KR20080089659A - 아프레피탄트의 비정질 및 결정 형태 및 그것의 제조 방법 - Google Patents

아프레피탄트의 비정질 및 결정 형태 및 그것의 제조 방법 Download PDF

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KR20080089659A
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만게쉬 시브람 사완트
기리쉬 딕시트
니틴 샤라드 챤드라 프라드한
무빈 아마드 칸
수쿠마 신하
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그렌마크 파머수티칼스 엘티디.
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    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Abstract

본 발명에서는 아프레피탄트의 비정질 형태와 그것의 제조 방법이 제공된다. 또한 본 발명에서는 아프레피탄트의 다형 형태 I 및 II의 혼합물과 그것의 제조 방법이 제공된다.
비정질 아프레피탄트, 다형태 혼합물, 결정성 아프레피탄트, 진토제, 분말 X-선 회절 패턴, 항-용매.

Description

아프레피탄트의 비정질 및 결정 형태 및 그것의 제조 방법{AMORPHOUS AND CRYSTALLINE FORMS OF APREPITANT AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF}
우선권
본 출원은 2006년 3월 10일에 "아프레피탄트의 다형 형태 및 그것들의 제조 방법"이라는 제목으로 출원된 인도 임시 출원 번호 353/MUM/2006호, 및 2006년 3월 16일에 "비정질 아프레피탄트의 제조 방법"이라는 제목으로 출원된 미국 임시 출원 번호 60/782,765호, 및 2006년 2월 7일에 "아프레피탄트의 다형 형태 및 그것들의 제조 방법"이라는 제목으로 출원된 인도 임시 출원 번호 184/MUM/2006호 및 2006년 2월 3일에 "비정질 아프레피탄트 및 그것의 제조방법"이라는 제목으로 출원된 인도 임시 출원 번호 168/MUM/2006호에 대하여 35 U.S.C.§119에 따라 이익을 청구한다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 아프레피탄트(aprepitant, 진토제)의 비정질 및 결정 형태 및 그것들의 제조 방법에 관한 것이다.
5-[[(2R,3S)-2-[(1R-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3-(4-플루 오로페닐)-4-모르폴리닐]메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온으로도 알려져 있는 아프레피탄트는 다음 식 I의 구조식으로 표현된다:
Figure 112008059769514-PCT00001
아프레피탄트는 사람 물질 P/뉴로키닌 1 (NK1) 수용체의 선택적인 고-친화성 길항제이다. 아프레피탄트는 화학요법으로 유발된 오심과 구토 (CINV)에 대한 일부 치료법의 표적인 세로토닌 (5-HT3), 도파민 및 코르티코스테로이드 수용체에 대한 친화성이 거의 또는 전혀 없다. 아프레피탄트는 다른 구토방지제와 함께 심한 구토를 유발하는 암 화학요법, 이를테면 고용량의 시스플라틴의 초기 및 반복 경로와 관련된 급성 및 지연 오심 및 구토의 방지를 위해 표시되며 상업적으로 상표명 Emend®로 시판된다. (예컨대 Physician's Desk Reference, "Emend," 60th Edition, pp.1944-1949 (2005)).
미국 특허 제 5,719,147호에는 아프레피탄트 및 그것의 제조 방법이 개시되어 있다.
미국 특허 제 6,096,742호에는 대략 12.0, 15.3, 16.6, 17.0, 17.6, 19.4, 20.0, 21.9, 23.6, 23.8 및 24.8도 (2 쎄타)에서 중요한 반사를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로)페닐-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸모르폴린의 다형 형태가 개시되어 있는데, 그것은 대략 12.6, 16.7, 17.1, 17.2, 18.0, 20.1, 20.6, 21.1, 22.8, 23.9. 및 24.8도 (2쎄타)에서 중요한 반사를 보이는 X-선 분말 패턴을 특징으로 하는 화합물 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로)페닐-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸모르폴린의 다형 형태가 실질적으로 없다.
본 발명은 아프레피탄트의 고체 상태의 물리적 특성에 관한 것이다. 이들 특성은 아프레피탄트가 고체 형태로 얻어지는 조건을 조절함으로써 영향을 받을 수 있다. 고체 상태의 물리적 특성은 정제 또는 캡슐 제형과 같은 약제학적 생성물로 가공처리되는 동안 물질의 취급 용이성에 영향을 미친다. 물리적 특성은 또한 예를 들면 아프레피탄트 제형에 첨가하기 위한 부형제의 유형에 영향을 줄 수 있다. 나아가 약제학적 화합물의 고체 상태 물리적 특성은 수성 유체에서의 또는 심지어 환자의 위액에서의 그것의 용해에 중요한데, 그것은 치료적으로도 중요하다. 분해 속도는 또한 의약의 액체 형태에서도 고려된다. 화합물의 고체 상태 형태는 또한 그것의 보관 조건에도 영향을 미칠 수 있다.
이들 실제적인 물리적 특성은 물질의 특별한 형태에 의해 영향을 받는다. 예를 들어 다형태는 단일 화합물의 상이한 결정 형태가 발생하는 것이고 그것은 일부 화합물 및 복합체의 특성이다. 그러므로 다형태는 동일한 분자식을 공유하는 구별되는 고체이지만 각각의 다형태는 구별되는 물리적 특성을 가질 수 있다. 그러므로 단일 화합물은 각각이 상이하고 구별되는 물리적 특성, 예컨대 상이한 용해도 프로필, 상이한 용융점 온도 및/또는 상이한 x-선 회절 피크를 가지는 다형 형태의 다양성을 유발할 수 있다. 각 다형태의 용해도가 다를 수 있기 때문에, 약제학적 다형태의 존재를 확인하는 것은 예견할 수 있는 용해도 프로필을 가지는 제약을 제공하는 데 필수적이다. 화합물의 비정질 및 결정 형태는 실험실에서 X-선 회절 분광학에 의해, 그리고 다른 방법, 예컨대 적외선 분광분석에 의해 구별될 수 있다.
일반적으로 비정질 물질은 결정성 물질에서 통상적으로 발견되는 삼차원의 장거리 질서(long-range order)를 나타내지 않으며, 구조적으로 분자의 배열이 일정하지 않은 액체에 더 가깝다. 추가로 비정질 고체는 실질적으로 결정성이 아니며, 따라서 명확한 x-선 회절 패턴 (XPD)을 나타내지 않는다. 그것들은 또한 용융점을 유발하지 않으며 유리 전이 온도보다 높은 어떤 점에서 액화하려는 경향을 나타낸다.
