JP2013511514A - ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗剤、その製造方法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
上記の化学式中、B、D、X、Y、R3a、R3b、nは、下記で定義したとおりである。
(上記化学式I中、
Xは、Nを一つ以上含む非芳香族複素環または置換された非芳香族複素環であり、
Yは、−(CR9aR9b)r−Z−R4であり、
Bは、−NR1R2または−OR1であり、
rは、0、1、2または3であり、
nは、2、3または4であり、
Zは、直接結合であるか、−O−、−S−、−NR11−、−SO−、−SO2−、−OSO2−、−SO2O−、−SO2NR11−、−NR11SO2−、−CO−、−COO−、−OCO−、−CONR11−、−NR11CO−、−NR11CONR11a−、−OCONR11−または−NR11COO−であり、
Dは、下記構造から選択される一つの環であり、
Eは、−O−、−S−または−NR8−であり、
R1及びR2は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−(CR1aR1b)s−R12または−COOR13であるか、
R1及びR2は、(C1−C5)アルキレンで連結されて複素環または置換された複素環を形成し、前記アルキレンの−CH2−は−C(=O)−で置換されることができ、sは1、2、3または4であり、
R3a及びR3bは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−COOR13または−CONR13R14であるか、
R3a及びR3bは、これらに結合された炭素原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成するか、
R3a及びこれに結合された炭素原子は、R1及びこれに結合された窒素原子とともに複素環または置換された複素環を形成して、
R4は、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルであり、
R5は、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、置換された(C1−C6)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、シアノまたはニトロであり、
R6は、水素、(C1−C10)アルキル;置換された(C1−C10)アルキル;(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキルであり、
R7は、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキルまたは置換された(C3−C10)環状アルキルであり、
R8は、水素、−SO2R10、シアノ、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキルであり、
R1a、R1b、R9a及びR9bは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;アシル、ヒドロキシハロゲン、シアノ、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−COOR13−または−CONR13R14−であるか、
R1aとR1b、R9aとR9bは、これらに結合された原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成し、
R12は、−COOHまたは酸同位体(acid isostere)であり、
R10、R11、R11a、R13及びR14は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルであるか、
R13とR14は、これらに結合された原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成し、
前記複素環、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリルアルキルは、N、O及びSから選択された一つ以上のヘテロ原子を含み、
前記「置換された」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、ハロ(C1−C10)アルキル、(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaNRb、−NRaC(=O)ORb、−NRaSO2Rb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−ORa、−SRa、−SORa、−S(=O)2Ra、−OS(=O)2Ra及び−S(=O)2ORaからなる群から選択される一つ以上の置換体で置換されることを意味し、
Ra及びRbは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは−(CH2)zC(=O)Rcであり、
zは、1、2、3または4の整数であり、
Rcは、ヒドロキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキルまたは(C1−C10)アルコキシである。)
Yは、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−OR4、−NR4、−SO2R4、−COR4または−COOR4であり、
Bは、−NR1R2または−OR1であり、
nは、2、3または4であり、
Dは、下記構造から選択される一つの環であり、
R1及びR2は、水素、−(CH2)sCO2H、−(CH2)sP(=O)(OEt)(OH)、−(CH2)sPO3Hまたは−(CH2)sSO3Hであり、
sは、1、2、3または4であり、
R3a及びR3bは、それぞれ独立して、水素;(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロ環または置換された(C1−C20)ヘテロ環であり、
R5は、水素またはメチルであり、
R6は、水素、(C1−C10)アルキル;(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキルまたは置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキルであり、
R11は、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルである。
5−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(BMCL 2004 14(19) 4967−4973の方法に従って合成)(2.77g、8.37mmol)、((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.08g、8.78mmol)、トリフェニルホスフィン(3.29g、12.5mmol)を無水テトラヒドロフラン(70mL)に入れて、しばらく撹拌した後、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.95mL、12.5mmol)を徐々に添加した。この溶液を、窒素雰囲気下、常温で12時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体2.26g(収率49%)を得た。
