JP2013516466A - 複素芳香族化合物のプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2010年1月7日に出願された米国仮特許出願第61/292,998号の利益を主張する。この米国仮特許出願第61/292,998号の教示全てが、本明細書中に参考として援用される。
(i)発明の分野
本発明は、複素芳香族薬物のプロドラッグに関する。
薬物送達系は、生物活性剤の安全かつ有効な投与にとって非常に重要であることが多い。これらの系の重要性は、患者の服薬遵守および一貫した投与を考慮に入れる場合に最も実感されよう。例えば、薬物の投与要件を1日4回投与から1日1回投与に低減することは、患者の服薬遵守および療法の最適化の確保に関して著しく大きな価値があるはずである。
本発明は、ヘテロアリールNHを含有する親薬物が患者への投与後に放出され、吸収される期間を延長し、1用量につき現在予想される期間よりも長い作用期間を提供することによってこれを達成する。一実施形態では、本発明の方法における使用に適した化合物は、NHの窒素原子において、不安定なプロドラッグ部分で置換されている、ヘテロアリールNHを含有する親薬物の誘導体である。好ましくは、プロドラッグ部分は疎水性であり、親薬物と比較してプロドラッグの生理的pH(pH7.0)における溶解性を低減し、極性および親油性パラメータをモジュレートする。好ましい実施形態では、プロドラッグ部分は、親薬物と比較して約1.2〜約7.5、約3〜約7.5、約4〜約7.5または約5〜約7.5のpH範囲におけるプロドラッグの溶解性を低減する。
本発明のプロドラッグ化合物は、投与後の親化合物の治療レベルを持続させるか、または延長する。「持続放出」は一般に、吸収が、緩慢な一次動態に変化することを指す。「延長放出」は一般に、化合物の吸収にゼロ次動態をもたらすことを指す。時限放出の機構は、それに限定されるものではないが、親薬物に対するプロドラッグの溶解性の低さを含むいくつかの因子に起因して、血清酵素または化学的加水分解の作用による親薬物のより漸次的な溶解およびより緩慢な放出をもたらすことができる。用語「持続放出」は、本明細書で使用される場合、本発明のプロドラッグの投与が、親薬物自体の投与の結果得られる期間よりも長い期間にわたって、患者において親薬物の有効な全身、局所または血漿レベルをもたらすことを意味する。
表1
表2
表5
本発明の医薬組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒に製剤化された、治療有効量の本発明の化合物を含む。
本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、具体的な事例に制限されない限り個々にまたはより大きい基の一部として、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって使用される通り、その用語に適用される。
スキーム1
スキーム2
(実施例1)
ペミロラストプロドラッグ
ペミロラストのプロドラッグを、下記の一般手順を使用して調製した(nは、18(化合物1)、6(化合物2)または14(化合物3)である)。
アラキドイルクロリドの合成
塩化オキサリル(2.67ml、0.0191mol)を、ジクロロメタン(50ml)中のアラキジン酸(6.0g、0.0211mol)およびDMF(4滴)の混合物に0℃で滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次に25℃で1時間撹拌し、反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物(6.35g、収率100%)を固体として得たが、それ以上精製しなかった。
アラキドイルクロリド(6.35g、0.0191mol)を、アルゴン下でパラホルムアルデヒド(2.58g、0.0191mol)および無水塩化亜鉛(0.0523g、0.0038mol)の混合物に0℃で滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を25℃で1時間撹拌し、次に90℃にして16時間加熱した。得られた固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を37℃において減圧下で濃縮して、クロロメチルアラキデート(6.7g、収率97%)を得た。生成物を活性化分子ふるい(4Å)上で保存し、次のステップで直接使用した(精製なし)。
ヨウ化ナトリウム(8.31g、0.0555mol)を、クロロメチルアラキデート(6.7g、0.0185mol)のアセトニトリル(67ml)溶液に25℃で添加した。フラスコをアルミニウム箔で被覆して光から保護し、25℃で16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物を、飽和NaHCO3水溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液(10%溶液)およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物(5.9g、収率71%)を白色固体として得たが、それ以上精製しなかった。
ペミロラスト(1.0g、0.0037mol)の25℃のDMF(15ml)溶液を、乾燥K2CO3(1.30g、0.0094mol)で処理した。30分後、反応混合物を、ヨードメチルアラキデート(2.57g、0.0056mol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物(0.023g、収率1.1%)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 0.810−0.844 (t, 3H),1.082−1.208 (m, 32H), 1.261−1.316 (t, 2H) , 2.214−2.251 (t, 2H), 2.598 (s, 3H), 6.487 (s, 2H), 7.511−7.546 (t, 1H), 8.112−8.129 (d, 1H), 8.735 (s, 1H), 9.051−9.068 (d, 1H). m/z (M+H) 553。
クロロメチルオクタノエートの合成
オクタノイルクロリド(10g、0.06mol)を、パラホルムアルデヒド(8.07g、0.06mol)および無水塩化亜鉛(0.163g、0.0012mol)の混合物に、0℃においてアルゴン下で滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を25℃で1時間撹拌し、次に90℃にして16時間加熱した。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を37℃において減圧下で濃縮して、所望の生成物(9.5g、収率84%)を得た。生成物を活性化分子ふるい(4Å)上で保存し、次のステップで直接使用した(精製なし)。
