JP2011523658A - アルホルモテロールの合成方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
【選択図】 なし
Description
本発明は、ホルモテロール又は鏡像異性体、及びそれらの酸付加塩の合成に有用な中間体の製造方法に関する。
ホルモテロールは、長時間作用性のβ2-アドレナリン受容体刺激薬であり、最大12時間の長期作用性を有する。化学的には、それは、N-[2-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-[[2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル]アミノ]エチル]フェニル]-ホルムアミドと命名される。ホルモテロールの構造を下記に示す。
(R,R)及び(S,S)は互いに鏡像関係にあり、したがって、これらは鏡像異性体である。同様に(S,R)及び(R,S)も、他の鏡像異性体の対を形成する。
Trofastらの文献(Chirality, 3:443-450(1991))による別の試みでは、ラセミの4-ベンジルオキシ-3-ニトロストリレンオキシドを、光学的に純粋なN-[(R)-1-フェニルエチル]-2-(4-メトキシフェニル)-(R)1-メチルエチルアミンとカップリングさせて中間体のジアステレオマー混合物を生成し、これらをカラムクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋なホルモテロールに変換した。
WO98/21175には、光学的に純粋な中間体である(R)-N-ベンジル-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチルアミン及び(R)-4-ベンジルオキシ-3-ホルムアミドスチレンオキシドを用いた、光学的に純粋なホルモテロールの製造方法が開示されている。
光学的に純粋なホルモテロールの製造はまた、IE000138及びGB2380996にも開示されている。
本発明の目的は、ホルモテロール、その鏡像異性体、及びそれらの酸付加塩の合成に有用な中間体の製造方法を提供することであり、該方法は容易で、経済的で、かつ工業的な規模の拡大に適したものである。
本発明の別の目的は、ホルモテロール、その鏡像異性体、及びそれらの酸付加塩の合成のための改良方法を提供することである。
工程(i)、(ii)、(iii)及び(iv)のそれぞれは、下記に詳述される本発明の個々の態様を形成する。また、下記に詳述される本発明の実施態様は、上記の好ましい方法に適用する。
R1及びR2は独立して、任意に置換されたアリールアルキルであり、これはアルキル基が、アリール基及びアミン部位の窒素に共有結合し(R1の場合)、かつヒドロキシル部位の酸素に共有結合している(R2の場合)ことを意味する。好ましくは、該アリール成分は、C6-10アリールである。好ましくは、該アルキル成分は、C1-6アルキル、より好ましくは、メチル又はエチルである。
好ましくは、Halはブロモである。
該還元的アミノ化の2つの好ましい実施態様を、下記スキームに示す。
一実施態様において、該還元的アミノ化は、有機溶媒又は水性溶媒又はそれらの混合物中、イオン性化合物を使用して行われる。
該「イオン性化合物」とは、典型的に不活性物質である。該イオン性化合物の目的は、溶液のpHの変化を最小化させ、それによって、反応の間の不純物の形成を制御し、反応速度を促進させることである。こうしたイオン性化合物は、化学反応性を増大させ、これにより、より効率的な方法をもたらすだけでなく、それらの蒸気圧が低いために従来の溶媒よりも不燃焼性でかつ毒性が低い。
一実施態様において、該還元的アミノ化は、10℃未満、好適には、5℃未満の温度で行われる。
別の実施態様において、化合物(II)は、4-メトキシフェニルアセトンを式(VIII)のアミンと、溶媒又は溶媒混合物中、水素圧下、水素化触媒の存在下で還元的アミノ化することによって製造することができる。言い換えると、該還元的アミノ化は、触媒的水素化の条件下で行われる。
本明細書を通して「光学的に純粋」とは、97%より大きい鏡像体過剰率を有することを意味する。好ましくは、98%より大きく、最も好ましくは、99%より大きい。
化合物(II)は、(R)-異性体の形態で上に示されている。また(S)-異性体も、(S)-異性体を生成するために変化させた還元的アミノ化条件を用いて製造することができ、該変化は、十分に当業者の能力の範囲内にある。
