JP2013523867A - Ksp阻害剤としてのトリアゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年4月15日出願の米国仮出願番号61/324,651に対して、35 U.S.C. §119(e)に基づく優先権の利益を主張し、これを、その全体を引用により本明細書に包含させる。
本発明は、一般的にトリアゾール化合物およびその薬学的に許容される塩類、エステル類またはプロドラッグに関する。本発明は、さらに、薬学的に許容される担体と一体となった当該化合物の組成物、当該化合物の使用、その製造および関連中間体に関する。
キネシン類は、微小管に結合し、機械力を発生させるためにアデノシン三リン酸を使用するモータータンパク質である。キネシン類は、約350アミノ酸残基を有するモータードメインにより特徴付けられる。数種のキネシンモータードメインの結晶構造が解析されている。
一つの態様において、本発明は置換トリアゾール化合物およびその薬学的に許容される塩類、エステル類またはプロドラッグ、その製造、医薬組成物およびKSP仲介疾患の処置のための使用に関し、ここで、該化合物は一般式:
R1はC1−6アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−6直鎖アルキル、C3−6分枝鎖アルキルおよび−C3−6シクロアルキルから選択でき;
R2はHおよびC1−6直鎖アルキルから選択され;
R3は−(CH2)0−3置換または非置換ピロリジニルまたは場合により置換されていてよいC3−5アルキルであり;
R4は−C(O)−CH2OH、−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、−C(O)−非置換モルホリニルおよび3個までのアルキル基で置換されている−C(O)−モルホリニルから選択され;
R5は置換または非置換ベンジルから選択され、ここで、置換基はCl、F、BrおよびIから選択され;
R6は3個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される。〕
により表される。
R1はC1−6直鎖アルキル、C3−6分枝鎖アルキルおよび−C3−6シクロアルキルから選択され;
R2はHおよびC1−6直鎖アルキルから選択され;
R3は−(CH2)0−3置換または非置換ピロリジニルであり;
R4は−C(O)−CH2OH、−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、−C(O)−非置換モルホリニルおよび3個までのアルキル基で置換されている−C(O)−モルホリニルから選択され;
R5は置換または非置換ベンジルから選択され、ここで、置換基はCl、F、BrおよびIから選択され;
R6は3個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される。
本発明の化合物は、式(I):
R1はC1−6アルコキシ−C1−4アルキル、C1−6直鎖アルキル、C3−6分枝鎖アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R2はHおよびC1−6直鎖アルキルから選択され;
R3は−CH2−ピロリジニルのような−(CH2)0−3−置換または非置換ピロリジニル、であり
R4は−C(O)−CH2OH、−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、−C(O)−非置換モルホリニルおよび3個までのアルキル基で置換されている−C(O)−モルホリニルから選択され;
R5は置換または非置換ベンジルから選択され、ここで、置換基はCl、F、BrおよびIから選択され;
R6は3個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。
R1がC1−6アルコキシ−C1−4アルキル、好ましくはメトキシ置換C1−4アルキルから選択され;
R2がHであり;
R3が−(CH2)1−3置換ピロリジニルであり;
R4が−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、3個までのアルキル基で置換されている−C(O)−モルホリニルから選択され;
R5がベンジルまたは2個までのフルオロ原子で置換されているベンジルであり;
R6が2個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される
式(I)の化合物を提供する。
R1がC3−6分枝鎖アルキルから選択され;
R2がHであり;
R3が−(CH2)1−3置換ピロリジニルであり;
R4が−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、3個までのアルキル基で置換されている−C(O)−モルホリニルから選択され;
R5がベンジルまたは2個までのフルオロ原子で置換されているベンジルであり;
R6が2個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される
式(I)の化合物を提供する。
R1がt−ブチルであり;
R3が−(CH2)−フルオロ−ピロリジニルであり;
R4が−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、−C(O)−2,6−ジメチルモルホリニルから選択され;
R5がベンジルまたは1個のフルオロ原子で置換されているベンジルであり;
R6が2個までのフルオロ原子で置換されているフェニルから選択される
式(I)の化合物を提供する。
R1がメトキシ−C1−4アルキルであり;
R3が−(CH2)−フルオロ−ピロリジニルであり;
R4が−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、−C(O)−2,6−ジメチルモルホリニルから選択され;
R5がベンジルまたは1個のフルオロ原子で置換されているベンジルであり;
R6が2個までのフルオロ原子で置換されているフェニルから選択される
式(I)の化合物を提供する。
R3が−(CH2)1−3−フルオロ−ピロリジニルであり;
