JP2013530129A - ビロキサジン塩を製造する方法及びその新規な多形 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図4
Description
本願は2010年4月12日付けで出願された米国特許出願第61/323,151号(その内容全体が援用される)に対する優先権を主張する。
溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド1の調製
エピクロロヒドリン(4.0当量)、炭酸カリウム(粉末状、3.0当量)、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.05当量)を清潔な反応容器に入れ、撹拌して、均一なスラリーにした。tert−ブチルメチルエーテル(MTBE、1.6容量)に溶解した2−エトキシフェノール(1.0当量)を容器に入れた。反応混合物を55℃まで加熱し、最低16時間(終夜)撹拌した。それから反応物をMTBE(6.25容量)で希釈し、水でクエンチした。水層をMTBE(2.1容量)を用いて3回抽出し、硫酸ナトリウム(1.0%(wt/wt))及びチャコール(0.05%(wt/wt))で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、油状物質を得た。油状物質を複数回トルエンとともに同時蒸発させ、過剰なエピクロロヒドリンを除去した。この手順により、HPLC分析により求められるように、98+%の粗収率と、80%〜90%の純度とが得られた。
溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド1の調製
相間移動触媒(「PTC」)、塩基及び溶媒を用いることで水酸化物イオンにより生じる副反応を制限することにより、エポキシド1の100%近くの収率及び極めて高い純度が達成された。さらに、PTCによる反応を完了させ、かなり迅速にワークアップを進行させた。この反応は、MTBE(1mL/g)中で2−エトキシフェノール(1当量)、エピクロロヒドリン(4当量)及び炭酸カリウム粉末(2当量)を用いた。相間移動触媒は硫酸水素テトラブチルアンモニウムであった(以下の表1を参照されたい)。
溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド1の調製
適当な大きさの三つ口丸底フラスコは、機械撹拌器、ディスプレイ付き熱電温度計、窒素注入口、復水器、及び加熱マントル中に乾燥管を備えていた。以下の物質をフラスコに入れた:エピクロロヒドリン(1340g、14.48mol、1132mL、4.0当量)、粉末状炭酸カリウム(1000g、7.24mol、2.0当量)、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(61g、0.18mol、0.05当量)。混合物を撹拌して、均一なスラリーにした。さらに、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)(500mL)中の2−エトキシフェノール(500g、3.92mol、459mL、1.0当量)を反応混合物に加えた。フラスコを撹拌しながら45℃で48時間加熱した。反応が完了したことをHPLCにより確認した。出発物質のRtは8.875分であり、生成物のRtは10.025分であり、中間体のRtは10.852分であり、不純物のRtは13.975分であった。反応混合物に存在する出発物質と中間体との組み合わせた総量が5%未満となった場合に反応が完了したとみなした。内容物をMTBE(1L)で希釈し、ガラス繊維フィルターパッドを通して混合物をろ過し、不溶性物質を除去した。有機混合物をブライン(3×800mL)で洗浄し、溶液をチャコール及び硫酸マグネシウムで30分間処理した。溶液及び濃縮物を35℃でロータリーエバポレータでろ過した。残渣をトルエン(2×1L)とともに同時蒸発させた。生成物は橙色の油状物質であった。698g、99.3%、HPLC:88.1%。
溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド1の調製並びにビロキサジン塩基への変換
