JP2013518923A5 - - Google Patents
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Description
(HIVの治療）
世界中で3000万人を超える人々がHIV-1に感染しており、毎年300万の新しい症例がある。治療選択は、高活性抗レトロウイルス療法(HAART)の導入と共に劇的に向上した(Schopmanら、2010)。2008年までに、およそ25種の抗レトロウイルス薬がHIV-1の治療用に認可され、9種のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、4種の非-ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、9種のプロテアーゼ阻害剤(PI)、1種の融合阻害剤、1種のCCR5阻害剤、及び1種のインテグラーゼ阻害剤(Shafer及びSchapiro、2008)が含まれる。しかし、これらの現行のレジメンはいずれも完全なウイルス排除をもたらさず、それらは重症の副作用をもたらすことがあり、抗ウイルス耐性も未だ大きな懸念である。したがって、特に、シクロフィリン阻害剤の場合のように、認可された薬物がない作用機序クラスにおいて、新しい抗ウイルス療法の必要がいまだ存在する。
世界中で3000万人を超える人々がHIV-1に感染しており、毎年300万の新しい症例がある。治療選択は、高活性抗レトロウイルス療法(HAART)の導入と共に劇的に向上した(Schopmanら、2010)。2008年までに、およそ25種の抗レトロウイルス薬がHIV-1の治療用に認可され、9種のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、4種の非-ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、9種のプロテアーゼ阻害剤(PI)、1種の融合阻害剤、1種のCCR5阻害剤、及び1種のインテグラーゼ阻害剤(Shafer及びSchapiro、2008)が含まれる。しかし、これらの現行のレジメンはいずれも完全なウイルス排除をもたらさず、それらは重症の副作用をもたらすことがあり、抗ウイルス耐性も未だ大きな懸念である。したがって、特に、シクロフィリン阻害剤の場合のように、認可された薬物がない作用機序クラスにおいて、新しい抗ウイルス療法の必要がいまだ存在する。
(24.5 ファルコン管中のサングリフェリン及びサングリフェリンアナログの産生の株のスクリーニング）
良好に胞子形成したパッチのそれぞれの単一の約7mm寒天プラグを使用して、7 mLの滅菌SM25-3培地に接種し、2インチ工程のシェーカーで27℃、200 rpmでインキュベートする。48時間の成長後、各培養物0.7 mLを、5 % HP20樹脂と共に、7 mLのSGP6培地(30 g/L Nutrisoy(きな粉)、60 g/L グリセロール、21 g/L MOPS; pH 6.8)を含む滅菌ファルコン管に移す。培養物を、1インチ工程の振盪インキュベーターで、24℃、300 rpmで5日間成長させてから、採取する。各細菌培養物の0.8 mLを除き、小分けの前に培養物中の樹脂の適切な分散を確実にしながら、2 mLエッペンドルフ管に小分けする。0.8 mLのアセトニトリル及び15 μLのギ酸を加え、管を30分間混合する。混合物を遠心分離により清澄化し、150 μLの抽出物を除いてHPLCバイアルに入れ、HPLCにより分析する。
良好に胞子形成したパッチのそれぞれの単一の約7mm寒天プラグを使用して、7 mLの滅菌SM25-3培地に接種し、2インチ工程のシェーカーで27℃、200 rpmでインキュベートする。48時間の成長後、各培養物0.7 mLを、5 % HP20樹脂と共に、7 mLのSGP6培地(30 g/L Nutrisoy(きな粉)、60 g/L グリセロール、21 g/L MOPS; pH 6.8)を含む滅菌ファルコン管に移す。培養物を、1インチ工程の振盪インキュベーターで、24℃、300 rpmで5日間成長させてから、採取する。各細菌培養物の0.8 mLを除き、小分けの前に培養物中の樹脂の適切な分散を確実にしながら、2 mLエッペンドルフ管に小分けする。0.8 mLのアセトニトリル及び15 μLのギ酸を加え、管を30分間混合する。混合物を遠心分離により清澄化し、150 μLの抽出物を除いてHPLCバイアルに入れ、HPLCにより分析する。
Claims (17)
- 互変異性体；又はトランスとして示されているC26、27 C=C結合がシスである異性体を含み；かつC-53ケト（存在する場合）及びC-15ヒドロキシル基とメタノールとの組み合わせによりケタールが形成されるメタノール付加物を含む、下記の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩：
R1及びR2は、独立に、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、又はアルケニルヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも単環式アリール又は単環式ヘテロアリールにより任意に置換されていてよく；
或いは、R1は水素を表し；かつ、アリール又はヘテロアリール基の一部でないR1及び/又はR2の1つ以上の炭素原子は、O、N、及びS(O)pから選択されるヘテロ原子により任意に置換されており、式中pは、0、1、又は2を表し、R1及び/又はR2の1つ以上の炭素原子はカルボニルにより任意に置換されており；
或いは、R1とR2とは結合して、示されている窒素原子を含む飽和又は不飽和の複素環を形成し、かつ該環の1つ以上の炭素原子は、O、N、及びS(O)pから選択されるヘテロ原子により任意に置換されており、式中pは0、1、又は2を表し、該環の1つ以上の炭素原子は任意にカルボニルにより置換されており、該複素環は任意にアリール又はヘテロアリール環に縮合していてよく；
R1及び/又はR2基の1つ以上の炭素原子は、1つ以上のハロゲン原子により任意に置換されていてよく；