一実施態様において、R1は置換されたアリールアルキル、より好ましくは、1-フェニルエチルである。R1が1-フェニルエチルである場合に、化合物(VIII)は、特定の式(VIIIb)を有する。化合物(II)の(R)-鏡像異性体は、4-メトキシフェニルアセトンを1-フェニルエチルアミンの(R)-鏡像異性体と反応させることによって製造される。あるいは、化合物(II)の(S)-鏡像異性体は、4-メトキシフェニルアセトンを1-フェニルエチルアミンの(S)-鏡像異性体と反応させることによって製造される。
一実施態様において、上記方法に従って製造された式(II)の化合物は、下記のように化合物(IV)の製造方法に使用することができる。
一実施態様において、化合物(II)は(R)-鏡像異性体の形態であり、かつ化合物(IV)は(R)-鏡像異性体の形態である。
R1及びR2は独立して、任意に置換されたアリールアルキルであり、これはアルキル基が、アリール基及びアミン部位の窒素に共有結合し(R1の場合)、かつヒドロキシル部位の酸素に共有結合している(R2の場合)ことを意味する。好ましくは、該アリール成分は、C6-10アリールである。好ましくは、該アルキル成分は、C1-6アルキル、より好ましくは、メチル又はエチルである。
好ましくは、Halはブロモである。
一実施態様において、該縮合は、50℃未満、好適には、30℃未満の温度で行われる。
任意に、触媒、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、18-クラウン6エーテル、硫酸テトラブチルアンモニウム、又はヨウ化テトラブチルアンモニウム、好ましくは、ヨウ化カリウムなどを使用して、該反応速度を促進させることができる。
一実施態様において、上記方法に従って製造された式(IV)の化合物は、下記のように化合物(V)の製造方法に使用することができる。
一実施態様において、化合物(IV)は(R)-鏡像異性体の形態であり、かつ化合物(V)は(R,R)-ジアステレオマーの形態である。
R1及びR2は独立して、任意に置換されたアリールアルキルであり、これはアルキル基が、アリール基及びアミン部位の窒素に共有結合し(R1の場合)、かつヒドロキシル部位の酸素に共有結合している(R2の場合)ことを意味する。好ましくは、該アリール成分は、C6-10アリールである。好ましくは、該アルキル成分は、C1-6アルキル、より好ましくは、メチル又はエチルである。
一実施態様において、該キラルオキサザボロリジン触媒は、シス-(1R,2S)-アミノインダノール、R-ジフェニルプロリノール、R-メチルオキサザボロリジン(R-ジフェニルプロリノール、トリメチルボロキシン及びメチルボロン酸から誘導される。)、及び非α置換の(R)-インドリン-2-カルボン酸からなる群から選択される。該オキサザボロリジン触媒は、シス-(1R,2S)-アミノインダノール及び2当量のボラン-メチルスルフィドから原位置で生成することができる。好ましくは、該オキサザボロリジン触媒は、ケトン(IV)の1モルあたり約5〜約10%の範囲の量で存在している。
該還元は、エナンチオ選択性が高い(典型的に、少量の触媒を使用した場合でも、98%より高い鏡像体過剰率で単一の異性体が形成される。)。
上に示された化合物(V)は、(R,R)-ジアステレオマーの形態である。化合物(V)の他のジアステレオマーは、化合物(II)の適切な鏡像異性体を式(III)のα-ハロケトンと、適切なキラル還元条件下で反応させること、及び下記の式(V)の化合物の(R,R)-ジアステレオマーのための所定の合成手順によって製造され得る。化合物(V)の異なったジアステレオマーを製造するために、化合物(II)のどの鏡像異性体を使用し、かつどのキラル還元剤を使用すべきかは、当業者には周知のことであろう。
また、本発明は、上記方法のいずれか1つに従って製造された化合物(V)を提供する。
一実施態様において、式(V)の化合物の(R,R)ジアステレオマーを還元して、式(VI)の化合物の(R,R)ジアステレオマーを得る。
R1及びR2は独立して、任意に置換されたアリールアルキルであり、これはアルキル基が、アリール基及びアミン部位の窒素に共有結合し(R1の場合)、かつヒドロキシル部位の酸素に共有結合している(R2の場合)ことを意味する。好ましくは、該アリール成分は、C6-10アリールである。好ましくは、該アルキル成分は、C1-6アルキル、より好ましくは、メチル又はエチルである。
好適には、該水素供与性化合物は、ヒドラジン水和物である。