5日後に60%変換するように、45℃で4.0当量のエピクロロヒドリン及び2.0当量の炭酸カリウムを用いて、6.1kgバッチの2−エトキシフェノールを生成した。更に0.5当量の相間移動触媒(すなわちベンジルトリエチルアンモニウム塩)を添加し、温度を50℃まで上昇させた。翌日、82.5%の変換が得られ、反応が完了したと判断した。推定収量は8.55kg(100%)であった。HPLC A%:83.6%及びG.C.:62.4%。中間体を、8.4当量の硫酸水素アミノエチル及び30.0当量の水酸化カリウム(KOH)を用いる次の工程に直接転用した。反応混合物をKOH溶液に添加することにより、ワークアップ後、17%の変換と891gの粗ビロキサジンの回収とが行われた。
溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド1の調製並びにビロキサジン塩基への変換
2日後に63.7%変換するように、50℃で4.0当量のエピクロロヒドリン及び2.0当量の炭酸カリウムを用いて、6.1kgバッチの2−エトキシフェノールを生成した。更に0.5当量の相間移動触媒(すなわちベンジルトリエチルアンモニウム塩)を添加し、翌日には79.7%の変換が達成され、温度が55℃に上昇した。翌日、80.2%の変換が得られ、反応が完了したと判断した。粗油状物質を52℃でトルエンとともに同時蒸発させ、過剰なエピクロロヒドリンを除去した。収量は7.2kgであった。HPLC A%:76.8%。中間体を、8.4当量の硫酸水素アミノエチル及び30.0当量の水酸化カリウムを用いる次の工程に直接転用した。中間体混合物を10.0当量のKOH溶液に添加し、57℃で4時間撹拌した後、残りの20.0当量のKOH溶液を添加することで、ワークアップ後、翌日には54.0%の変換と、4686gの粗ビロキサジンの回収とが行われた。
溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド1の調製並びにビロキサジン塩基への変換
24時間後に89.6%変換するように、55℃で4.0当量のエピクロロヒドリン及び3.0当量の炭酸カリウムを用いて、9.6kgバッチの2−エトキシフェノールを生成した。推定収量は13.5kg(100%)であった。HPLC A%:74.6%。中間体を、8.4当量の硫酸水素アミノエチル及び30.0当量の水酸化カリウムを用いる次の工程に直接転用した。中間体混合物を10.0当量のKOH溶液に添加し、57℃で4時間撹拌した後、残りの20.0当量のKOH溶液を添加することで、ワークアップ後、翌日には52.3%の変換と、4.7kgの粗ビロキサジンの回収とが行われた。
溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド1の調製並びにビロキサジン塩基への変換
24時間後に77.6%変換するように、55℃で4.0当量のエピクロロヒドリン及び3.0当量の炭酸カリウムを用いて、12kgバッチの2−エトキシフェノールを生成した。推定収量は16.8kg(100%)であった。HPLC A%:79.7%。9.7kgの中間体を、8.4当量の硫酸水素アミノエチル及び30.0当量の水酸化カリウムを用いる次の工程に直接転用した。中間体混合物を10.0当量のKOH溶液に添加し、57℃で4時間撹拌した後、残りの20.0当量のKOH溶液を添加することで、ワークアップ後、翌日には52.3%の変換と、2.6kgの粗ビロキサジンの回収とが行われた。
溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド1の調製
2−エトキシフェノールは使用前に融解させる必要がある場合がある。以下の手順を行った:50ガロン容の清潔な乾燥したガラスライニング反応器に、エピクロロヒドリン(25.7kg)、炭酸カリウム(28.8kg)及び硫酸テトラブチルアンモニウム(1.18kg)を撹拌しながら窒素下で入れた。この混合物を撹拌して、均一なスラリーにした。MTBE(15L)中に分散した2−エトキシフェノール(9.6kg)をスラリーに添加した。得られたスラリーを55℃に加熱し、この温度で最低16時間保持した。反応混合物を所望に応じてHPLCによりモニタリングすることができるが、過去のデータに基づき、最低16時間後には反応は完了する。反応が完了したことをHPLCにより反応混合物で確認した。水(2.0容量)及びMTBE(2.0容量)を添加し、十分に混合して、HPLC(PRLC6−230nm)のために有機層を分離することにより、試料をワークアップした。出発物質のRt 8.875分、生成物のRt 10.025分、中間体のRt 10.025分、及び不純物のRt 13.975分。反応混合物に存在する出発物質と中間体との組み合わせた総量が5%未満となった場合に反応が完了したとみなした。