R3は、H、-(CO)xアルキルを表し；
R4は、H又はOHを表し；
R5は、H、OH、又は=Oを表し；
nが二重結合を表す場合にR4がHを表す場合を除いて、nは単結合又は二重結合を表し；かつ
mが二重結合を表す場合にR5がHを表す場合を除いて、mは単結合又は二重結合を表し；
xは0又は1を表す）。 - R1及びR2が、独立に、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、又はアルケニルヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも単環式アリール又は単環式ヘテロアリールにより任意に置換されていてよく；
或いは、R1が水素を表し；かつ、アリール又はヘテロアリール基の一部でないR1及び/又はR2の1つ以上の炭素原子が、O、N、及びS(O)pから選択されるヘテロ原子により任意に置換されており、式中pが、0、1、又は2を表し、R1及び/又はR2の1つ以上の炭素原子がカルボニルにより任意に置換されており；
或いは、R1とR2とが結合して、示されている窒素原子を含む飽和又は不飽和の複素環を形成し、かつ該環の1つ以上の炭素原子が、O、N、及びS(O)pから選択されるヘテロ原子により任意に置換されており、式中pが0、1、又は2を表し、該環の1つ以上の炭素原子が任意にカルボニルにより置換されており、該複素環が任意にアリール又はヘテロアリール環に縮合していてよい、請求項１記載の化合物。 - R1が、単環式アリール若しくは単環式ヘテロアリールにより置換されているアリール若しくはヘテロアリール、-C1-4アルキル、-OC1-4アルキル、-COC1-4アルキル、又は-C2-4アルケニルを表す、請求項２記載の化合物。
- R2が、水素、C1-4アルキル、又はC1-4アルケニルを表す、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、水素又はC1-4アルキルを表す、請求項４記載の化合物。
- R1とR2とが、それらが結合している窒素と共に、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、又はピペラジン環などの5員〜7員の複素環を表し、ピペラジンの4窒素がC1-4アルキルにより任意に置換されており、該環内の窒素原子に隣接する炭素原子が任意にカルボニルにより置換されている、請求項２記載の化合物。
- 独立に、又は任意の組み合わせで：
R3が、H又は(CO)xC1-4アルキルを表し、式中xが請求項１で定義されたとおりであり；
nが単結合を表し；
mが単結合を表し；
R4がOHを表し；
R5が=Oを表す、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。 - xが0を表す、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
- 互変異性体；又はトランスとして示されているC26、27 C=C結合がシスである異性体を含み；かつC-53ケト（存在する場合）及びC-15ヒドロキシル基とメタノールとの組み合わせによりケタールが形成されるメタノール付加物を含む、
下記の構造により表されるとおり、R1がOCH3を表し、R2がMeを表し、R3がHを表し、R4がOHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1がエチルを表し、R2がエチルを表し、R3がHを表し、R4がOHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1が-CHMe2を表し、R2がHを表し、R3がHを表し、R4がOHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1がメチルを表し、R2がHを表し、R3がHを表し、R4がOHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1がメチルを表し、R2がHを表し、R3がMeを表し、R4がOHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1が-CH2CH=CH2を表し、R2がHを表し、R3がHを表し、R4がOHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1がメチルを表し、R2がメチルを表し、R3がHを表し、R4がOHを表し、nが結合を表し、mが結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1が-CH2CHMe2を表し、R2が-CH2CHMe2を表し、R3がHを表し、R4がOHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1がOCH3を表し、R2がMeを表し、R3がHを表し、R4がOHを表し、nが単結合を表し、mが二重結合を表し、かつ、R5がHを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1がOCH3を表し、R2がMeを表し、R3がHを表し、R4がHを表し、nが二重結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1とR2とが共に6員の複素環に結合した-CH2CH2OCH2CH2-を表し、R3がHを表し、R4がOHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1が4-ビフェニリルを表し、R2がHを表し、R3がHを表し、R4がOHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1がシクロヘキシルを表し、R2がMeを表し、R3がHを表し、R4がOHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1とR2とが共に6員の複素環に結合した-OCH2CH2CH2CH2-を表し、R3がHを表し、R4がHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1が2-ピリジニルを表し、R2がHを表し、R3がHを表し、R4がOHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1がシクロヘキシルを表し、R2がHを表し、R3がHを表し、R4がOHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1がOCH3を表し、R2がMeを表し、R3がHを表し、R4がOHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5がOHを表す：