クロロメチルオクタノエート(9.5g、0.0483mol)のアセトニトリル(100ml)溶液を、ヨウ化ナトリウム(21.7g、0.1449mol)で処理した。フラスコをアルミニウム箔で被覆して光から保護し、25℃で16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物を、飽和NaHCO3水溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液(10%溶液)およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物(8.4g、収率71%)を黄色油として得たが、それ以上精製しなかった。
乾燥K2CO3(1.30g、0.0094mol)を、ペミロラスト(1.0g、0.0037mol)の25℃のDMF(15ml)溶液に添加した。30分後、反応混合物をヨードメチルオクタノエート(1.84g、0.0056mol)で処理し、次に30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物(0.12g、収率8.2%)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 0.813−0.856 (t, 3H), 1.119−1.210 (m, 8H), 1.228−1.234 (t, 2H), 1.327−1.363 (t, 2H), 2.239−2.275 (t, 2H), 2.514 (s, 3H), 6.510 (s, 2H), 7.535−7.570 (t, 1H), 8.132−8.156 (d, 1H), 8.759 (s, 1H), 9.072−9.091 (d, 1H). m/z (M+H) 385。
クロロメチルパルミテートの合成
パルミトイルクロリド(10g、0.0363mol)を、パラホルムアルデヒド(4.9g、0.0363mol)および無水塩化亜鉛(0.99g、0.0007mol)の混合物に、0℃においてアルゴン下で滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を25℃で1時間撹拌し、次に90℃で16時間加熱した。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を37℃において減圧下で濃縮して、所望の生成物(9.2g、収率83%)を得た。クロロメチルパルミテートを活性化分子ふるい(4Å)上で保存し、次のステップで直接使用した(精製なし)。
クロロメチルパルミテート(9.2g、0.0301mol)のアセトニトリル(92ml)溶液を、ヨウ化ナトリウム(13.56g、0.0905mol)で処理した。フラスコをアルミニウム箔で被覆して光を排除し、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水に分配し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機物を、飽和NaHCO3水溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液(10%溶液)およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物(11g、収率91%)を白色固体として得たが、それ以上精製しなかった。
乾燥K2CO3(2.61g、0.0189mol)を、DMF(30ml)中のペミロラスト(2.0g、0.0075mol)の撹拌溶液に25℃で添加した。30分後、反応混合物をヨードメチルオクタノエート(2.99g、0.0075mol)で処理し、30分間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物(0.23g、収率6.2%)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 0.807−0.841 (t, 3H),1.063−1.238 (m, 24H), 1.297−1.331 (t, 2H), 2.228 (t, 2H), 2.595 (s, 3H), 6.484 (s, 2H), 7.508−7.544 (t, 1H), 8.108−8.126 (d, 1H), 8.730 (t, 1H), 9.048−9.066 (d, 1H). m/z (M+H) 497。
サイロトロピン放出ホルモンプロドラッグ
主生成物:1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 0.90 (t, 3H),1.22−1.35 (m, 12H), 1.57−1.67 (m, 2H), 1.92−2.07 (m, 4H), 2.22−2.48 (m, 4H), 3.14 (dd, 1H), 3.25(dd, 1H), 3.50−3.55 (m, 1H), 3.74−3.79 (m, 1H), 4.18−4.22 (m, 1H), 4.44−4.48 (m, 1H), 4.96 (t, 1H), 6.09 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 9.04 (s, 1H)。
ラットにおけるプロドラッグの薬物動態評価
動物:雄性Sprague−Dawleyラット(Charles River Laboratories、マサチューセッツ州ウィルミントン)を得る。約24匹のラットを、各研究で使用する。ラットは、到着時には約350〜375gである。ラットをケージ1つ当たり2匹収容し、食餌と水を自由に摂取させる。収容室の環境条件:64〜67°F、相対湿度30%〜70%、および明暗サイクル12:12時間。すべての実験は、実験動物委員会によって承認されている。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
式Iのプロドラッグ化合物
または薬学的に許容されるその塩
[式中、X 1 〜X 4 のそれぞれは、独立にNまたはCRであるが、ただしX 1 〜X 4 の少なくとも1つはCRであり、
各Rは、独立に、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族であるか、または任意の2個のR基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合環を形成することもでき、
R 5 は、−C(R 8 )(R 9 )−OR 10 、−C(R 8 )(R 9 )−OC(O)OR 10 、−C(R 8 )(R 9 )−OC(O)R 10 、−C(R 8 )(R 9 )−OC(O)NR 11 R 12 、−C(R 8 )(R 9 )−OPO 3 MY、−C(R 8 )(R 9 )−OP(O)(OR 11 )(OR 12 )、−C(R 8 )(R 9 )−OP(O) 2 (OR 11 )M、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −R 10 、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −C(O)OR 10 、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −C(O)R 10 、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −C(O)NR 11 R 12 、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −OPO 3 MY、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −P(O) 2 (OR 11 )Mおよび−[C(R 8 )(R 9 )O] n −P(O)(OR 11 )(OR 12 )から選択され、