R4が−C(O)−2−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、−C(O)−2,6−ジメチルモルホリニルである式(I)の化合物を提供する。特に好ましい態様において、R4は:
R3が((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル基
R4が−C(O)−CH(CH3)−OH、
R1はC1−6アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−6直鎖アルキル、C3−6分枝鎖アルキルおよび−C3−6シクロアルキルから選択でき;
R3は−(CH2)0−3置換または非置換ピロリジニルまたは3個までのアミノおよびハロから選択される基で置換されているC3−5アルキルであり;
R4は−C(O)−CH2OH、−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、−C(O)−非置換モルホリニルおよび3個までのアルキル基で置換されている−C(O)−モルホリニルから選択され;
R5は置換または非置換ベンジルから選択され、ここで、置換基はCl、F、BrおよびIから選択され(好ましくはF);
R6は3個までのハロゲン原子、好ましくはFまたはClまたはその両方で置換されているフェニルから選択される。〕
の化合物を提供する。
R1はC1−6アルコキシ−C1−4−アルキル、C3−6分枝鎖アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R3は((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル基のような−(CH2)0−3置換ピロリジニル基または好ましくは
R4は−C(O)−CH2OH、−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、−C(O)−非置換モルホリニルおよび3個までのアルキル基で置換されている−C(O)−モルホリニルから選択され;
R5は置換または非置換ベンジルから選択され、ここで、置換基はCl、F、BrおよびIから選択され;
R6は3個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される。
であり得る。好ましくは、ピロリジニル基はここに示す絶対立体化学配置を有し、すなわち、それは、式中、R”がH、Me、Et、イソプロピルまたはn−プロピルである((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル基である。
N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボキサミド;
N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(S)−N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(S)−N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;および
(S)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)−2−ヒドロキシプロパンアミド。
R1がC1−6直鎖アルキル、C3−6分枝鎖アルキルおよび−C3−6シクロアルキルから選択され;
R2がHおよびC1−6直鎖アルキルから選択され;
R3が−(CH2)0−3置換または非置換ピロリジニルであり;
R4が−C(O)−CH2OH、−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、−C(O)−非置換モルホリニルおよび3個までのアルキル基で置換されている−C(O)−モルホリニルから選択され;
R5が置換または非置換ベンジルから選択され、ここで、置換基はCl、F、BrおよびIから選択され;
R6が3個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される、
式(I)の化合物を使用する。
R1がC3−6分枝鎖アルキルから選択され;
R2がHであり;
R3が−(CH2)1−3置換ピロリジニルであり;
R4が−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、3個までのアルキル基で置換されている−C(O)−モルホリニルから選択され;
R5がベンジルまたは少なくとも2個のフルオロ原子で置換されているベンジルであり;
R6が2個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される、
式(I)の化合物を使用する。
R1がt−ブチルであり;
R3が−(CH2)−フルオロ−ピロリジニルであり;
R4が−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、−C(O)−2,6−ジメチルモルホリニルから選択され;
R5がベンジルまたは1個のフルオロ原子で置換されているベンジルであり;
R6が2個までのフルオロ原子で置換されているフェニルから選択される、
式(I)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
R1が2−メトキシ−2−プロピルであり;
R3が−(CH2)−フルオロ−ピロリジニルまたは−CH2−CH2−CH(NH2)−CH2Fであり;
R4が−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、−C(O)−2,6−ジメチルモルホリニルから選択され;
R5がベンジルまたは1個のフルオロ原子で置換されているベンジルであり;
R6が2個までのフルオロ原子で置換されているフェニルから選択される、
式(II)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
R3が
R4が−C(O)−CH(CH3)−OH、
R5が
R6が
N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボキサミド;
