JP2013525473A - ８−ヒドロキシキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。

（式中、Ｒ₁は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、オルト、メタ及び／又はパラ位において１、２、３又は４つの電子求引基又は電子供与基で任意に置換されていてもよく、Ｒ₂は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、１以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、Ｒ₃は、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、オルト、メタ又はパラ位において１、２、３又は４つの電子求引基又は電子供与基で任意に置換されていてもよく、Ｒ₄は、水素原子、低級アルキル基又は酸性官能基であり、ｎは１又は２である。）本発明に係る化合物は、主に神経学的及び／又は酸化ストレス関連疾患の治療のための薬剤に使用することができる。
【選択図】図２

Description

本発明は、新規キノリン誘導体、新規キノリン誘導体の合成、新規キノリン誘導体を含む医薬組成物、新規キノリン誘導体を含む医薬組成物の調製並びに本発明に係る新規８−ヒドロキシキノリン誘導体の、様々な疾患、特に神経学的及び／又は酸化ストレス関連疾患の治療及び予防における使用に関する。

本願は、細胞保護・金属キレート形成剤及びその医学的使用を開示する。また、本発明は、虚血、再潅流障害、心臓血管疾患、神経変性障害（アルツハイマー病及びハンチントン病を含む）及び外傷の治療を目的とする。また、本発明は、鬱病及び不安障害等のその他の神経精神疾患の治療を目的とする。また、本発明は、肝臓、腎臓又は肺損傷の治療を目的とする。本発明に係る化合物は神経保護・心保護薬として使用することができ、神経精神疾患の治療にも使用することができる。

なお、本願明細書に引用する特許文献及び非特許文献は本願明細書に援用するものとする。

様々な病因的細胞損傷及び細胞死は、多くの心臓血管疾患、神経学的疾患及び炎症性疾患の主要な特徴である。細胞損傷は、細胞の低酸素状態又は虚血、様々な酸化物質又はフリーラジカルの形成及び／又は様々な生物学的媒介物質（サイトカイン、ケモカイン、脂質媒介物質）の生産過剰によって生じる場合がある。これらの過程は相互依存的である場合が多く、自己増幅（「自殺的」）細胞内サイクルの一部として生じ、ヒト疾患の多くの判定根拠となる。細胞死は通常アポプトーシス又は壊死とみなされるが、アポプトーシス及び壊死は細胞損傷の２つの結末のみを表すものである。細胞死に関与する細胞間機序は複雑だが、細胞死エフェクターファミリー（カスパーゼ）の活性化、ミトコンドリア機能障害、ミトコンドリアの脱分極、活性酸素種の生成及びミトコンドリア成分のサイトゾルへの放出を引き起こす場合が多い（非特許文献１〜４）。細胞死の経路はポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性化を含む。ＰＡＲＰは核において発現する（非特許文献５）。

細胞損傷及び細胞死を防止する化合物は、通常は細胞保護化合物と呼ばれる。細胞保護は、多くの薬理学的及び生化学的方法によって達成することができる。例えば、酸化物質及びフリーラジカルの捕捉剤の使用、「細胞死エフェクタ経路」の阻害剤の使用、細胞膜の安定化等が挙げられる。虚血又は虚血関連疾患の過程では、鉄及び銅カチオンが組織から放出されてＨａｂｅｒ−Ｗｅｉｓｓ経路におけるヒドロキシルフリーラジカルの形成を促進し、細胞損傷を引き起こす。これらの金属カチオンの不活性化又はキレート形成によって細胞保護作用を得ることができる。そのため、鉄キレート形成親鉄剤（例えば、鉄キレート剤）を投与することによって鉄及び銅カチオンの触媒効率を減少させるための実験が行われている（非特許文献６及び７）。

グルタミン酸塩は、化学伝達物質としてグルタミン酸塩を使用する神経系細胞のシナプトソームから亜鉛カチオンと共に放出されることが知られている。通常、神経シナプスにおいて放出された亜鉛は再びシナプトソーム内に迅速に取り込まれる。虚血、発作及び脳病変により、シナプトソームから放出された亜鉛は神経細胞を取り囲む細胞外液に蓄積する。過剰量の亜鉛が細胞体に入ると、亜鉛はアポプトーシス及び壊死を介して細胞死を引き起こす場合がある。上記機序を介した亜鉛キレート形成によって細胞を保護することができ、様々な神経精神疾患の転帰に影響を及ぼす可能性がある（非特許文献８及び９）。

従って、血小板内の亜鉛と結合して血小板の構造を弱める亜鉛キレート化剤はアルツハイマー病の治療に有用である可能性がある（非特許文献１０及び１１）。また、亜鉛キレート化剤はハンチントン病の治療にも有用である可能性がある（非特許文献１２）。

別の細胞保護方法では、保護作用を媒介する細胞内経路を誘発する。この方法の原型は、細胞保護遺伝子（例えば、抗酸化酵素、熱ショックタンパク質及びその他の遺伝子）の過剰調節を引き起こすために細胞又は器官を短時間虚血状態とする「虚血性プレコンディショニング」である。ヘムオキシゲナーゼ（ＨＯ−１）の発現はいくつかの実験において細胞保護作用を示している（例えば、非特許文献１３及び１４）。

細胞保護的方法に関連する特許文献としては、様々なアポトーシス経路又はエフェクターの阻害剤（例えば、特許文献１〜８）、細胞損傷時のミトコンドリア機能を維持（例えば、特許文献９〜１２）、ＰＡＲＰ酵素の触媒活性の直接的な阻害（例えば、特許文献１３〜２１）及び細胞保護遺伝子（ヘムオキシゲナーゼを含む）の過剰調節（例えば、特許文献２２及び２３）に関する特許文献がある。

特許文献２４は、小胞体ストレスの阻害に使用される化合物を開示している。

近年、細胞保護化合物の系統的同定のために細胞ベーススクリーニング試験が行われている。上記試験では、ある種の形態の細胞損傷をシミュレートし、細胞損傷を予防するか、遅らせる化合物を特定するために化学ライブラリーをスクリーニングする（例えば、非特許文献１５）。しかしながら、スクリーニング試験は作用機序を特定するものではなく、作用機序を特定するためには二次的な試験が必要である。

米国特許第６，９４９，５１６号 米国特許第６，７３７，５１１号 米国特許第６，５４４，９７２号 米国特許第６，５２１，６１７号 米国特許第６，４９５，５２２号 米国特許第７，６０４，９８９号 米国特許第７，６０１，８４６号 米国特許第７，５３３，８５２号 米国特許第６，５５２，０７６号 米国特許第６，５１１，９６６号 米国特許第７，５５０，４３９号 米国特許第７，５２８，１７４号 米国特許第６，４７６，０４８号 米国特許第６，５３１，４６４号 米国特許第７，６０１，７１９号 米国特許第７，５９５，４０６号 米国特許第７，５５０，６０３号 米国特許第７，４４９，４６４号 米国特許第７，２１７，７０９号 米国特許第６，９５６，０５３号 米国特許第６，５３４，６５１号 米国特許第７，５２４，８１９号 米国特許第７，３６４，７５７号 米国特許出願公開第２００８／２９３６９９号

Ｓｚａｂo，２００５ Ｄｕｐｒｅｚ ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｄｅｇｔｅｒｅｖ eｓ Ｙｕａｎ，２００８ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｊａｇｔａｐ ａｎｄ Ｓｚａｂo，２００５ Ｌｅｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０００ Ｂｒｉｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｒｅｇｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２００１ Ｋｏｈ ｅｔ ａｌ．，１９９６ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｓｃｈaｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｉｄｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ｇｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００７