R 8 およびR 9 は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であり、
R 10 は、C 1 〜C 24 −アルキル、置換C 1 〜C 24 −アルキル、C 2 〜C 24 −アルケニル、置換C 2 〜C 24 −アルケニル、C 2 〜C 24 −アルキニル、置換C 2 〜C 24 −アルキニル、C 3 〜C 12 −シクロアルキル、置換C 3 〜C 12 −シクロアルキル、C 3 〜C 12 −シクロアルケニル、置換C 3 〜C 12 −シクロアルケニル、アリールまたは置換アリールであり、
R 11 およびR 12 は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であるが、ただしR 11 およびR 12 の少なくとも1つは、C 1 〜C 24 −アルキル、置換C 1 〜C 24 −アルキル、C 2 〜C 24 −アルケニル、置換C 2 〜C 24 −アルケニル、C 2 〜C 24 −アルキニル、置換C 2 〜C 24 −アルキニル、C 3 〜C 24 シクロアルキル、置換C 3 〜C 12 −シクロアルキルであるか、またはR 11 およびR 12 は、一緒になって置換もしくは非置換アルキレン基または置換もしくは非置換アルケニレン基を形成し、これらの基は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される最大3個のヘテロ原子によって必要に応じて分断されていてよく、
YおよびMは、同じかもしくは異なっており、それぞれ一価のカチオンであるか、またはMおよびYは、一緒になって二価のカチオンになり、
nは2または3である]。
(項目2)
R 8 が、水素、C 1 〜C 3 −アルキル、−C(O)Hまたは−CH(OH)CH 2 OHであり、R 9 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 8 が水素である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 5 が、−CH(R 8 )−OC(O)OR 10 、−CH(R 8 )−OC(O)R 10 および−CH(R 8 )−OC(O)NR 11 R 12 から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 5 が、−CH(R 8 )−OPO 3 MY、−CH(R 8 )−OP(O) 2 (OR 11 )Mおよび−CH(R 8 )−OP(O)(OR 11 )(OR 12 )から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R 10 、またはR 11 およびR 12 の少なくとも1つが、必要に応じて置換されているアリール、C 7 〜C 24 −アルキル、C 7 〜C 24 −アルケニルまたはC 7 〜C 24 −アルキニルである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R 10 、またはR 11 およびR 12 の少なくとも1つが、分枝鎖状C 3 〜C 24 −アルキル、C 3 〜C 24 −アルケニルまたはC 3 〜C 24 −アルキニルである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R 10 、またはR 11 およびR 12 の少なくとも1つが、第二級または第三級C 3 〜C 24 −アルキル基、C 3 〜C 24 −アルケニル基またはC 3 〜C 24 −アルキニル基である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R 10 、またはR 11 およびR 12 の少なくとも1つが、β−分岐のC 3 〜C 24 −アルキル基、C 3 〜C 24 −アルケニル基またはC 3 〜C 24 −アルキニル基である、項目7に記載の化合物。
(項目10)
R 10 が、C 3 〜C 12 −シクロアルキルまたは次式の1つによって表される基である、項目8に記載の化合物:
[式中、rは、0〜21であり、sは、0〜20であり、
tおよびuのそれぞれは、独立に0〜21であるが、ただしtおよびuの合計は0〜21であり、
v、wおよびxのそれぞれは、独立に0〜20であるが、ただしv、wおよびxの合計は0〜20であり、
zは整数1〜10であり、yは整数0〜20であるが、ただしzおよびyの合計は1〜21である]。
(項目11)
R 5 が、下記の群から選択される、項目1に記載の化合物:
[式中、R a 、R b およびR e は、それぞれ独立に、C 1 〜C 24 −アルキル、置換C 1 〜C 24 −アルキル、C 2 〜C 24 −アルケニル、置換C 2 〜C 24 −アルケニル、C 2 〜C 24 −アルキニル、置換C 2 〜C 24 −アルキニル、C 3 〜C 12 −シクロアルキル、置換C 3 〜C 12 −シクロアルキル、C 3 〜C 12 −シクロアルケニル、置換C 3 〜C 12 −シクロアルケニル、アリールまたは置換アリールであり、
R c は、Hまたは置換もしくは非置換C 1 〜C 6 −アルキルであり、
R d は、H、置換もしくは非置換C 1 〜C 6 −アルキル、置換もしくは非置換アリール−C 1 〜C 6 −アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリール−C 1 〜C 6 −アルキルであるか、あるいはR c およびR d は、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
mは、1〜約1000である]。
(項目12)
R 10 が、2−メチル−C 3 〜C 23 −アルキルまたは2,2−ジメチル−C 3 〜C 22 −アルキルである、項目9に記載の化合物。
(項目13)
ヘテロアリールNHを含有する親薬物を、それを必要としている被験体に持続的に送達する方法であって、前記ヘテロアリールNHの窒素原子上の、NHのHと置き換わる不安定な疎水性の、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって生成されたプロドラッグ化合物の有効量を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目14)