본 발명은 아프레피탄트의 비정질 형태와 다형 혼합물에 관련된다. 더욱이 본 발명은 비정질 아프레피탄트 및 아프레피탄트의 다형 혼합물의 추가의 제조 방법에 관한 것이다.
한 구체예에 따르면, 본 발명은 아프레피탄트의 비정질 형태를 제공한다.
본 발명의 두 번째 구체예에 따르면, 치료적으로 효과적인 양의 아프레피탄트의 비정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 세 번째 구체예에 따르면, (a) 아프레피탄트를 녹일 수 있는 하나 또는 그 이상의 용매에 아프레피탄트를 포함하는 용액을 제공하는 단계와 (b) 실질적으로 비정질 아프레피탄트를 제공하기 위하여 용액으로부터 용매를 제거하는 단계로 이루어지는, 비정질 형태의 아프레피탄트의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 네 번째 구체예에 따르면, 혼합물의 총 중량을 토대로 하여 최소한 약 5 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 I 또는 다형 형태 II와, 그 혼합물의 나머지로서 아프레피탄트의 다른 다형 형태를 포함하는 다형태 혼합물이 제공된다.
본 발명의 다섯 번째 구체예에 따르면, 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 95 중량% 내지 약 25 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 포함하는 다형태 혼합물이 제공된다.
본 발명의 여섯 번째 구체예에 따르면, 약 11 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 89 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 포함하는 다형태 혼합물이 제공된다.
본 발명의 일곱 번째 구체예에 따르면, 약 20 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 80 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 포함하는 다형태 혼합물이 제공된다.
본 발명의 여덟 번째 구체예에 따르면, 약 30 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 70 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 포함하는 다형태 혼합물이 제공된다.
본 발명의 아홉 번째 구체예에 따르면, 약 65 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 35 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 포함하는 다형태 혼합물이 제공된다.
본 발명의 열 번째 구체예에 따르면, 최소한 약 5 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 I 또는 다형 형태 II와, 그 혼합물의 나머지로서 아프레피탄트의 다른 다형 형태를 포함하는 다형태 혼합물의 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 열한 번째 구체예에 따르면, 최소한 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 I과, 약 95 중량% 내지 약 25 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 포함하는 다형태 혼합물의 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 열두 번째 구체예에 따르면, 약 11 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 89 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 포함하는 다형태 혼합물의 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 열세 번째 구체예에 따르면, 약 20 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 80 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 포함하는 다형태 혼합물의 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 열네 번째 구체예에 따르면, 약 30 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 70 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 포함하는 다형태 혼합물의 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 열다섯 번째 구체예에 따르면, 약 65 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 35 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 포함하는 다형태 혼합물의 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 열여섯 번째 구체예에 따르면, 최소한 하나의 전술한 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는 방법이 제공된다.
본 발명의 열일곱 번째 구체예에 따르면, 최소한 하나의 전술한 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는 치료방법이 제공된다.
도 1은 비정질 아프레피탄트의 특징적인 분말 x-선 회절 (XRD) 패턴을 도시한다.
도 2는 비정질 아프레피탄트의 적외선 (IR) 스펙트럼 패턴을 도시한다.
도 3은 약 11 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 89 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 II의 다형태 혼합물의 특징적인 분말 XRD 패턴을 도시한다.
도 4는 약 20 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 80 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 II의 다형태 혼합물의 특징적인 분말 XRD 패턴을 도시한다.
도 5는 약 30 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 70 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 II의 다형태 혼합물의 특징적인 분말 XRD 패턴을 도시한다.
도 6은 약 69 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 31 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 II의 다형태 혼합물의 특징적인 분말 XRD 패턴을 도시한다.
도 7은 약 63 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 37 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 II의 다형태 혼합물의 특징적인 분말 XRD 패턴을 도시한다.
정의
본원에서 사용되는 용어인 상태, 장애 또는 질환을 "치료하는 것" 또는 "치료"는 (1) 상태, 장애 또는 질환으로 고통받거나 걸리기 쉽지만 아직은 상태, 장애 또는 질환의 임상적 또는 준임상적 증상들을 경험하거나 나타내지 않는 포유동물에서 나타나는 상태, 장애 또는 질환의 임상적 증상들이 나타나는 것을 방지하거나 지연시키는 것, (2) 상태, 장애 또는 질환을 억제하는 것, 즉 질병 또는 최소한 하나의 임상적 또는 그것의 준임상적 증상의 발생을 정지 또는 감소시키는 것 또는 (3) 질병을 경감시키는 것, 즉 상태, 장애 또는 질환 또는 최소한 하나의 그것의 임상적 또는 준임상적 증상들의 퇴행을 유발하는 것을 의미한다. 치료되는 대상이 나타내는 유익은 통계학적으로 중요하거나 또는 최소한 환자 또는 의사에게 인지되는 정도이다.
본원에서 사용된 용어 "치료적으로 효과적인 양"은 상태, 장애 또는 질환을 치료하기 위해 포유류에게 투여할 때 그러한 치료를 이루기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적으로 효과적인 양"은 화합물, 질병 및 그것의 심각성과 치료하고자 하는 포유류의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 따라 달라질 것이다.
본원에서 사용된 용어 "전달"은 특별한 위치에서 활성 성분의 치료적으로 효 과적인 혈중 농도를 유발하도록 숙주 수단 내의 특별한 위치에 활성 성분의 치료적으로 효과적인 양을 제공하는 것을 의미한다. 이것은 숙주에 대한 활성 성분의, 예컨대 국소적, 국부적 또는 전신성 투여여 의해 이루어질 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "대상" 또는 "환자" 또는 "숙주"는 포유류 동물, 바람직하게는 사람을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "완충제"는 알칼리 산을 희석 또는 첨가할 때 pH의 변화를 억제하기 위하여 사용된 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 그러한 화합물d의 예를 들면, 제한 없이, 메타인산 칼륨, 인산 칼륨, 아세트산 일염기성 나트륨 및 시트르산 나트륨 무수물 및 탈수물 및 당해 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들에게 공지되어 있는 다른 그러한 물질을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "감미제"는 제제에 단맛을 부여하기 위하여 사용된 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 그러한 화합물의 예를 들면, 제한 없이, 아스파탐, 덱스트로오스, 글리세린, 만니톨, 사카린 나트륨, 소르비톨, 슈크로오스, 프룩토오스 및 당해 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들에게 공지되어 있는 다른 그러한 물질을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "결합제"는 정제를 과립화할 때 분말 입자의 점착을 유발하기 위해 사용된 물질을 의미하는 것으로 의도된다. 그러한 화합물의 예를 들면, 제한 없이, 아카시아 알긴산, 트라가칸트, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리(비닐피롤리돈), 압축가능한 당 (예컨대 NuTab), 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액체 글루코오스, 메틸셀룰로오스, 포비돈 및 사전-젤라틴화된 전분, 그것들의 조합 및 당해 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들에게 공지되어 있는 다른 그러한 물질을 포함한다.