本願発明者らは、細胞ベーススクリーニング法によって新規ヒドロキシキノリン誘導体を発見・特定した。これらの化合物は酸化ストレスによって誘発される細胞損傷から細胞を保護するため、多くの疾患の治療に使用することができる可能性がある。本発明に係る化合物は様々な細胞作用（例えば、鉄キレート形成、ＰＡＲＰ活性化の阻害、ミトコンドリア機能障害の阻害、ヘムオキシゲナーゼの活性化及び鉄イオンとのキレート形成）を示す。本発明を実現する過程において、キレート剤は鉄、亜鉛及び銅カチオンを含まない状態で添加しているため、これらの化合物は生理系に接触した際にこれらのカチオンと錯体を形成する。

本発明に係る医薬組成物は、鉄、銅又は亜鉛カチオンと錯体を形成していないキレート剤を活性薬剤として含む。

また、本発明は、細胞死に関連する症状に罹患した患者のための神経保護及び／又は心保護処置を提供することを目的とする。本発明によれば、細胞毒性攻撃から細胞を保護することができる本発明に係る化合物を治療を必要とする患者に投与することによって神経保護及び／又は心保護を達成する。

上記目的は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその治療的に許容し得る塩によって達成される。

（式中、
Ｒ₁は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、オルト、メタ及び／又はパラ位において１、２、３又は４つの電子求引基又は電子供与基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ₂は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、１以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
Ｒ₃は、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、オルト、メタ又はパラ位において１、２、３又は４つの電子求引基又は電子供与基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ₄は、水素原子、低級アルキル基又は酸性官能基であり、
ｎは１又は２である。）

一般式（Ｉ）で表される好ましい化合物は、
Ｒ₁が、パラ位において電子求引基で置換された基、メタ位において電子求引基で置換された基又はオルト、メタ又はパラ位において電子供与基で置換された前記基であるか、メタ及びパラ位において電子求引基で置換された基であるか、オルト及びパラ位において電子求引基で置換された前記基であるか、置換又は非置換の複素環基であり、
Ｒ₃が、パラ位において電子求引基で置換された芳香族基であるか、オルト、メタ又はパラ位においてアルキル基及び／又は電子求引基で置換されていてもよい芳香族複素環基又は脂環基であり、
Ｒ₂及びＲ₄が水素原子であり、
ｎが１である誘導体である。

一般式（Ｉ）で表される化合物の特に好ましい誘導体は、
Ｒ₁が、ニトロ基、トリフルオロメチル基、水酸基、フッ素原子又はイソプロポキシ基で任意に一置換又は二置換されたフェニル基又はピリジル基であり、
Ｒ₂が水素原子であり、
Ｒ₃が、トリフルオロメチル基又はメトキシカルボニル基で任意に一置換又は二置換されたフェニル基、メチル基、フッ素原子又はニトロ基で任意に一置換又は二置換されたピリジル基、ピリミジル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基又はピラゾリル基であり、
Ｒ₄が水素原子であり、
ｎが１である誘導体である。

特に好ましい誘導体は、実施例の化合物である８−ヒドロキシキノリン誘導体である。

心臓移植後における実施例１の化合物の再潅流障害低減作用を示す。 ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける肝臓細胞の過酸化水素による細胞死に対する本発明に係る化合物の作用を示す。 ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける神経細胞及び星状細胞の混合物の過酸化水素による細胞死に対する本発明に係る化合物の作用を示す。 高架式十字迷路テストにおける実施例１の化合物の作用を示す。 強制水泳テストにおける実施例１の化合物の作用を示す。

本願明細書において使用する用語は以下の通り解釈されるものとする。

「低級アルキル基」という用語は、炭素原子数１〜４の分岐状又は非分岐状アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）を意味する。

「低級アルケニル基」という用語は、炭素原子数２〜４の分岐状又は非分岐状アルケニル基（例えば、アリル基、プロペニル基等）を意味する。

「シクロアルキル基」という用語は、炭素原子数３〜８の環状基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基等）を意味する。

「アリール基」という用語は、単環又は二環芳香族炭化水素基（例えば、フェニル基、ナフチル基等）を意味する。

「アラルキル基」という用語は、上記定義を満たすアリール基で一置換又は二置換されたアルキル基（例えば、べンジル基、β−フェニルエチル基等）を意味する。

「複素環基」という用語は、１以上の酸素、窒素及び／又は硫黄原子を含む３〜７員環（好ましくは５又は６員環）の芳香族基（例えば、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、オキサゾリル基等）を意味する。

「ハロゲン原子」という用語は、臭素、フッ素、塩素又はヨウ素原子を意味し、フッ素及び塩素原子が好ましい。

「電子求引基」（置換基）は、好ましくはハロゲン原子、トリフルオロメチル基又はニトロ基である。

「電子供与基」（置換基）としては、低級アルキル基（例えば、メチル基）が挙げられる。

「酸性官能基」は、エステル基（低級アルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル基））、ニトリル基又は酸アミド基であってもよい。

一般式（Ｉ）で表される化合物は、水酸基において塩基と塩を形成するか、窒素原子において酸と塩を形成する。塩の形成には、薬学的に許容し得る塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物）又は薬学的に許容し得る無機又は有機酸（例えば、塩酸、臭化水素、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等）を使用することができる。

また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の製造方法であって、一般式（ＩＩ）で表される８−ヒドロキシキノリン誘導体を、一般式（ＩＩＩ）で表されるオキソ化合物及び一般式（ＩＶ）で表されるアミンと反応させ、得られた一般式（Ｉ）で表される化合物を、必要に応じてその薬学的に許容し得る塩に転化させるか、その塩から単離することを特徴とする方法を提供する。

（式中、置換基は上述した通りであり、Ｒ_3'は、Ｒ₃について定義した基からＲ₃とは独立して選択され、Ｒ_3'は水素原子であってもよく、Ｒ₃及びＲ_3'は、互いに結合して環状第二アミンを形成していてもよい。）

上記反応は、修正ベッティ反応（Ｂｅｔｔｉ，１９００；Ｂｅｔｔｉ，１９０３；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ．，１９５４；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ．，１９５６；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，１９５６）を使用して行う。

反応は溶媒中で行う。水又は有機溶媒（例えば、アセトニトリル）を反応媒体として使用することができる。反応は、必要に応じて酸性触媒（例えば、ギ酸）の存在下で行うことができる。

本発明に係る化合物の製造では、出発材料に応じて以下の方法Ａ又はＢを使用した。

方法Ａ
１ｍｍｏｌのアルデヒドを２倍量（体積）の水に懸濁又は溶解させ、１．１当量の第一アミンを反応混合物に添加する。混合物を６０℃で１時間保持した後、水の２倍量（体積）のアセトニトリル又はアセトンに溶解させた０．６当量の８−ヒドロキシキノリンの溶液を、加熱した混合物に滴下する。混合物を室温まで冷却した後、沈殿が生じるまで混合物を撹拌する。ＨＰＬＣ及びＴＬＣによって反応を監視する。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥する。

方法Ｂ
１ｍｍｏｌのアルデヒドを３倍量（体積）のアセトニトリルに溶解させ、１当量のアミン、０．６当量の８−ヒドロキシキノリン及び１Ｖ／Ｖ％ギ酸を反応混合物に添加する。沈殿が生じるか、キノリンのスポットが消失するまで混合物を撹拌する。混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した後、ヘキサン（異性体混合物）／酢酸エチルの混合物を使用してクロマトグラフィーを行い、アルコール又はアセトニトリルから再結晶させる。

反応が完了した後、通常の方法（例えば、濾過又は遠心分離）を使用して反応混合物から所望の生成物を分離し、必要に応じて公知の方法（再結晶又はクロマトグラフィー）によって精製する。

