CN109553580B - 硝基咪唑类化合物中间体及其盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硝基咪唑类化合物中间体及其盐的制备方法。所述方法包括步骤：(1)将结构如式1所示的化合物与结构如式2所示的化合物混合，得到结构如式A所示的化合物；(2)式A化合物经酯还原制得式B化合物；(3)使式B化合物下经环合反应得到结构如式C所示的化合物；(4)结构如式C所示的化合物脱去氨基保护基，得到结构如式D所示的化合物；和(5)结构如式D所示的化合物与酸形成结构如式E所述的化合物。

Description

硝基咪唑类化合物中间体及其盐的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物中间体及其制备方法。尤其涉及硝基咪唑类化合物中间体2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺及其盐的制备方法。
背景技术
结核病是患病率及死亡率最高的感染性疾病之一，更为棘手的是HIV和结核病双重感染，多重耐药(MDR-TB)和广谱耐药结核病(XDR-TB)的出现，使得结核病的防治形势变得非常严峻(Nature,2011,469,483-490.)。硝基咪唑类化合物已经成为一类重要的新型抗结核药物，其中日本大冢制药研制的Delamanid(OPC-67683)已经上市，抗结核联盟研制的PA-824处于临床3期(Expert Opin.Invest.Drugs,2016,25,183-193.)。
以Delamanid和PA-824为基础的所进行的结构改造，出现的一系列化合物一般由2-硝基-6，7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺结构如式D所示的化合物)及其盐衍生而来。目前合成这些中间体的方法只有文献US6087358和J.Med.Chem.2009,52,1329–1344中提及，如下图所示：
该路线存在以下主要缺陷，一是起始原料2,4-二硝基咪唑含有两个硝基，属于高能物质，特别容易引起***，存在重大的安全隐患，若以2-氯-4-硝基咪唑为起始原料，该化合物价格昂贵且较难获得；二是合成路线比较长(共7步)，总收率低(以2,4-二硝基咪唑化合物计，总收率4.45％)；三是合成过程中，氨基引入需要用到易爆物质叠氮化钠，工业化生产放大存在重大安全隐患；四是路线中需要用到甲磺酰氯，存在生成甲磺酸酯类具有潜在基因毒性的杂质；五是最后一步叠氮基还原成氨基的时候，咪唑环上的硝基会部分还原。
因此，本领域迫切需要提供一种简洁、高效、安全制备化合物D及其盐的合成路线，且能适合工业化放大生产。
发明内容
本发明旨在提供一种制备硝基咪唑类化合物中间体2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺(化合物D)及其盐的制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种式A化合物，
其中，
X是卤素或-NO2；
R1是C1-C10烷基或芳基；
R2是氨基保护基。
在另一优选例中，其中，R1是甲基、乙基或苄基。
在另一优选例中，其中，
X是氟、氯、溴或碘；更优选溴；
R2是叔丁氧羰基或苄氧羰基。
在本发明的第二方面，提供了一种式B化合物，
其中，
X是卤素或-NO2；
R2是氨基保护基。
在另一优选例中，其中，
X是氟、氯、溴或碘；更优选溴；
R2是叔丁氧羰基或苄氧羰基。
在本发明的第三方面，提供了一种式A化合物的制备方法，所述方法包括步骤：将结构如式1所示的化合物与结构如式2所示的化合物混合，得到结构如式A所示的化合物；
其中的X、R1和R2的定义如上所述。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：使溶解于极性非质子性溶剂中的结构如式2所示的化合物与结构如式1所示的化合物在碱存在下反应得到结构如式A所示的化合物；
所述极性非质子性溶剂选自下述的一种或两种以上：丙酮、甲基丁酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚；更优选丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；
所述的碱选自下述的一种或两种以上：碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二甲基-4-氨基吡啶；更优选二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
在另一优选例中，所述反应的温度为0-150℃。
在本发明的第四方面，提供了一种结构如式D所示的化合物或其盐的制备方法，所述方法包括步骤：使如上所述的本发明提供的式B化合物经环合反应得到结构如式C所示的化合物后脱去氨基保护基，得到结构如式D所示的化合物；
其中的X和R2的定义如上所述。
在另一优选例中，所述环合反应在碱存在下在0-150℃下进行；所述碱选自下述的一种或两种以上：碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二甲基-4-氨基吡啶；更优选碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺或磷酸钾。
在另一优选例中，所述式B化合物通过如上所述的本发明提供的式A化合物经酯还原制得。
在另一优选例中，所述式A化合物通过如上所述的本发明提供的方法制备得到。
在另一优选例中，所述方法还包括将得到的结构如式D所示的化合物与酸形成结构如式E所述的化合物；
其中Y是无机酸或有机酸。
在本发明的第五方面，提供了一种结构如式D所示的化合物或其盐的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)通过如上所述的本发明提供的方法制备得到式A化合物；
(2)式A化合物经酯还原制得式B化合物；
(3)使式B化合物在碱存在下在0-150℃下经环合反应得到结构如式C所示的化合物；所述碱选自下述的一种或两种以上：碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二甲基-4-氨基吡啶；
(4)结构如式C所示的化合物脱去氨基保护基，得到结构如式D所示的化合物；
(5)结构如式D所示的化合物与酸形成结构如式E所述的化合物；
其中，
X、R1和R2的定义如上所述；Y是无机酸或有机酸。