N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(S)−N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(S)−N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;および
(S)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)−2−ヒドロキシプロパンアミド。
R1はC1−6アルコキシ−C1−4アルキル、C1−6直鎖アルキル、C3−6分枝鎖アルキルおよび−C3−6シクロアルキルから選択され;
R2はHおよびC1−6直鎖アルキルから選択され;
R5は置換または非置換ベンジルから選択され、ここで、置換基はCl、F、BrおよびIから選択され;
R6は3個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される。〕
の化合物で還元的アミノ化して、式(Ib):
の有機金属反応材で開環して、式(V)の化合物を得る、式(V)の化合物の合成を含む。この工程について、好ましい有機金属反応材は:
である。
本発明の範囲内の具体的化合物を表1および実験の章に例示する。
上記のとおり、本発明は、一部新規置換トリアゾール化合物に関する。
本発明の化合物は容易に入手可能な出発物質から、下記の一般的方法および手順を使用して製造できる。特記しない限り、出発物質は市販されており、当分野で周知である。典型的なまたは好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力)が記載されているとき、特記しない限り、他の工程条件も使用できることは当然である。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒により変わるが、かかる条件は、日常的な最適化方法により当業者が決定できる。
医薬として用いるとき、本発明の化合物は通常医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、経口、非経腸、経皮、局所、直腸および鼻腔内を含む多様な経路で投与できる。これらの化合物は、例えば、注射用組成物および経口組成物の両方として、有効である。かかる組成物は医薬分野で周知の方法により製造し、少なくとも1種の活性化合物を含む。
それぞれ30mgの活性成分を含む錠剤を次のとおり製造する:
それぞれ40mgの医薬を含むカプセルを次のとおり製造する:
それぞれ25mgの活性成分を含む坐剤を次の通り製造する:
それぞれ5.0mL投与量あたり50mgの医薬を含む懸濁液を次のとおり製造する:
局所製剤を次のとおり製造し得る:
上記のとおり、ここに記載する化合物は、上に記載する多様な医薬送達系で使用するのに適当である。加えて、投与された化合物のインビボ血清半減期を延長するために、化合物をカプセル封入してよく、リポソームの内腔に導入してよく、コロイドとして製造してよくまたは本化合物の長い清半減期を提供する他の慣用の技術を用い得る。例えば、Szoka, et al.、米国特許番号4,235,871、4,501,728および4,837,028(この各々を引用により本明細書に包含させる)に記載のとおり、多様な方法がリポソームの製造に利用可能である。
(S)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド
2,5−ジヒドロ−1H−ピロールのCbz保護
N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボキサミド
ウレア形成
N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボキサミド
1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピルカルバミン酸(R)−tert−ブチルの臭化3−フルオロベンジルでのアルキル化(Alkyation)(CHIR782903について)
(S)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)−2−ヒドロキシプロパンアミド
アミド結合形成
(S)−N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド
アミド結合形成
(S)−N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)−2−ヒドロキシプロパンアミド
KSP活性測定用アッセイ
本実施例は、インビトロでKSP活性を測定するための代表的インビトロアッセイを提供する。ウシ脳から得た精製微小管をCytoskeleton Inc. (Denver, Colorado, USA)から購入した。ヒトKSPのモータードメイン(Eg5、KNSL1)をクローン化し、発現させ、95%以上の均一性となるまで精製した。Biomol GreenをBIOMOL International L.P. (Plymouth Meeting, Pennsylvania, USA)から購入した。微小管を、37℃で10分間急速に融解し、希釈した。微小管およびKSPモータータンパク質(すなわち、KSPモータードメイン)をアッセイ緩衝液(20mM トリス−HCl(pH7.5)、1mM MgCl2、10mM DTTおよび0.125%BSA)に最終濃度50μg/mL微小管および3nM KSPまで希釈した。
(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸のメチル化
KSP阻害剤で処置した腫瘍細胞株における細胞増殖阻害