필요에 따라 다른 결합제들이 본 발명에 포함될 수 있다. 예시적인 결합제는 전분, 폴리(에틸렌 글리콜), 구아르 검, 다당, 벤토나이트, 당, 전화당, 폴록사머 (PLURONICTM F68, PLURONICTM F127), 콜라겐, 알부민, 비수성 용매 중의 셀룰로오스, 그것들의 조합 등이다. 다른 결합제로는 예를 들면 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 공중합체, 폴리에틸렌 에스테르, 폴리에틸렌 소르비탄 에스테르, 폴리(에틸렌 옥사이드), 미정질 셀룰로오스, 폴리(비닐피롤리돈), 그것들의 조합 및 당해 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들에게 공지되어 있는 다른 그러한 물질이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "희석제" 또는 "충전제"는 정제 및 캡슐의 제조시에 원하는 벌크, 흐름 특성, 및 압축 특성을 유발하기 위하여 충전제로서 사용되는 비활성 물질을 의미하는 것으로 의도된다. 그러한 화합물의 예를 들면, 제한 없이, 인산 이염기성 칼슘, 카올린, 슈크로오스, 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 침전된 탄산 칼슘, 소르비톨, 전분, 그것들의 조합 및 당해 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들에게 공지되어 있는 다른 그러한 물질을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "유동화제"는 정제를 압축하는 동안 흐름 특성을 개선하고 케이크 방지 효과를 유발하기 위하여 정제 및 캡슐 제형에 사용된 제제를 의미하는 것으로 의도된다. 그러한 화합물의 예를 들면, 제한 없이, 콜로이드상 실리 카, 규산 칼슘, 규산 마그네슘, 실리콘 하이드로겔, 옥수수 전분, 탈크, 그것들의 조합 및 당해 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들에게 공지되어 있는 다른 그러한 물질을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "윤활제"는 정제를 압축하는 동안 마찰을 감소시키기 위하여 정제 제형에 사용되는 물질을 의미하는 것으로 의도된다. 그러한 화합물의 예를 들면, 제한 없이, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산, 스테아르산 아연, 그것들의 조합 및 당해 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들에게 공지되어 있는 다른 그러한 물질을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "붕괴제"는 고체 덩어리가 보다 쉽게 분산되고 또는 용해되는 보다 작은 입자들로 파괴되는 것을 촉진하기 위하여 고체 단위용량 형태로 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 예시적인 붕괴제로는 예를 들면 제한 없이 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 그것의 사전 젤라틴화된 및 변형된 전분, 감미제, 클레이, 예컨대 벤토나이트, 미정질 셀룰로오스 (예컨대 AvicelTM), 카르시움 (예컨대 AmberliteTM), 알긴산염, 글리콜산 전분 나트륨, 검, 예컨대 아가, 아구아르, 로쿠스트 빈, 카라야, 펙틴, 트라가칸트, 그것들의 조합 및 당해 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들에게 공지되어 있는 다른 그러한 물질을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "습윤제"는 고체 입자와 액체 사이에 긴밀한 접촉이 이루어지는 것을 돕기 위하여 사용된 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 예시적 인 습윤제로는 예를 들면 제한 없이, 젤라틴, 카세인, 레시틴 (포스파티드), 아카시아 검, 콜레스테롤, 트라가칸트, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르산 칼슘, 모노스테아르산 글리세롤, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화용 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (예컨대 마크로골 에테르, 예컨대 세토마크로골 1000), 폴리옥시에틸렌 캐스터유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대 TWEENTM), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 콜로이드상 이산화규소, 포스페이트, 도데실 황산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록실 프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 비결정성 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 틸록사폴 (알킬 아릴 폴리에테르 알코올 유형의 비이온성 액체 중합체, 슈페리논 또는 트리톤으로도 알려져 있다), 그것들의 조합 및 당해 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들에게 공지되어 있는 다른 그러한 물질을 포함한다.
이들 부형제 중 대부분은 문헌에 상세하게 설명되어 있다 (예컨대 Howard C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, (7th Ed. 1999); Alfonso R. Gennaro et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th Ed. 2000); 및 A. Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (3rd Ed. 2000)).
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명의 한 구체예는 비정질 아프레피탄트를 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 고체 형태의 아프레피탄트를 제공하는데, 그때에 고체 아프레피탄트의 최소한 80 중량%는 아프레피탄트의 비정질 형태이다. 다른 구체예는 실질적으로 비정질 형태의 아프레피탄트를 제공한다. 실질적으로 비정질 아프레피탄트는 매우 낮은 함량의 결정성 비정질 아프레피탄트, 예컨대 약 5% 미만의 결정성, 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱 바람직하게는 약 1% 미만의 결정성을 함유할 수 있다. 결정성은 당해 기술분야에 숙련된 사람들에게 친숙한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 이들 방법은, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 분말 X-선 회절, 차등 주사 열량 측정, 동적 증기 흡착, 등온 열량측정, 역상 가스 크로마토그래피, 근적외선 분광학 및 고체-상 NMR을 포함한다. 본 발명의 비정질 아프레피탄트는 실질적으로 순수한 형태이다. 비정질 아프레피탄트의 실질적으로 순수한 형태는 HPLC에 의해 측정되는 바 약 98%와 동일하거나 큰, 바람직하게는 약 99%와 동일하거나 큰, 그리고 가장 바람직하게는 약 99.5%와 동일하거나 큰 화학적 순도를 가질 수 있다. 본 발명의 비정질 아프레피탄트의 XRD 및 IR 패턴은 실질적으로 도 1 및 도 2를 따른다.