据此，本发明提供了一种简洁、高效、安全、并适合工业化放大制备硝基咪唑类化合物中间体2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺(化合物D)及其盐的制备方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现了两种可用于合成硝基咪唑类化合物中间体2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺(化合物D)及其盐的新的关键中间体，即如下化合物A类和化合物B类所示，结构分别如下：
其中式A化合物可通过结构如式1所示的化合物与结构如式2所示的化合物反应得到；然后式A化合物经过还原得到式B化合物；式B化合物经过一系列反应便能得到式D化合物和其盐式E化合物。在此基础上，完成了本发明。
本发明主要涉及的化合物及其结构式如下表所示：
其中：
X是卤素或-NO2；优选氟、氯、溴或碘；更优选溴；
R1是C1-C10烷基或芳基；优选甲基、乙基或苄基；
R2是氨基保护基；优选叔丁氧羰基或苄氧羰基；
Y是无机酸或有机酸；无机酸包括但不限于，盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等，有机酸包括但不限于，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、苯甲酸、苹果酸、柠檬酸等。
本发明提供了一种式A化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
第一步，在含有结构如式2所示的原料的溶液中加入结构如式1所示的原料，得到混合物1；
第二步，在混合物1中滴加碱至澄清，反应得到式A化合物。
上述第一步中上述的溶液是将结构如式2所示的原料溶解于极性非质子性溶剂而得；所述极性非质子性溶剂优选丙酮、甲基丁酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚等一种或多种溶剂的组合。
上述第二步在0-150℃下进行，优选温度为10-40℃；所述碱包括有机碱和无机碱，例如但不限于，碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二甲基-4-氨基吡啶等一种或多种碱的组合。
在本发明的一种实施方式中，在上述第二步反应完全后使用酸脱去磺酰基；所述的酸包括无机酸和有机酸以及酸式盐，例如但不限于，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾，优选盐酸、硫酸、磷酸。
本发明提供一种式B化合物的制备方法，即使式A化合物在一定温度、溶剂和还原剂条件下反应，得到式B化合物。
在本发明的一种实施方式中，在反应后加入一些试剂处理过量还原剂；所述试剂包括但不限于，氯化铵水溶液、硫酸钠、冰水混合物等。
式B化合物在一定温、溶剂、催化剂和碱性条件下进行成环反应得到结构如式C所示的化合物。所述的温度在0-150℃，优先40-80℃；所述碱包括有机碱和无机碱，例如但不限于，碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二甲基-4-氨基吡啶等一种或多种碱的组合。
本发明提供一种结构如式D所示的化合物及其盐式E的制备方法，所述方法可以如下过程所示：
合成结构如式D所示的中间体及其结构如式E所示的盐化合物，即2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺及其盐共有五个步骤。其中，
步骤1，通过结构如式1所示的原料和结构如式2所示的原料，在一定的温度，适当的碱，极性非质子性溶剂条件下制备而得到式A化合物。两个起始原料既可以通过商业化途径购买获得，也可以通过文献制备。其中，如原料1化合物可以通过专利CN100526300或文献Indian Journal of Chemistry,Section B:Organic Chemistry Including MedicinalChemistry,Volume:23B,Issue:4,Pages:363-8,1984制备，原料2化合物可以通过文献J.Org.Chem.2010,75,2910–2921制备。所述温度选自0-150℃，优选温度为10-40℃；所述碱包括有机碱和无机碱，例如但不限于，碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二甲基-4-氨基吡啶等一种或多种碱的组合，优选碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；所述极性非质子性溶剂为丙酮、甲基丁酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚等一种或多种溶剂的组合，优选丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
步骤2，式A化合物在一定温度，溶剂和还原剂条件下反应，得到式B化合物；所述的温度选自-80至120℃，优选温度为-80至30℃；所述溶剂为极性溶剂，例如但不限于，二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、苯甲醚、二甲苯、乙腈、丙酮等溶剂中一种或多种溶剂的组合，优选二氯甲烷、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯；所述还原剂优选氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、红铝、二异丁基氢化铝、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或多种还原剂的组合，或还原剂与路易斯酸组合使用，路易斯酸包括醋酸、三氟乙酸、三氯化铝、四氯化钛、氯化锌、三氟化硼***等。
步骤3，式B化合物在一定温度，溶剂，催化剂和碱性条件下反应，得到式C化合物；所述的温度为0-150℃，优先温度为40-80℃；所述碱包括有机碱和无机碱，例如但不限于，碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二甲基-4-氨基吡啶等一种或多种碱的组合，优先碳酸铯或磷酸钾；碱的用量为0.5至10倍摩尔当量，优选为1-4倍摩尔当量；所述溶剂为极性溶剂，优选二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、甲基异丁基酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜等溶剂中一种和多种溶剂组合，更优选为二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺；催化剂优选四正丁基氟化铵、四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵、碘化钠、碘化钾、四正丁基硫酸氢胺等中的一种或多种催化剂的组合，更优选为四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵、碘化钾。