また、本発明は、活性薬剤としての一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、不活性な薬学的に許容し得る固体又は液体の担体及び／又は賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。

本発明に係る医薬組成物は、固体（例えば、錠剤又はカプセル）、半固体（例えば、坐剤）又は液体（例えば、注射剤）製剤であってもよい。製剤は、経口、直腸又は非経口的投与することができる。本発明に係る組成物は、一般的な治療的に適当な担体及び／又は賦形剤（例えば、澱粉、セルロース、セルロース誘導体、ラクトース、マンニトール、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、ショ糖、麦芽糖、炭酸カルシウム等）を含むことができる。

本発明に係る医薬組成物は、治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を治療を必要とする患者に投与する、神経学的及び／又は酸化ストレス関連疾患の治療に使用することができる。本発明の好適な実施形態では、神経学的又は酸化ストレス関連疾患は、虚血、再潅流障害、心臓血管疾患、神経変性障害（特にアルツハイマー病及びハンチントン病）、外傷、神経精神疾患（特に鬱病及び不安障害）、肝臓、腎臓及び肺損傷から選択される。

本発明に係る医薬組成物は、肝臓、腎臓及び肺損傷の場合には神経保護／心保護薬として使用することができ、鬱病、不安障害、アルツハイマー病及びハンチントン病の治療又は予防にも使用することができる。

以下、実施例によって本発明についてさらに詳細に説明する。なお、以下の実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
化学的実施例

実施例１：７−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）（４−ニトロフェニル）メチル）キノリン−８−オール

方法Ａ
水（２０ｍＬ）を１０．１ｇ（１８．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ）の４−ニトロベンズアルデヒドに滴下した後、２−アミノ−６−ピコリン（７．９５ｇ、１．１当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）を得られたレモンイエロー色の懸濁液に激しく撹拌しながら添加した。懸濁液の色がレモンイエローからオレンジイエローに変化した後、５．８２ｇの８−ヒドロキシキノリン（０．６当量、Ｓｉｇｍａ）を２０ｍＬのアセトン（Ｍｏｌａｒ）に溶解させた溶液を懸濁液に添加し、反応容器を６０℃で４時間加熱した後、溶液を室温まで冷却した。沈殿した黄色の粉末を濾過し（７．８７ｇ、５０．８％）、少量のアセトンで洗浄した。その後、ＨＰＬＣによって純度を調べた（≧９９．５％）。

方法Ｂ
４−ニトロベンズアルデヒド（２．８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ）を無水アセトニトリル（１５ｍＬ、Ｍｏｌａｒ）に溶解させた後、２−アミノ−６−ピコリン（２ｇ、１当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）を得られたレモンイエロー色の溶液に撹拌しながら添加した。１．６１ｇの８−ヒドロキシキノリン（０．６当量、Ｓｉｇｍａ）を混合物に添加し、得られた混合物を室温で４日間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し（４．２ｇ、２７．１％）、質量分光分析法によって生成物の分子量を測定し、ＮＭＲによって生成物の構造を確認し（ＭＷ：３８６．１）、ＨＰＬＣによって純度を調べた（≧９９．６％）。
Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₃（ＭＷ：３８６．１）；ｍ．ｐ．：１５７−１６０℃；ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ ７０：３０ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２８２ｎｍ）：Ｔ_r＝７．１４ｍｉｎ
¹Ｈ ＮＭＲ １（ＤＭＳＯ）δ２．２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＮＨＣＨ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９，８．８Ｈｚ），７．５０−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１０．１（１Ｈ，ｗｉｄｅ ｓ，ＯＨ）．
¹³Ｃ ＮＭＲ １（ＤＭＳＯ）δ２４．２（ＣＨ₃），５１．５（ＣＨ），１０５．６（ＣＨ），１１１．６（ＣＨ），１１７．７（ＣＨ），１２１．９（ＣＨ），１２３．５（２×ＣＨ），１２４．５（Ｃｑ），１２６．７（ＣＨ），１２７．７（Ｃｑ），１２８．２（２×ＣＨ），１３６．１（ＣＨ），１３７．３（ＣＨ），１３８．２（Ｃｑ），１４６．２（Ｃｑ），１４８．４（ＣＨ），１４９．８（Ｃｑ），１５２．０，１５５．７，１５７．３（Ｃｑ）．

実施例２：４−（（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（４−ニトロフェニル）メチルアミノ）安息香酸エチル

ベンゾカイン（Ｓｉｇｍａ）、４−ニトロベンズアルデヒド（Ｓｉｇｍａ）及び８−ヒドロキシキノリンを出発材料として使用した以外は実施例１と同様にして標記化合物を方法Ａ及び方法Ｂによって製造した。カラムクロマトグラフィーによって精製した生成物：Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₅（ＭＷ：４４３．２）；収量：５０ｍｇ（３０．９％、方法Ａ）。ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ ７０：３０ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ−１８ ２５４ｎｍ）：Ｔ_r＝８．８２ｍｉｎ

実施例３：４−｛［（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）フェニルメチル］アミノ｝安息香酸エチル

Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ：３９８．１）
標記化合物を実施例１の方法Ａによって製造した。

実施例４：７−（フェニルアミノピリジン−２−イルメチル）キノリン−８−オール

Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ（ＭＷ：３２７．１）
標記化合物を実施例１の方法Ａによって調製した。

実施例５：７−［ピリジン−２−イル（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）メチル］キノリン−８−オール

ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（Ｍｏｌａｒ）を出発アルデヒドとして使用し、４−トリフルオロメチルアニリン（Ｓｉｇｍａ）を第一アミンとして使用した以外は実施例１と同様にして標記化合物を方法Ａ及び方法Ｂによって製造した。カラムクロマトグラフィーによって精製した生成物：Ｃ₂₂Ｈ₁₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ（ＭＷ：３９５．１）；収量：１５１ｍｇ（４２．１％、方法Ｂ）；ｍ．ｐ．：１５８〜１６１℃；ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ ７０：３０ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２５４ｎｍ）：Ｔ_r＝１０．３９ｍｉｎ
¹Ｈ ＮＭＲ ５（ＤＭＳＯ）δ６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２９−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１０．２４（１Ｈ，ｗｉｄｅ ｓ）．

実施例６：７−［（３−メチルピリジン−２−イルアミノ）（４−ニトロフェニル）メチル）］キノリン−８−オール

Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₃（ＭＷ＋１：３８６．１）
標記化合物を実施例１の方法Ａによって製造した。

実施例７：７−［（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル）］キノリン−８−オール

４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（Ｓｉｇｍａ）、２−アミノ−６−ピコリン及び８−ヒドロキシキノリンを出発材料として使用した以外は実施例１と同様にして標記化合物を方法Ａ及び方法Ｂによって製造した。生成物（方法Ｂ）：Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ（ＭＷ：４０９．１）；（２２９ｍｇ、３２．５％）；ｍ．ｐ．：１３６〜１３８℃；ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ ７０：３０ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２５４ｎｍ）：Ｔ_r＝１０．１８ｍｉｎ