前記プロドラッグ化合物が、前記親薬物と比較して生理的条件下で溶解性が低い、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記ヘテロアリールNHを含有する親薬物が、式IIによって表され、
前記プロドラッグが、式I
によって表されるものであるかまたは薬学的に許容されるその塩である、項目13に記載の方法:
[式中、X 1 〜X 4 のそれぞれは、独立にNまたはCRであるが、ただしX 1 〜X 4 の少なくとも1つはCRであり、
各Rは、独立に、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族であるか、または任意の2個のR基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合環を形成することもでき、
R 5 は、−C(R 8 )(R 9 )−OR 10 、−C(R 8 )(R 9 )−OC(O)OR 10 、−C(R 8 )(R 9 )−OC(O)R 10 、−C(R 8 )(R 9 )−OC(O)NR 11 R 12 、−C(R 8 )(R 9 )−OPO 3 MY、−C(R 8 )(R 9 )−OP(O)(OR 11 )(OR 12 )、−C(R 8 )(R 9 )−OP(O) 2 (OR 11 )M、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −R 10 、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −C(O)OR 10 、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −C(O)R 10 、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −C(O)NR 11 R 12 、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −OPO 3 MY、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −P(O) 2 (OR 11 )Mおよび−[C(R 8 )(R 9 )O] n −P(O)(OR 11 )(OR 12 )から選択され、
R 8 およびR 9 は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であり、
R 10 は、C 1 〜C 24 −アルキル、置換C 1 〜C 24 −アルキル、C 2 〜C 24 −アルケニル、置換C 2 〜C 24 −アルケニル、C 2 〜C 24 −アルキニル、置換C 2 〜C 24 −アルキニル、C 3 〜C 12 −シクロアルキル、置換C 3 〜C 12 −シクロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、
R 11 およびR 12 は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であるが、ただしR 11 およびR 12 の少なくとも1つは、C 1 〜C 24 −アルキル、置換C 1 〜C 24 −アルキル、C 2 〜C 24 −アルケニル、置換C 2 〜C 24 −アルケニル、C 2 〜C 24 −アルキニル、置換C 2 〜C 24 −アルキニル、C 3 〜C 24 シクロアルキル、置換C 3 〜C 12 −シクロアルキルであるか、またはR 11 およびR 12 は、一緒になって置換もしくは非置換アルキレン基または置換もしくは非置換アルケニレン基を形成し、これらの基は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される最大3個のヘテロ原子によって必要に応じて分断されていてよく、
YおよびMは、同じかもしくは異なっており、それぞれ一価のカチオンであるか、またはMおよびYは、一緒になって二価のカチオンになり、
nは2または3である]。
(項目16)
R 8 が、水素、C 1 〜C 3 −アルキル、−C(O)Hまたは−CH(OH)CH 2 OHであり、R 9 が水素である、項目15に記載の方法。
(項目17)
R 8 が水素である、項目16に記載の方法。
(項目18)
R 5 が、−CH(R 8 )−OC(O)OR 10 、−CH(R 8 )−OC(O)R 10 および−CH(R 8 )−OC(O)NR 11 R 12 から選択される、項目15に記載の方法。
(項目19)
R 5 が、−CH(R 8 )−OPO 3 MY、−CH(R 8 )−OP(O) 2 (OR 11 )Mおよび−CH(R 8 )−OP(O)(OR 11 )(OR 12 )から選択される、項目15に記載の方法。
(項目20)
R 10 、またはR 11 およびR 12 の少なくとも1つが、必要に応じて置換されているアリール、C 7 〜C 24 −アルキル、C 7 〜C 24 −アルケニルまたはC 7 〜C 24 −アルキニルである、項目15に記載の方法。
(項目21)
R 10 、またはR 11 およびR 12 の少なくとも1つが、分枝鎖状のC 3 〜C 24 −アルキル、C 3 〜C 24 −アルケニルまたはC 3 〜C 24 −アルキニルである、項目15に記載の方法。
(項目22)
R 10 、またはR 11 およびR 12 の少なくとも1つが、第二級または第三級のC 3 〜C 24 −アルキル基、C 3 〜C 24 −アルケニル基またはC 3 〜C 24 −アルキニル基である、項目21に記載の方法。
(項目23)
R 10 、またはR 11 およびR 12 の少なくとも1つが、β−分岐のC 3 〜C 24 −アルキル基、C 3 〜C 24 −アルケニル基またはC 3 〜C 24 −アルキニル基である、項目21に記載の方法。
(項目24)
R 10 が、C 3 〜C 12 −シクロアルキルまたは次式の1つによって表される基である、項目22に記載の方法:
[式中、rは、0〜21であり、sは、0〜20であり、
tおよびuのそれぞれは、独立に0〜21であるが、ただしtおよびuの合計は0〜21であり、
v、wおよびxのそれぞれは、独立に0〜20であるが、ただしv、wおよびxの合計は0〜20であり、
zは整数1〜10であり、yは整数0〜20であるが、ただしzおよびyの合計は1〜21である]。
(項目25)
R 10 が、2−メチル−C 3 〜C 23 −アルキルまたは2,2−ジメチル−C 3 〜C 22 −アルキルである、項目22に記載の方法。
(項目26)
R 5 が、下記の群から選択される、項目15に記載の方法:
[式中、R a 、R b およびR e は、それぞれ独立に、C 1 〜C 24 −アルキル、置換C 1 〜C 24 −アルキル、C 2 〜C 24 −アルケニル、置換C 2 〜C 24 −アルケニル、C 2 〜C 24 −アルキニル、置換C 2 〜C 24 −アルキニル、C 3 〜C 12 −シクロアルキル、置換C 3 〜C 12 −シクロアルキル、C 3 〜C 12 −シクロアルケニル、置換C 3 〜C 12 −シクロアルケニル、アリールまたは置換アリールであり、