步骤4，式C化合物在一定温度，溶剂和酸性条件或催化剂条件下反应(其中，条件选择根据保护基不同选择脱除方法)，得到式D化合物；所述温度选自-20至120℃，优选为-10至30℃；所选酸包括无机酸和有机酸，例如但不限于，盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氟乙酸、醋酸、甲磺酸、乙磺酸、氯化氢的有机溶液(例如甲醇、乙酸乙酯、二氧六环、乙醇或异丙醇)，优选氯化氢的有机溶剂溶液和盐酸；所述溶剂为极性溶剂，优选二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、氯苯、苯甲醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、甲基异丁基酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜等溶剂中一种和多种溶剂的组合；当R2是苄氧羰基时，需选用催化剂，所述催化剂为Pd类金属催化剂，优选Pd/C类。
步骤5，式D化合物在一定温度，溶剂，和酸中,成盐，得到盐式E化合物；所述酸包括无机酸和有机酸，例如但不限于，盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氟乙酸、甲酸、醋酸、丙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、樟脑磺酸、富马酸、马来酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸等。
通过该新中间体式A化合物类和式B化合物，可以快速高效合成硝基咪唑类化合物D及其盐化合物E，进而可以快速高效地合成硝基咪唑胺类化合物的各类衍生物。
本发明中结构如式2、式A、式B、式C、式D和式E所示的化合物中的手性碳可以是R构型，也可以是S构型；在经过了本发明上述制备过程后，构型一般不发生变化，即获得的产物(包括结构如式A、式B、式C、式D和式E所示的化合物)的构型同采用的原料(结构如式2所示的化合物)的构型一致。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
与现有技术相比，本发明的提供合成2-硝基-6，7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺及其盐、以及中间体的方法具有如下优势：
一是该路线优选以更加安全易得的2-溴-4-硝基咪唑为原料，代替具有***危险的2,4-二硝基咪唑；
二是合成路线短(共4步)，总收率高(以2-溴-4-硝基咪唑化合物计，总收率59.9％)；
三是合成中手性氨基来自原料2类化合物，避免了危险的叠氮化钠的使用；
四是避免了甲磺酰氯的使用，因此也就避免了生成甲磺酸酯类具有潜在基因毒性的杂质；
五是最后一步保护基的脱除，条件更加温和，避免了硝基被还原副产物的生成。
因此，该路线简洁、安全、高效、并易于进行工艺化放大生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体反应条件的实验方法，通常按照常规条件实施，其中，原料1可以通过专利CN100526300或文献Indian Journal ofChemistry,Section B:Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry,Volume:23B,Issue:4,Pages:363-8,1984制备或市场购买，原料2可以通过文献J.Org.Chem.2010,75,2910–2921制备或市场购买，其他原材料均为商品化的产品。
所有实施例中，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；质谱用Agilent 6120LC-MS液质联用仪测定，含量用HPLC外标法测定。
实施例1
式A化合物(2-(N-叔丁氧羰基)胺基-3-(2-溴-4-硝基咪唑)丙酸甲酯)的制备
5L的三颈瓶中，加入原料2：2,2-二氧-2λ-[1,2,3]氧杂四氢噻唑-3-N-叔丁氧羰基-4-甲酸甲酯(400.0g,1.4mol)和丙酮(1500mL)，搅拌溶解。加入原料1类化合物：2-溴-4-硝基咪唑(230.0g,1.2mol)，搅拌呈悬浊液。滴加N,N-二异丙基乙胺(182.0g,1.4mol)，滴加过程控制内温20-30℃，滴加过程中，溶液逐渐变澄清。滴加完毕，控制内温20-30℃反应。8h后，检测原料1反应完全。控制内温30℃以下滴加入盐酸(1400mL,0.7mol/L)，滴加完毕，室温搅拌约16h，冰水浴冷却搅拌后。过滤，滤饼水洗涤，乙醇洗涤，真空干燥得类白色粉末状固体(395.0g,84.1％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.77(s,1H),5.28-5.29(d,J＝6.0Hz,1H),4.54-4.64(m,2H),4.33-4.38(m,1H),3.84(s,3H),1.42(s,9H).
MS:393.03[M+1-Boc]+.
实施例2
式A化合物(2-(N-叔丁氧羰基)胺基-3-(2-氯-4-硝基咪唑)丙酸甲酯)的制备
1L的三颈瓶中，加入原料2,2-二氧-2λ-[1,2,3]氧杂四氢噻唑-3-N-叔丁氧羰基-4-甲酸甲酯(100.0g,0.4mol)和N,N-二甲基甲酰胺(500mL)，搅拌溶解。加入原料2-氯-4-硝基咪唑(44.5g,0.3mol)，搅拌。滴加三乙胺(46.0g,0.4mol)，滴加完毕，升温至120℃反应，1h后，检测原料1反应完全。降温至30℃后，滴加入硫酸水溶液(300mL,0.5mol/L)，滴加完毕，室温搅拌约16h，然后冰水浴冷却搅拌一段时间后，过滤，滤饼水洗涤，乙醇洗涤，真空干燥，得类白色粉末状固体(124.0g,60.2％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.70(s,1H),5.26-5.28(d,J＝6.0Hz,1H),4.47-4.60(m,2H),4.30-4.34(m,1H),3.80(s,3H),1.39(s,9H).