{(R)−2−[5−ブロモ−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(45mg、0.082mmol)、1−ベンジル−ピペラジン(216mg、1.23mmol)、アセトニトリル(500μl)をマイクロ波用ベッセルに入れ、120℃で1時間マイクロ波で加熱しながら撹拌した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル33mg(収率62%)を得た。
{(R)−2−[5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(33mg、0.051mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(100μl、1.30mmol)を徐々に添加して、常温で3時間撹拌した。この溶液に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させた後、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、20/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体19mg(収率68%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.98(2H,m),2.23(2H,m),2.42(3H,s),2.47(2H,m),2.75(2H,m),3.55(2H,s),4.05(1H,dd),4.21(1H,m),4.37(1H,m),5.22(2H,dd),6.85−6.94(2H,m),7.20−7.41(11H,m)
{(R)−2−[5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1−52)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.34(9H,s),2.42(3H,s),2.53(2H,m),2.94(2H,m),3.45(3H,s),3.52(2H,m),4.02(1H,m),4.29(1H,m),5.03(1H,m),5.69(1H,m),7.27−7.41(10H,m)
{(R)−2−[5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1−53)
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(1−54)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.63(4H,m),2.93(4H,m),3.65(2H,s),4.04(1H,dd),4.24(1H,t),4.37(1H,dd),5.04(2H,dd),6.72(1H,s),6.96(2H,t),7.20−7.41(6H,m),7.50(1H,t),7.67(1H,d),8.12(1H,dd),8.25(1H,s).MS(ESI)m/z577.3(MH+)
{(R)−2−[6−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−3,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1−55)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(9H,s),2.43(4H,m),3.19(4H,bs),3.47(2H,s),4.31(1H,m),5.09(1H,m),5.29(2H,dd),5.60(1H,m),7.24−7.49(13H,m)
(R)−1−(2−アミノ−2−フェニルエチル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−5−(2,6−ジフルオロベンジル)−4,6−ジメチルピリジン−2(1H)−オン(1−56)MS(ESI)m/z543.3(MH+)
{(R)−2−[5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1−53)(1.89g、2.72mmol)をメタノール300mLに溶かした後、窒素雰囲気下で10%パラジウム/カーボン(350mg)を入れた。この反応液を、水素雰囲気下、常温で5時間撹拌した。反応液をセライトでろ過してパラジウム/カーボンを除去した後、ろ過液を濃縮した。濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、8/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体1.3g(収率95%)を得た。
{(R)−2−[2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−3,5−ジオキソ−6−ピペラジン−1−イル−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37(9H,s),2.85(4H,m),3.16(4H,m),4.09(1H,m),4.32(1H,m),5.08(1H,m),5.32(2H,dd),5.59(1H,m),7.27−7.54(8H,m)
((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(21.4g、35.3mol)をジクロロメタン70mLに溶かして、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.3mL、70.6mol)を添加した。この溶液を0℃に冷却した後、2−ブロモメチル−5−トリフルオロメチル−フラン(9.2g、38.8mol)を徐々に添加し、窒素雰囲気下、常温で2時間撹拌した。反応液をアンモニウムクロライド飽和水溶液で洗浄した後、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体23.5g(収率88%)を得た。
((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(40.0g、53.1mol)をジクロロメタン(700mL)に溶かした後、0℃に冷却して、トリフルオロ酢酸(70mL、0.91mol)を徐々に添加した。この溶液を常温で3時間撹拌した後、さらに0℃に冷却した。この溶液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させ、有機層を分離した。分離された有機層に硫酸ナトリウムを添加して、約5分間撹拌した後ろ過した。ろ過液を濃縮した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体33g(収率95%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.24(2H,m),2.31(3H,s),2.49(2H,m),2.78(2H,m),3.57(2H,m),3.61(2H,s),5.40(2H,s),6.30(1H,d),6.72(1H,dd),7.18−7.26(4H,m),7.29−7.42(3H,m),7.54(1H,m) MS(ESI)m/z654(MH+)
4−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン(3−110)MS(ESI)m/z641.3(MH+)
4−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン(3−111)MS(ESI)m/z628.4(MH+)