実施例８：７−［（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル）］キノリン−８−オール

２−アミノ−４−メチルピリジン（Ｍｏｌａｒ）、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（Ｓｉｇｍａ）及び８−ヒドロキシキノリン（Ｓｉｇｍａ）を出発材料として使用した以外は実施例１と同様にして標記化合物を方法Ｂによって製造した。生成物：Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ（ＭＷ：４０９．１）；収量：２３０ｍｇ（２９．６％）；ｍ．ｐ．：１０４〜１０７℃；ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ ７０：３０ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２８２ｎｍ）：Ｔ_r＝７．６１ｍｉｎ
¹Ｈ ＮＭＲ ８（ＤＭＳＯ）δ２．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０３−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．８１−８．８６（１Ｈ，ｍ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ ８（ＤＭＳＯ）δ２３．５（ＣＨ₃），５１．８（ＮＨＣＨ），１０９．５（ＣＨ），１１７．６（ＣＨ），１２１．８（ＣＨ），１２４．５（Ｃｑ），１２５．１（ＣＨ），１２５．６（２×ＣＨ），１２６．８（ＣＨ），１２７．７（２×ＣＨ），１２７．８（Ｃｑ），１３０．１（ＣＨ），１３４．７（Ｃｑ），１３６．１（ＣＨ），１３８．１（Ｃｑ），１４８．２（Ｃｑ），１４８．５（ＣＨ），１４９．６（Ｃｑ），１５７．７（ＣＨ），１６１．６（Ｃｑ），１６６．３（Ｃｑ）．

実施例９：２−（（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）（４−ニトロフェニル）メチル）フェノール

２−アミノ−４−メチルピリミジン（Ｓｉｇｍａ）、４−ニトロベンズアルデヒド及び８−ヒドロキシキノリンを出発材料として使用した以外は実施例１と同様にして標記化合物を方法Ｂによって製造した。生成物：Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₃（ＭＷ：３８７．１）；収量：３４４ｍｇ（４９．６％）；ｍ．ｐ．：１３６〜１４５℃；ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ ７０：３０ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２８２ｎｍ）：Ｔ_r＝５．２１ｍｉｎ
¹Ｈ ＮＭＲ ９（ＤＭＳＯ）δ２．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．８４（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）
¹³Ｃ ＮＭＲ ９（ＤＭＳＯ）δ２０．６（ＣＨ₃），５１．６（ＮＨＣＨ），１０９．０（ＣＨ），１１４．２（ＣＨ），１１７．７（ＣＨ），１２１．９（ＣＨ），１２３．５（２×ＣＨ），１２４．６（Ｃｑ），１２６．７（ＣＨ），１２７．７（Ｃｑ），１２８．２（２×ＣＨ），１３６．１（ＣＨ），１３８．２（Ｃｑ），１４６．２（Ｃｑ），１４７．１（Ｃｑ），１４７．２（ＣＨ），１４８．５（ＣＨ），１４９．８，１５２．０，１５７．９（３ Ｃｑ）．

実施例１０：７−（（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）キノリン−８−オール

４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド及び２−アミノ−４−メチルピリミジンを出発材料として使用した以外は実施例１と同様にして標記化合物を方法Ａ及び方法Ｂによって製造した。生成物（方法Ｂ）Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ（ＭＷ：４１０．１）；収量：１．７ｇ（３４．８％）；ｍ．ｐ．：１４４〜１４７℃；ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ ７０：３０ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２５４ｎｍ）：Ｔ_r＝７．７５ｍｉｎ
¹Ｈ ＮＭＲ １０（ＤＭＳＯ）δ２．２４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＮＨＣＨ）），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｗｉｄｅ ｓ）．
¹³Ｃ ＮＭＲ １０（ＤＭＳＯ）δ２３．６（ＣＨ₃），５１．７（ＮＨＣＨ），１１０．４（ＣＨ），１１７．６（ＣＨ），１２１．８（ＣＨ），１２４．６（Ｃｑ），１２５．２（２×ＣＨ），１２６．８（ＣＨ），１２７．２（Ｃｑ），１２７．４（Ｃｑ），１２７．７（Ｃｑ），１２７．８（２×ＣＨ），１３６．１（ＣＨ），１３８．１（Ｃｑ），１４８．２（Ｃｑ），１４８．４（ＣＨ），１４９．８，１４９．６，１６１．６，１６７．６（４ Ｃｑ）．

実施例１１：７−［（２−ヒドロキシフェニル）（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）メチル］キノリン−８−オール

２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｍｏｌａｒ）及び２−アミノ−４−メチルピリミジン（Ｓｉｇｍａ）を出発材料として使用した以外は実施例１と同様にして標記化合物を方法Ｂによって製造した。沈殿した生成物：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂（ＭＷ：３５８．１）；収量：４５ｇ
¹Ｈ ＮＭＲ １１（ＤＭＳＯ）δ２．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），６．３９−６．４６（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｗｉｄｅ ｓ），９．４７（１Ｈ，ｗｉｄｅ ｓ，ＯＨ），９．８０（１Ｈ，ｗｉｄｅ ｓ，ＯＨ）．

実施例１２：７−［（４−イソプロポキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル］キノリン−８−オール

４−イソプロピルオキシベンズアルデヒド（Ｍｏｌａｒ）をアルデヒド成分として使用した以外は実施例１と同様にして標記化合物を方法Ｂによって製造した。カラムクロマトグラフィーによって精製した生成物：Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂（ＭＷ＋１：３９９．２）；収量：１３５ｍｇ（６３．１％）；ｍ．ｐ．：１３２〜１３４℃；ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ ７０：３０ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２８２ｎｍ）：Ｔ_r＝９．２３ｍｉｎ

実施例１３：７−［（２−ヒドロキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル］キノリン−８−オール

サリチルアルデヒド（Ｍｏｌａｒ）、２−アミノ−６−ピコリン（１当量）及び８−ヒドロキシキノリン（０．６当量）を出発材料として使用した以外は実施例１と同様にして標記化合物を方法Ｂによって製造した。沈殿した生成物：Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂（ＭＷ：３５７．１）；収量：１．６ｇ（５０．９％）；ｍ．ｐ．：１８９〜１９１℃；ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ ７０：３０ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２８２ｎｍ）：Ｔ_r＝５．０５ｍｉｎ
¹Ｈ ＮＭＲ １３（ＤＭＳＯ）δ２．２３（３Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４２−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
¹³Ｃ ＮＭＲ １３（ＤＭＳＯ）δ２３．９（ＣＨ₃），４７．８（ＣＨＮＨ），１１１．１（ＣＨ），１１５．７（ＣＨ），１１６．７（ＣＨ），１１８．７（ＣＨ），１２１．５（ＣＨ），１２５．３（Ｃｑ），１２７．２（ＣＨ），１２７．４（Ｃｑ），１２７．８（ＣＨ），１２８．３（ＣＨ），１２９．２（Ｃｑ），１３５．９（ＣＨ），１３７．５（ＣＨ），１３８．２（Ｃｑ），１４８．１（ＣＨ），１４９．７，１５５．１，１５５．６，１５７．６（４×Ｃｑ）．

実施例１４：７−［（４−フルオロフェニル）（ピロリジン−１−イル）メチル］キノリン−８−オール

Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＦＮ₂Ｏ（ＭＷ：３２２．２）
標記化合物を実施例１の方法Ａによって製造した。

実施例１５：７−｛［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）アミノ］（３−ニトロフェニル）メチル｝キノリン−８−オール

Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₄（ＭＷ：３７６．１）
標記化合物を実施例１の方法Ａによって製造した。

実施例１６：７−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）キノリン−８−オール

３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを２−アミノ−６−ピコリン及び８−ヒドロキシキノリンと反応させた以外は実施例１と同様にして標記化合物を方法Ｂによって製造した。沈殿した白色粉末：Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｆ₂Ｎ₃Ｏ（ＭＷ：３７７．１）；収量：２７５ｍｇ（５３．３％）；ｍ．ｐ．：１６２〜１６５℃；ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ ７０：３０ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２８２ｎｍ）：７．９７ｍｉｎ

実施例１７：７−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）（３−（トリフルオロメチルフェニル）メチル）キノリン−８−オール