R c は、Hまたは置換もしくは非置換C 1 〜C 6 −アルキルであり、
R d は、H、置換もしくは非置換C 1 〜C 6 −アルキル、置換もしくは非置換アリール−C 1 〜C 6 −アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリール−C 1 〜C 6 −アルキルであるか、あるいはR c およびR d は、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
は、1〜約1000である]。
(項目27)
前記複素芳香族性NHを含有する親薬物が、ピロール基、イミダゾール基、1,2,3−トリアゾール基もしくは1,2,4−トリアゾール基、テトラゾール基、ベンゾイミダゾール基、インドール基またはピラゾール基を含む、項目15に記載の方法。
(項目28)
複素芳香族性NHを含有する親薬物化合物のプロドラッグを生成する方法であって、前記プロドラッグは、前記親薬物化合物と比較して、生理的条件下で溶解性が低く、投与されると活性が持続し、前記方法は、前記複素芳香族性NHの窒素原子上の不安定な疎水性の、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって前記親薬物を修飾するステップを含む、方法。
(項目29)
複素芳香族性NHを含有する親薬物化合物が、式IIによって表され、
前記プロドラッグが、式I
によって表されるものかまたは薬学的に許容されるその塩であり、
前記プロドラッグ部分がR 5 である、項目28に記載の方法:
[式中、X 1 〜X 4 のそれぞれは、独立にNまたはCRであるが、ただしX 1 〜X 4 の少なくとも1つはCRであり、
各Rは、独立に、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族であるか、または任意の2個のR基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合環を形成することもでき、
R 5 は、−C(R 8 )(R 9 )−OR 10 、−C(R 8 )(R 9 )−OC(O)OR 10 、−C(R 8 )(R 9 )−OC(O)R 10 、−C(R 8 )(R 9 )−OC(O)NR 11 R 12 、−C(R 8 )(R 9 )−OPO 3 MY、−C(R 8 )(R 9 )−OP(O)(OR 11 )(OR 12 )、−C(R 8 )(R 9 )−OP(O) 2 (OR 11 )M、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −R 10 、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −C(O)OR 10 、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −C(O)R 10 、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −C(O)NR 11 R 12 、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −OPO 3 MY、−[C(R 8 )(R 9 )O] n −P(O) 2 (OR 11 )Mおよび−[C(R 8 )(R 9 )O] n −P(O)(OR 11 )(OR 12 )から選択され、
R 8 およびR 9 は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であり、
R 10 は、C 1 〜C 24 −アルキル、置換C 1 〜C 24 −アルキル、C 2 〜C 24 −アルケニル、置換C 2 〜C 24 −アルケニル、C 2 〜C 24 −アルキニル、置換C 2 〜C 24 −アルキニル、C 3 〜C 12 −シクロアルキル、置換C 3 〜C 12 −シクロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、
R 11 およびR 12 は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であるが、ただしR 11 およびR 12 の少なくとも1つは、C 1 〜C 24 −アルキル、置換C 1 〜C 24 −アルキル、C 2 〜C 24 −アルケニル、置換C 2 〜C 24 −アルケニル、C 2 〜C 24 −アルキニル、置換C 2 〜C 24 −アルキニル、C 3 〜C 24 シクロアルキル、置換C 3 〜C 12 −シクロアルキルであるか、またはR 11 およびR 12 は、一緒になって置換もしくは非置換アルキレン基または置換もしくは非置換アルケニレン基を形成し、これらの基は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される最大3個のヘテロ原子によって必要に応じて分断されていてよく、
YおよびMは、同じかもしくは異なっており、それぞれ一価のカチオンであるか、またはMおよびYは、一緒になって二価のカチオンになり、
nは2または3である]。
(項目30)
前記複素芳香族性NHの窒素原子上の不安定な疎水性の、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって前記親薬物を修飾するステップが、前記親薬物を式HCR 8 のアルデヒドおよび式R 10 C(O)OHの酸と反応させるステップを含む、項目29に記載の方法。
(項目31)
R 8 が、水素、C 1 〜C 3 −アルキル、−C(O)Hまたは−CH(OH)CH 2 OHであり、R 9 が水素である、項目29に記載の方法。
(項目32)
R 8 が水素である、項目31に記載の方法。
(項目33)
R 5 が、−CH(R 8 )−OC(O)OR 10 、−CH(R 8 )−OC(O)R 10 および−CH(R 8 )−OC(O)NR 11 R 12 から選択される、項目29に記載の方法。
(項目34)
R 5 が、−CH(R 8 )−OPO 3 MY、−CH(R 8 )−OP(O) 2 (OR 11 )Mおよび−CH(R 8 )−OP(O)(OR 11 )(OR 12 )から選択される、項目29に記載の方法。
(項目35)
R 10 、またはR 11 およびR 12 の少なくとも1つが、必要に応じて置換されているアリール、C 7 〜C 24 −アルキル、C 7 〜C 24 −アルケニルまたはC 7 〜C 24 −アルキニルである、項目29に記載の方法。
(項目36)
R 10 、またはR 11 およびR 12 の少なくとも1つが、分枝鎖状のC 3 〜C 24 −アルキル、C 3 〜C 24 −アルケニルまたはC 3 〜C 24 −アルキニルである、項目29に記載の方法。
(項目37)
R 10 、またはR 11 およびR 12 の少なくとも1つが、第二級または第三級のC 3 〜C 24 −アルキル基、C 3 〜C 24 −アルケニル基またはC 3 〜C 24 −アルキニル基である、項目36に記載の方法。
(項目38)