MS:249.08[M+1-Boc]+.
实施例3
式A化合物(2-(N-叔丁氧羰基)胺基-3-(2-溴-4-硝基咪唑)丙酸乙酯)的制备
20L的反应釜中，加入原料2,2-二氧-2λ-[1,2,3]氧杂四氢噻唑-3-N-叔丁氧羰基-4-甲酸乙酯(1000.0g,3.4mol)和乙腈(8L)，搅拌溶解。加入2-溴-4-硝基咪唑(575.0g,3.0mol)，搅拌呈悬浊液。滴加三乙胺(460g,4.0mol)，滴加完毕，溶液澄清，室温搅拌反应，5h后，检测原料1反应完全。滴加入盐酸(3.5L,0.7mol/L)，控制温度小于30度，滴加完毕，室温搅拌约16h，然后冰水浴冷却搅拌一段时间后，过滤，滤饼水洗涤，乙醇洗涤，真空干燥，得类白色粉末状固体(1096.0g,90.0％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.70(s,1H),5.26-5.28(d,J＝6.0Hz,1H),4.47-4.60(m,2H),4.30-4.34(m,1H),4.18-4.20(d,J＝8.0Hz,2H),1.39(s,9H),1.24-1.26(t,J＝8.0Hz,3H).
MS:307.05[M+1-Boc]+.
实施例4
式A化合物(2-(N-苄氧羰基)胺基-3-(2-溴-4-硝基咪唑)丙酸苄酯)的制备
1L的三颈瓶中，加入原料2,2-二氧-2λ-[1,2,3]氧杂四氢噻唑-3-N-苄氧羰基-4-甲酸苄酯(140.0g,0.4mol)和乙腈(400mL)，搅拌溶解。加入原料2-溴-4-硝基咪唑(58.0g,0.3mol)，碳酸钾(111.0g,0.4mol)，10-30度搅拌16h。检测原料1反应完全。抽滤，滤饼用乙腈(100mL)洗，合并滤液，向滤液中滴加入磷酸水溶液(300mL,1mol/L)，滴加完毕，10-30度搅拌约16h，然后冰水浴冷却搅拌一段时间后，过滤，滤饼水洗涤，乙醇洗涤，真空干燥，得类白色粉末状固体(197.0g,75.0％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.99(s,1H),7.30-7.49(m,10H),5.35(s,2H),5.25-5.26(d,J＝6.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.51-4.62(m,2H),4.39-4.43(m,1H).
MS:503.05[M+1]+.
实施例5
式A化合物(2-(N-叔丁氧羰基)胺基-3-(2-溴-4-硝基咪唑)丙酸甲酯)的制备
1L的三颈瓶中，加入原料2类化合物：2,2-二氧-2λ-[1,2,3]氧杂四氢噻唑-3-N-叔丁氧羰基-4-甲酸甲酯(40.0g,0.14mol)和丙酮(250mL)，搅拌溶解，反应溶液冷却至0-10度。加入原料1类化合物：2,4-二硝基咪唑(23.0g,0.12mol)，搅拌呈悬浊液。滴加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(21.3g,0.14mol)，滴加过程控制内温0-15℃，滴加过程中，溶液逐渐变澄清。滴加完毕，控制内温20-30℃反应。6h后，检测原料1反应完全。控制内温30℃以下滴加入盐酸(140mL，0.7mol/L)，滴加完毕，室温搅拌约16h，冰水浴冷却搅拌后。过滤，滤饼水洗涤，乙醇洗涤，真空干燥得类白色粉末状固体(32.4g,69.0％)。
MS:293.03[M+1-Boc]+.
实施例6
式B化合物(2-(N-叔丁氧羰基)胺基-3-(2-溴-4-硝基咪唑)基-1-丙醇)的制备
5L反应瓶中加入2-(N-叔丁氧羰基)胺基-3-(2-溴-4-硝基咪唑)丙酸甲酯(270.0g,687mmol)和二氯甲烷(2L)、甲醇(1L)，搅拌，反应液冷却至-5℃，分批加入硼氢化钠固体(52.0g,1.37mol)，控制反应液温度≤控制℃。硼氢化钠加毕，继续搅拌反应6h。监测原料反应完全，停止反应。向反应液中滴加加入氯化铵水溶液(14kg，4.3％质量分数)、搅拌，分液，有机相水(1L)洗涤，合并水相，水相二氯甲烷(500mL×3)萃取，合并有机相，浓缩得粗品。
粗品加乙酸乙酯(200mL)加热到65℃打浆30min，冰柜冷藏静置析晶6小时，过滤，滤饼预冷的乙酸乙酯洗涤，真空干燥得黄色粉末状固体(200.8g，80.0％)。液相纯度：97.8％。
1H NMR(CDCl3):δ7.88(s,1H),5.06-5.08(t,J＝6.4Hz,1H)，4.24(m,2H),4.01-4.04(m,1H),3.73-3.83(m,2H),2.32-2.34(br,1H),1.32(s,9H).