標記化合物を実施例１の方法Ｂによって製造した（収率は実施例１よりも高かった）。沈殿した白色粉末：Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ（ＭＷ：４０９．１）；収量：３５６ｍｇ（５７．３％）；ｍ．ｐ．：１４０〜１４３℃；ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ ８０：２０ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２５４ｎｍ）：１０．２１ｍｉｎ

実施例１８：７−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］キノリン−８−オール

標記化合物を実施例１の方法Ｂによって製造した（収率は実施例１よりも高かった）。沈殿した白色粉末：Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ（ＭＷ：４２４．２）；収量：２５５ｍｇ（５４．６％）

実施例１９：７−［（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルメチル］キノリン−８−オール

標記化合物を実施例１の方法Ｂによって製造した。沈殿した黄白色粉末：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ（ＭＷ：３４２．２）；収量：１．２ｇ（７０．５％）；ｍ．ｐ．：１５５〜１５７℃

実施例２０：７−［（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルメチル］キノリン−８−オール

標記化合物を実施例１の方法Ｂによって製造した。カラムクロマトグラフィーによって精製した骨色粉末：Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＦＮ₄Ｏ（ＭＳ：３４６．１）；収量：４５ｍｇ（１８．４％）；ｍ．ｐ．：１６５〜１６８℃；ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ ７０：３０ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２８２ｎｍ）：４．４４ｍｉｎ

実施例２１：７−［（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルメチル］キノリン−８−オール

２−アミノ−５−クロロピリジン、２−ピリジンカルボキシアルデヒド及び８−ヒドロキシキノリンを反応させ、反応混合物を６０℃で３日間加熱した以外は実施例１と同様にして標記化合物を方法Ｂによって製造した。カラムクロマトグラフィーによって精製した灰白色粉末：Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＣｌＮ₄Ｏ（ＭＷ：３６２．１）；収量：５５ｍｇ（２３．７％）；ｍ．ｐ．：１６０〜１６２℃；ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ ７０：３０ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２８２ｎｍ）：５．６９ｍｉｎ

実施例２２：７−［（５−メチル−６−ニトロピリジン−２−イルアミノ）（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル）］キノリン−８−オール

２−アミノ−５−メチル−６−ニトロピリジン、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド及び８−ヒドロキシキノリンを使用し、反応混合物を６０℃で７日間加熱した以外は実施例１と同様にして標記化合物を方法Ｂによって製造した。黄白色粉末：Ｃ₂₃Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃（ＭＷ：４５４．１）；収量：２６ｍｇ（１０％）；ｍ．ｐ．：≧３００℃；ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ ７０：３０ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２８２ｎｍ）：Ｔ_r＝５．６０ｍｉｎ

実施例２３：７−［（３−ヒドロキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル］キノリン−８−オール

３−ヒドロキシベンズアルデヒドを２−メチル−６−ピコリン及び８−ヒドロキシキノリンと反応させた以外は実施例１と同様にして標記化合物を方法Ｂによって製造した。カラムクロマトグラフィーによって精製した白色粉末：Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂（ＭＷ：３５７．２）；収量：２１１ｍｇ（８０．２％）；ｍ．ｐ．：１８７〜１８９℃；ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ ７０：３０ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２８２ｎｍ）：Ｔ_r＝３．９７ｍｉｎ

生物学的実施例

実施例２４：７−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）（４−ニトロフェニル）メチル）キノリン−８−オールによるマトリックスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ−２、７２ｋＤａゲラチナーゼ）及びマトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９、９２ｋＤａゲラチナーゼ）の活性の阻害

Ｈ９ｃ２ラット胎児性心筋細胞（ＡＴＣＣ（米国メリーランド州ロックビル）から入手）を、１０％ウシ血清、４ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（ハンガリー））、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むダルベッコ変法イーグル培地内で培養した。３０ｍＭ ＤＭＳＯ（１０００倍希釈）を含む原液から得た実施例１の化合物７−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）（４−ニトロフェニル）メチル）キノリン−８−オール（３０μＭ）を電気泳動を行う前にＨ９ｃ２上澄試料に添加した。対照には実施例１の化合物を含まないＤＭＳＯを添加した。電気泳動後、再生を行ってゲルを半分に切断した。一方のゲルには実施例１の化合物を最終濃度（３０μＭ）まで添加して培養を行い、他方のゲル（対照）は実施例１の化合物を添加することなく培養した。実施例１の化合物は、培養時に７２ｋＤａゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２）を完全に阻害した。実施例１の化合物は９２ｋＤａゲラチナーゼ（ＭＭＰ−９）も阻害したが、７２ｋＤａゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２）よりも阻害率は低かった。

ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−２は、低酸素・再酸素化後に細胞基質相互作用の破壊及びホメオスタシスインテグリンシグナルを介してカスパーゼ媒介内皮細胞死を生じさせる。ＭＭＰ−２／ＭＭＰ−９阻害剤はカスパーゼ−３活性を大きく低下させ、内皮細胞死を減少させる（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００４）。

実施例２５：実施例１の化合物（７−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）（４−ニトロフェニル）メチル）キノリン−８−オール）は心臓移植後の再潅流障害を減少させる。

文献に記載された方法でヘテロトロピック心臓移植実験モデルを行った（ポリ（ＡＤＰリボース）。ポリメラーゼの阻害により、心臓移植後の再潅流障害が減少する（Ｓｚａｂo ｅｔ ａｌ．，２００２）。
概要：ドナーの心臓をルイスラットに移植した。虚血保護を４℃で１時間行った後、ドナーの心臓の大動脈及び肺動脈をレシピエントラットの腹部大動脈又は大静脈に接続した。ラットのケアは「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ」（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、発行者：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．８６−２３，１９９６年改訂））の要件に準拠して行った。

移植の機能的測定は以下のように行った。左心室収縮期圧（ＬＶＳＰ）、左心室拡張終期圧（ＬＶＥＤＰ）、血圧変化率（ｄＰ／ｄｔ）及び緩和時間定数（ＴＥ）を、心室内バルーンを使用してＭｉｌｌａｒ微圧計（Ｍｉｌｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．）（ＬＶを変化）によって測定した。ドナーの大動脈における総冠血流量（ＣＢＦ）を血管周囲超音波血流試料を使用して測定した。ベースラインを測定した後、内皮依存性血管拡張薬であるアセチルコリン（ＡＣＨ、１ｎｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）、ブラディキニン（ＢＫ、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）及び内皮非依存性血管拡張薬であるニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ、１０ｎｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）をドナーの大動脈を介して移植冠動脈に直接添加した。注入間にＣＢＦをベースライン値に戻した。血管拡張反応はベースラインからのＣＢＦの最大変化率として表れた。

２つの移植群に対して実験を行った（ｎ＝６）。大動脈クランプを緩める直前に、食塩溶液（対照群）又は実施例１の化合物（３ｍｇ／ｋｇ）のゆっくりとした注入を開始し、再潅流期間の最初の５分間にわたって継続した。

再潅流の１時間後にＡ群（対照）及びＢ群（実施例１の化合物）における収縮及び拡張機能及びＣＢＦを測定した。

再潅流の６０分後に血行動態パラメータ及び心筋血流量を測定した。レシピエントの心臓周波数及び大動脈圧力は各群で同じだった。収縮機能回復は、実施例１の化合物で治療した群では対照値と比較して有意に良好だった。ＬＶＳＰ及び最高圧上昇速度ｄＰ／ｄｔは、実施例１の化合物で治療した群では有意に高かった（ｐ＝０．０５）。

実施例１の化合物で治療した群における収縮期心臓機能曲線は、担体で治療した群と比較して有意な左へのドリフトを示した（図１ａ及び図１ｂ）。ＬＶＥＤＰは各群間で差は見られなかった。各群の心臓弛緩曲線（ｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ）（拡張終期圧−体積の関係）は同様だった（図１ｃ）。