好適には、該水素移動触媒は、FeCl3.6H2O-活性炭、Fe(III)オキシドヒドロキシド、Fe(III)オキシド、Zn-C、Fe-C、Pd-C、Pt-C、ラネーNi、グラファイト、及びクレイからなる群から選択される。
一実施態様において、該還元は、アルコール溶媒又はジオキサンの還流中で行われる。
また、本発明は、上記方法のいずれか1つに従って製造された化合物(VI)を提供する。
及び該化合物(VII)の(R,R)、(S,S)、(R,S)又は(S,R)ジアステレオマー、又は該化合物(VIIa)の(R,R)、(S,S)、(R,S)又は(S,R)ジアステレオマーを脱保護して、ホルモテロールの(R,R)、(S,S)、(R,S)又は(S,R)ジアステレオマーを得ることを含む。
化合物(VIIa)において、アニオンA-は、酸付加塩を形成するのに使用される酸に対応する。任意に、該酸は、安息香酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、又は酒石酸などのカルボン酸;又は塩酸などの鉱酸である。
一実施態様において、式(VII)又は(VIIa)の化合物の(R,R)-ジアステレオマーは、対応するホルモテロールの(R,R)-ジアステレオマーに変換される。好適には、該変換は、適当な脱保護剤を使用するNR1及びOR2基の脱保護を含む。当業者には周知のように、該脱保護剤は該保護基の性質によって決まる。
本発明はまた、上記方法のいずれか1つに従って製造されたホルモテロールの(R,R)、(S,S)、(R,S)又は(S,R)ジアステレオマー、又はその酸付加塩を提供する。
そのように製造された、該ホルモテロール又は鏡像異性体、及びそれらの酸付加塩を、1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤をともに配合して、医薬組成物を提供することができる。そのような賦形剤及び組成物は、当業者には周知である。
本発明の好ましい実施態様において、下記の反応スキーム1に示すように、ホルモテロールの(R,R)、(S,S)、(R,S)若しくは(S,R)ジアステレオマー、又はその酸付加塩の改良された合成を提供する。
したがって、好ましい実施態様において、本発明は、下記工程を含む、式Iの(R,R)-ホルモテロール(アルホルモテロールとしても公知)、又はその酸付加塩の製造方法を提供する。
好ましくは、該還元的アミノ化は、標準大気圧で、イオン性化合物を使用して、有機溶媒又は水性溶媒又はそれらの混合物中で行われる。
あるいは、還元的アミノ化は、適当な水素化触媒及び適当な溶媒の存在下での触媒的水素化下で行うことができる。化合物(VIII)及び4-メトキシフェニルアセトンから化合物(II)を製造する工程は、本発明の別の態様を形成する。
任意に、式Iのアルホルモテロールを、その医薬として許容し得る塩に変換する。
化合物(II)は、その酸付加塩、例えば、塩酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩などの形態で単離することができる。
該化合物IIIは、当該分野で公知の、例えば、US3994974記載の方法によって得ることができる。
典型的に、式中、R1はベンジル又は置換されたベンジルであり、式VIIを式Iのアルホルモテロールに脱保護する好ましい方法は、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム-活性炭、パラジウム-アルミナ、白金、白金-活性炭、及びラネーニッケルなどの触媒を使用する触媒的還元である。使用される溶媒は、酢酸アルキル、低級アルキルアミン、アルコール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ヘテロ環、ジアルキルエーテル、酸、水と水混和性溶媒との混合物、イオン性液体、ハロゲン化溶媒、及びそれらの混合物から選択することができる。
該ホルモテロールの他のジアステレオマーは、アルホルモテロールの上記の合成手順の後に適切な鏡像異性体を反応させることによって製造することができる。
本発明の更に別の態様により、薬剤における上記アルホルモテロール又はその酸付加塩の使用を提供する。
本発明のより更なる態様により、喘息又はCOPD(慢性閉塞性肺疾患)の治療における、上記アルホルモテロール又はその酸付加塩の使用を提供する。
本発明の別の態様により、それを必要とする患者に上記アルホルモテロール又はその酸付加塩を投与することを含む、喘息及びCOPDの治療方法を提供する。