MS:265.04[M+1-Boc]+.
实施例7
式B化合物(2-(N-叔丁氧羰基)胺基-3-(2-氯-4-硝基咪唑)基-1-丙醇)的制备
/>
2L反应瓶中加入2-(N-叔丁氧羰基)胺基-3-(2-氯-4-硝基咪唑)丙酸甲酯(80.0g,229mmol)和四氢呋喃(500mL)，搅拌，冰水浴冷却，分批加入氢化铝锂(13.0g,344mmol)，加毕，室温搅拌反应。氢化铝锂加毕，升温回流搅拌继续搅拌反应1h。监测原料反应完全，停止反应。冷却后，分批加入十水硫酸钠，搅拌，无气饱后，分批加入适量水，搅拌后过滤，滤饼四氢呋喃洗，有机相旋干，二氯甲烷(300mL)溶解后，水洗，水相二氯甲烷(50mL×2)洗，合并有机相后旋干的粗品。粗品加乙酸乙酯(200mL)加热到65℃打浆30min，冰柜冷藏静置析晶6小时，过滤，滤饼预冷的乙酸乙酯(400mL×2)洗涤，真空干燥得黄色粉末状固体(58.1g，61.0％)。液相纯度：99％。
1H NMR(CDCl3):δ7.79(s,1H),5.05-5.15(t,J＝6.4Hz,1H),4.13(m,2H),3.99-4.06(m,1H),3.63-3.79(m,2H),2.11-2.23(br,1H),1.12(s,9H).
MS:221.09[M+1-Boc]+.
实施例8
式B化合物(2-(N-叔丁氧羰基)胺基-3-(2-溴-4-硝基咪唑)基-1-丙醇)的制备
在3L三口瓶中，依次加入四氢呋喃(350mL)，硼氢化钠(43.4g,1.15mol)，搅拌，冷却，在(-10至～0℃)下滴加三氟化硼***(360mL,2.87mol),滴毕搅拌30min，再次冷却-80至-60℃下滴加2-(N-叔丁氧羰基)胺基-3-(2-溴-4-硝基咪唑)丙酸乙酯(155.4g,382mmol)的四氢呋喃(450mL)/异丙醇(400mL)溶液，滴毕后搅拌1h。监测反应完全后，停止反应，将上述反应液分批加入至搅拌的冰水混合物中，加入二氯甲烷1L，搅拌，氢氧化钠调节pH＝9～10，分液，水相用二氯甲烷(0.5L*2)萃取，有机相浓缩得粗品，将粗品加乙酸乙酯(200mL)加热到65℃打浆30min，冰柜冷藏静置析晶6小时，过滤，滤饼预冷的乙酸乙酯洗涤，真空干燥得黄色粉末状固体(115.4g，83.0％)。液相纯度：98.5％。
1H NMR:同实施6
MS:265.04[M+1-Boc]+.
实施例9
式B化合物(2-(N-苄羰基)胺基-3-(2-溴-4-硝基咪唑)基-1-丙醇)的制备
1L反应瓶中加入2-(N-苄氧羰基)胺基-3-(2-溴-4-硝基咪唑)丙酸苄酯(34.6g,68.7mmol)和干燥二氯甲烷(200mL)，搅拌，反应液冷却至-80℃，分批加入DIBAL甲苯溶液固体(140mL,0.2mol，1.5mol/L)，控制反应液温度反应1.5h，逐步升温至0度反应30min，室温反应2h。监测原料反应完全，停止反应。向反应液中滴加加入氯化铵水溶液、搅拌，分液，有机相水(100mL)洗涤，合并水相，水相二氯甲烷(100L合2)萃取，合并有机相，浓缩得粗品。
粗品加乙酸乙酯(25mL)加热到65℃打浆30min，冰柜冷藏静置析晶后，过滤，滤饼预冷的乙酸乙酯洗涤，真空干燥得黄色粉末状固体2-(N-苄羰基)胺基-3-(2-溴-4-硝基咪唑)基-1-丙醇(220.0g，80.0％)。液相纯度：97.8％。
1H NMR(CDCl3):δ8.01(s,1H),6.89-7.19(m,5H),5.031(s,2H),4.22-4.32(m,1H),3.95-4.06(m,2H),3.73-3.83(m,2H),2.95(br,1H).
MS:399.20[M+1]+.