実施例２６：一般式（Ｉ）で表される化合物による治療はｉｎ ｖｉｔｒｏにおける心臓、神経及び肝臓細胞の過酸化水素による細胞死を防止

Ｈ９ｃ２ラット胎児性心筋細胞（ＡＴＣＣ（米国メリーランド州ロックビル）から入手）を、１０％ウシ血清、４ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（ハンガリー））、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むダルベッコ変法イーグル培地内で培養した。細胞を９６ウェル微量滴定プレート（１０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）に入れ、２４時間後に１％Ｈ₂Ｏ₂（Ｓｉｇｍａ）溶液（最終濃度：０．２ｍＭ）で処理した。上記処理から３０分後に一般式（Ｉ）で表される化合物を各濃度において細胞に添加し、３時間後及び２４時間後にＭＴＴ（３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド）試験によって細胞の生存率を測定した。

すなわち、３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ、Ｓｅｒｖａ）を０．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度で細胞に添加し、細胞を３７℃で１時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、ホルマザン色素をイソプロパノールに溶解させた。変化したホルマザン色素の量を５７０ｎｍにおいてＰｏｗｅｒｗａｖｅリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ（バーモント州ウィヌースキ））によって測定した（バックグラウンド測定：６９０ｎｍ）。ＭＴＴを変化させる細胞の段階希釈能を測定するように検量線を作成し、生存細胞数をＧｅｎ５ソフトウェアを使用して算出した。測定は、Ｈ₂Ｏ₂への暴露から３時間後及び２４時間後に行った。

実施例２７：一般式（Ｉ）で表される化合物による治療はｉｎ ｖｉｔｒｏにおける肝臓細胞の過酸化水素による細胞死を防止

Ｈｅｐ３Ｂヒト心血腫細胞（ＡＴＣＣ（米国メリーランド州ロックビル）から入手）１０％を、１０％ウシ血清、４ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（ハンガリー））、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むダルベッコ変法イーグル培地内で培養した。加湿空気を含む３７℃の空間においてインキュベーター（５％ＣＯ₂）内の１００ｍｍ ＴＣディッシュ（Ｏｒａｎｇｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ベルギー））に細胞を入れた。

細胞をゼラチンで前処理した９６ウェルＥ−ｐｌａｔｅ（Ｒｏｃｈｅ）微量滴定プレート（１０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）に入れ、１６時間培養した。上記処理から３０分後に一般式（Ｉ）で表される化合物を各濃度において細胞に添加し、２分毎に測定した細胞指数を判定することによってＲＴ−ＣＥＳ法によるＥｘｃｅｌｌｉｇｅｎｃｅシステム（Ｒｏｃｈｅ）を使用して細胞の生存率を連続的に測定した。図２に結果を示す。曲線Ａは未処理の対照を示し、曲線Ｉは化合物ＰＪ３４（公知のＰＡＲＰ阻害剤）を示し、曲線Ｊは過酸化物で処理した対照を示す。

この実験では、以下の一般式（Ｉ）で表される化合物を使用した（図２において各化合物の正規化細胞指数に対する作用を示す記号も示す）。
７−（（４−ニトロフェニルアミノ）（フェニル）メチル）キノリン−８−オール（曲線Ｂ）
４−｛［（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）フェニルメチル］アミノ｝安息香酸エチル（曲線Ｃ、実施例３）
７−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）（チオフェン−２−イル）メチル）キノリン−８−オール（曲線Ｄ）
７−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）キノリン−８−オール（曲線Ｅ）
７−（（４−フルオロフェニル）（チアゾール−２−イルアミノ）メチル）キノリン−８−オール（曲線Ｆ）
７−（フェニルアミノピリジン−２−イルメチル）キノリン−８−オール（曲線Ｇ、実施例４）
７−［（４−フルオロフェニル）（ピロリジン−１−イル）メチル］キノリン−８−オール（曲線Ｈ、実施例１４）

試験は、Ｈ₂Ｏ₂による処理から３０分後におけるＨｅｐ３Ｂヒト血腫細胞に対する細胞保護作用を調べるために行った。２５０μＭの過酸化水素を使用した。過酸化水素による処理時には細胞成長は直線的だった。一般式（Ｉ）で表される化合物による処理から３０分後に細胞指数曲線の傾きは有意に変化し、本発明に係る化合物は異なる細胞保護作用を有することが確認された。

実施例２８：一般式（Ｉ）で表される化合物による治療はｉｎ ｖｉｔｒｏにおける初代神経細胞及び星状細胞の混合物の過酸化水素による細胞死を防止

加湿空気を含む３７℃の空間においてインキュベーター（５％ＣＯ₂）内の１００ｍｍ ＴＣディッシュ（Ｏｒａｎｇｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ベルギー））に細胞を入れた。Ｇｒｉｆｆｉｎ Ｓ ｅｔ ａｌ．（グリフィン他、２００５）の方法を使用して脳神経細胞と星状細胞の混合培養液を調製した。１０％ウシ胎児血清及び１％非必須アミノ酸溶液（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（ハンガリー））を含むイーグル最小必須培地に細胞培養液を入れた。図３に結果を示す。曲線Ｋは未処理の対照を示し、曲線Ｐは化合物ＰＪ３４で処理した対照を示し、曲線Ｑは過酸化水素で処理した対照を示す。

細胞をゼラチンで前処理した９６ウェルＥ−ｐｌａｔｅ（Ｒｏｃｈｅ）微量滴定プレート（１０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）に入れ、１６時間培養した。処理を行う５分前に以下の一般式（Ｉ）で表される化合物（濃度：５μＭ）を添加した。
７−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）（４−ニトロフェニル）メチル）キノリン−８−オール（曲線Ｌ、実施例１）
７−［（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル）］キノリン−８−オール（曲線Ｍ、実施例７）
４−（（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（４−ニトロフェニル）メチルアミノ）安息香酸エチル（曲線Ｎ、実施例２）
７−（（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）キノリン−８−オール（曲線Ｏ、実施例１０）

その後、２分毎に測定した細胞指数を判定することによってＲＴ−ＣＥＳ法によるＥｘｃｅｌｌｉｇｅｎｃｅシステム（Ｒｏｃｈｅ）を使用して連続的に細胞の生存率を測定した。１００μＭのＨ₂Ｏ₂による処理により、一般式（Ｉ）で表される化合物を含まない対照では全細胞の９０％が破壊された。

実施例２９：実施例１の化合物（７−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）（４−ニトロフェニル）メチル）キノリン−８−オール）のラットの行動に対する作用

被験動物

Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ハンガリー・ブダペスト）から入手したウィスターラットを被験動物として使用した。約２ヶ月齢のラット（体重：２００〜３００ｇ）を使用した。ラットは約１週間にわたって体調を整えさせた。ラットには標準実験動物用飼料（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ハンガリー・ブダペスト））と水道水を与えた。温度及び湿度は２２±２℃及び６０±１０％にそれぞれ維持した。ラットは各５匹の群に分けてＭａｋｒｏｌｏｎケージ（４５×３５×２５ｃｍ）内で飼育した。１２時間の昼／夜サイクルを使用した。１９：００時に消灯した。実験は昼の期間に行った。実験は、１９８６年１１月２４日付のＥｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ Ｃｏｕｎｃｉｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ（８６／６０９／ＥＥＣ、Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅが管理及び承認）に準拠して行った。