ここで、本発明を下記の非限定的実施例によって更に例示する。
(工程1. (R)-N-ベンジル-N-(1-メチル-2-p-メトキシフェニルエチル)アミン塩酸塩の製造)
(製造-1)
4-メトキシフェニルアセトン(50kg、0.305M)、酢酸ナトリウム三水和物(62kg、0.455M)を、酢酸(170kg)及びメタノール(160リッター)を含有する反応容器に加えた。該反応塊(reaction mass)を0〜5℃まで冷却した。
ベンジルアミン(36kg、0.336M)を、0〜5℃の温度に維持しながら該反応容器にゆっくりと添加した。0〜5℃で2時間撹拌した後、該反応塊を、10℃未満の温度に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム(25kg、0.657M)で処理し、更に2時間撹拌した。該反応塊を水(500リッター)で希釈し、30℃未満で水酸化ナトリウム溶液(水150リッター中70kgの水酸化ナトリウム)で処理した。該反応塊を塩化メチレンで2回(200リッター)抽出し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(200リッター)に溶解し、10〜15℃まで冷却し、該反応塊のpHをIPA+HClを用いて1〜2に調整した。固形物を濾過により単離し、乾燥させて、塩酸塩として標題化合物を得た(50Kg、56.5%)。
4-メトキシフェニルアセトン(200gms、1.219モル)、ベンジルアミン(124gms、1.158モル)、ラネーニッケル(30gms)及びメタノール(1.4リッター)をオートクレーブに導入した。10kgの水素圧を65〜70℃で6〜8時間印加することにより、該反応塊を水素化した。該反応塊を25〜30℃まで冷却した。該触媒を濾過によって除去し、該透明な濾液をIPA-HClを用いて酸性化した。該反応塊を減圧下、50℃未満で濃縮した。酢酸エチル(1.2リッター)を加え、残渣が得られるまで蒸留を続けた。該残渣を、酢酸エチル(0.4リッター)を用いて50℃で30分間撹拌し、次いで、25〜30℃で2時間撹拌した。固形物を濾過により単離し、酢酸エチル(0.2リッター)で洗浄し、乾燥させて、塩酸塩として標題化合物を得た(220gms、62%)。
該塩酸塩(50Kg)を20%水酸化ナトリウム水溶液で処理した。該反応塊をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、有機抽出物を蒸発させた。得られた残渣をメタノール(500リッター)に溶解させた。L-マンデル酸(26.16Kg、0.172M)を加え、該反応混合物を還流するまで1時間加熱した。該溶液を25〜30℃まで冷却し、18〜20時間撹拌し、マンデル酸塩を濾過した。メタノールから3回の再結晶化を行い、99.9%の鏡像異性体純度を有する、13.5 Kgの標題化合物を得た。
((R)-N-フェニルエチル-N-(1-メチル-2-p-メトキシフェニルエチル)アミン塩酸塩の製造)
実施例1、製造1に記載されたものと同様の方法を使用して、R-(+)-フェニルエチルアミン(500gms、4.132M)から標題化合物を製造した。
収量:500gms(45.16%)。
(R)-N-ベンジル-N-(1-メチル-2-p-メトキシフェニルエチル)アミンマンデル酸塩(13.5Kg、0.033M)を67.5リッターの水中で撹拌した。次いで、該反応塊を、20%水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9〜10に塩基性化し、ジクロロメタン(67.5リッター)に抽出した。該有機抽出物を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。
4-ベンジルオキシ-3-ニトロ-α-ブロモアセトフェノン(12.5Kg、0.0358M)、炭酸カリウム(7.0 Kg、0.050M)、アセトン(125リッター)中のヨウ化カリウム(0.75Kg)、及び(R)-N-ベンジル-N-(1-メチル-2-p-メトキシフェニルエチル)アミン(8.5Kg、0.0334M)を25〜30℃で3時間撹拌した。不溶物を濾過して除去した。該透明な濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(7.5リッター)と水(7.50リッター)との間で分配した。有機抽出物を分離し、水で洗浄し、蒸発させて、標題化合物を得た。