实施例10
式C化合物:N-叔丁氧羰基-2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺的制备
10L反应瓶中加入2-(N-叔丁氧羰基)胺基-3-(2-溴-4-硝基咪唑)基-1-丙醇(500.0g,1.37mol)和乙腈(3L)，搅拌。然后加入碳酸铯(780.7g,2.4mol)和四正丁基溴化铵(22g,76mmol)，碘化钾()，混合物加热至40-50℃反应。监测原料反应完全，停止加热。将反应液冷却至常温，过滤，滤饼乙腈(800mL×2)洗涤，滤液浓缩至粘稠状。残留物加乙腈(500mL)，水(500mL)，搅拌3小时，过滤，滤饼水洗涤，鼓风干燥得橙黄色固体(346.3g,89.0％)。纯度大于97.0％。
1H NMR(CDCl3):δ7.39(s,1H),4.35-4.52(d,J＝7.2Hz,2H),4.35-4.52(m,3H),4.12-4.26(m,2H),1.40(s,9H).
MS:185.06[M+1-Boc]+.
实施例11
式C化合物:N-叔丁氧羰基-2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺的制备
2L的三颈瓶中加入2-(N-叔丁氧羰基)胺基-3-(2-溴-4-硝基咪唑)基-1-丙醇(130.0g,356.0mmol)和乙腈(1300mL)，搅拌加热至35-40℃，反应体系溶解。然后加入磷酸钾(170.0g,801.0m mol)和正丁基溴化铵(11.5g,35.6mmol)，混合物加热至60-65℃反应。16h检测原料反应完全。停止加热。将反应液冷却至常温，过滤，滤饼乙腈(200mL×3)洗涤，滤液浓缩。残留物加乙腈(130mL)，水(1300mL)搅拌打浆3小时，外部冰水浴。过滤，滤饼水(50mL×2)洗涤，鼓风干燥(48℃)得黄色固体YF-239-275(84.0g，83.0％)。纯度大于98.0％。
MS:185.06[M+1-Boc]+.
实施例12
式C化合物:N-叔丁氧羰基-2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺的制备
1L反应釜中加入2-(N-叔丁氧羰基)胺基-3-(2-氯-4-硝基咪唑)基-1-丙醇(88.0g,0.27mol)和DMF(400mL)，搅拌。然后加入三乙胺(49.0g,0.5mol)和四正丁基碘化铵(4.5g,15.2mmol)，反应液加热至120-150℃反应,30min后监测原料至反应完全，停止加热。将反应液冷却至常温，加入去离子水(500mL)，搅拌，搅拌3小时，过滤，滤饼水洗涤，鼓风干燥得黄色固体(66.2g，85.0％)，纯度为97.0％。
MS:185.06[M+1-Boc]+.
实施例13
式C化合物:N-苄氧羰基-2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺的制备
1L三口瓶中加入2-(N-苄氧羰基)胺基-3-(2-氯-4-硝基咪唑)基-1-丙醇(54.4g,0.14mol)和二氯甲烷(500mL)，搅拌。然后加入二异丙基乙基胺(30.3g,0.30mol)和碘化钾(2.2g,7.6mmol)，反应液加热至回流，48h后监测原料至反应完全，停止反应。加水，稀盐酸洗涤两次，得有机相，有机相直接减压旋干，得粗品，适量的乙腈和水搅拌打浆，搅拌3小时，过滤，滤饼水洗涤，鼓风干燥得黄色固体(33.8g，收率为87.0％)，纯度为95.0％。
1H NMR(CDCl3):δ7.69(s,1H),7.10-7.22(m,1H),5.37(d,2H),4.42-4.52(m,2H),4.22-4.24(m,1H),4.02-4.10(m,2H).
MS:319.10[M+1]+.
实施例14
式D化合物：2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺的制备
5L反应瓶中加入N-叔丁氧羰基-2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺(343.8g,1.2mol)和二氯甲烷(1.5L)、乙醇(0.3L)，搅拌，浴冷却至-10℃，滴加甲烷磺酸(581.2g,6.0mol)，滴加过程控制內温≤5℃。滴加完毕，撤去冷却浴自然升温反应。监测原料转化完全，加入稀氢氧化钠溶液，搅拌，静置分液后，水相二氯甲烷(0.5L×3)萃取，合并有机相，将有机层旋干，得浅黄色固体(225.1g,收率为100％)，液相纯度：98.1％。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.06(s,1H),4.34-4.37(m,1H),4.12-4.17(m,2H),3.74-3.78(m,1H),3.44-3.47(m,1H),1.70(br,2H).
MS:185.06[M+1]+.
Mp:135.1-139.8℃.
实施例15
式D化合物：2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺的制备
5L反应瓶中加入N-叔丁氧羰基-2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺(500.0g,1.75mol)和乙酸乙酯(2.0L)、异丙醇(0.5L)，搅拌，浴冷却至-20℃，滴加盐酸/乙酸乙酯溶液(250mL,17％质量分数)，滴加过程控制內温≤10℃。滴加完毕，撤去冷却浴自然升温反应。监测原料转化完全，加入稀氢氧化钠溶液，搅拌，静置分液后，水相以乙酸乙酯(1.0L×3)萃取，合并有机相，将有机层旋干，得浅黄色固体化合物D(330g，收率为100％)，液相纯度：98.1％。
MS:185.06[M+1]+.