본 발명의 비정질 아프레피탄트는 최소한 (a) 아프레피탄트를 녹일 수 있는 하나 또는 그 이상의 용매에 아프레피탄트를 포함하는 용액을 제공하는 단계; 그리고 (b) 실질적으로 비정질 아프레피탄트를 제공하기 위하여 용액으로부터 용매를 제거하는 단계에 의하여 얻어질 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (a)에서 최소한 아프레피탄트와 그 아프레피탄트를 녹일 수 있는 용매를 함유하는 용액이 형성된다. 방법에서 출발 물질로서 사용되는 아프레피탄트는 어떠한 형태, 예컨대 아프레피탄트의 함수화물, 용매화합물, 다형 형태 등일 수 있다. 아프레피탄트를 제조하는 방법은 잘 알려져 있다 (예컨대 미국 특허 제 5,719,147호 및 6,096,742호). 본원에서 사용하기 위해 아프레피탄트를 녹일 수 있는 적당한 용매는 그것에 한정되지는 않지만, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알코올성 용매, 방향족 탄화수소 용매, 비-방향족 탄화수소 용매, 물, 등과 그것들의 혼합물을 포함한다. 유용한 알코올성 용매로는, 그것에 한정되지는 않지만 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 그것들의 혼합물이 있다. 유용한 방향족 탄화수소 용매로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 그것들의 혼합물이 있다. 유용한 비-방향족 탄화수소 용매로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 헥산, 헵탄 등과 그것들의 혼합물이 있다. 바람직하게는 용매는 알코올이거나 알코올과 물과의 혼합물이고, 가장 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합물이다. 용매의 양은 약 10 내지 약 35 %w/v, 바람직하게는 약 15 내지 약 25 %w/v/의 범위일 수 있다.
용해는 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 실온에서 (약 25℃ 내지 약 30℃의 온도 범위에서) 수행될 수 있다. 용매 중에서 아프레피탄트가 용해된 후에 용액은 임의로 당해 기술분야에 공지되어 있는 어떠한 표준 여과 기법을 사용하여 용액 중에 존재하는 어떠한 외래성 물질을 제거하기 위해 여과될 수 있다. 필요에 따라 예컨대 셀라이트와 같은 여과 보조제가 용액에 첨가될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (b)에서 용매는 실질적으로 비정질 아프레피탄트를 제공하기 위하여 제거된다. 용매는 예를 들면 실질적으로 완전한 용매의 증발, 용액의 농축, 비정질 형태를 얻기 위한 냉각, 및 비활성 대기, 예컨대 질소 분위기 하에서의 고체의 여과에 의해 제거될 수 있다. 증발은 당해 기술분야에 공지되어 있는 기법에 의해, 예컨대 영하의 온도에서의 동결건조에 의해 또는 냉동-건조 기법에 의해 이루어질 수 있다. 용액은 또한 건조한 비정질 분말을 얻기 위하여, 예를 들면 파일럿 플랜트 회전 농축기(pilot plant Rota vapor), 진공 패들 건조기에서 또는 교반된 얇은 막 건조기 ("ATFD")를 사용함으로써 플래쉬 증발 기법에 의해 약 720mmHg 이상의 진공하에서 종래의 반응기에서 완전히 증발될 수 있고, 또는 분무 건조에 의해서도 증발될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서 용매의 제거는 분무-건조에 의해 수행된다. 이 방법은 아프레피탄트와 아프레피탄트를 녹일 수 있는 용매를 함유하는 용액을 분무 건조기 안에 로딩하는 것과 약 10 내지 약 300ml/시간, 바람직하게는 약 40 내지 약 200ml/시간의 범위의 유속으로 분무하여 비정질 아프레피탄트를 회수하는 것을 포함한다. 분무 건조기로의 공기 유입 온도는 약 25℃ 내지 약 150℃이며 바람직하게는 약 60℃ 내지 110℃이다. 사용된 출구 공기 온도는 약 30℃ 내지 약 90℃이다.
본 발명의 다른 구체예에서 용매의 실질적인 제거는 수직의 교반된 얇은 막 건조 (ATFD) 또는 증발을 통하여 수행될 수 있다. 교반된 얇은 막 증발기법은 조절된 조건 하에서 흐르는 필름의 기계적 교반과 결합된 직접적인 열 전달을 사용하여 휘발성 성분을 분리하는 것을 포함한다. ATFD에서 출발 용액은 중심에 있는 회전식 교반기와 외부에 있는 가열 재킷 사이의 원주형 공간 안에 위로부터 공급된다. 로터 회전은 아래쪽으로 흐르는 용액을 교반하는 한편 가열 재킷은 용액을 가열한다.
필요에 따라 상기 방법에 따라 얻어진 비정질 아프레피탄트는 추가로 예를 들면 진공 트레이 건조기, 로토콘(Rotocon) 진공 건조기, 진공 패들 건조기 또는 파일럿 플랜트 회전 농축기에서 건조되어 잔류 용매의 양이 한층 더 적어질 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 아프레피탄트의 다형 형태 I 및 II를 함유하는 다형태 혼합물을 제공한다. 아프레피탄트는 다형태 사이의 비율이 상대적으로 일정한 방식으로 다형 형태 I 및 II의 혼합물로서 결정화될 수 있다. 본 발명의 다형태 혼합물은 혼합물의 총 중량을 토대로 하여 최소한 약 5 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 I 또는 II를 함유할 수 있고, 혼합물의 나머지 양은 아프레피탄트의 다른 다형 형태일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 다형태 혼합물은 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 I과, 약 95 중량% 내지 약 25 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 함유할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 다형태 혼합물은 약 11 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 89 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 다형태 혼합물은 약 20 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 80 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 함 유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 다형태 혼합물은 약 30 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 70 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 다형태 혼합물은 약 65 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 35 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 함유할 수 있다.
본 발명의 다형태 혼합물은 최소한 (a) 아프레피탄트를 녹일 수 있는 하나 또는 그 이상의 용매 중의 아프레피탄트 용액을 제공하는 단계; (b) 임의로 그 용액을 회분화 처리하는 단계; (c) 임의로 용매 용액을 여과하여 어떠한 외래성 물질을 제거하는 단계; (d) 항-용매를 용액에 첨가하는 단계; 그리고 (e) 아프레피탄트의 다형태 혼합물을 분리하는 단계에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (a)에서, 용액은 아프레피탄트를 적당한 용매에 녹이거나 또는 전 처리 단계로부터 아프레피탄트의 기존 용액을 사용하여 제공된다. 본 발명의 방법에 사용된 출발 물질은 아프레피탄트의 어떠한 결정성 또는 다른 형태, 이를테면 다양한 용매 화합물 및 함수화물일 수 있다. 결정화 방법을 사용하면 출발 물질의 결정 형태는 일반적으로 보통은 최종 결과에 영향을 미치지 않는데, 왜냐하면 원래의 결정 형태가 용액에서 한 번 변화할 것이기 때문이다.