(4-ベンジルオキシ-3-ニトロ-α-[N-ベンジル-N-(1-メチル-2-p-メトキシフェニルエチル)アミノメチル]ベンジルアルコールの製造)
テトラヒドロフラン(500ml)及びR-メチルオキサザボロリジン(42ml)を反応容器に加えた。該反応塊を-10℃まで冷却した。ボラン-ジメチルスルフィド錯体(110ml)をゆっくりと添加した。500mlのTHF中の4-ベンジルオキシ-3-ニトロ-α-[N-ベンジル-N-(1-メチル-2-p-メトキシフェニルエチル)アミノ]アセトフェノン(100gms、0.19M)の溶液を、-10〜-5℃で該反応塊にゆっくりと添加した。該反応塊を1.5時間更に撹拌し、2%の水性HCl(500ml)で処理した。該反応塊を1.0リッターのトルエンで抽出し、水で洗浄し、透明な濾液を減圧下、40℃未満で濃縮して、標題化合物(95gms、%)を得た。
(3-アミノ-4-ベンジルオキシ-α-[N-ベンジル-N-(1-メチル-2-p-メトキシフェニルエチル)アミノメチル]ベンジルアルコールの製造)
i) ヒドラジン水和物の使用(標準大気圧)
4-ベンジルオキシ-3-ニトロ-α-[N-ベンジル-N-(1-メチル-2-p-メトキシフェニルエチル)アミノメチル]ベンジルアルコール(100gms、0.19M)、ヒドラジン水和物(50gms、1.56M)、中性のアルミナ(20gms)、チャコール(10gms)、水(50ml)、及びメタノール(500ml)を一緒に混合した。該反応塊を50℃まで加熱した。50mlのメタノール中の塩化第二鉄(2gms、0.012M)の溶液を55〜60℃でゆっくりと導入した。該反応塊をハイフロ(hyflo)で濾過し、該透明な濾液を蒸発させた。得られた残渣を1.0リッターのトルエンに溶解させ、有機抽出物を水で洗浄し、蒸発させて、標題化合物を得た(75gms、79%)。
ii) 5%Pt/Cの使用(触媒的水素化)
4-ベンジルオキシ-3-ニトロ-α-[N-ベンジル-N-(1-メチル-2-p-メトキシフェニルエチル)アミノメチル]ベンジルアルコール(165gms、0.313M)、5%白金-炭素(16.5gms)、及びTHF(0.66リッター)をハイドロジェネータ中で混合した。2kgの圧力を7〜10時間印加することにより、該反応塊を25〜30℃で水素化した。該触媒を濾過により除去し、該透明な濾液を蒸発させた。残渣をトルエン(0.825リッター)に溶解させ、蒸発させて標題化合物を得た(125gms、80%)。
iii) ギ酸アンモニウムの使用
a) DMFにおいて
DMF(500ml)中の4-ベンジルオキシ-3-ニトロ-α-[N-ベンジル-N-(1-メチル-2-p-メトキシフェニルエチル)アミノメチル]ベンジルアルコール(100gms、0.19M)の溶液に、10%Pd/Cを添加した。得られた塊を40℃まで加熱し、ギ酸アンモニウム(36gms、0.57M)を分割して1時間内に添加した。該反応塊を70〜75℃まで1時間ゆっくりと過熱し、次いで、50℃まで冷却した。触媒を濾過により除去し、該透明な濾液を蒸発させた。残渣を水(500ml)中で撹拌し、液体アンモニアを用いて塩基性化した。該反応塊を1.0リッターのトルエンで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、硫化ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて標題化合物を得た(80gms、84.21%)。
b) SPDS(特別変性アルコール)において
SPDS(1.0リッター)中の4-ベンジルオキシ-3-ニトロ-α-[N-ベンジル-N-(1-メチル-2-p-メトキシフェニルエチル)アミノメチル]ベンジルアルコール(100gms、0.19M)の溶液に、10%Pd/Cを添加した。得られた塊を40℃まで加熱し、ギ酸アンモニウム(36gms、0.57M)を分割して1時間内に添加した。該反応塊を70℃まで1時間ゆっくりと過熱し、次いで、50℃まで冷却した。触媒を濾過により除去し、該透明な濾液を蒸発させた。残渣を水(500ml)中で撹拌し、液体アンモニアを用いて塩基性化した。該反応塊を1.0リッターのトルエンで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて標題化合物を得た(78gms、83%)。
(4-ベンジルオキシ-3-ホルミルアミノ-α-[N-ベンジル-N-(1-メチル-2-p-メトキシフェニルエチル)アミノメチル]ベンジルアルコールの製造)
