胞毒性剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第二の抗癌治療法の有効量を投与することを更に含む、請求項5に記載の方法。
- 第二の抗癌治療法とVEGF−Aアンタゴニストが同時に投与される、請求項19に記載の方法。
- 第二の抗癌治療法とVEGF−Aアンタゴニストが逐次的に投与される、請求項19に記載の方法。
- 抗癌治療法が、細胞毒性剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第三の抗癌治療法の有効量を投与することを更に含む、請求項19に記載の方法。
- 第三の抗癌治療法、第二の抗癌治療法及びVEGF−Aアンタゴニストが同時に投与される、請求項25に記載の方法。
- 第三の抗癌治療法、第二の抗癌治療法及びVEGF−Aアンタゴニストが逐次的に投与される、請求項25に記載の方法。
- VEGF−Aアンタゴニストを含む抗癌治療法による治療から利益を得る可能性のある患者を決定するためのキットであって、
VEGF110に特異的に結合することができる一組の化合物、及び
VEGF−Aアンタゴニストを含む抗癌治療法による治療に対する患者の応答性を予測するためのVEGF110のレベルを決定するための前記化合物を使用するための使用説明書を含み、VEGF110のレベルが基準サンプル中のVEGF110のレベルかそれ以上のレベルであることが、患者が、VEGF−Aアンタゴニストを含む抗癌治療法による治療から利益を受け得ることを示すキット。 - 化合物がタンパク質である、請求項28に記載のキット。
- タンパク質が抗体である、請求項29に記載のキット。
- VEGF110のレベルを検出するための一組の化合物であって、
VEGF110に特異的に結合することができる少なくとも一化合物を含む一組の化合物。 - 化合物がタンパク質である、請求項31に記載の一組の化合物。
- タンパク質が抗体である、請求項32に記載の一組の化合物。
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