JP2013536835A - プロピオン酸/フロ酸フルチカゾンを調製するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸。
水(312mL)中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(78g)の溶液を、50〜55℃にて調製し、次いで、周囲温度まで冷却した。この溶液を、室温にてテトラヒドロフラン(500mL)中のフルメタゾン(100g)の撹拌した懸濁液へ滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、25〜30℃にてさらに2時間にわたって撹拌し、その後、水の添加によりクエンチした。沈殿した固体塊を濾過し、水(1L)でさらに洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:92.0g (95.83%)、HPLC純度:99%。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸。
アセトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)およびトリエチルアミン(58.6g)の懸濁液を、0〜5℃まで冷却した。アセトン(100mL)中の塩化プロピオニル(49g)の別の溶液を、1時間の間にそれに滴下添加し、反応混合物を、0〜5℃にて2時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物を、40〜45℃まで温め、ジエチルアミン(38g)を、30分以内に滴下添加した。反応混合物を、40〜45℃にて2時間にわたってさらに撹拌し、次いで、20〜25℃まで冷却した。反応混合物に、30分にわたって水をゆっくりと加え、反応混合物を、濃HCLの添加によりpH1.5〜2まで酸性化し、45分にわたってさらに撹拌した。沈殿した固体生成物を濾過し、水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:110g (96.5%)、HPLC純度:99%。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸。
アセトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)およびジエタノールアミン(58.6g)の懸濁液を、0〜5℃まで冷却した。アセトン(100mL)中の塩化プロピオニル(49g)の別の溶液を、1時間の間にそれに滴下添加し、反応混合物を、0〜5℃にて2時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物を、40〜45℃まで温め、ジエチルアミン(38g)を、30分以内に滴下添加した。反応混合物を、40〜45℃にて2時間にわたってさらに撹拌し、次いで、20〜25℃まで冷却した。反応混合物に、30分にわたって水をゆっくりと加え、反応混合物を、濃HCLの添加によりpH1.5〜2まで酸性化し、45分にわたってさらに撹拌した。沈殿した固体生成物を濾過し、水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:100g (96.5%)、HPLC純度:94%。
17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン
メチルエチルケトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)の溶液に、塩化チオカルボミル(49.2g)、トリエチルアミン(67g)およびヨウ化ナトリウム(3.3g)を装入した。反応混合物を、2時間にわたって70〜75℃まで加熱した。反応の終了後、それを周囲温度まで冷却し、固体塊を濾過し、メチルエチルケトンで洗浄した。固体材料を、水中でスラリー化し、30分にわたって撹拌し、濾過し、洗浄液が中性pHになるまで水で洗浄した。70〜75℃にて乾燥した。収率:92g (77%)、純度:92%。
17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン
アセトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)の溶液に、塩化チオカルボミル(49.2g)、トリエチルアミン(67g)およびヨウ化ナトリウム(3.3g)を装入した。反応混合物を、6時間にわたって70〜75℃まで加熱した。それを周囲温度まで冷却し、固体塊を濾過し、アセトンで洗浄した。固体材料を、水中でスラリー化し、30分にわたって撹拌し、濾過し、洗浄液が中性pHになるまで水で洗浄した。70〜75℃にて乾燥した。収率:84g (70%)、純度:94%。
17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン
THF (500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)の溶液に、塩化チオカルボミル(49.2g)、トリエチルアミン(67g)およびヨウ化ナトリウム(3.3g)を装入した。反応混合物を、4時間にわたって70〜75℃まで加熱した。それを周囲温度まで冷却し、固体塊を濾過し、THFで洗浄した。固体材料を、水中でスラリー化し、30分にわたって撹拌し、濾過し、洗浄液が中性pHになるまで水で洗浄した。70〜75℃にて乾燥した。収率:100g (92%)、純度:90%。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
モルホリン(250mL)中の17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン(100g)の懸濁液を、3時間にわたって周囲温度にて撹拌した。反応塊を、10〜15℃にて水、メチルエチルケトン、トルエン、および酢酸エチルの混合物に加えた。反応塊に、pH1〜2が達成されるまで10〜15℃にて30分の間に濃HClを滴下添加した。沈殿した固体塊を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、60〜70℃にて乾燥した。収率82g (95%)、純度:93%。
様々な溶媒系および異なる塩基における6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸のための一般手順
場合により、適当な塩基(2.2モル等量)の存在下で、適切な溶媒(2.5体積)中の17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]カルボニル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン(100g)の懸濁液を、3時間にわたって周囲温度にて撹拌した。反応塊を、10〜15℃にて水、メチルエチルケトン、トルエンおよび酢酸エチルの混合物に加えた。反応塊に、pH1〜2が達成されるまで10〜15℃にて30分の間に濃HClを滴下添加した。沈殿した固体塊を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、60〜70℃にて乾燥した。生成物の収率および品質にかかる様々な溶媒系のおよび異なる塩基における効果は、実験の表1に述べられている。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸の精製