实施例16
式D化合物：2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺的制备
500mL反应瓶中加入N-叔丁氧羰基-2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺(25.0g,87.5mmol)和二氧六环(100mL)，搅拌，加入6mol/L的盐酸溶液(260mL)，逐步升温至回流反应0.5-1h。监测原料转化完全，停止反应，减压蒸除大部分溶剂后，加入二氯甲烷(200mL)，稀氢氧化钠溶液，搅拌，静置分液后，水相二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，将有机层旋干，得浅黄色固体(14.5g，收率为90.0％)。
MS:185.06[M+1]+.
实施例17
式D化合物：2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺的制备
500mL三口瓶中加入N-苄氧羰基-2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺(10.0g,35mmol)，甲醇(100mL)，10％的Pd/C(1.0g)，搅拌，置换气体三次后，通入氢气反应24h，监测原料转化完全，停止反应，过滤除去Pd/C，减压蒸除溶剂后，得浅黄色固体(6.8g，收率为100.0％)。
MS:185.06[M+1]+.
实施例18
式D化合物：2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺的制备
500mL三口瓶中加入N-叔丁氧羰基-2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺(10.0g,27.3mmol)，三氟乙酸(30mL)，室温搅拌，监测原料转化完全，停止反应，减压蒸除溶剂后，加入二氯甲烷(200mL)，稀氢氧化钠溶液，搅拌，静置分液后，水相二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，将有机层旋干，得浅黄色固体(5.5g，收率为100.0％)。
MS:185.06[M+1]+.
实施例19
式E化合物：2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺.盐酸盐的制备
根据实施例15反应条件，原料反应完全后，直接将反应液旋干，以适量的乙醇多次旋干，得到淡黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.92(br,3H),8.20(s,1H),4.62-4.63(d,2H),4.39-4.41(m,1H),4.24-4.27(m,1H),4.10-4.12(m,1H)
MS:185.06[M+1]+.
Mp:206.4-209.8℃.
实施例20
式E化合物：2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺.盐酸盐的制备
100mL三口瓶中加入2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺(10.0g,54.3mmol)，乙醇(50mL)，冰水浴冷却至0-10度，搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(15mL，质量分数为17％)，加毕，反应液变浑浊，搅拌30min后，将固体直接过滤，得到淡黄色至类白色固体。(10.5g，收率为90.0％)。
MS:185.06[M+1]+.
实施例21
式E化合物：2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺.甲磺酸盐的制备
根据实施例14反应条件，原料反应完全后，直接将反应液旋干，以适量的乙醇多次旋干，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.40(br,3H),8.18(s,1H),4.53-4.64(m,2H),4.39-4.40(m,1H),4.11-4.18(m,2H),2.36(s,3H).
MS:185.06[M+1]+.
Mp:200℃开始分解.
实施例22
式E化合物：2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺.草酸盐的制备
100mL三口瓶中加入2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺(10.0g,54.3mmol)，乙醇(50mL)，室温搅拌，加入草酸(4.9g，54.3mol)，加毕，搅拌30min后，析出大量白色固体，1h后，过滤得到白色固体，固体减压干燥，烘干，得到淡黄色固体。(11.6g，收率为77.9％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.13(s,1H),4.80(br,3H),4.48-4.56(m,1H),4.46-4.47(m,1H),4.44-4.45(m,1H),4.31-4.43(m,1H),4.05-4.09(m,1H),3.92-3.93(m,1H)。
MS:185.06[M+1]+.
Mp:189℃开始变黑分解。
实施例23
式E化合物：2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺.富马酸的制备
100mL三口瓶中加入2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺(10.0g,54.3mmol)，甲醇(50mL)，室温搅拌，加入富马酸(6.3g，54.3mol)，加毕，搅拌30min后，析出大量固体，1h后，过滤得到固体，固体减压干燥，烘干，得到淡黄色固体。(13.8g，收率为93.0％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.09(s,1H),6.57(s,2H),δ4.78(br,3H),4.39-4.41(m,1H),4.19-4.41(m,2H),3.89-3.91(m,1H),3.87-3.91(m,1H),3.63-3.65(m,1H).
MS:185.06[M+1]+.
Mp:200℃开始变红分解。
实施例24
式E化合物：2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺.马来酸盐
100mL三口瓶中加入2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺(10.0g,54.3mmol)，甲醇(50mL)，室温搅拌，加入富马酸(6.3g，54.3mol)，加毕，搅拌30min后，析出大量固体，1h后，过滤得到固体，固体减压干燥，烘干，得到淡黄色固体。(14.1g，收率为95.0％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.17(s,1H),6.05(s,2H),4.60-4.64(m,1H),4.51-4.54(m,1H),4.38-4.43(m,1H),4.10-4.16(m,2H),3.40(br,3H)。
MS:185.06[M+1]+.
Mp:165.5-166.9℃.