細胞を、96ウェルプレートに約500細胞/96ウェルプレートウェルの密度で播種し、24時間増殖させる。次いで、細胞を種々の濃度の化合物で72時間処理する。100μlのCellTiter-Glo(登録商標)溶液を添加する。CellTiter-Glo(登録商標)アッセイは、細胞溶解後にウェルに存在するATPの量を測定する;遊離されたATPは、酵素ルシフェラーゼおよびその基質ルシフェリンを含む酵素反応に使用される。発光の量はATPの量に比例し、それはさらにウェル中の生存細胞数に比例する。(Promega product catalog #G7573, CellTiter-Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay参照)。次いで、細胞を暗所で30分間インキュベートする。発光の量を、ウェルあたりの細胞数と相関するWallac Triluxプレートリーダーを使用して各ウェルで測定する。DMSO(0.5%)のみを入れたウェル中の生存細胞数は0%阻害の指標として働き、細胞なしのウェルを細胞増殖の100%阻害として働く。50%増殖阻害(GI50)を生じる化合物濃度を、連続72時間化合物暴露後に、ログ変換した用量値対細胞数(対照のパーセント)のシグモイド用量−応答曲線からグラフ的に決定する。
使用した細胞株を下に上げる。
細胞増殖アッセイを上記のとおり行う。
クローン形成性軟寒天アッセイプロトコール
ヒト癌細胞を、6ウェルプレートに3×105細胞/ウェルで播種する。翌日、ある濃度の目的の化合物を各ウェルに添加する。24時間および48時間インキュベーション後、細胞を回収し、洗浄し、計数する。以下の工程をMultimek 96ロボットを使用して行う。ウェル辺り500個の生存細胞を、細胞がウェル底に接着することを防止するためにPolyHemaでコートした96ウェルプレートに播種する。アガロース(3%原液)を融解し、温媒体で希釈し、細胞に最終濃度0.5%で添加する。軟寒天が固化した後、プレートを37℃で6日間インキュベートする。アラマーブルー色素を添加し、プレートをさらに6時間インキュベートする。光学密度の変化をプレートリーダーで測定し、それは軟寒天に形成したコロニー数と相関する。癌性細胞は本寒天上で増殖でき、故に光学密度の増加を示す。光学密度読み取り値の減少は、癌細胞が阻害されていることを意味する。本発明の化合物は光学密度の減少を示すことが企図される。
Claims (37)
- 式(I)
R1はC1−6アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−6直鎖アルキル、C3−6分枝鎖アルキルおよび−C3−6シクロアルキルから選択され;
R2はHおよびC1−6直鎖アルキルから選択され;
R3は−(CH2)0−3置換または非置換ピロリジニルであり;
R4は−C(O)−CH2OH、−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、−C(O)−非置換モルホリニルおよび3個までのアルキル基で置換されている−C(O)−モルホリニルから選択され;
R5は置換または非置換ベンジルから選択され、ここで、置換基はCl、F、BrおよびIから選択され;
R6は3個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される。〕
の化合物。 - R1がC1−6直鎖アルキル、C3−6分枝鎖アルキルおよび−C3−6シクロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1がC1−6アルコキシ−C1−4−アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がC3−6分枝鎖アルキルから選択され;
R2がHであり;
R3が−(CH2)1−3置換ピロリジニルであり;
R4が−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、3個までのアルキル基で置換されている−C(O)−モルホリニルから選択され;
R5がベンジルまたは2個までのフルオロ原子で置換されているベンジルであり;
R6が2個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される、
請求項1に記載の化合物。 - R1がt−ブチルであり;
R3が−(CH2)−フルオロ−ピロリジニルであり;
R4が−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、−C(O)−2,6−ジメチルモルホリニルから選択され;
R5がベンジルまたは1個のフルオロ原子で置換されているベンジルであり;
R6が2個までのフルオロ原子で置換されているフェニルから選択される、
請求項2に記載の化合物。 - R3が−CH2−3−フルオロ−ピロリジニルであり;
R4が−C(O)−2−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、−C(O)−2,6−ジメチルモルホリニルである、
請求項4または5に記載の化合物。 - 次のものから選択される、請求項1に記載の化合物:
N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボキサミド;
N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(S)−N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(S)−N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;および
(S)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−(((3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
およびこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩類。 - 式(II):
R1はC1−6アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−6直鎖アルキル、C3−6分枝鎖アルキルおよび−C3−6シクロアルキルから選択され;
R3は−(CH2)0−3置換または非置換ピロリジニルまたは3個までのアミノおよびハロから選択される基で置換されているC3−5アルキルであり;
