JP2013528642A - ナノ構造アプレピタント組成物、これらの調製のための方法、及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ナノ構造アプレピタント組成物、これらの調製のための方法、及びこれらを含む医薬組成物に関する。
A.ナノ粒子形成/製造に関する背景
今日、活性成分の開発者らは、高い溶解性を有する新規の化学物質について種切れしており;認可された化合物、又は開発プロセスに進んでいる多くの化合物は、溶解性に乏しく、そして/或いは低い透過性を有する。これらの化合物の溶解性及び溶解速度を増加させるための従来の手法は、極めて限られている。塩やプロドラッグの形成、及びイオン化可能な基の包含などの化学的修飾は、活性化合物の高い性能をもたらし得る。しかしながら、構造的修飾は、多くの場合、活性化合物の不活性、又は不安定性につながる。従来の固体又は液体製剤化(例えば;微粒子化、製粉、固体分散、リポソーム)はまた、化合物の溶解性を向上させるための、研究者にとって有用なツールとなり得るが、製剤化の効率は化学的修飾に遥かに及ばない。それにもかかわらず、これらの従来の手法は、高い失敗率を伴う、有意に時間とコストを消費する手順である。
アプレピタントは、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−オンとして化学的に記載される、サブスタンスP/ニューロキニン1(NK1)受容体アンタゴニストである。
吸収
絶食状態において、単回で40mg用量のEMENDを経口投与後、血漿濃度−時間曲線下平均面積(AUC0-∞)は、7.8mcg・hr/mLであり、平均ピーク血漿濃度(Cmax)は、0.7mcg/mLであり、投与の約3時間後に生じた(tmax)。40−mg用量における絶対的な生物学的利用性は、測定されなかった。
アプレピタントは、広範な代謝を経る。ヒト肝臓ミクロソームを用いたインビトロ研究は、アプレピタントが、CYP1A2及びCYP2C19によるマイナーな代謝とともに、主にCYP3A4により代謝されることを示す。代謝は、主としてモルホリン環とその側鎖における酸化を介す。CYP2D6、CYP2C9又はCYP2E1による代謝は検出されなかった。健康な若年成人では、[14C]−アプレピタントの単回で300mgの経口投与の72時間後、アプレピタントは血漿中で放射活性の24%を占め、血漿における代謝の実質的な存在を示す。弱い活性のみを有するアプレピタントの7つの代謝は、ヒト血漿において同定されている。
アプレピタントを用いた一般的な使用において、副作用としてアレルギー反応(重症となり得、じんましんや発疹や痒みを含み、そして呼吸又は嚥下困難を引き起こし得る)が報告されている。
本発明は、本発明に記載される対照活性化合物及び/又は市販薬と比較して増加した溶解性/溶解速度、減少した摂食/絶食作用、生物学的同等性又は高いCmax、及び早い作用の発現を有する、ナノ構造アプレピタント並びにその医薬組成物を記載する。
(a)約200nm未満の平均粒子径を有するナノ構造アプレピタント;
(b)少なくとも一つの安定剤;及び
(c)任意で、立体安定化及び静電的安定化のための更なる安定剤
を含む安定的なナノ構造アプレピタント組成物を含み、
ここで、本発明の組成物は、好ましくは、連続流反応器、より好ましくはマイクロ流体型連続流反応器において調製される。
ナノ構造アプレピタントの増加した溶解性及び溶解速度
本発明のナノ構造アプレピタント組成物は、減少した粒子径及びナノ構造粒子形成に起因して、ナノ製剤がFeSSIF及びFaSSIF生物関連性のある媒体に再分散される場合に、インビトロPAMPA透過性の増大とともに増加した溶解性及び溶解プロファイル、並びに減少したPAMPA透過性の比を有する。
ナノ構造アレピタントの即時湿潤性及び再分散性
8.0mL蒸留水に4.0mg対照アプレピタント、4.0mgアプレピタントを含む24.0mgナノ構造アプレピタント粉末を再分散することにより、溶解試験を行なった。懸濁液を10分間撹拌した。
ナノ構造アプレピタントの再分散性試験
蒸留水にナノ構造アプレピタント粉末を再分散することにより、再分散性試験を行なった。3.0mgの凍結乾燥ナノ構造アプレピタントを、激しい撹拌下で1.0mL蒸留水に再分散した。再分散されたサンプルの粒子径を、DLS法(Nanotrac instrument, Mictrotrac Co., USA)により測定した。
本発明のナノ構造アプレピタント組成物の結晶構造
固体薬物の化学的安定性は、薬物の結晶状態に影響を受ける。多くの薬物物質は、多形性を示す。各結晶状態は、異なる化学的反応性を有する。非晶質状態の高い自由エネルギーレベルのために、これらの非晶質における薬物の安定性は、これらの結晶形態よりも一般的に低い。機械的ストレス、例えばすり砕くことによりもたらされる減少した固体薬物の化学的安定性は、結晶状態の変化である。固体薬物の化学的安定性はまた、表面積の違いを通じて、薬物の結晶状態に影響を受ける。薬物の固体表面上で進行する反応のために、表面積の増加は、反応に参加する薬物の量を増加し得る。
Cmaxの測定
対照活性化合物及び市販の形態の活性化合物と比較したナノ構造アプレピタントの溶解性を、室温での271nm波長におけるUV−VIS測定により、FassiF及びFessif媒体中で測定した。再分散されたサンプルを、100nm使い捨てシリンジフィルターを通して濾過した。
PAMPA透過性
新規ナノ構造アプレピタントの改良された薬物動態特性を例証するために、PAMPA透過性測定を行なった。対照アプレピタント、市販の形態、及び固体ナノ構造アプレピタントを、FaSSIF又はFeSSIF生物学的関連媒体に再分散し、20%大豆レシチンを含むドデカンからなる人工膜を通過する透過性を測定した。対照化合物を含むサンプルは、肉眼により視覚可能な結晶の分散であった一方で、他の二つのサンプルは、乳白色のコロイド溶液であった。受け取る側の区画は、1%ラウリル硫酸ナトリウム及び5%DMSOを含むリン酸緩衝生理食塩水であった。
本発明によるアプレピタントのナノ粒子及びその組成物は、約200nm未満の平均粒子径を有する。本発明の安定的なナノ構造粒子は、対照及び/又は市販の形態と比較して、増加した溶解性、溶解速度、及び生物学的利用性又は優れた生物学的性能、減少した摂食/絶食作用により特徴付けられる。