実施例２９．１：高架式十字迷路テストによる実施例１の化合物の不安抑制作用の確認

高架式十字迷路テスト

黒い金属ボックスを高架式十字迷路テストに使用した。器具のアーム長は４０ｃｍ、アーム幅は１２ｃｍ、壁の高さは３０ｃｍ、プラットホームの高さは７０ｃｍである。オープンアームは０．５ｃｍの棚部によって取り囲まれている。試験はＰｅｌｌｏｗ ｅｔ ａｌ．（１９８５）に従って行った。

昼の期間の早い時間に担体、実施例１の化合物（２ｍｇ／ｋｇ）、実施例１の化合物（８ｍｇ／ｋｇ）又はクロルジアゼポキシド（８ｍｇ／ｋｇ）をラットに投与した（ｎ＝１０）。上記用量のクロルジアゼポキシドは高架式十字迷路テストにおいて不安を確実に減少させることが判明している。投与から２時間後に頭をクローズドアームに向けた状態でラットを器具の中心に置いた。試験時間は５分間とした。クローズドアームへの進入は運動性活動を示し、オープンアームの使用は不安度を示す。オープンアームの使用は、オープンアームにいる時間の割合及びオープンアームへの進入頻度（１００×オープンアームへの進入回数／アームへの総進入回数）という２つの変数によって特徴付けられる（Ｐｅｌｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，１９８５；Ｈｏｇｇ，１９９６）。

図４に結果を示す。図４において、「実施例１」は実施例１の化合物を示し、ＣＤＰはクロルジアゼポキシドを示す。

実施例２９．２：鬱病に対する実施例１の化合物の作用

強制水泳テスト

Ｐｏｒｓｏｌｔ ｅｔ ａｌ．（１９７８）に記載された方法に従ってラットを２回強制的に泳がせた。第１日目には各ラットを３０ｃｍの高さまで水を満たしたガラス製円筒容器（幅：１５ｃｍ、高さ：３５ｃｍ）に入れた。３０ｃｍの水深では、ラットの尾は円筒容器の底に触れなかった。水温は２４±０．５℃とした。翌日、担体、実施例１の化合物（２ｍｇ／ｋｇ）、実施例１の化合物（８ｍｇ／ｋｇ）又はイミプラミン（３０ｍｇ／ｋｇ）をラットに投与した。上記用量のイミプラミンは過去の実験において無動状態を確実に減少させることが判明している。強制水泳テストにおける無動状態は抑鬱様行動の主要な特徴である。２時間の休止期間後にラットを５分間にわたって再び強制的に泳がせた。円筒容器から２ｍ離れた位置に置いたビデオカメラによってラットの行動を記録した。以下の行動要因を記録した：もがき（壁に登ることによって円筒容器から出ようとする）；泳ぎ（円筒容器内を回りながら泳ぐ）；無動（頭を水の上方に維持するために必要な動作のみを行う）。強制水泳テストにおける無動時間は抑鬱様行動の度合いを示す。

図５に結果を示す。図５において、「図１」は実施例１の化合物を示す。

実施例３０：各種腫瘍細胞株に対する本発明に係る化合物の細胞毒作用

ＨｅｐＧ２及びＨｅｐ３Ｂ（ヒト肝細胞癌）、ＳＵＭ１４９ＰＴ（ヒト***腫瘍）、Ｋ５６２、（ヒト赤芽球性白血病）、Ｕ８７（ヒト神経膠腫）、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ（ヒト白血病）細胞培養液を使用した。Ｕ８７及びＣＣＲＦ−ＣＥＭは、ペニシリン（５０ＩＵ／ｍＬ）−ストレプトマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）及び１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（高グルコース）（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、米国カリフォルニア州カールスバッド）内で培養した。ＨｅｐＧ２及びＨｅｐ３Ｂの１：１混合物及びＳＵＭ１４９ＰＴは、栄養分混合物Ｆ−１２ Ｈａｍ（Ｓｉｇｍａ、米国ミズーリ州セントルイス）ペニシリン（５０ＩＵ／ｍＬ）−ストレプトマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）及び１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（高グルコース）（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、米国カリフォルニア州カールスバッド）内で培養した。ＣＣＲＦ−ＣＥＭは、ペニシリン（５０ＩＵ／ｍＬ）−ストレプトマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）及び１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ Ｍｅｄｉａ １６４０（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、米国カリフォルニア州カールスバッド）内で培養した。

細胞を９６ウェル微量滴定プレート（１０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）に入れ、２４時間後に各物質と共に培養した。培養後、ＭＴＳ試験（（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（Ｐｒｏｍｅｇａ、米国ウィスコンシン州マディソン））を行った。すなわち、（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウムを０．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度で添加した後、細胞を３７℃で１時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、ホルマザン色素をイソプロパノールに溶解させた。変化したホルマザン色素の量を５７０ｎｍにおいてＰｏｗｅｒｗａｖｅリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ（バーモント州ウィヌースキ））によって測定した（バックグラウンド測定：６９０ｎｍ）。ＭＴＳを変化させる細胞の段階希釈能を測定するように検量線を作成し、生存細胞数をＧｅｎ５ソフトウェアを使用して算出した。

各細胞を使用した実験の結果を表１に示す。表１に各物質のＥＣ５０値（ＭＴＳ試験の結果に基づく細胞の半分が死滅する濃度）を示す。

表１から明らかなように、本発明に係る化合物は各種腫瘍細胞株に対する細胞毒作用を示した。

参考文献
Betti, 1900: Betti, M. Gazz. Chim. Ital. 1900, 30 II, 301;
Betti, 1903: Betti, M. Gazz. Chim. Ital. 1903, 33 II, 2;
Britton et al., 2002: Britton RS, Leicester KL, Bacon BR. Iron toxicity and chelation therapy. Int J Hematol. 2002 Oct;76(3):219-228;
Duprez et al., 2009: Duprez L, Wirawan E, Vanden Berghe T, Vandenabeele P. Major cell death pathways at a glance. Microbes Infect. 2009 Nov;11(13):1050-1062;
Degterev es Yuan, 2008: Degterev A, Yuan J. Expansion and evolution of cell death programmes. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008 May;9(5):378-390;
Frederickson et al., 2005: Nature Reviews Neuroscience, Vol.6, 449-462;
Gero et al., 2007: Gero D, Modis K, Nagy N, Szoleczky P, Toth ZD, Dorman G, Szabo C. Oxidant-induced cardiomyocyte injury: identification of the cytoprotective effect of a dopamine 1 receptor agonist using a cell-based high-throughput assay. Int J Mol Med. 2007 Nov;20(5):749-761;
Griffin et al., 2005: Griffin S, Clark JB es Canevari L: J Neurochem 95: 1015-1022, 2005,
Hogg, 1996: Hogg S. A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety. Pharmacol Biochem Behav. 1996 May;54(1):21-30;
Idris et al., 2008: Idriss NK, Blann AD, Lip GY. Hemoxygenase-1 in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2008 Sep 16;52(12):971-978.
Jagtap es Szabo, 2005: Jagtap P, Szabo C. Poly(ADP-ribose) polymerase and the therapeutic effects of its inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2005 May;4(5):421-440;
Koh et al., 1996: Koh JY, Suh SW, Gwag BJ, He YY, Hsu CY, Choi DW. The role of zinc in selective neuronal death after transient global cerebral ischemia. Science. 1996 May 17;272(5264):1013-1016;
Koh et al., 2001: Science, Vol.272, 1013-1016;
Lewen et al., 2000: Lewen A, Matz P, Chan PH. Free radical pathways in CNS injury. J Neurotrauma. 2000 Oct;17(10):871-890;
Lee et al., 2004: S.R. Lee, E.H. Lo: J. Cereb. Blood Flow Metab. 2004 Jul;24(7):720-727;
Li et al., 2007: Li C, Hossieny P, Wu BJ, Qawasmeh A, Beck K, Stocker R. Pharmacologic induction of heme oxygenase-1. Antioxid Redox Signal. 2007 Dec;9(12):2227-2239;
Nguyen et al., 2005: PNAS, Vol.102(33), 11840-11845;
Pellow et al., 1985: Pellow, S., Chopin, P., File, S. E. & Briley, M. (1985) J. Neurosci. Methods, Vol.14, 149-167;
Phillips et al., 1954: J. P. Phillips, R. W. Keown, Q. Fernando; J. Org. Chem., 1954, 19 (6), 907;
Phillips et al., 1956: J. P. Phillips, E. M. Barrall; J. Org. Chem. 1956, 21, 692;
Phillips, 1956: J. P. Phillips, Chem. Rev. 1956, 56, 286;
Porsolt et al., 1978: Porsolt RD, Anton G, Deniel M, Jalfre M (1978): Eur J Pharmacol, Vol.47, 379-391;
Regland et al., 2001: Regland B, Lehmann W, Abedini I, Blennow K, Jonsson M, Karlsson I, Sjogren M, Wallin A, Xilinas M, Gottfries CG. Treatment of Alzheimer's disease with clioquinol. Dement Geriatr Cogn Disord. 2001 Nov-Dec;12(6):408-414;
Schafer et al., 2007: J Mol Med, Vol. 85, 405-413;
Szabo et al. 2002: Szabo G, Bahrle S, Stumpf N, Sonnenberg K, Szabo E E, Pacher P, Csont T, Schulz R, Dengler TJ, Liaudet L, Jagtap PG, Southan GJ, Vahl CF, Hagl S, Szabo C.: Circ. Res. 2002 Jan 11;90(1):100-106;
Szabo, 2005: Szabo C. Mechanisms of cell necrosis. Crit Care Med. 2005 Dec;33(12 Suppl):S530-534;
Wang et al., 2009: Wang Y, Dawson VL, Dawson TM. Poly(ADP-ribose) signals to mitochondrial AIF: a key event in parthanatos. Exp Neurol. 2009 Aug;218(2):193-202