R4は−C(O)−CH2OH、−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、−C(O)−非置換モルホリニルおよび3個までのアルキル基で置換されている−C(O)−モルホリニルから選択され;
R5は置換または非置換ベンジルから選択され、ここで、置換基はCl、F、BrおよびIから選択され;
R6は3個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される。〕
の化合物。 - R1がC1−6アルコキシ−C1−4−アルキル、C3−6分枝鎖アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R3が−(CH2)0−3置換ピロリジニルまたは−CH2−CH2−CH(NH2)−CH2Fであり;
R4が−C(O)−CH2OH、−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OH、−C(O)−非置換モルホリニルおよび3個までのアルキル基で置換されている−C(O)−モルホリニルから選択され;
R5が置換または非置換ベンジルから選択され、ここで、置換基はCl、F、BrおよびIから選択され;
R6が3個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される、
請求項12に記載の化合物。 - R1がメトキシ置換C1−4アルキルである、請求項12または13に記載の化合物。
- R1が2−メトキシ−2−プロピルである、請求項14に記載の化合物。
- R2がHであり;
R3が−(CH2)1−3置換ピロリジニルまたは−CH2−CH2−CH(NH2)−CH2Fであり;
R4が−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OHおよび3個までのアルキル基で置換されている−C(O)−モルホリニルから選択され;
R5がベンジルまたは2個までのフルオロ原子で置換されているベンジルであり;
R6が2個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される、
請求項12〜15のいずれかに記載の化合物。 - R1が2−メトキシ−2−プロピルであり;
R3が−(CH2)−フルオロ−ピロリジニルまたは−CH2−CH2−CH(NH2)−CH2Fであり;
R4が−C(O)−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OHおよび−C(O)−2,6−ジメチルモルホリニルから選択され;
R5がベンジルまたは1個のフルオロ原子で置換されているベンジルであり;
R6が2個までのフルオロ原子で置換されているフェニルから選択される、
請求項16に記載の化合物。 - R3が−(CH2)1−3−フルオロ−ピロリジニルまたは−CH2−CH2−CH(NH2)−CH2Fであり;
R4が−C(O)−2−テトラヒドロフラニル、−C(O)−CH(CH3)−OHおよび−C(O)−2,6−ジメチルモルホリニルである、
請求項17に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項1〜21のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- さらに少なくとも1種の付加的癌処置剤を含む、請求項22に記載の組成物。
- 付加的癌処置剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツマブ、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから成る群から選択される、請求項23に記載の組成物。
- 哺乳動物患者における少なくとも一部KSPにより仲介される障害を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳動物患者に治療有効量の請求項1〜24のいずれかに記載の化合物または医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 障害が細胞増殖性疾患である、請求項25に記載の方法。
- 細胞増殖性疾患が癌である、請求項26に記載の方法。
- 癌が肺および気管支;前立腺;乳;膵臓;結腸および直腸;甲状腺;胃;肝臓および肝内胆管;腎臓および腎盂;膀胱;子宮体;子宮頸;卵巣;多発性骨髄腫;食道;急性骨髄性白血病;慢性骨髄性白血病;リンパ性白血病;骨髄球性白血病;脳;口腔および咽頭;喉頭;小腸;非ホジキンリンパ腫;黒色腫;および絨毛結腸腺腫から成る群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 付加的癌処置剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツマブ、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから成る群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 哺乳動物患者におけるKSPを阻害する方法であって、該患者に有効なKSP阻害量の請求項1〜21のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 治療に使用するための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物。
- 化合物を細胞増殖性障害の処置に使用する、請求項31に記載の化合物。
- 細胞増殖性障害が肺および気管支;前立腺;乳;膵臓;結腸および直腸;甲状腺;胃;肝臓および肝内胆管;腎臓および腎盂;膀胱;子宮体;子宮頸;卵巣;多発性骨髄腫;食道;急性骨髄性白血病;慢性骨髄性白血病;リンパ性白血病;骨髄球性白血病;脳;口腔および咽頭;喉頭;小腸;非ホジキンリンパ腫;黒色腫;および絨毛結腸腺腫から成る群から選択される癌である、請求項32に記載の方法。
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