MTBE(60L)を添加し、15分間撹拌した。水(30L)を添加し、最低30分間撹拌した。撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させた。底部の水相を除去した(逆抽出のために保持した)。この工程を3回繰り返した。水相をMTBE(20L)で逆抽出し、最低30分間撹拌し、層を最低15分間分離させた。底部の水相を除去した(これは適切に廃棄することができる)。25%塩化ナトリウム水溶液(30L)を組み合わされた有機物に添加し、最低30分間撹拌して、層を最低15分間、分離させた。底部の塩化ナトリウム水溶液相を除去した(これは適切に廃棄することができる)。硫酸ナトリウム(4.0kg)を添加し、最低1時間撹拌した。活性炭(0.5kg)を添加し、最低1時間撹拌した。硫酸ナトリウム及び炭素をろ別し、MTBE(10L)で洗浄した。得られたろ液を粘性のある油状物質になるまで35℃で真空下において揮散させ、真空下においてトルエン(3×4L)とともに同時蒸発させ、それにより52℃のポット温度、収量/13.6kg(100%)、HPLC面積%:74.6% G.C.:51.5%となった。物質を以下の工程に直接使用することができる。
溶媒、相間移動触媒及び更なる触媒の存在下におけるエポキシド1の調製
1当量の2−エトキシフェノール、1.0当量〜2.0当量のエピクロロヒドリン、2当量の粉末状炭酸カリウム粉末(325メッシュ)、0.001当量〜0.05当量のテトラブチルアンモニウム塩Q+X−(X=HSO4又はCl)、0.0005当量〜0.025当量のヨウ化カリウム(Q+X−(Q+に関しては約50%を用いる)の量を上回らない量で使用する場合、フィンケルシュタイン反応を介するプロセスを触媒する)を準備する。I−の量がQ+X−の量と等しい又はその量よりも大きい場合、反応の強い阻害が観察される。1容量〜10容量のアセトニトリル(基質のテトラアルキルアンモニウム塩を溶解する溶媒)。反応混合物を撹拌可能とし、20℃〜50℃、12時間〜48時間で最大反応速度にするために、最低容量の溶媒を使用することが推奨される(DCMは、フェノレートと反応するため、溶媒としては推奨されない)。適度な反応速度にし、不要な副反応を最小限に抑えることが可能な最低温度を用いる。通常のワークアップ条件は上記のものと同様である。
低温でのエポキシド1の調製
水酸化ナトリウム溶液の存在下における室温での2−エトキシフェノールとエピクロロヒドリンとの反応が改善された。一例では、水及び50% NaOH溶液(1.2当量)中での2−エトキシフェノール(1当量)とエピクロロヒドリン(1.5当量)との反応物を室温で終夜撹拌した。第2の工程では第1の工程から中間体を取り出し、それを50% NaOH(4.24当量)、水及びエタノール中で硫酸水素2−アミノエチル(2.12当量)に連結させた。この経路を用いた全収率は、所望の純度を達成するための再結晶化後で19.2%の中央値であった。実験を実施し、終夜の撹拌期間中、10℃未満で反応混合物を維持した(以下の表3を参照されたい)。
フィンケルシュタイン反応によるエポキシド1の調製
代替的には、エポキシド1を、フィンケルシュタイン反応触媒、例えばKIを用いることにより調製することができる。塩基を固体で使用することができる。非プロトン性溶媒を使用することができる。1当量の2−エトキシフェノール、1.0当量〜2.0当量のエピクロロヒドリン、2当量の炭酸カリウム粉末(約325メッシュ)、0.2当量のヨウ化カリウム(フィンケルシュタイン反応を介するプロセスを触媒する)、5容量のDMF(基質のカリウム塩を溶解し、反応性にする極性非プロトン性溶媒)、20℃〜30℃、12時間〜48時間。通常のワークアップ条件は以下の工程を含む:(1)反応混合物をヘプタン(8容量)と、EtOAc(2容量)と、水(15容量)との撹拌混合物に注ぎ、(2)5分間〜10分間、混合物を撹拌し、層を分離させ、有機層を回収し、(3)水層をヘプタン(4容量)とEtOAc(1容量)との混合物で抽出し、(4)全ての有機層を合わせて、水(3×3容量)で洗浄し、任意の残存するDMFを除去し、(5)撹拌しながら有機溶液を10分間〜15分間、MgSO4(0.2容量)で乾燥させ、(6)MgSO4をろ別し、ろ過ケーキをヘプタン(0.8容量)とEtOAc(0.2容量)との混合物で洗い流し、(7)35℃〜45℃で、減圧下においてろ液を最低限の撹拌容量に濃縮し、(8)40℃〜45℃で、減圧下において残渣をヘプタン(2×2容量)とともに同時蒸発させ、(必要に応じて)残存するEtOAcを除去し、(9)(適用可能な場合)好適な溶媒から残渣を再結晶化するか、又はそのまま直接次の工程に使用する。