적당한 용매로는, 그것에 한정되는 것은 아니지만, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알코올성 용매, 방향족 탄화수소 용매, 비-방향족 탄화수소 용매, 물, 등과 그것들의 혼합물을 포함한다. 유용한 알코올성 용매로는, 그것에 한정되지는 않지만 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 그것들의 혼합물이 있다. 유용한 방향족 탄화수소 용매로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 그것들의 혼합물이 있다. 유용한 비-방향족 탄화수소 용매로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 헥산, 헵탄 등과 그것들의 혼합물이 있다. 바람직하게는 용매는 알코올이거나 알코올과 물과의 혼합물이고, 가장 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합물이다. 용해는 약 20℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 용매의 양은 약 10 내지 약 35 %w/v, 바람직하게는 약 15 내지 약 25 %w/v/의 범위일 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (b) 및 (c)에서, 투명한 용액은 회분화 처리되거나 및/또는 여과되어, 당해 기술분야에 공지되어 있는 어떠한 표준 여과 기법을 사용함으로써 용액에 존재하는 어떠한 외래성 물질이 제거될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (d)에서, 항-용매가 용액에 첨가된다. 적당한 항-용매로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 물, 알칸, 에테르, 방향족 탄화수소 및 그것들의 혼합물이 있다. 바람직한 항-용매는 물, 부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 톨루엔 및 p-크실렌이다. 항-용매의 양은 약 0.2 내지 약 2% w/v일 수 있고, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1% w/v이다. 항-용매는 실온에서 약 10 내지 약 30분의 기간 동안 첨가될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계(e)에서, 다형태 혼합물은 용액으로부터 분리된다. 다형태 혼합물은 당해 기술분야에 공지되어있는 기법들, 예컨대 여과, 증발 등에 의해 분리될 수 있다. 분리된 혼합물은 그런 다음 추가로 건조될 수 있다.
초기에 공지된 아프레피탄트의 형태 I 및 II의 개별적인 다형태 비율을 정량하기 위하여, 이들 형태의 혼합물이 제조되고 그것들에 대해 분말 X-선 회절이 수행된다. 개별적인 다형태 백분율 대 개별적인 다형태에 상응하는 피크 면적의 플롯이 도표화되어 선형 회귀 계수가 얻어진다. 각각 아프레피탄트의 형태 I 및 II에 상응하는 대략 15.3°(2θ) 및 18.2°(2θ)에서의 X-선의 회절이 다형태의 비율을 정량하기 위해 사용되었다. 그런 다음 다형태의 비율을 얻기 위하여, 개별적인 다형태의 피크 면적의 비 대 다형태의 (중량)비의 로그를 도표화함으로써 선형 회귀 계수가 얻어진다. 선형 플롯, 이진법으로 표현된 개별적인 형태의 백분율로부터 얻어진 방정식을 사용하여 다형태 혼합물이 계산되는데, 그것은 초기에 피크 면적의 비율을 가지며, 당업자의 지식 범위 내에 있다.
본 발명의 다른 측면으로, HPLC에 의해 측정되는 바 약 98%와 같거나 보다 큰, 바람직하게는 약 99%와 같거나 보다 큰, 보다 더 바람직하게는 약 99.5%와 같거나 보다 큰 순도를 가지는 본 발명의 다형태 혼합물이 얻어질 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 개시된 다형 형태 I 및 II의 아프레피탄트의 신규한 비정질 아프레피탄트 및/또는 다형태 혼합물을 함유하는 약제학적 조성물이다. 그러한 약제학적 조성물은 포유류 환자에게 어떠한 단위용량 형태로, 예컨대 액체, 분말, 엘릭시르, 주사용 용액 등으로 투여될 수 있다. 단위용량 형태는 경구, 볼, 비경구, 눈, 직장, 경피 경로 등에 의하여 환자에게 투여되도록 적용될 수 있다. 경구용 단위용량 형태는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 정제, 환, 캡슐, 트로키, 샤쉐이(sachet), 현탁액, 분말, 당의정, 엘릭시르 등을 포함한다. 본 원에 개시된 비정질 아프레피탄트 및/또는 아프레피탄트의 다형태 혼합물은 또한 좌제, 연고 및 현탁액으로서, 및 다른 경로에 의해 투여되는 비경구 현탁액으로서 투여될 수 있다. 그러나 모든 투여 모드, 예컨대 경구, 직장, 비경구, 비강내 및 국소적인 투여가 고려된다. 신규한 비정질 아프레피탄트 및/또는 아프레피탄트의 다형태 혼합물의 가장 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 단위용량 형태는 본원에 개시된 신규한 비정질 아프레피탄트 및/또는 아프레피탄트의 다양한 다형태 혼합물을, 마치 본원에 개시된 비정질 아프레피탄트의 하나 또는 그 이상 및/또는 아프레피탄트의 다양한 다형태 혼합물이 조성물의 일부인 것처럼 또는 다르게는 함유할 수 있는 것처럼 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 적당한 부형제, 예컨대 상기에서 설명된 완충제, 감미제, 결합제, 희석제, 충전제, 윤활제, 습윤제 및 붕괴제 및 사용량은 표준 과정과 당 분야의 참조 작업에서의 경험과 고려를 토대로 하여 제형 전문가에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
캡슐의 단위용량은 젤라틴으로 코팅될 수 있는 캡슐 내에 본원에서 개시된 신규한 비정질 아프레피탄트 및/또는 아프레피탄트의 다형태 혼합물을 함유할 것이다. 정제 및 분말은 또한 장에서 녹을 수 있는(장용성) 코팅으로 코팅될 수 있다. 장용성-코팅된 분말 형태는 최소한 프탈산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 카르복시 메틸 에틸 셀룰로오스, 스티렌과 말레산의 공중합체, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 및 유사 물질을 함유하는 코팅을 가질 수 있고, 필요에 따라 그것들은 적당 한 가소제 및/또는 확장제와 함께 사용될 수 있다. 코팅된 캡슐 또는 정제는 그것의 표면에 코팅을 가지거나 또는 장용성-코팅을 가지는 분말 또는 과립을 포함하는 캡슐 또는 정제일 수 있다.
정제화 조성물은 사용된 정제화 방법에 따라 약간의 또는 많은 성분, 원하는 방출 속도 및 다른 인자들을 가질 수 있다. 예를 들어 본 발명의 조성물은 희석제, 예컨대 셀룰로오스-유도된 물질, 예를 들면 분말화된 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 극미세한 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 염 및 다른 치환된 및 미치환된 셀룰로오스; 전분; 사전 젤라틴화된 전분; 무기 희석제, 예컨대 탄산칼슘 및 이인산 칼슘 및 당해 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람에게 공지되어 있는 다른 희석제를 함유할 수 있다. 또 다른 적당한 희석제로는 밀랍, 당 (예컨대 락토오스), 및 당 알코올, 예를 들면 만니톨과 소르비톨, 아크릴레이트 중합체 및 공중합체와 또한 펙틴, 덱스트린 및 젤라탄이 있다.