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)を、メチルエチルケトン:トルエン:酢酸エチル(1:1:1)の混合物中で50〜55℃にて加熱し、30分にわたって撹拌する。スラリーを、周囲温度まで冷却し、1時間にわたって撹拌した。固体塊を濾過し、メチルエチルケトン:トルエン:酢酸エチル(1:1:1)の混合物で洗浄し、70〜80℃にて乾燥すると、生成物86gが得られた。収率:86%、HPLC純度:96%。
S-フルオロメチル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート(プロピオン酸フルチカゾン)
アセトン(1000mL)中の炭酸カリウム(57g)の懸濁液に、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)を周囲温度にて装入し、30分にわたって撹拌した。反応塊を、0〜5℃まで冷却し、ブロモフルオロメタン(36.2g)ガスを、0〜5℃に反応塊の温度を維持する規則的間隔で反応塊へパージし、2時間にわたってさらに撹拌した。反応の終了後、水(500mL)をそれに加え、次の1時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物からの固体塊を濾過し、アセトン:水(1:1)の混合物で洗浄した。湿った固体塊を、水でスラリー化し、1時間にわたって撹拌した。固体生成物を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:85g (80%)、HPLC純度:99%。
S-フルオロメチル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート(プロピオン酸フルチカゾン)
アセトン(1000mL)中の炭酸カリウム(28g)の懸濁液に、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)を周囲温度にて装入し、30分にわたって撹拌した。反応塊を、0〜5℃まで冷却し、ブロモフルオロメタン(25g)ガスを、0〜5℃に反応塊の温度を維持する規則的間隔で反応塊へパージし、2時間にわたってさらに撹拌した。反応の終了後、水(2000mL)をそれに加え、次の1時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物からの固体塊を濾過し、アセトン:水(1:1)の混合物で洗浄した。湿った固体塊を、水でスラリー化し、1時間にわたって撹拌した。固体生成物を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:92g (87%)、HPLC純度:94%。
S-フルオロメチル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート(プロピオン酸フルチカゾン)
アセトン(1000mL)中のトリエチルアミン(28g)の懸濁液に、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)を周囲温度にて装入し、30分にわたって撹拌した。反応塊を、0〜5℃まで冷却し、ブロモフルオロメタン(25g)ガスを、0〜5℃に反応塊の温度を維持する規則的間隔で反応塊へパージし、2時間にわたってさらに撹拌した。反応の終了後、水(2000mL)をそれに加え、次の1時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物からの固体塊を濾過し、アセトン:水(1:1)の混合物で洗浄した。湿った固体塊を、水でスラリー化し、1時間にわたって撹拌した。固体生成物を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:92g (87%)、HPLC純度:94%。
プロピオン酸フルチカゾンの精製
アセトン(300mL)中のプロピオン酸フルチカゾン(100g)の懸濁液を、30分にわたって50〜55℃にて撹拌した。溶液を、25〜30℃まで冷却し、1時間にわたって撹拌した。固体塊を濾過し、アセトン(100mL)で洗浄し、乾燥すると、純粋なプロピオン酸フルチカゾン(HPLC純度>99.5%) 90gが得られた。
プロピオン酸フルチカゾンの精製
アセトン(3L)中のプロピオン酸フルチカゾン(100g)の溶液を、45〜55℃にて撹拌し、ほとんど澄明な溶液とし、次いで、45〜55℃にて細かいフィルターベッド(5μ)上のハイフローベッドに通して濾過した。アセトンおおよそ2.7Lを、溶液から留去し、濾過水を、溶液に加えた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、純粋なプロピオン酸フルチカゾン(HPLC純度>99.5%) 95gが得られた。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸
アセトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)およびトリエチルアミン(58.6g)の懸濁液を、0〜5℃まで冷却した。アセトン(100mL)中の塩化フロイル(92.5g)の別の溶液を、1時間の間にそれに極めてゆっくりと加え、反応混合物を、0〜5℃にて2時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物を、40〜45℃まで温め、ジエチルアミン(36.86g)を、30分以内に滴下添加した。反応混合物を、40〜45℃にて2時間にわたってさらに撹拌し、次いで、20〜25℃まで冷却した。反応混合物に、30分にわたって水をゆっくりと加え、反応混合物を、濃HCLの添加によりpH1.5〜2.0まで酸性化し、45分にわたってさらに撹拌した。沈殿した固体生成物を濾過し、水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:125gm (99.00%)、HPLC純度:97%。
17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン
メチルエチルケトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)の溶液に、塩化チオカルボミル(49.2g)、トリエチルアミン(67g)およびヨウ化ナトリウム(3.3g)を装入した。反応混合物を、2時間にわたって70〜75℃まで加熱した。反応の終了後、それを周囲温度まで冷却し、固体塊を濾過し、メチルエチルケトンで洗浄した。固体材料を、水中でスラリー化し、30分にわたって撹拌し、濾過し、洗浄液が中性pHになるまで水で洗浄した。70〜75℃にて乾燥した。収率:98g (78%)、純度:92%。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