R 10 、またはR 11 およびR 12 の少なくとも1つが、β−分岐のC 3 〜C 24 −アルキル基、C 3 〜C 24 −アルケニル基またはC 3 〜C 24 −アルキニル基である、項目36に記載の方法。
(項目39)
R 10 が、C 3 〜C 12 −シクロアルキルまたは次式の1つによって表される基である、項目37に記載の方法:
[式中、rは、0〜21であり、sは、0〜20であり、
tおよびuのそれぞれは、独立に0〜21であるが、ただしtおよびuの合計は0〜21であり、
v、wおよびxのそれぞれは、独立に0〜20であるが、ただしv、wおよびxの合計は0〜20であり、
zは整数1〜10であり、yは整数0〜20であるが、ただしzおよびyの合計は1〜21である]。
(項目40)
R 5 が、下記の群から選択される、項目29に記載の方法:
[式中、R a 、R b およびR e は、それぞれ独立に、C 1 〜C 24 −アルキル、置換C 1 〜C 24 −アルキル、C 2 〜C 24 −アルケニル、置換C 2 〜C 24 −アルケニル、C 2 〜C 24 −アルキニル、置換C 2 〜C 24 −アルキニル、C 3 〜C 12 −シクロアルキル、置換C 3 〜C 12 −シクロアルキル、C 3 〜C 12 −シクロアルケニル、置換C 3 〜C 12 −シクロアルケニル、アリールまたは置換アリールであり、
R c は、Hまたは置換もしくは非置換C 1 〜C 6 −アルキルであり、
R d は、H、置換もしくは非置換C 1 〜C 6 −アルキル、置換もしくは非置換アリール−C 1 〜C 6 −アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリール−C 1 〜C 6 −アルキルであるか、あるいはR c およびR d は、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する]。
(項目41)
R 10 が、2−メチル−C 3 〜C 23 −アルキルまたは2,2−ジメチル−C 3 〜C 22 −アルキルである、項目38に記載の方法。
(項目42)
前記複素芳香族性NHを含有する親薬物が、ピロール基、イミダゾール基、1,2,3−トリアゾール基もしくは1,2,4−トリアゾール基、テトラゾール基、ベンゾイミダゾール基、インドール基またはピラゾール基を含む、項目29に記載の方法。
Claims (42)
- 式Iのプロドラッグ化合物
または薬学的に許容されるその塩
[式中、X1〜X4のそれぞれは、独立にNまたはCRであるが、ただしX1〜X4の少なくとも1つはCRであり、
各Rは、独立に、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族であるか、または任意の2個のR基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合環を形成することもでき、
R5は、−C(R8)(R9)−OR10、−C(R8)(R9)−OC(O)OR10、−C(R8)(R9)−OC(O)R10、−C(R8)(R9)−OC(O)NR11R12、−C(R8)(R9)−OPO3MY、−C(R8)(R9)−OP(O)(OR11)(OR12)、−C(R8)(R9)−OP(O)2(OR11)M、−[C(R8)(R9)O]n−R10、−[C(R8)(R9)O]n−C(O)OR10、−[C(R8)(R9)O]n−C(O)R10、−[C(R8)(R9)O]n−C(O)NR11R12、−[C(R8)(R9)O]n−OPO3MY、−[C(R8)(R9)O]n−P(O)2(OR11)Mおよび−[C(R8)(R9)O]n−P(O)(OR11)(OR12)から選択され、
R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であり、
R10は、C1〜C24−アルキル、置換C1〜C24−アルキル、C2〜C24−アルケニル、置換C2〜C24−アルケニル、C2〜C24−アルキニル、置換C2〜C24−アルキニル、C3〜C12−シクロアルキル、置換C3〜C12−シクロアルキル、C3〜C12−シクロアルケニル、置換C3〜C12−シクロアルケニル、アリールまたは置換アリールであり、
R11およびR12は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であるが、ただしR11およびR12の少なくとも1つは、C1〜C24−アルキル、置換C1〜C24−アルキル、C2〜C24−アルケニル、置換C2〜C24−アルケニル、C2〜C24−アルキニル、置換C2〜C24−アルキニル、C3〜C24シクロアルキル、置換C3〜C12−シクロアルキルであるか、またはR11およびR12は、一緒になって置換もしくは非置換アルキレン基または置換もしくは非置換アルケニレン基を形成し、これらの基は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される最大3個のヘテロ原子によって必要に応じて分断されていてよく、
YおよびMは、同じかもしくは異なっており、それぞれ一価のカチオンであるか、またはMおよびYは、一緒になって二価のカチオンになり、
nは2または3である]。 - R8が、水素、C1〜C3−アルキル、−C(O)Hまたは−CH(OH)CH2OHであり、R9が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R8が水素である、請求項2に記載の化合物。
- R5が、−CH(R8)−OC(O)OR10、−CH(R8)−OC(O)R10および−CH(R8)−OC(O)NR11R12から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R5が、−CH(R8)−OPO3MY、−CH(R8)−OP(O)2(OR11)Mおよび−CH(R8)−OP(O)(OR11)(OR12)から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R10、またはR11およびR12の少なくとも1つが、必要に応じて置換されているアリール、C7〜C24−アルキル、C7〜C24−アルケニルまたはC7〜C24−アルキニルである、請求項1に記載の化合物。
- R10、またはR11およびR12の少なくとも1つが、分枝鎖状C3〜C24−アルキル、C3〜C24−アルケニルまたはC3〜C24−アルキニルである、請求項1に記載の化合物。
- R10、またはR11およびR12の少なくとも1つが、第二級または第三級C3〜C24−アルキル基、C3〜C24−アルケニル基またはC3〜C24−アルキニル基である、請求項7に記載の化合物。
- R10、またはR11およびR12の少なくとも1つが、β−分岐のC3〜C24−アルキル基、C3〜C24−アルケニル基またはC3〜C24−アルキニル基である、請求項7に記載の化合物。
- R5が、下記の群から選択される、請求項1に記載の化合物:
[式中、Ra、RbおよびReは、それぞれ独立に、C1〜C24−アルキル、置換C1〜C24−アルキル、C2〜C24−アルケニル、置換C2〜C24−アルケニル、C2〜C24−アルキニル、置換C2〜C24−アルキニル、C3〜C12−シクロアルキル、置換C3〜C12−シクロアルキル、C3〜C12−シクロアルケニル、置換C3〜C12−シクロアルケニル、アリールまたは置換アリールであり、
Rcは、Hまたは置換もしくは非置換C1〜C6−アルキルであり、
Rdは、H、置換もしくは非置換C1〜C6−アルキル、置換もしくは非置換アリール−C1〜C6−アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリール−C1〜C6−アルキルであるか、あるいはRcおよびRdは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
mは、1〜約1000である]。 - R10が、2−メチル−C3〜C23−アルキルまたは2,2−ジメチル−C3〜C22−アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- ヘテロアリールNHを含有する親薬物を、それを必要としている被験体に持続的に送達する方法であって、前記ヘテロアリールNHの窒素原子上の、NHのHと置き換わる不安定な疎水性の、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって生成されたプロドラッグ化合物の有効量を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
- 前記プロドラッグ化合物が、前記親薬物と比較して生理的条件下で溶解性が低い、請求項13に記載の方法。
- 前記ヘテロアリールNHを含有する親薬物が、式IIによって表され、
前記プロドラッグが、式I
によって表されるものであるかまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項13に記載の方法:
[式中、X1〜X4のそれぞれは、独立にNまたはCRであるが、ただしX1〜X4の少なくとも1つはCRであり、
各Rは、独立に、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族であるか、または任意の2個のR基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合環を形成することもでき、
R5は、−C(R8)(R9)−OR10、−C(R8)(R9)−OC(O)OR10、−C(R8)(R9)−OC(O)R10、−C(R8)(R9)−OC(O)NR11R12、−C(R8)(R9)−OPO3MY、−C(R8)(R9)−OP(O)(OR11)(OR12)、−C(R8)(R9)−OP(O)2(OR11)M、−[C(R8)(R9)O]n−R10、−[C(R8)(R9)O]n−C(O)OR10、−[C(R8)(R9)O]n−C(O)R10、−[C(R8)(R9)O]n−C(O)NR11R12、−[C(R8)(R9)O]n−OPO3MY、−[C(R8)(R9)O]n−P(O)2(OR11)Mおよび−[C(R8)(R9)O]n−P(O)(OR11)(OR12)から選択され、
R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であり、
R10は、C1〜C24−アルキル、置換C1〜C24−アルキル、C2〜C24−アルケニル、置換C2〜C24−アルケニル、C2〜C24−アルキニル、置換C2〜C24−アルキニル、C3〜C12−シクロアルキル、置換C3〜C12−シクロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、
R11およびR12は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であるが、ただしR11およびR12の少なくとも1つは、C1〜C24−アルキル、置換C1〜C24−アルキル、C2〜C24−アルケニル、置換C2〜C24−アルケニル、C2〜C24−アルキニル、置換C2〜C24−アルキニル、C3〜C24シクロアルキル、置換C3〜C12−シクロアルキルであるか、またはR11およびR12は、一緒になって置換もしくは非置換アルキレン基または置換もしくは非置換アルケニレン基を形成し、これらの基は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される最大3個のヘテロ原子によって必要に応じて分断されていてよく、
YおよびMは、同じかもしくは異なっており、それぞれ一価のカチオンであるか、またはMおよびYは、一緒になって二価のカチオンになり、
nは2または3である]。 - R8が、水素、C1〜C3−アルキル、−C(O)Hまたは−CH(OH)CH2OHであり、R9が水素である、請求項15に記載の方法。
- R8が水素である、請求項16に記載の方法。
- R5が、−CH(R8)−OC(O)OR10、−CH(R8)−OC(O)R10および−CH(R8)−OC(O)NR11R12から選択される、請求項15に記載の方法。
- R5が、−CH(R8)−OPO3MY、−CH(R8)−OP(O)2(OR11)Mおよび−CH(R8)−OP(O)(OR11)(OR12)から選択される、請求項15に記載の方法。
- R10、またはR11およびR12の少なくとも1つが、必要に応じて置換されているアリール、C7〜C24−アルキル、C7〜C24−アルケニルまたはC7〜C24−アルキニルである、請求項15に記載の方法。
- R10、またはR11およびR12の少なくとも1つが、分枝鎖状のC3〜C24−アルキル、C3〜C24−アルケニルまたはC3〜C24−アルキニルである、請求項15に記載の方法。
- R10、またはR11およびR12の少なくとも1つが、第二級または第三級のC3〜C24−アルキル基、C3〜C24−アルケニル基またはC3〜C24−アルキニル基である、請求項21に記載の方法。
- R10、またはR11およびR12の少なくとも1つが、β−分岐のC3〜C24−アルキル基、C3〜C24−アルケニル基またはC3〜C24−アルキニル基である、請求項21に記載の方法。
- R10が、2−メチル−C3〜C23−アルキルまたは2,2−ジメチル−C3〜C22−アルキルである、請求項22に記載の方法。
- R5が、下記の群から選択される、請求項15に記載の方法:
[式中、Ra、RbおよびReは、それぞれ独立に、C1〜C24−アルキル、置換C1〜C24−アルキル、C2〜C24−アルケニル、置換C2〜C24−アルケニル、C2〜C24−アルキニル、置換C2〜C24−アルキニル、C3〜C12−シクロアルキル、置換C3〜C12−シクロアルキル、C3〜C12−シクロアルケニル、置換C3〜C12−シクロアルケニル、アリールまたは置換アリールであり、
Rcは、Hまたは置換もしくは非置換C1〜C6−アルキルであり、
Rdは、H、置換もしくは非置換C1〜C6−アルキル、置換もしくは非置換アリール−C1〜C6−アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリール−C1〜C6−アルキルであるか、あるいはRcおよびRdは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