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (38)

1.一种式A化合物：
其中：
X是卤素或-NO2；
R1是甲基、乙基或苄基；
R2是叔丁氧羰基或苄氧羰基。
2.如权利要求1所述的式A化合物，其特征在于，X是氟、氯、溴或碘。
3.如权利要求2所述的式A化合物，其特征在于，X为溴。
4.一种式B化合物：
其中：
X是卤素或-NO2；
R2是叔丁氧羰基或苄氧羰基。
5.如权利要求4所述的式B化合物，其中：
X是氟、氯、溴或碘。
6.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，X为溴。
7.一种式A化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：将结构如式1所示的化合物与结构如式2所示的化合物混合，得到结构如式A所示的化合物；
其中的X、R1和R2的定义如权利要求1-3任一项所述。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：使溶解于极性非质子性溶剂中的结构如式2所示的化合物与结构如式1所示的化合物在碱存在下反应得到结构如式A所示的化合物。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
第一步，在含有结构如式2所示的原料的溶液中加入结构如式1所示的原料，得到混合物1；
第二步，在混合物1中滴加碱至澄清，反应得到式A化合物。
10.如权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述极性非质子性溶剂选自下述的一种或两种以上：丙酮、甲基丁酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述极性非质子性溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。
12.如权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自下述的一种或两种以上：碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二甲基-4-氨基吡啶。
13.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述碱为二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
14.如权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0-150℃。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为10-40℃。
16.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法在上述第二步反应完全后使用酸脱去磺酰基；所述的酸包括无机酸和有机酸以及酸式盐。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述酸及酸式盐选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾。
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述酸为盐酸、硫酸或磷酸。
19.一种结构如式D所示的化合物或其盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：使如权利要求4-6中任一项所述的式B化合物经环合反应得到结构如式C所示的化合物后脱去氨基保护基，得到结构如式D所示的化合物；
其中的X和R2的定义如权利要求4-6中任一项所述。
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应在碱存在下在0-150℃的温度下进行；或式B化合物在0-150℃的温度、溶剂、催化剂和碱性条件下反应，得到式C化合物；
其中，所述碱选自下述的一种或两种以上：碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二甲基-4-氨基吡啶。
21.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺或磷酸钾。
22.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述温度为40-80℃。
23.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述碱的用量为0.5至10倍摩尔当量。
24.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述碱的用量为1-4倍摩尔当量。
25.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、甲基异丁基酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜等溶剂中一种和多种溶剂组合。
26.如权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺。
27.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为四正丁基氟化铵、四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵、碘化钠、碘化钾和四正丁基硫酸氢胺中的一种或多种催化剂的组合。
28.如权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵或碘化钾。
29.如权利要求19-28中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式B化合物通过如权利要求1-4中任一项所述的式A化合物经酯还原制得。
30.如权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述式A化合物通过如权利要求8-19中任一项所述的方法制备得到。
31.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，式C化合物在-20至120℃的温度、溶剂和酸性条件或催化剂条件下反应，得到式D化合物；
其中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氟乙酸、醋酸、甲磺酸、乙磺酸、和氯化氢的有机溶液；
所述溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、氯苯、苯甲醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、甲基异丁基酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜等溶剂中一种和多种溶剂的组合；
其中，当R2是苄氧羰基时，使用Pd类金属催化剂。
32.如权利要求31所述的制备方法，其特征在于，
所述温度为-10至30℃；
所选酸为氯化氢的有机溶剂溶液或盐酸。
33.如权利要求29所述的制备方法，其特征在于，式A化合物在-80至120℃的温度，溶剂和还原剂条件下反应，得到式B化合物；
其中，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、苯甲醚、二甲苯、乙腈、丙酮等溶剂中一种或多种溶剂的组合；
所述还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、红铝、二异丁基氢化铝、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或多种还原剂的组合，或还原剂与路易斯酸组合使用。
34.如权利要求33所述的制备方法，其特征在于：
所述温度为-80至30℃；
所述溶剂为二氯甲烷、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或甲苯；
所述路易斯酸选自醋酸、三氟乙酸、三氯化铝、四氯化钛、氯化锌和三氟化硼***。
35.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将得到的结构如式D所示的化合物与酸形成结构如式E所述的化合物；
其中Y是无机酸或有机酸。
36.如权利要求35所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸和有机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氟乙酸、甲酸、醋酸、丙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、樟脑磺酸、富马酸、马来酸、酒石酸、苹果酸和柠檬酸。
37.一种结构如式D所示的化合物或其盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)通过如权利要求7-18中任一项所述的方法制备得到式A化合物；
(2)式A化合物经酯还原制得式B化合物；
(3)使式B化合物在碱存在下在0-150℃下经环合反应得到结构如式C所示的化合物；所述碱选自下述的一种或两种以上：碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二甲基-4-氨基吡啶；
(4)结构如式C所示的化合物脱去氨基保护基，得到结构如式D所示的化合物；
(5)结构如式D所示的化合物与酸形成结构如式E所述的化合物；
其中：
X、R1和R2的定义如权利要求1-3任一项所述；
Y是无机酸或有机酸。
38.如权利要求37所述的制备方法，其特征在于，
如权利要求33或34实施步骤(2)；
如权利要求20-28中任一项所述实施步骤(3)；
如权利要求31或32实施步骤(4)；
所述无机酸和有机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氟乙酸、甲酸、醋酸、丙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、樟脑磺酸、富马酸、马来酸、酒石酸、苹果酸和柠檬酸。
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