((R)−2−{3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(30mg、0.054mmol)をジクロロエタン1mLに溶かして、2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(6.9μl、0.066mmol)を添加した。常温で10分間撹拌して混合した後、NaBH(OAc)3(14mg、0.066mmol)を添加して2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させ、ジクロロメタンで抽出した。分離された有機層に硫酸ナトリウムを添加して、5分間撹拌した後ろ過した。ろ過液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、20/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル17mg(収率48%)を得た。
((R)−2−{3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(17mg、0.026mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、0℃に冷却して、トリフルオロ酢酸(200μl、2.6mmol)を徐々に添加した。この溶液を常温で3時間撹拌した後、さらに0℃に冷却した。この溶液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させて、有機層を分離した。分離された有機層に硫酸ナトリウムを添加して、5分間撹拌した後ろ過した。ろ過液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体11mg(収率75%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.27(2H,m),2.42(3H,s),2.54(2H,m),2.91(2H,m),3.63(2H,m),3.72(2H,s),4.04(1H,dd),4.19(1H,dd),4.35(1H,dd),5.21(2H,dd),6.75−6.98(5H,m),7.15−7.34(5H,m),7.39(2H,m),MS(ESI)m/z562.4(MH+)
5−ブロモ−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(1.50g、3.94mmol)、1−ベンジル−ピペラジン(5.5Ml、31.5mmol)、アセトニトリル(1mL)をマイクロ波用ベッセルに入れて、120℃で1.5時間マイクロ波で加熱しながら撹拌した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、1/2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体1.48g(収率79%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.15(2H,m),2.31(3H,s),2.50(2H,m),2.78(2H,m),3.52(3H,s),3.58(2H,m),5.36(2H,s),7.19−7.41(7H,m),7.53(1H,d)
5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(1.48g、3.11mmol)をメタノール/ジクロロメタン(1/1)10mLに溶かした後、窒素雰囲気下で10%パラジウム/カーボン(280mg)を入れた。この反応液を、水素雰囲気下、常温で5時間撹拌した。反応液をセライトでろ過してパラジウム/カーボンを除去した後、ろ過液を濃縮した。濃縮した残渣をアミンシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1−>10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体943mg(収率79%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.32(3H,s),2.52(2H,m),2.83(2H,m),2.96(2H,m),3.43(2H,m),5.37(2H,s),7.22(1H,d),7.40(1H,dd),7.54(1H,d)
1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(1.93g、5.00mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.5mL、25.0mmol)、3−ニトロ−ベンジルブロミド(1.60g、7.50mmol)を1,2−ジクロロエタン50mLに入れて、窒素雰囲気下、50℃で2時間撹拌した。この反応液を常温に冷却した後、アンモニウムクロライド飽和水溶液で洗浄した後濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、黄色発泡体2.30g(収率77%)を得た。
[(R)−2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5−2)(90mg、0.336mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリエチルアミン(61μl、0.44mmol)、メタンスルホニルクロライド(27μl、0.35mmol)を順に添加した。この溶液を常温で20分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、有機層を分離した。この溶液に硫酸ナトリウムを添加して、乾燥させた後ろ過した。ろ過液を濃縮した後、30分間真空乾燥して、メタンスルホン酸(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−2−メトキシ−フェニル)−エチルエステルを得た。メタンスルホン酸(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−2−メトキシ−フェニル)−エチルエステル、1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(5−2)(50mg、0.096mmol)、炭酸カリウム(66mg、0.48mmol)をDMF(1.5ml)に入れて、窒素雰囲気下、70℃で12時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、黄色発泡体31mg(収率42%)を得た。
[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(31mg、1.08mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(100μl、1.30mmol)を徐々に添加した。この溶液を常温で3時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させて、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、15/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体22mg(収率81%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.19(2H,m),2.30(3H,s),2.47(2H,m),2.73(2H,d),3.59(4H,m),3.86(3H,s),4.15(1H,m),4.38(1H,t),4.47(1H,dd),5.39(2H,dd),6.86(2H,m),7.16−7.26(3H,m),7.38(1H,m),7.48(1H,t),7.53(1H,d),7.75(1H,d),8.08(1H,dd),8.17(1H,s)