2段階PTCプロセスにおけるエポキシド1の調製
以下の工程を実施した:機械撹拌器、ディスプレイ付き熱電温度計、窒素注入口、復水器、及び真空下蒸留システムを備える1L容の三つ口ガラス反応器を取り付け、それから以下のことを実施した:撹拌しながら、フラスコに、エピクロロヒドリン(313.44g、3.3878mol、265.36mL、8.05当量)及び2−エトキシフェノール(58.17g、0.4210mol、53.37mL、1.0当量)を入れる。フラスコを60℃に加熱する。塩化ベンジルトリエチルアンモニウム固体(9.65g、0.0424mol、0.1当量)を添加し、フラスコを70℃で6時間加熱する。反応が完了したことをTLCにより確認する。1mLのアリコートの反応混合物を取ることで試料を調製し、透明な溶液になるまでアセトンで希釈し、5%溶液を得る。7:3のヘプタン/酢酸エチル又は溶離液を使用する。出発物質のRfは0.77であり、中間体のRfは0.58であった。反応混合物中に出発物質がなくなった場合に、反応が完了したと判断した。反応混合物を真空下において70℃で濃縮する。45℃まで冷却する。残渣をトルエン(145.46g)で希釈する。30% NaOH水溶液(73.27g、0.5495mol、1.305当量)を20分かけて滴下し、滴下後に45℃で1時間撹拌する。有機混合物を水(3×75.6g)で洗浄し、真空下において70℃で濃縮する。生成物は淡黄色の油状物質であり、これを次の工程で更なる精製をせずに使用した。84.63g、103.5%、GC:97.3%面積。
エポキシド1のビロキサジン塩基への変換
硫酸水素2−アミノエチル(8.4当量)を60%水酸化カリウム水溶液(10.0当量)中に溶解した。均一な溶液を得た後、メタノール(9.8容量)で希釈した工程Iの中間体(エポキシド1、1当量)を添加した。反応混合物を55℃で4時間撹拌し、60%水酸化カリウム水溶液(20.0当量)を添加した後、55℃で最低16時間(終夜)撹拌した。反応の進行が50%〜55%の所望の生成物を示した場合に、HPLCにより反応が完了したと判断した。それから以下の工程IIaに記載のように、反応をワークアップした。この例示的な手順により、30%〜40%の平均収率が得られ、HPLCによると、粗生成物の純度は80%超であった。
エポキシド1のビロキサジン塩基への変換
工程IIの反応は、大モル過剰の水酸化カリウム溶液(30当量)中で1当量のエポキシド1を硫酸水素2−アミノエチル(8.4当量)と反応させることにより改善した。以下の表4を参照されたい。
エポキシド1のビロキサジン塩基への変換
適当な大きさの三つ口丸底フラスコは、機械撹拌器、ディスプレイ付き熱電温度計、及び窒素注入口を備えており、初めは冷却管に入っていた。水酸化カリウム(802g、14.30mol、10当量)、水(500mL)及び硫酸水素2−アミノエチル(1695g、12.01mol、8.3当量)を入れ、撹拌し、窒素雰囲気下で均一な溶液にして、55℃の温度を維持した。1−(エトキシフェノキシ)−2,3−エポキシプロパン(出発中間体)(277g、1.43mol、1.0当量)及びメタノール(2.2L)をフラスコに入れ、55℃で4時間加熱した。水(1.1L)中の水酸化カリウム(1604g、28.60mol、20当量)をフラスコに入れ、55℃で16時間撹拌した。反応が完了したことをTLCにより確認した。試料を、0.5mLのアリコートの反応混合物を取り、透明な溶液になるまで水で希釈した後、酢酸エチルで抽出することにより調製した。有機層を、溶離液として1:1のヘプタン/酢酸エチルを用いて、工程Iの出発中間体と比較した。出発物質のRfは0.7であり、生成物のRfは0.0であった。反応混合物中に出発物質がなくなった場合に、反応が完了したと判断した。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。
塩酸2−[(2−エトキシフェノキシ)メチル]モルホリン(ビロキサジンHCl)の調製