3-アミノ-4-ベンジルオキシ-α-[N-ベンジル-N-(1-メチル-2-p-メトキシフェニルエチル)アミノメチル]ベンジルアルコール(100gms、0.2M)、0.2リッターのトルエン、及び0.2リッターのTHFを反応容器に加えた。該反応塊を15℃まで冷却し、35mlの3:2のギ酸-無水酢酸を、20℃未満に温度を維持しながら導入した。該反応塊を20〜30℃で1時間更に撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエン(0.65リッター)に溶解させ、液体アンモニアを用いて塩基性化した。該有機層を分離し、水で洗浄し、減圧下35℃未満で濃縮して標題化合物を得た(100gms、94.66%)。
(アルホルモテロールの製造)
4-ベンジルオキシ-3-ホルミルアミノ-α-[N-ベンジル-N-(1-メチル-2-p-メトキシフェニルエチル)アミノメチル]ベンジルアルコール(120gms、0.23M)、10%Pd/C(12gms)、及び変性スピリット(0.6リッター)をオートクレーブに導入した。4kgの水素圧を25〜30℃で3時間印加することにより、該反応塊を水素化した。触媒を濾過により除去し、該透明な濾液を、減圧下40℃未満で濃縮して標題化合物を得た(63gms、80%)。
(アルホルモテロール酒石酸塩の製造)
アルホルモテロール塩基(60gms、0.17M)、480mlのIPA、120mlのトルエン及び60mlの蒸留水中のL(+)-酒石酸(25.6gms、0.17M)を25〜30℃で2時間撹拌し、更に40〜45℃で3時間撹拌した。該反応塊を25〜30℃まで冷却し、更に20℃まで30分間冷却した。得られた固形物を濾過により単離して、標題化合物を得た(60gms、70%)。
該酒石酸塩を温50%IPA-水(0.3リッター)に溶解させ、前述のように冷却し、99%より高い鏡像異性体純度を有するアルホルモテロール酒石酸塩を得た(30gms、50% w/w)。
本発明は、添付の特許請求の範囲内で改良し得ることが理解されよう。
Claims (46)
- 式(VI)の化合物の(R,R)-ジアステレオマー又はその塩の製造方法であって、
- R2が、ベンジルである、請求項1記載の方法。
- R1が、ベンジル又は1-フェニルエチルである、請求項1又は2記載の方法。
- R1がベンジルであり、還元的アミノ化によりラセミの形態の化合物(II)が生成され、かつ前記方法が、該ラセミ化合物(II)をキラル酸で分割して、対応する化合物(II)の酸付加塩を形成することを更に含む、請求項1、2又は3記載の方法。
- 前記キラル酸が、(S)-マンデル酸である、請求項4記載の方法。
- R1が1-フェニルエチルであり、かつ化合物(VIII)が(R)-フェニルエチルアミンであり、還元的アミノ化により化合物(II)の(R)-鏡像異性体が生成される、請求項1、2又は3記載の方法。
- 還元的アミノ化が、還元剤、イオン性化合物、及び有機溶媒、水性溶媒、又はそれらの混合物から選択される溶媒の存在下で行われる、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記イオン性化合物が、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム-水酸化アンモニウム、クエン酸アンモニウム、酒石酸アンモニウム、リン酸カルシウム、クエン酸塩、リン酸塩、リン酸カリウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸ピリジニウム、過塩素酸ナトリウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項7記載の方法。
- 前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、及びシアノ水素化ホウ素カリウムからなる群から選択され、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムである、請求項7又は8記載の方法。
- 前記溶媒が、メタノール、エタノール、IPA、n-プロパノール、t-ブタノール、n-ブタノール、アセトニトリル、THF、DMSO、アセトン、DMF、酢酸、ギ酸、又はそれらの混合物、好ましくは、メタノール及び酢酸からなる群から選択される、請求項7、8又は9記載の方法。