5−ニトロ−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(1.0g、6.4mmol)を1,2−ジクロロエタン(15mL)に入れて、これにビス(トリメチルシリル)アセトアミド(3.1mL、12.8mmol)を添加した後、窒素雰囲気下、80℃で30分間撹拌した。この反応液を0℃に冷却した後、2,6−ジフルオロベンジルブロミド(1.45g、7.0mmol)を添加して、85℃で12時間撹拌した。この反応液を常温に冷却した後、メタノール(7mL)を添加して、白色固体を生成した。この懸濁液にアンモニウムクロライド飽和水溶液を添加して中和させ、ジクロロメタンを添加して有機層を分離させた。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、50/1)で精製して、真空下で乾燥させて、淡色発泡体230mg(収率30%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ5.17(2H,s),7.13(2H,m),7.47(1H,m),9.44(1H,s),12.0(1H,s)
1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−ニトロ−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(82mg、0.29mmol)、((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(69mg、0.29mmol)、トリフェニルホスフィン(114mg、0.44mmol)を無水テトラヒドロフラン(2mL)に溶かした後、この溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(200μl、0.44mmol)を添加して、常温で4時間撹拌した。この反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、3/1/1)で精製して、真空下で乾燥させて無色オイル67mg(収率67%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(9H,s),3.40(1H,d),4.50(1H,m),5.08−5.27(4H,m),7.02(2H,t),7.26−7.47(6H,m),8.78(1H,s)
{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−ニトロ−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(173mg、0.34mmol)をメタノール(5mL)に溶かした後、窒素雰囲気下で10%パラジウム/カーボン(36mg)を入れた。この反応液を、水素雰囲気下、常温で1時間撹拌した。反応液をセライトでろ過してパラジウム/カーボンを除去した後、ろ過液を濃縮した。濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、1/1/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル109mg(収率66%)を得た。
{(R)−2−[5−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50mg、0.11mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かして、トリエチルアミン(29μl、0.22mmol)、クロロ−アセチルクロライド(9.3μl、0.12mmol)を順に添加した後、常温で2時間撹拌した。この溶液にクロロ−アセチルクロライド(5.0μl、0.06mmol)をさらに添加して、常温で1時間さらに撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、有機層を分離した後濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル44mg(収率76%)を得た。
{(R)−2−[5−(2−クロロ−アセチルアミノ)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(44mg、0.08mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶かして、トリエチルアミン(30μl、0.22mmol)、2−アミノ−エタノール(60μl、0.96mmol)を順に添加した。反応液を60℃で4時間撹拌した後、常温に冷却した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、有機層を分離した。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル37mg(収率80%)を得た。
((R)−2−{3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20mg、0.035mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン(14mg、0.053mmol)を無水DMF(2mL)に溶かした後、この溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(16μl、0.053mmol)を添加して、常温で1時間撹拌した。この反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル12mg(収率63%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(9H,s),3.20(1H,t),3.56(2H,m),3.66(2H,s),4.05(1H,dd),4.46(1H,t),5.04(3H,m),5.56(1H,m),6.96(2H,t),7.23−7.40(6H,m),7.47(1H,s) MS(ESI)m/z456.3(MH+)
{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−5−(2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7)(20mg、0.036mmol)をDMF(1mL)に溶かして、炭酸カリウム(12mg、0.09mmol)、ベンジルブロミド(7mg、0.040mmol)を順に添加した。この溶液を常温で1時間撹拌した後、ジクロロメタンを添加して希釈し、蒸溜水で洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体22mg(収率96%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.32(9H,s),2.86(2H,t),3.32(2H,s),3.58(2H,m),3.73(2H,s),4.04(1H,m),4.46(1H,t),5.05(3H,m),5.53(1H,m),6.98(2H,t),7.24−7.38(6H,m),7.56(2H,m),7.71(1H,d),8.20(1H,dd),8.26(1H,s)