Claims (9)

1. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
   

   

   （式中、
   Ｒ₁は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、オルト、メタ及び／又はパラ位において１、２、３又は４つの電子求引基又は電子供与基で任意に置換されていてもよく、
   Ｒ₂は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、１以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
   Ｒ₃は、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、オルト、メタ又はパラ位において１、２、３又は４つの電子求引基又は電子供与基で任意に置換されていてもよく、
   Ｒ₄は、水素原子、低級アルキル基又は酸性官能基であり、
   ｎは１又は２である。）
2. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物であって、
   Ｒ₁は、パラ位において電子求引基で置換された基、メタ位において電子求引基で置換された基又はオルト、メタ又はパラ位において電子供与基で置換された前記基であるか、メタ及びパラ位において電子求引基で置換された基であるか、オルト及びパラ位において電子求引基で置換された前記基であるか、置換又は非置換の複素環基であり、
   Ｒ₃は、パラ位において電子求引基で置換された芳香族基であるか、オルト、メタ又はパラ位においてアルキル基及び／又は電子求引基で置換されていてもよい芳香族複素環基又は脂環基であり、
   Ｒ₂及びＲ₄は水素原子であり、
   ｎは１である、
   請求項１に記載の化合物。
3. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物であって、
   Ｒ₁は、ニトロ基、トリフルオロメチル基、水酸基、フッ素原子又はイソプロポキシ基で任意に一置換又は二置換されたフェニル基又はピリジル基であり、
   Ｒ₂は水素原子であり、
   Ｒ₃は、トリフルオロメチル基又はメトキシカルボニル基で任意に一置換又は二置換されたフェニル基、メチル基、フッ素原子又はニトロ基で任意に一置換又は二置換されたピリジル基、ピリミジル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基又はピラゾリル基であり、
   Ｒ₄は水素原子であり、
   ｎは１である、
   請求項１又は２に記載の化合物。
4. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、
   ７−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）（４−ニトロフェニル）メチル）キノリン−８−オール、４−（（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（４−ニトロフェニル）メチルアミノ）安息香酸エチル、４−｛［（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）フェニルメチル］アミノ｝安息香酸エチル、７−（フェニルアミノピリジン−２−イルメチル）キノリン−８−オール、７−［ピリジン−２−イル（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）メチル］キノリン−８−オール、７−［（３−メチルピリジン−２−イルアミノ）（４−ニトロフェニル）メチル）］キノリン−８−オール、７−［（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル）］キノリン−８−オール、７−［（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル）］キノリン−８−オール、２−（（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）（４−ニトロフェニル）メチル）フェノール、７−（（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）キノリン−８−オール、７−［（２−ヒドロキシフェニル）（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）メチル］キノリン−８−オール、７−［（４−イソプロポキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル］キノリン−８−オール、７−［（２−ヒドロキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル］キノリン−８−オール、７−［（４−フルオロフェニル）（ピロリジン−１−イル）メチル］キノリン−８−オール、７−｛［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）アミノ］（３−ニトロフェニル）メチル｝キノリン−８−オール、７−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）キノリン−８−オール、７−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）（３−（トリフルオロメチルフェニル）メチル）キノリン−８−オール、７−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル）］キノリン−８−オール、７−［（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルメチル］キノリン−８−オール、７−［（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルメチル］キノリン−８−オール、７−［（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルメチル］キノリン−８−オール、７−［（５−メチル−６−ニトロピリジン−２−イルアミノ）（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル）］キノリン−８−オール又は７−［（３−ヒドロキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル］キノリン−８−オールである、請求項１に記載の化合物。
5. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
   

   

   （式中、
   Ｒ₁は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、オルト、メタ及び／又はパラ位において１、２、３又は４つの電子求引基又は電子供与基で任意に置換されていてもよく、
   Ｒ₂は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、１以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
   Ｒ₃は、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、オルト、メタ又はパラ位において１、２、３又は４つの電子求引基又は電子供与基で任意に置換されていてもよく、
   Ｒ₄は、水素原子、低級アルキル基又は酸性官能基であり、ｎは１又は２である。）
   下記一般式（ＩＩ）で表される８−ヒドロキシキノリン誘導体を、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるオキソ化合物及び下記一般式（ＩＶ）で表されるアミンと反応させ、得られた前記一般式（Ｉ）で表される化合物を、必要に応じてその薬学的に許容し得る酸付加塩に転化及び／又はその塩から単離することを特徴とする製造方法。
   

   

   

   

   （式中、置換基は上述した通りであり、Ｒ_3'は、Ｒ₃について定義した基からＲ₃とは独立して選択され、Ｒ_3'は水素原子であってもよく、Ｒ₃及びＲ_3'は、互いに結合して環状第二アミンを形成していてもよい。）
6. 前記一般式（Ｉ）で表される請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容し得る酸又は塩基と共に形成されたその塩と、薬学的に許容し得る固体又は液体の担体及び／又は賦形剤と、を含む医薬組成物。
7. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、不活性な薬学的に許容し得る固体又は液体の担体及び／又は賦形剤と混合することを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物の製造方法。
8. 治療有効量の前記一般式（Ｉ）で表される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、神経学的及び／又は酸化ストレス関連疾患の治療方法。
9. 前記神経学的及び／又は酸化ストレス関連疾患は、虚血、再潅流障害、心臓血管疾患、神経変性障害（特にアルツハイマー病及びハンチントン病）、外傷、神経精神疾患（特に鬱病及び不安障害）、肝臓、腎臓及び肺損傷から選択される、請求項８に記載の方法。

Images