例示的な手順は、以下のことが含まれるものであった:(1)窒素下において撹拌しながら、100ガロン容の清潔なステンレス鋼反応器に、水(57.9L)を入れる。(2)50℃未満で水酸化カリウムペレット(78.0kg)を添加する。(3)溶液を20℃〜25℃まで冷却し、反応器から外に出し、工程10用に保持し、したがってラベルを付しておく。(4)ステンレス鋼反応器に水(26.2L)を入れる。(5)水酸化カリウムペレット(38.9kg)を50℃未満で添加する。(6)硫酸水素2−アミノエチル(82.4kg)を添加する。(7)得られる混合物を55℃に加熱する。(8)前の工程の油状物質に、1−(エトキシフェノキシ)−2,3−エポキシプロパン、メタノール、(94.5L)を添加し、これを55℃でステンレス鋼反応器内の混合物、工程7(下記)に移す。(9)55℃で4時間撹拌する。(10)工程3(上記)の調製された水酸化カリウム溶液を60℃未満で反応混合物に添加する。(11)混合物を57℃で最低12時間撹拌する。(12)HPLCによる反応の完了の確認のために反応混合物をサンプリングする。水(8.0容量)及びMTBE(2.0容量)を添加し、十分に混合して、HPLC(PRLC 6−230nm)のために有機層を分離することにより試料をワークアップする。出発物質のRt 10.0分、生成物のRt 7.0分、中間体のRt 10.025分、不純物のRt 13.975分及びRt 6.4分。(13)通常、45%〜55%の生成物が存在していた。より長い期間撹拌しても変換率(%)は改善されない。反応は加熱の12時間〜16時間後に完了の時点まで進行することが分かっており、更なる試薬、塩基又は時間によっても更には進行しないことから、情報収集のみを目的とするHPLCによるモニタリングが推奨される。(14)真空下において50℃のポット温度までMeOHを揮散させる。(15)水(200L)を粘性のあるスラリーに添加する。(16)スラリーを水(700L)に移す。溶液が生じる。(17)MTBE(90L)を添加し、15分間撹拌する。(18)撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。(19)相を分離する(有機相を保持した)。(20)水相をMTBE(90L)で抽出し、15分間撹拌する。(21)撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。(22)相を分離する(有機相を保持した)。(23)水相をMTBE(90L)で抽出し、15分間撹拌する。(24)撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。(25)相を分離する(有機相を保持した)。(26)水相をMTBE(90L)で抽出し、15分間撹拌する。(27)相を分離する。生成物の存在に関して水相を調べる。更なる抽出が要求される場合がある。(28)合わせた有機物を6M HCl(30L)で抽出する。(29)これを15分間撹拌する。(30)撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。(31)相を分離する(水相を保持した)。(32)合わせた有機物を6M HCl(15L)で抽出する。(33)これを15分間撹拌する。(34)撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。(35)相を分離する(水相を保持した)。(36)合わせた有機物を6M HCl(15L)で抽出する。(37)これを15分間撹拌する。(38)撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。(39)相を分離する。生成物の存在に関して有機相を調べる。更なる抽出が要求される場合がある。(40)25℃未満でpHが12を超えるまで、50%水酸化ナトリウム(20L)を、合わせた水相に添加する。(41)水相をMTBE(30L)で抽出し、15分間撹拌する。(42)撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。(43)相を分離する(有機相を保持した)。(44)水相をMTBE(30L)で抽出し、15分間撹拌する。(45)撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。(46)相を分離する(有機相を保持した)。(47)水相をMTBE(30L)で抽出し、15分間撹拌する。(48)撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。(49)相を分離する(有機相を保持した)。(50)水相をMTBE(30L)で抽出し、15分間撹拌する。(51)撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。(52)相を分離する(有機相を保持した)。