본 발명에서 고려되는 다른 부형제로는 결합제, 예컨대 아카시아 검, 사전 젤라틴화된 전분, 알긴산 나트륨, 글루코오스 및 습식 및 건식 과립화 및 직접적인 압축 정제화 방법에 사용된 다른 결합제; 붕괴제, 예컨대 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 등; 스테아르산 마그네슘 및 칼슘과 스테아릴 푸마레이트 나트륨과 같은 윤활제; 풍미제; 감미제; 보존제; 약제학적으로 허용되는 염료 및 유동화제, 예컨대 이산화 규소를 포함한다.
본원에 개시된 신규한 비정질 아프레피탄트 및/또는 아프레피탄트의 다형태 혼합물의 실제 단위용량 수준은, 특별한 조성물 및 투여 방법에 바람직한 치료적 반응을 얻기 위하여 효과적인 본 발명의 비정질 아프레피탄트 및/또는 아프레피탄트의 다형태 혼합물의 양을 얻기 위해 달라질 수 있다. 그러므로 선택된 단위용량 수준은 예를 들면 원하는 치료 효과, 투여 경로, 원하는 치료 기간, 및 다른 요인들과 같은 인자에 따라 좌우된다. 숙주에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 하루 용량은 1회로 주어지거나 여러 번으로 나누어 투약되며 다양한 인자, 이를테면 예컨대 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간 및 경로, 흡수 및 배설 속도, 다른 약물과의 조합, 치료받고 있는 특정 질환의 심각성 등에 따라 크게 달라질 수 있다. 본원에 개시된 비정질 아프레피탄트 및/또는 다형태 혼합물의 단위용량의 양은 상표명 Emend®하에 시판되는 아프레피탄트의 단위용량의 양, 예컨대 40mg, 80mg 및 125mg/일과 유사할 수 있다. 본원의 약제학적 조성물은 어떠한 방출 형태로든지, 예컨대 즉시 방출, 지속성 방출, 조절된 방출 등의 형태로 제형될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 본원에 개시된 신규한 비정질 아프레피탄트 및/또는 다형태 혼합물을 약 300 미크론 미만 (D50 및/또는 D90), 바람직하게는 약 200 미크론 미만, 보다 바람직하게는 약 150 미크론 미만, 보다 더 바람직하게는 약 50 미크론 미만, 가장 바람직하게는 약 10 미크론 미만의 입자 크기를 가지는 미분화된 비정질 아프레피탄트 및/또는 미분화된 아프레피탄트의 다형태 혼합물로서 제공 한다. 입자 크기는 예를 들면 Malvern 광 산란, 레이저 광 산란 기법 등에 의해, 예컨대 Malvern Mastersizer 2000을 사용하여 측정될 수 있다. 기수법 Dx는 입자의 X%가 특정 직경 D보다 작은 직경을 가지는 것을 의미한다는 것이 주지된다. 그러므로 약 300 미크론의 D50은 비정질 아프레피탄트의 입자의 50%가 약 300 미크론보다 작은 직경을 가지는 것을 의미한다. 본원에 개시된 미분화된 비정질 아프레피탄트 및/또는 아프레피탄트의 다형태 혼합물은 예를 들면 어떠한 분쇄, 연마, 미분화 또는 전술한 원하는 입자 크기 범위 중 하나로 고체 상태 아프레피탄트가 되도록 하기 위하여 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 입자 크기 감소 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
다음의 실시예는 당업자가 본 발명을 실시하는 것을 가능하게 하기 위하여 제공되며 단지 본 발명을 예시하는 것이다. 실시예는 본 발명의 범주를 특징 및 장점으로 규정된 것으로서 제한하는 것으로 판독되어서는 안된다.
실험
순도를 다음의 조건 하에서 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 측정하였다:
칼럼: XTerra RP-18, 250×4.6mm, 5μ
이동상: %A = 완충제 (물 중의 0.1% O-인산)
%B = 아세토니트릴
구배: 시간 (분) %A %B
0.01 58 42
25 58 42
45 30 70
50 30 70
55 58 42
65 58 42
65 58 42
검출기: UV, 210nm
유속: 1ml/분
보유 시간: 19.8분
특성 확인
X-선 분말 회절 스펙트럼을 Cu-양극 (λ=1.5406 Å)과, 45kV, 40mA에서 작동하는 X-선 공급원이 장착된 X-선 분말 회절계에 의해 측정하였다. Ni 필터는 K-베타 방사선을 조각으로 나누기 위하여 사용된다. 2-쎄타 보정을 NIST SRM 640c Si 표준을 사용하여 수행한다. 샘플을 다음의 기기 매개변수를 사용하여 분석하였다: 측정 범위 = 2 ~ 50°2θ; 단계의 너비 = 0.017°; 및 단계당 측정 시간 = 1000초.
IR 스펙트럼을 Perkin Elmer FT-IR 분광기 상에서 얻었다. 샘플을 반사율에 대하여 스펙트럼을 등록하는 KBr 분말 기법에 의하여 제조하였다.
실시예 1
비정질 아프레피탄트의 제조
아프레피탄트 (5g)을 메탄올(500ml)에 약 25℃ 내지 약 45℃ 범위의 온도에서 약 5 내지 약 15분 동안 교반하면서 녹였다. 그 결과의 용액을 다음 조건: 유속 70 내지 200ml/시간, 공기 유입 온도 50 내지 80℃, 및 공기 출구 온도 31 내지 40℃ 하에서 분무-건조하여 용매를 제거함으로써 비정질 아프레피탄트를 제공하였다. 수율 - 1.7g. HPLC 순도 - 99.61%. 이 샘플의 비정질 아프레피탄트의 XRD 및 IR 패턴은 각각 도 1 및 도 2에 나타낸다.