本発明は、動的光散乱により測定された場合、約200nm未満の平均粒子径を有するアプレピタントナノ粒子を含む。
固体ナノ構造アプレピタント粒子を製造するための方法
実験の間、アプレピタントナノ粒子を、マイクロ流体型連続流反応器において調製した。開始溶液として、1400mgのアプレピタント、700mgのドデシル硫酸ナトリウム、及び7000mgのSoluplus(登録商標)を100mlのエタノールに溶解した。調製された溶液を、供給ユニットを用いて、3.0mL/分の流速で反応器ユニットに送った。その一方で、第二の供給ユニットを用いて、蒸留水を40.0mL/分の流速で混合ユニットに送り、これを第一の反応器ユニットから来るアプレピタントを含む溶液と混合した。ナノ粒子を、混合ユニットに送られる水による化学的沈殿により、50℃、大気圧で連続的に製造した。第二の反応器ユニットを通り、動的光散乱ユニット(Nanotrac)に達した製造されたコロイド溶液は、デバイスに統合され、これは得られるナノ粒子の粒子径を連続的に検出することができる。ナノ粒子のサイズは、流速;圧力及び安定剤の種類を変更することにより、広範囲において制御することができる。アプレピタント粒子の平均粒子径は、最高の条件において、75nmであった(図2)。
Claims (8)
- a)約200nm未満の平均直径を有すること、及び/又は
b)少なくとも、FassiFにおいて0.1mg/mL、及びFessiFにおいて0.4mg/mLの溶解性を有すること、及び/又は
c)非結晶質、結晶質、いずれかの多形質、又は共結晶性の結晶構造を有すること、及び/又は
d)水及び/又は生物学的関連媒体中における即時湿潤性及び再分散性により特徴付けられること、及び/又は
e)水及び/又は生物学的関連媒体にこれらを分散後、透明な濾液を有し、ここでナノ構造化合物の濾液が、長時間に亘り安定的であり、対照活性化合物での種付けが数日に亘り、結晶化を引き起こさないこと、及び/又は
f)少なくとも、FaSSIF条件において1*10-6cm/s、及びFeSSIF条件において3*10-6cm/sで人工膜を通るインビトロ透過性を有すること、及び/又は
g)対照活性化合物及び/又は市販の活性化合物のtmaxと、少なくとも等しい/生物学的に同等な、或いはより低いtmaxを有すること、及び/又は
h)対照活性化合物及び/又は市販の活性化合物のCmaxと、少なくとも等しい/生物学的に同等な、或いはより高いCmaxを有すること、及び/又は
i)対照活性化合物及び/又は市販の活性化合物と比較して、減少した摂食/絶食作用を有すること
を特徴とする、ナノ構造アプレピタント。 - 連続流反応器、好ましくはマイクロ流体連続流反応器において制御されたナノ沈殿により調製される請求項1に記載のナノ構造アプレピタント、及び医薬的に許容される担体、好ましくは安定剤からなる医薬組成物。
- 前記安定剤が、セルロース及びその誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンとグリコールとポリビニルカプロラクタムとポリビニル酢酸からなるグラフトポリマー(例えばSoluplus(登録商標))、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、1−エテニル−2−ピロリジノンとの酢酸エテニルエステルポリマー(PVP/VAコポリマー)、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、尿素、クエン酸、酢酸ナトリウム、ポリエトキシ化ヒマシ油及びその誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール(PVA)、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー(チロキサポール、スペリオン(superione)及びトリトンとしても知られる)、ポロキサマー(例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、プロニック(Pluronics));ポロキサミン(例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドとエチレンオキシドの連続付加に由来する四官能基性ブロックコポリマーである、ポロキサミンとしても知られているテトロニック(Tetronic))、D−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート、ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)、ポリ(メチルビニルエーテル)、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、例えばプラスドン(Plasdone)(登録商標)S630からなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 前記安定剤が、好ましくは、ポリエチレンとグリコールとポリビニルカプロラクタムとポリビニル酢酸からなるグラフトコポリマー、及び/又はポロキサマー、及び/又はポリビニルピロリドン、及び/又はラウリル硫酸ナトリウムである、請求項2に記載の組成物。
- 請求項1に記載のナノ構造アプレピタントの調製のための方法であって、連続流反応器、好ましくはマイクロ流体型連続流反応器において、逆溶媒、好ましくは任意で少なくとも一つの安定剤を含む水の添加により、ナノ構造アプレピタント及び請求項3に記載の少なくとも一つの安定剤を沈殿させることを含む、方法。
- 医薬の調製のための、請求項2〜4のいずれか一項に記載のナノ構造アプレピタント組成物の使用。
- 化学療法により誘導される急性及び遅発性の悪心嘔吐の予防や術後性悪心嘔吐の予防のための、請求項1又は請求項2に記載のナノ構造アプレピタント組成物の使用。
- 請求項1に記載の有効量のナノ構造アプレピタント又は請求項2若しくは3に記載の有効量の医薬組成物を対象に投与することにより、必要とする対象を治療する方法。
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