- 互変異性体；又はトランスとして示されているC26、27 C=C結合がシスである異性体を含み；かつC-53ケト（存在する場合）及びC-15ヒドロキシル基とメタノールとの組み合わせによりケタールが形成されるメタノール付加物を含む、
下記の構造により表されるとおり、R1がOCH3を表し、R2がMeを表し、R3がHを表し、R4がHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1がエチルを表し、R2がエチルを表し、R3がHを表し、R4がHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1が-CHMe2を表し、R2がHを表し、R3がHを表し、R4がHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1がメチルを表し、R2がHを表し、R3がHを表し、R4がHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1がメチルを表し、R2がHを表し、R3がMeを表し、R4がHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1が-CH2CH=CH2を表し、R2がHを表し、R3がHを表し、R4がHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1がメチルを表し、R2がメチルを表し、R3がHを表し、R4がHを表し、nが結合を表し、mが結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1が-CH2CHMe2を表し、R2が-CH2CHMe2を表し、R3がHを表し、R4がHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1がOCH3を表し、R2がMeを表し、R3がHを表し、R4がHを表し、nが単結合を表し、mが二重結合を表し、かつ、R5がHを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1とR2とが共に6員の複素環に結合した-CH2CH2OCH2CH2-を表し、R3がHを表し、R4がHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1が4-ビフェニリルを表し、R2がHを表し、R3がHを表し、R4がHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1がシクロヘキシルを表し、R2がMeを表し、R3がHを表し、R4がHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1がシクロヘキシルを表し、R2がHを表し、R3がHを表し、R4がHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1とR2とが共に6員の複素環に結合した-OCH2CH2CH2CH2-を表し、R3がHを表し、R4がHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
下記の構造により表されるとおり、R1が2-ピリジニルを表し、R2がHを表し、R3がHを表し、R4がHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表す：
- 互変異性体；又はトランスとして示されているC26、27 C=C結合がシスである異性体を含み；かつC-53ケト（存在する場合）及びC-15ヒドロキシル基とメタノールとの組み合わせによりケタールが形成されるメタノール付加物を含む、
下記の構造により表されるとおり、R3がHを表し、R4がOHを表し、nが単結合を表し、mが単結合を表し、かつ、R5が=Oを表し：
請求項１記載の化合物又はそのいずれか１つの医薬として許容し得る塩。 - 医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
- HCV、HBV、又はHIV感染などのウイルス感染の治療のための医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物を、医薬として許容し得る希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
- 請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物を、医薬として許容し得る希釈剤又は担体と共に含み、第二の有効成分又はその後の有効成分をさらに含む医薬組成物。
- 請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物を製造する方法であって、式IIの化合物を：
アルデヒド性マクロ環(式IIIの化合物)と反応させることを含む、前記方法：
- 互変異性体を含み；かつC-53ケト及びC-15ヒドロキシル基とメタノールとの組み合わせによりケタールが形成されるメタノール付加物を含む、下記の式(III)若しくは式(IV)の化合物又はその医薬として許容し得る塩：
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