실시예 2
11 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 89 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II 를 포함하는 다형태 혼합물의 제조
아프레피탄트 (2g)을 메탄올 (20ml)에 녹이고 약 50℃ 내지 약 64℃ 범위의 온도에서 완전히 용해될 때까지 가열하였다. 중성 등급의 Norit 회분(charcoal)을 그 용액에 첨가하였다. 그 결과의 용액을 하이플로(hyflo)를 통하여 여과하고 고온의 메탄올 (5ml)로 세척하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 그런 다음 약 10 내지 약 30분에 걸쳐 물 (10.5ml)을 한 방울씩 첨가하였다. 물을 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 교반기를 155 회전/분 (RPM)으로 유지하면서 교반하였다. 그 결과 생성된 고체를 진공하에서 여과하고 밤새 건조시켰다. 수율 - 39g. HPLC 순도 - 99.8%. 최종 생성물은 도 3에 표시된 것과 같은 XRD 패턴을 나타냈다.
실시예 3
20 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 80 중량% (±5%)의 아프레 피탄트의 다형 형태 II 를 포함하는 다형태 혼합물의 제조
아프레피탄트 (2g)을 메탄올 (20ml)에 녹이고 약 50℃ 내지 약 64℃ 범위의 온도에서 완전히 용해될 때까지 가열하였다. 중성 등급의 Norit 회분을 용액에 첨가하였다. 그 결과의 용액을 하이플로를 통하여 여과하고 고온의 메탄올 (5ml)로 세척하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 그런 다음 약 10 내지 약 30분에 걸쳐 물 (10.5ml)을 한 방울씩 첨가하였다. 물을 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 교반기를 68 RPM으로 유지하면서 교반하였다. 그 결과 생성된 고체를 진공하에서 여과하고 밤새 건조시켜서 백색의 결정성 분말을 얻었다. 수율 - 39g. HPLC 순도 - 99.8%. 최종 생성물은 도 4에 표시된 것과 같은 XRD 패턴을 나타냈다.
실시예 4
30 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 70 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II 를 포함하는 다형태 혼합물의 제조
아프레피탄트 (2g)을 메탄올 (20ml)에 녹이고 약 50℃ 내지 약 64℃ 범위의 온도에서 완전히 용해될 때까지 가열하였다. 중성 등급의 Norit 회분을 용액에 첨가하였다. 그 결과의 용액을 하이플로를 통하여 여과하고 고온의 메탄올 (5ml)로 세척하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 그런 다음 약 10 내지 약 30분에 걸쳐 물 (10.5ml)을 한 방울씩 첨가하였다. 물을 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 교반기를 88 RPM으로 유지하면서 교반하였다. 그 결과 생성된 고체를 진공하에서 여과하고 밤새 건조시켜서 백색의 결정성 분말을 얻었다. 수율 - 39g. HPLC 순도 - 99.8%. 최종 생성물은 도 5에 표시된 것과 같은 XRD 패턴을 나타냈다.
실시예 5
69 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 31 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II 를 포함하는 다형태 혼합물의 제조
아프레피탄트 (65g)을 650ml의 메탄올에 녹이고 50℃ 내지 64℃의 온도에서 완전히 용해될 때까지 가열한 후, 중성 등급의 Norit 회분을 첨가하였다. 그 결과의 용액을 하이플로를 통하여 여과하고 162.5ml의 고온 메탄올로 세척하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 그런 다음 10 내지 30분에 걸쳐 341.2ml의 물을 한 방울씩 첨가하였다. 물이 완전히 첨가된 후에 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 교반기를 88 내지 90 RPM으로 유지하면서 교반하였다. 그 결과 생성된 고체를 진공하에서 여과하고 밤새 건조시켰다. 수율 - 39g. HPLC 순도 - 99.8%. 최종 생성물은 도 6에 표시된 것과 같은 XRD 패턴을 나타냈다.
실시예 6
63 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 37 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II 를 포함하는 다형태 혼합물의 제조
아프레피탄트 (62g)을 620ml의 메탄올에 녹이고 50℃ 내지 64℃의 온도에서 완전히 용해될 때까지 가열한 후, 중성 등급의 Norit 회분을 첨가하였다. 그 결과의 용액을 하이플로를 통하여 여과하고 155ml의 고온 메탄올로 세척하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 그런 다음 10 내지 30분에 걸쳐 325.5ml의 물을 한 방울씩 첨가하였다. 물이 완전히 첨가된 후에 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 교반기를 90 내지 92 RPM으로 유지하면서 교반하였다. 그 결과 생성된 고체를 진공하에서 여과하고 밤새 건조시켰다. 수율 - 39g. HPLC 순도 - 99.8%. 최종 생성물은 도 7에 표시된 것과 같은 XRD 패턴을 나타냈다.
다양한 변형이 본원에 개시된 구체예에 대해 이루어질 수 있다는 것이 인지될 것이다. 그러므로 상기 설명은 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 오히려 바람직한 구체예의 예시로서 해석되어야 한다. 예를 들어 상기에서 설명되고 본 발명을 실시하기 위한 최선의 방식으로서 실행된 기능들은 단지 예시를 목적으로 하는 것이다. 다른 배열 및 방법들이 본 발명의 범주 및 사상을 벗어남이 없이 당업자들에 의해 실시될 수 있다. 더욱이 당업자들은 본원에 첨부된 특징 및 장점들의 범주 및 사상 내에서 다른 변형을 계획할 것이다.
본 발명은 아프레피탄트의 고체상태의 물리적 특성에 관한 것으로, 이 특성으로 인하여 정제 또는 캡슐 제형과 같은 약제학적 생성물로 프로세싱되는 동안 물질의 취급을 용이하게 하고, 나아가 약제학적 화합물의 고체 상태 물리적 특성은 수성 유체에서의 또는 심지어 환자의 위액에서의 그것의 용해를 쉽게 하며, 그것은 치료적으로도 중요하다.

Claims (45)

  1. (a) 아프레피탄트를 녹일 수 있는 하나 또는 그 이상의 용매 중의 아프레피탄트 용액을 제공하는 단계; 및
    (b) 실질적으로 용액으로부터 용매를 제거하여 비정질 아프레피탄트를 제공하는 단계를 포함하는 비정질 형태의 아프레피탄트의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 용매는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알코올성 용매, 방향족 탄화수소 용매, 비-방향족 탄화수소 용매 및 그것들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 용매를 포함하는 것인 비정질 형태의 아프레피탄트의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 용매는 알코올 또는 알코올과 물의 혼합물인 것인 비정질 형태의 아프레피탄트의 제조방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 단계 (b)는 분무 건조하는 것을 포함하는 것인 비정질 형태의 아프레피탄트의 제조방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 단계 (b)에서 회수되는 비정질 아프레피탄트는 실질적으로 순수한 것인 비정질 형태의 아프레피탄트의 제조방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 단계 (b)에서 회수되는 비정질 아프레피탄트는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 측정되는 바 약 99%와 같거나 보다 큰 순도를 가지는 것인 비정질 형태의 아프레피탄트의 제조방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 하나의 항에 따라 제조된 비정질 아프레피탄트.