(53)硫酸ナトリウム(8.0kg)を合わせた有機物に添加し、最低1時間撹拌する。(54)活性炭(0.5kg)を添加し、最低1時間撹拌する。(55)硫酸ナトリウム及び炭素をろ別し、MTBE(10L)で洗浄する。(56)35℃で真空下において、得られるろ液を揮散させ、粘性のある油状物質にする。(57)イソプロパノール(14L)を油状物質に添加する。(58)濃HCl(3.1L)を25℃未満のポット温度でpHが1になるまで添加する。(59)酢酸エチルを混合物に添加する。(60)−5℃まで冷却し、最低12時間撹拌する。(61)固体生成物をろ過する。(62)得られる固体を0℃のイソプロパノール(2×7.5L)で洗浄する。(63)固体を酢酸エチル(2×10L)で更に洗浄する。(64)真空下において35℃で一定重量になるまで固体をオーブン乾燥する。粗収量:5.6kg;HPLC:72.7%。
ジオール1の形成及び環化
以下のことを、機械撹拌器、ディスプレイ付き熱電温度計、窒素注入口、復水器、及び真空下蒸留システムを備える1L容の三つ口ガラス反応器で行った:撹拌しながら、フラスコに、粗1−(エトキシフェノキシ)−2,3−エポキシプロパン(中間体)(84.63g)を入れ、トルエン(245mL)をフラスコに入れ、100℃に加熱する。2−ベンジルアミノエタノール(66.01g、0.4365mol、1.037当量)をフラスコに滴下し、還流で6時間加熱する。反応が完了したことをHPLCにより確認する。反応混合物中で出発物質が2%未満になった場合に、反応が完了したと判断した。反応混合物を室温に冷却する。トルエン(130mL)及び固体ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(4.99g、0.0219mol、0.052当量)を添加する。NaOHマイクロペレット(104.62g、2.6155mol、6.213当量)を添加する。反応混合物が非常に粘性になった。室温で10分間撹拌した後、40℃未満の温度を保ち、固体パラ−トルエンスルホニルクロリド(84.71g、0.4443mol、1.055当量)をゆっくりと添加する。室温で2時間撹拌する。HPLCにより反応が完了したことを確認する(Rt 8340DI=15.9’、Rt 8340Bn=17.3’)。有機混合物を水(1×507.06g+2×130.98g)で洗浄し、45℃で真空下において濃縮する。生成物は淡黄色の油状物質であり、これを次の工程で更なる精製をせずに使用することができる。137.85g、113.5%、HPLC:67.8%面積。
ビロキサジンの脱保護及び結晶化
以下のことを、機械撹拌器、ディスプレイ付き熱電温度計、窒素注入口、復水器、及び真空下蒸留システムを備える1L容の三つ口ガラス反応器で行った:撹拌しながら、フラスコに、粗N−ベンジルビロキサジン(中間体)(137.85g)、エタノール(295mL)、32% HCl水溶液(135.6mL)、H2O(135.6mL)、及び3% Pd/C(75.84g)を入れる。フラスコを60℃に加熱する。反応混合物中でH2の気泡を発生させる(気泡発生の時間は、H2気泡の大きさによって変わり、非常に小さい気泡であれば、反応は2時間後に終了する)。HPLCにより反応が完了したことを確認する(ビロキサジンのRt=11.7’)。反応混合物を真空下で濃縮乾固する。残渣に、イソプロパノール(290mL)及び水(60mL)を添加する。溶液が生じるまで、混合物を80℃に加熱する。溶液を50℃にゆっくりと冷却し、酢酸エチル(480mL)をゆっくりと添加する。混合物を少なくとも3時間、0℃〜5℃まで冷却する。生成物をろ過し、酢酸エチル(2×50mL)で洗浄する。固体を80℃で一定重量になるまで真空オーブン乾燥する。52.24g、57.0%、HPLC:99%アッセイ。
ビロキサジンHCl(6089g)を水(10容量)に溶解した。塩の遊離塩基化(Free-basing)を、pHが11に達するまで50% NaOH(温度25℃未満)を溶液にゆっくりと添加することにより行った。遊離塩基が形成されたら、遊離塩基をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、1回の抽出当たり5容量)で3回抽出した。それから合わせたMTBE抽出物を水(1.5容量)で洗浄した。それから、得られる有機物を硫酸ナトリウム(1.0当量)で乾燥させ、インラインカートリッジによりろ過し、硫酸ナトリウムをMTBE(1.0容量)で洗浄した。それから、有機物を濃縮して、粘性のある油状物質とした。
ビロキサジン塩基とビロキサジン塩との変換、多形体Bの形成