- 還元的アミノ化が、水素化触媒の存在下で水素を用いて行われる、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記水素化触媒が、ラネーニッケル、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム-活性炭、パラジウム-アルミナ、白金、白金-活性炭、Rh(I)及びRu(II)トリフェニルホスフィン錯体からなる群から選択され、好ましくは、ラネーニッケルである、請求項11記載の方法。
- 前記工程(ii)における化合物(II)と化合物(III)のモル比が、約1.5:1、好ましくは、約1.1:1からの範囲である、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 前記工程(ii)における縮合が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール(IPA)、t-ブタノール、メチルイソブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、n-ブタノン、トルエン、t-アミルアルコール、アセトニトリル、ジグリム、THF、DMSO、キシレン、及びHMPAからなる群から選択される溶媒;好ましくは、アセトンの存在下で行われる、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記工程(ii)における縮合が、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及びジイソプロピルアミンから選択される塩基の存在下で行われる、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 前記工程(ii)における縮合が、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、18-クラウン6エーテル、硫酸テトラブチルアンモニウム、及びヨウ化テトラブチルアンモニウムからなる群から選択される触媒の存在下で行われる、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 前記工程(iii)における化合物(IV)が、(-)-DIP-クロリド、β-イソピノカンフィニル-9BBN(R-アルピン-ボラン)、キラルβ-オキソアルジミナトコバルト(II)錯体、ジオキサズアルミニウム錯体(アミノ酸エステル、LiAlH4及びボランメチルスルフィドから誘導される。)、ジヒドロオキサザボリン、及びキラルオキサザボロリジン触媒から誘導されたオキサザボロリジンの単一の鏡像異性体試薬の触媒量の存在下でのボラン還元剤からなる群から選択されるキラル還元剤を用いてキラル還元される、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
- 前記ボラン還元剤が、BH3.THF又はボラン-メチルスルフィドである、請求項17記載の方法。
- 前記キラルオキサザボロリジン触媒が、シス-(1R,2S)-アミノインダノール、R-ジフェニルプロリノール、R-メチルオキサザボロリジン(R-ジフェニルプロリノール、トリメチルボロキシン及びメチルボロン酸から誘導される。)、及び非α置換の(R)-インドリン-2-カルボン酸からなる群から選択され、好ましくは、R-メチルオキサザボロリジンである、請求項18記載の方法。
- 前記工程(iv)における還元が、水素移動触媒の存在下で水素供与性化合物によって行われ、かつ該水素供与性化合物が、ヒドラジン水和物である、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- 前記工程(iv)における還元が、水素移動触媒の存在下で水素供与性化合物によって行われ、かつ該水素移動触媒が、FeCl3.6H2O-活性炭である、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- 前記工程(iv)における還元が、水素移動触媒の存在下で水素供与性化合物によって行われ、かつ該還元が、アルコール又はジオキサンから選択される溶媒中で行われる、請求項1〜21のいずれか一項記載の方法。
- 前記工程(iv)における還元が、水素移動触媒の存在下で水素供与性化合物によって行われ、かつ該水素移動触媒が、アルミナ、シリカゲル又はクレイから選択される固体材料の支持体上にある、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。