  8. 비정질 형태의 아프레피탄트.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 비정질 아프레피탄트는 약 80 중량% 이상의 비정질 아프레피탄트를 함유하는 것인 비정질 아프레피탄트.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 비정질 아프레피탄트는 실질적으로 순수한 형태인 것인 비정질 아프레피탄트.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 비정질 아프레피탄트는 HPLC에 의해 측정되는 바 약 99%와 같거나 보다 큰 순도를 가지는 것인 비정질 아프레피탄트.
  12. 제 8 항 내지 제 10 항중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 비정질 아프레피탄트는 HPLC에 의해 측정되는 바 약 99.5%와 같거나 보다 큰 순도를 가지는 것인 비정질 아프레피탄트.
  13. 제 7 항 내지 제 12 항중 어느 하나의 항의 비정질 아프레피탄트의 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 보조제를 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  15. 제 13 항 및 제 14 항중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 조성물은 정제, 캐플릿, 캡슐, 현탁액, 트로키 또는 분말의 형태인 것 인 약제학적 조성물.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 아프레피탄트는 약 150 미크론보다 작은 D50 및 D90 입자 크기를 가지는 미분화된 아프레피탄트인 것인 약제학적 조성물.
  17. 제 13 항 내지 제 15 항중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 아프레피탄트는 약 15 미크론보다 작은 D50 및 D90 입자 크기를 가지는 미분화된 아프레피탄트인 것인 약제학적 조성물.
  18. 혼합물의 총 중량을 토대로 하여 약 5 중량% 이상의 아프레피탄트의 다형 형태 I 또는 다형 형태 II와, 그 혼합물의 나머지로서 아프레피탄트의 다른 다형 형태를 포함하는 다형태 혼합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 다형태 혼합물은 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 I과, 약 95 중량% 내지 약 25 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 함유하는 것인 다형태 혼합물.
  20. 제 18 항에 있어서,
    상기 다형태 혼합물은 약 11 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 89 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 함유하는 것인 다형태 혼합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 다형태 혼합물은 실질적으로 도 3에 따르는 분말 X-선 회절 (XRD) 패턴을 특징으로 하는 것인 다형태 혼합물.
  22. 제 18 항에 있어서,
    상기 다형태 혼합물은 약 20 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 80 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 함유하는 것인 다형태 혼합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 다형태 혼합물은 실질적으로 도 4에 따르는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 것인 다형태 혼합물.
  24. 제 18 항에 있어서,
    상기 다형태 혼합물은 약 30 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 70 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 함유하는 것인 다형태 혼합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 다형태 혼합물은 실질적으로 도 5에 따르는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 것인 다형태 혼합물.
  26. 제 18 항에 있어서,
    상기 다형태 혼합물은 약 65 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 35 중량% (±5%)의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 함유하는 것인 다형태 혼합물.
  27. 제 18 항에 있어서,
    상기 다형태 혼합물은 약 69 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 31 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 함유하는 것인 다형태 혼합물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 다형태 혼합물은 실질적으로 도 6에 따르는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 것인 다형태 혼합물.
  29. 제 18 항에 있어서,
    상기 다형태 혼합물은 약 63 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 I과 약 37 중량%의 아프레피탄트의 다형 형태 II를 함유하는 것인 다형태 혼합물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 다형태 혼합물은 실질적으로 도 7에 따르는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 것인 다형태 혼합물.
  31. 제 18 항 내지 제 30 항중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 다형태 혼합물은 HPLC에 의해 측정되는 바 약 99%와 같거나 보다 큰 순도를 가지는 것인 다형태 혼합물.
  32. 제 18 항 내지 제 30 항중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 다형태 혼합물은 HPLC에 의해 측정되는 바 약 99.5%와 같거나 보다 큰 순도를 가지는 것인 다형태 혼합물.
  33. 제 18 항 내지 제 32 항중 어느 하나의 항에 따른 다형태 혼합물의 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 보조제를 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  35. 제 33 항 및 제 34 항중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 조성물은 정제, 캐플릿, 캡슐, 현탁액, 트로키 또는 분말의 형태인 것인 약제학적 조성물.
  36. 제 33 항 내지 제 35 항중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 다형태 혼합물은 약 150 미크론보다 작은 D50 및 D90 입자 크기를 가지는 것인 약제학적 조성물.
  37. 제 33 항 내지 제 35 항중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 다형태 혼합물은 약 15 미크론보다 작은 D50 및 D90 입자 크기를 가지는 것인 약제학적 조성물.
  38. (a) 아프레피탄트를 녹일 수 있는 하나 또는 그 이상의 용매 중의 아프레피탄트의 용액을 제공하는 단계;
    (b) 그 용액에 항-용매(anti-solvent)를 첨가하는 단계; 및
    (c) 다형태 혼합물을 분리하는 단계
    를 포함하는 제 18 항 내지 제 32 항중 어느 하나의 항에 따른 아프레피탄트의 다형 형태 I 및 II의 혼합물의 제조 방법.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 용매는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알코올성 용매, 방향족 탄화수소 용매, 비-방향족 탄화수소 용매 및 그것들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 용매를 포함하는 것인 다형태 혼합물의 제조방법.
  40. 제 38 항에 있어서,
    상기 용매는 알코올 또는 알코올과 물의 혼합물인 것인 다형태 혼합물의 제조방법.
  41. 제 38 항에 있어서,
    상기 항-용매는 물, 알칸 용매, 에테르 용매, 방향족 탄화수소 용매 및 그것들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 다형태 혼합물의 제조방법.
  42. 제 38 항 내지 제 41 항중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 항-용매는 물, 부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 톨루엔, p-크실렌 및 그것들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 다형태 혼합물의 제조방법.
  43. 제 38 항에 있어서,
    상기 용매는 메탄올이고 상기 항-용매는 물인 것인 다형태 혼합물의 제조방법.
  44. 제 38 항 내지 제 43 항중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 제조방법은 단계 (a)의 회분화(charcoalizing) 단계를 더 포함하는 것인 다형태 혼합물의 제조방법.
  45. 제 7 항 내지 제 12 항중 어느 하나의 항에 따른 비정질 아프레피탄트와 제 18 항 내지 제 32 항중 어느 하나의 항에 따른 다형태 혼합물의 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물.
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