実施例15の残渣を水(30L)で希釈して、酢酸エチル(6×2L)で抽出した。有機抽出物を全て合わせて、6M HCl(3×2L)で更に抽出した。有機層をTLCにより生成物に関して調べ、それから廃棄した。水溶液を50% NaOHでpH12に調整した。塩基性溶液をMTBE(3×3L)で抽出した。有機抽出物を全て合わせて、ブライン(1L)で洗浄した後、チャコール及び硫酸マグネシウムで30分間処理した。混合物をガラス繊維フィルターパッドによりろ過し、45℃でロータリーエバポレータで濃縮し、明るい色の油状物質を得た。残渣を酢酸エチル(1L)及びイソプロパノール(160mL)中の12M HCl(80mL)で希釈し、0℃〜5℃で30分間撹拌した。生成物をろ過し、酢酸エチル(2×400mL)及びヘプタン(3×500mL)で洗浄した。固体を一定重量になるまで真空オーブン内で40℃で乾燥した。127g、32.4%、HPLC:94.6%。
再結晶化、多形体Aの形成
実施例21A
以下の方法を必要に応じて(通常2回)行った:窒素下において撹拌しながら、イソプロパノール(1.5容量)、水(0.75容量)及び粗ビロキサジンHCl(1.0当量)を清潔な乾燥反応器に入れた。混合物を80℃まで加熱した。溶液が生じた。得られた溶液を高温ろ過した。溶液を45℃〜50℃に冷却し、固体が析出し始めた。酢酸エチル(4.0容量)をゆっくりと添加した。混合物を−5℃〜0℃まで冷却し、最低12時間撹拌した。得られた固体をろ過した。固体を0℃のイソプロパノール(2×1容量)で洗浄した。固体を0℃の酢酸エチル(2×1容量)で洗浄した。固体を一定重量になるまで真空下において35℃でオーブン乾燥した。
以下の方法を必要に応じて(通常2回)行った:窒素下において撹拌しながら、80℃のイソプロパノール(4.5容量)を清潔な乾燥反応器に入れた。水(1容量)を添加する。温度を45℃〜50℃とする。ビロキサジンを添加する。酢酸エチル(7.0容量)をゆっくりと添加した。混合物を0℃〜5℃まで冷却し、最低2.5時間撹拌した。得られた固体をろ過した。固体を酢酸エチル(2×1容量)で洗浄した。固体を一定重量になるまで真空下において35℃でオーブン乾燥した。
ビロキサジン塩基とビロキサジン塩との変換、及び再結晶化
実施例19及び実施例21に記載の方法による精製により、極めて低レベルのエピクロロヒドリン、1−(エトキシフェノキシ)−2,3−エポキシプロパン及び硫酸水素2−アミノエチルを有する実質的に純粋なビロキサジンHClが得られた。アルコールの硫酸水素アミノエチルエステルは全く観察されなかった。本実施例の方法により与えられる例示的なバッチの通常の分析結果が以下の表5に示される。
多形Bの形成
実施例19の油状物質をイソプロパノール(IPA、1.0容量)中に溶解し、濃HCl(2容量)でpH=1に調整し、酢酸エチルを添加した(EtOAc、3.7容量)。それから得られるスラリーを−5℃〜0℃に冷却し、最低12時間撹拌した。それからスラリーをろ過し、冷IPA(2×0.5容量)、及びその後冷EtOAc(2×1.5容量)で洗浄した。それから単離した固体を35℃〜40℃で真空下において乾燥した。
多形Aの形成、BからAへの変換
ビロキサジンHCl(粗生成物、又は多形体B)をIPA(1.5容量)及び水(0.75容量)で−80℃で再溶解し、45℃〜55℃まで冷却し、EtOAc(4.0容量)を添加した。溶液を−5℃〜0℃に冷却し、最低12時間撹拌した。それからスラリーをろ過し、冷IPA(2×0.5容量)、及びその後冷EtOAc(2×1.5容量)で洗浄した。それから単離した固体を35℃〜40℃で真空下において乾燥した。
精製工程は以下のものが含まれるものであった:(1)窒素下において撹拌しながら、イソプロパノール(8.3L/1.5容量)、水(4.1L/0.75容量)及び粗ビロキサジンHCl(5.5kg)を50ガロン容の清潔な乾燥した反応器に入れた。(2)混合物を80℃まで加熱した。溶液が生じた。(3)溶液を50℃に冷却し、固体が析出し始めた。(4)酢酸エチル(22.0L/4容量)をゆっくりと添加した。(5)混合物を−5℃〜0℃まで冷却し、最低12時間撹拌した。(6)得られた固体をろ過した。(7)固体を0℃のイソプロパノール(5.5L/1容量)で洗浄した。(8)固体を酢酸エチル(2×5.5L/2容量)で洗浄した。(9)固体を一定重量になるまで真空下において35℃でオーブン乾燥した。収量/4.7kg−HPLC/98.8%。