モルホリン(250g)中の17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン(100g)の懸濁液を、4時間にわたって周囲温度にて撹拌した。反応塊を、10〜15℃にて水と酢酸エチルの混合物に加えた。氷酢酸(170mL)を、10〜15℃にて反応塊に30分の間に滴下添加し、pH5〜7とした。沈殿した固体塊を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、60〜70℃にて乾燥した。収率:81g (92%)、純度:90%。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)を、酢酸エチル(300mL)中で50〜55℃にて加熱し、30分にわたって撹拌する。スラリーを、周囲温度まで冷却し、1時間にわたって撹拌した。固体塊を濾過し、酢酸エチルの混合物で洗浄し、70〜80℃にて乾燥すると、生成物80gが得られた。収率:80%、HPLC>純度96%。
S-フルオロメチル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ) -3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート(フロ酸フルチカゾン)
アセトン(1000mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)の溶液に、炭酸カリウム(57g)および水(150mL)の別の溶液を、30分の間に滴下添加した。反応塊を、0〜5℃まで冷却し、ブロモフルオロメタン(33.2g)ガスを、0〜5℃に反応塊の温度を維持する30分にわたる規則的間隔で反応塊へパージし、2時間にわたってさらに撹拌した。反応の終了後、水をそれに加え、次の20分にわたってさらに撹拌した。反応混合物からの固体塊を濾過し、アセトン(100mL)で洗浄した。固体塊を、水でスラリー化し、1時間にわたって撹拌した。固体生成物を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:92g (87%)、HPLC純度:94%。
フロ酸フルチカゾンの精製
フロ酸フルチカゾン(100g)とメチルエチルケトン(300mL)の混合物を、30分にわたって50〜55℃にて撹拌した。溶液を、25〜30℃まで冷却し、1時間にわたって撹拌した。固体塊を濾過し、メチルエチルケトンで洗浄し、70〜80℃にて乾燥した。収率:80g (80%)、純度>99%。
フロ酸フルチカゾンの精製
酢酸エチル(3L)中のフロ酸フルチカゾン(100g)の溶液を、45〜55℃にて撹拌し、ほとんど澄明な溶液とし、次いで、45〜55℃にて細かいフィルターベッド(5μ)上のハイフローベッドに通して濾過した。酢酸エチルおおよそ2.7Lを、溶液から留去し、濾過水を、溶液に加えた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、純粋な生成物(HPLC純度>99.5%) 95gが得られた。
Claims (15)
- 式1の化合物を調製するための方法であって、
iii) 式6 (式中、R=CH2CH3および2-フリル)の化合物を、適当な溶媒中で適当な塩基の存在下でブロモフルオロメタンと反応させて、式1 (式中、R=CH2CH3および2-フリル)の化合物を得る工程と、
を含む方法。 - 工程(i)において、前記適当な第二級アミンが、独立してまたはそれらの適当な混合物で、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびピリジンから選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程(ii)において、精製のための前記適当な溶媒が、独立してまたはそれらの適当な混合物で、適当な炭化水素、エステルおよびケトンから選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程(iii)において、前記適当な溶媒が、ケトン、ニトリルおよび(C1〜C10)直鎖または分岐鎖アルコールから選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程(iii)において、前記適当な塩基が、適当な無機塩基ならびに適当な環化および非環化の有機塩基から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記適当な無機塩基が、炭酸塩、重炭酸塩および水酸化物から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記適当な環化および非環化の有機塩基が、C1〜5アルキルアミン、C1〜5置換アルキルアミン、好ましくは、ジエチルアミン、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ヘテロ環式の飽和または不飽和アミン、好ましくは、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびピリジンから選択される、請求項5に記載の方法。
- 工程(iv)において、前記適当な溶媒が、エステル、ハロゲン化炭化水素溶媒、ケトン、アミド、(C1〜C10)直鎖または分岐鎖アルコールから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ニトリルが、アセトニトリルから選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記適当な炭化水素が、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、トリメチルベンゼンおよびそれらの適当な混合物から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハロゲン化炭化水素が、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびそれらの適当な混合物から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エステルが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルおよびそれらの適当な混合物から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ケトンが、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびそれらの適当な混合物から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミドが、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノンおよびそれらの適当な混合物から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(C1〜C10)直鎖または分岐鎖アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびそれらの適当な混合物から選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
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