は、1〜約1000である]。 - 前記複素芳香族性NHを含有する親薬物が、ピロール基、イミダゾール基、1,2,3−トリアゾール基もしくは1,2,4−トリアゾール基、テトラゾール基、ベンゾイミダゾール基、インドール基またはピラゾール基を含む、請求項15に記載の方法。
- 複素芳香族性NHを含有する親薬物化合物のプロドラッグを生成する方法であって、前記プロドラッグは、前記親薬物化合物と比較して、生理的条件下で溶解性が低く、投与されると活性が持続し、前記方法は、前記複素芳香族性NHの窒素原子上の不安定な疎水性の、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって前記親薬物を修飾するステップを含む、方法。
- 複素芳香族性NHを含有する親薬物化合物が、式IIによって表され、
前記プロドラッグが、式I
によって表されるものかまたは薬学的に許容されるその塩であり、
前記プロドラッグ部分がR5である、請求項28に記載の方法:
[式中、X1〜X4のそれぞれは、独立にNまたはCRであるが、ただしX1〜X4の少なくとも1つはCRであり、
各Rは、独立に、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族であるか、または任意の2個のR基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合環を形成することもでき、
R5は、−C(R8)(R9)−OR10、−C(R8)(R9)−OC(O)OR10、−C(R8)(R9)−OC(O)R10、−C(R8)(R9)−OC(O)NR11R12、−C(R8)(R9)−OPO3MY、−C(R8)(R9)−OP(O)(OR11)(OR12)、−C(R8)(R9)−OP(O)2(OR11)M、−[C(R8)(R9)O]n−R10、−[C(R8)(R9)O]n−C(O)OR10、−[C(R8)(R9)O]n−C(O)R10、−[C(R8)(R9)O]n−C(O)NR11R12、−[C(R8)(R9)O]n−OPO3MY、−[C(R8)(R9)O]n−P(O)2(OR11)Mおよび−[C(R8)(R9)O]n−P(O)(OR11)(OR12)から選択され、
R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であり、
R10は、C1〜C24−アルキル、置換C1〜C24−アルキル、C2〜C24−アルケニル、置換C2〜C24−アルケニル、C2〜C24−アルキニル、置換C2〜C24−アルキニル、C3〜C12−シクロアルキル、置換C3〜C12−シクロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、
R11およびR12は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であるが、ただしR11およびR12の少なくとも1つは、C1〜C24−アルキル、置換C1〜C24−アルキル、C2〜C24−アルケニル、置換C2〜C24−アルケニル、C2〜C24−アルキニル、置換C2〜C24−アルキニル、C3〜C24シクロアルキル、置換C3〜C12−シクロアルキルであるか、またはR11およびR12は、一緒になって置換もしくは非置換アルキレン基または置換もしくは非置換アルケニレン基を形成し、これらの基は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される最大3個のヘテロ原子によって必要に応じて分断されていてよく、
YおよびMは、同じかもしくは異なっており、それぞれ一価のカチオンであるか、またはMおよびYは、一緒になって二価のカチオンになり、
nは2または3である]。 - 前記複素芳香族性NHの窒素原子上の不安定な疎水性の、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって前記親薬物を修飾するステップが、前記親薬物を式HCR8のアルデヒドおよび式R10C(O)OHの酸と反応させるステップを含む、請求項29に記載の方法。
- R8が、水素、C1〜C3−アルキル、−C(O)Hまたは−CH(OH)CH2OHであり、R9が水素である、請求項29に記載の方法。
- R8が水素である、請求項31に記載の方法。
- R5が、−CH(R8)−OC(O)OR10、−CH(R8)−OC(O)R10および−CH(R8)−OC(O)NR11R12から選択される、請求項29に記載の方法。
- R5が、−CH(R8)−OPO3MY、−CH(R8)−OP(O)2(OR11)Mおよび−CH(R8)−OP(O)(OR11)(OR12)から選択される、請求項29に記載の方法。
- R10、またはR11およびR12の少なくとも1つが、必要に応じて置換されているアリール、C7〜C24−アルキル、C7〜C24−アルケニルまたはC7〜C24−アルキニルである、請求項29に記載の方法。
- R10、またはR11およびR12の少なくとも1つが、分枝鎖状のC3〜C24−アルキル、C3〜C24−アルケニルまたはC3〜C24−アルキニルである、請求項29に記載の方法。
- R10、またはR11およびR12の少なくとも1つが、第二級または第三級のC3〜C24−アルキル基、C3〜C24−アルケニル基またはC3〜C24−アルキニル基である、請求項36に記載の方法。
- R10、またはR11およびR12の少なくとも1つが、β−分岐のC3〜C24−アルキル基、C3〜C24−アルケニル基またはC3〜C24−アルキニル基である、請求項36に記載の方法。
- R5が、下記の群から選択される、請求項29に記載の方法:
[式中、Ra、RbおよびReは、それぞれ独立に、C1〜C24−アルキル、置換C1〜C24−アルキル、C2〜C24−アルケニル、置換C2〜C24−アルケニル、C2〜C24−アルキニル、置換C2〜C24−アルキニル、C3〜C12−シクロアルキル、置換C3〜C12−シクロアルキル、C3〜C12−シクロアルケニル、置換C3〜C12−シクロアルケニル、アリールまたは置換アリールであり、
Rcは、Hまたは置換もしくは非置換C1〜C6−アルキルであり、
Rdは、H、置換もしくは非置換C1〜C6−アルキル、置換もしくは非置換アリール−C1〜C6−アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリール−C1〜C6−アルキルであるか、あるいはRcおよびRdは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する]。 - R10が、2−メチル−C3〜C23−アルキルまたは2,2−ジメチル−C3〜C22−アルキルである、請求項38に記載の方法。
- 前記複素芳香族性NHを含有する親薬物が、ピロール基、イミダゾール基、1,2,3−トリアゾール基もしくは1,2,4−トリアゾール基、テトラゾール基、ベンゾイミダゾール基、インドール基またはピラゾール基を含む、請求項29に記載の方法。
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