高純度精製工程は以下のものが含まれるものであった:(1)窒素下において撹拌しながら、イソプロパノール(10.2L/1.5容量)、水(5.1L/0.75容量)及び98.0%超のビロキサジンHCl(6.816kg)を50ガロン容の清潔な乾燥した反応器に入れた。(2)混合物を80℃まで加熱した。溶液が生じた。(3)溶液を50℃に冷却し、固体が析出し始めた。(4)酢酸エチル(27.3L/4容量)をゆっくりと添加した。(5)混合物を−5℃〜0℃まで冷却し、最低12時間撹拌した。(6)得られた固体をろ過した。(7)固体を0℃のイソプロパノール(6.8L/1容量)で洗浄した。(8)固体を酢酸エチル(2×6.8L/2容量)で洗浄した。(9)固体を一定重量になるまで真空下において35℃でオーブン乾燥した。
以下の実施例27〜実施例45は、多形体A及び多形体Bの形成又は分離のために選択される溶媒系に関する例示的なプロセス及び方法を示す。
Claims (32)
- ビロキサジン又はその薬学的に許容される塩から本質的になる実質的に純粋な組成物であって、予測されるヒトの1日投与量当たり約1.5μg未満の任意の遺伝毒性不純物を含む、組成物。
- 約2.5ppm未満のエピクロロヒドリンと、約2.5ppm未満の1−(2−エトキシフェノキシ)−2,3−エポキシプロパンとを含む、請求項1に記載の組成物。
- 約5ppm未満の硫酸水素2−アミノエチルを含む、請求項1に記載の組成物。
- 硫酸水素2−アミノエチルのエステルを含まない、請求項3に記載の組成物。
- 相間移動触媒を反応工程に使用する、請求項5に記載の方法。
- 前記溶媒系が液/液二相系又は単相有機系である、請求項6に記載の方法。
- 前記塩基が固体である、請求項6に記載の方法。
- Raがオルト−エトキシである、請求項9に記載の化合物。
- 前記窒素保護基がベンジル基である、請求項9に記載の化合物。
- ビロキサジンを製造する方法であって、溶媒系において請求項10に記載の化合物を塩基及び環化剤と反応させ、ビロキサジンを生成することと、その後ビロキサジン又はその薬学的に許容される塩を単離することとを含む、ビロキサジンを製造する方法。
- 相間移動触媒を反応工程に使用する、請求項5に記載の方法。
- 前記溶媒系が液液二相系又は単相液体系である、請求項13に記載の方法。
- 前記塩基が固体である、請求項13に記載の方法。
- 単相溶媒系がトルエンを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項15に記載の方法。
- 前記環化剤がトルエンスルホニルクロリドである、請求項12に記載の方法。
- 前記相間移動触媒がベンジルトリエチルアンモニウムクロリドである、請求項13に記載の方法。
- Rbが窒素保護基であり、該窒素保護基がベンジル基であり、前記方法が水素化分解により該窒素保護基を除去することを更に含む、請求項12に記載の方法。
- 前記水素化分解がパラジウム触媒の使用を含む、請求項20に記載の方法。
- ビロキサジンを製造する方法であって、高温の大モル過剰の塩基を含む溶液中で1−(2−エトキシフェノキシ)−2,3−エポキシプロパンを硫酸水素2−アミノエチルと反応させることを含み、前記塩基を段階的に反応混合物に添加する、ビロキサジンを製造する方法。
- ビロキサジンのHCl塩を製造する方法であって、1.請求項22又は請求項2に記載のビロキサジンを形成する工程と、溶媒中で該工程の生成物を濃塩酸と反応させる工程と、その後ビロキサジン又はその薬学的に許容される塩を単離する工程とを含む、ビロキサジンのHCl塩を製造する方法。
- 前記反応の生成物が硫酸水素2−アミノエチルのアルコールエステルを全く含まない、請求項23に記載の方法。
- 前記塩基が固体である、請求項22に記載の方法。
- 1−(2−エトキシフェノキシ)−2,3−エポキシプロパンに対する前記塩基のモル比が12を超える、請求項22に記載の方法。
- 塩酸ビロキサジン多形体Aを含む組成物であって、該多形体が図6に示される粉末X線回折スペクトルと、図9に示されるラマン赤外線スペクトルとを有する、組成物。
- 塩酸ビロキサジン多形体Bを含む組成物であって、該多形体が図7に示される粉末X線回折スペクトルと、図10に示されるラマン赤外線スペクトルとを有する、組成物。
- 塩酸ビロキサジンの多形体A、多形体B、又はその組合せを含む、医薬組成物。
- 請求項12又は請求項23に記載の方法に従って調製されるビロキサジンを含む、請求項29に記載の医薬組成物。
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