- 前記工程(iv)における還元が、水素化触媒を使用してギ酸アンモニウムによって行われ、かつ該水素化触媒が、炭素、クレイ、シリカ、又はアルミナ上に担持されたパラジウム、白金、ルテニウム、又はロジウムから選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- 前記還元が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はブタノール、アセトニトリル、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO又はTHFから選択される不活性溶媒の存在下で、水素化触媒使用してギ酸アンモニウムによって行われる、請求項1〜19又は24のいずれか一項記載の方法。
- ホルモテロールの(R,R)-ジアステレオマー又はその医薬として許容し得る塩の製造方法であって、請求項1〜25のいずれか一項に従って化合物(VI)の(R,R)-ジアステレオマーを製造すること、該式(VI)の化合物の(R,R)-ジアステレオマーをホルモテロールの(R,R)-ジアステレオマーに変換すること、及び任意に該ホルモテロールの(R,R)-ジアステレオマーをその医薬として許容し得る塩に変換することを含む、前記製造方法。
- 前記ホルミル化が、ギ酸及び無水酢酸を用いて行われる、請求項27記載の方法。
- 前記方法が、化合物(VII)の(R,R)-ジアステレオマーを、対応するホルモテロール(I)の(R,R)-ジアステレオマーに変換することを更に含む、請求項27、28又は29記載の方法。
- 前記(R,R)-ホルモテロールへの変換が、脱保護剤を使用してNR1及びOR2基を脱保護することを含む、請求項30記載の方法。
- 前記脱保護が、貴金属触媒の存在下で水素ガスを用いる、式(VII)の化合物の水素化分解を含む、請求項31記載の方法。
- 前記脱保護が、パラジウムベース若しくは白金ベースの触媒、又はラネーニッケルを使用する触媒的還元を含む、請求項31記載の方法。
- 前記触媒が、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム-活性炭、パラジウム-アルミナ、白金、白金-活性炭、及びラネーニッケルからなる群から選択される、請求項33記載の方法。
- 前記化合物(VII)の脱保護が、溶媒の存在下で行われる、請求項31〜34のいずれか一項記載の方法。
- 前記溶媒が、酢酸アルキル、C1〜C6アルキルアミン、アルコール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ヘテロ環、ジアルキルエーテル、酸、水と水混和性溶媒との混合物、イオン性液体、ハロゲン化溶媒、及びそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、変性スピリットである、請求項35記載の方法。
- 前記ホルモテロールが、その医薬として許容し得る塩に変換される、請求項26〜36のいずれか一項記載の方法。
- 前記塩が、酒石酸塩である、請求項37記載の方法。
- 請求項26〜38のいずれか一項の方法に従って製造された、(R,R)-ホルモテロール又はその塩。
- 請求項39記載のホルモテロールを、1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤とともに含む、医薬組成物。
- 薬剤における、請求項39記載の(R,R)-ホルモテロール又はその塩の使用。
- 喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療における、請求項39記載の(R,R)-ホルモテロール又はその塩の使用。
- 喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療用薬剤の製造における、請求項39記載の(R,R)-ホルモテロール又はその塩の使用。
- それを必要とする患者に、請求項39記載の(R,R)-ホルモテロール又はその塩を投与することを含む、喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療方法。
- 実施例を参照して実質的に本明細書中に記載される(R,R)-ホルモテロール又はその塩。
- 実施例を参照して実質的に本明細書中に記載される方法。
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