{(R)−2−[5−(4−ベンジル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(22mg、0.034mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(100μl、1.30mmol)を徐々に添加して、常温で3時間撹拌した。この溶液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させ、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮した後、残渣をアミンシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、20/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体18mg(収率99%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.78(2H,t),3.30(2H,s),3.49(2H,t),3.60(2H,s),4.01(1H,dd),4.19(1H,t),4.34(1H,dd),5.00(2H,s),6.96(2H,t),7.18−7.44(11H,m),7.45(1H,s)
マイクロ波反応用フラスコに、{(R)−2−[5−ブロモ−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.182mmol)及びピペラジン−2−オン(187mg、1.82mmol)を入れて、フラスコの器壁を洗うようにアセトニトリル1mlを入れた。140℃で3時間マイクロ波下で撹拌した。これを減圧濃縮し、ジクロロメタン/メタノール(35/1)溶離液でカラムクロマトグラフィー精製して、黄色固体60mg(収率58%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.36(9H,s),2.43(3H,s),2.86(1H,m),3.27(2H,m),3.50(1H,m),3.74(1H,m),4.07(2H,m),4.27(1H,m),5.04(1H,m),5.29(2H,dd),5.68(1H,m),6.30(1H,m),6.90(2H,t),7.22−7.37(6H,m)
窒素置換下で、{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50mg、0.0878mmol)をTHF1mlに溶かして、氷冷却下で60%NaH(10mg、0.263mmol)を入れて、常温で10分間撹拌した。さらに、氷冷却下で3−ニトロベンジルブロミド(23mg、0.105mmol)を入れて、常温で1時間撹拌した。飽和されたアンモニウムクロライド溶液を少量入れて、ジクロロメタンで抽出した。濃縮した残渣をEtOAc/ヘキサン/ジクロロメタン(2/1/0.5)溶離液でカラムクロマトグラフィー精製して、化合物28mg(42%)を得た。
((R)−2−{3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−3−オキソ−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(28mg、0.0371mmol)をジクロロメタン1mlに溶かして、氷冷却下でトリフルオロ酢酸(0.1ml、1.29mmol)を入れた後、常温で2時間撹拌した。Sat.NaHCO3で中和して、ジクロロメタンで抽出した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(20/1)溶離液でカラムクロマトグラフィー精製して、化合物9−1を11mg(45%)得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.42(3H,s),2.81(1H,m),3.12(1H,m),3.30−3.49(2H,m),3.72(1H,m),4.02−4.22(3H,m),4.33(1H,dd),4.55(1H,m),4.91(1H,m),5.23(2H,dd),6.92(2H,t),7.20−7.37(6H,m),7.53(1H,t),7.65(1H,d),8.13(1H,s),8.15(1H,m)
{(R)−2−[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−1)(363mg、0.586mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶かして、トリエチルアミン(0.18ml、1.29mmol)、3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(152mg、0.644mmol)を順に添加した。反応液を室温で一時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、黄色固体394mg(収率89%)を得た。これをメタノール(5mL)に溶かし、1N−NaOH水溶液(3.1mL、3.14mmol)を入れて、60℃で1.5時間撹拌した。反応液を冷却した後、溶媒を減圧濃縮して、0.2N HCl水溶液でpH3まで酸性化した。この溶液をエチルアセテート(50mL)で抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して、黄色固体(443mg、quant.yield)を得た。
3−{4−[3−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−安息香酸(40mg、0.0541mmol)、4−アミノ−ブタン酸エチルエステル塩酸塩(19mg、0.108mmol)をDMF(0.5mL)に溶かして、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(38μl、0.216mmol)を加えた後、撹拌しながらHBTU(51mg、0.162mmol)を添加した。この溶液を常温で6時間撹拌して濃縮した。この残渣をEtOAcで希釈した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、アンモニウムクロライド飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄した。有機層を分離した後、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。これを濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、黄色固体46mg(収率99%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.24(3H,t),1.34(9H,s),1.98(2H,pentet),2.31(2H,m),2.34(3H,s),2.44(2H,t),2.53(2H,m),2.82(2H,m),3.53(2H,q),3.64(4H,m),4.06(1H,m),4.12(2H,q),4.24(1H,t),5.00(1H,m),5.45(2H,dd),5.78(1H,m),6.30(0.2H,t),6.77(0.8H,t),7.20−7.41(8H,m),7.53(2H,t),7.83(1H,d),7.71(1H,d),7.75(1H,s)
4−(3−{4−[3−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−ブタン酸エチルエステル(46mg、0.0539mmol)をエタノール(1mL)に溶かして、1N−NaOH水溶液(0.3ml、0.32mmol)を添加した後、常温で30分間撹拌した。この溶液を濃縮した後、水で希釈して、0.3N−HCl水溶液で酸性化した。これに、ジクロロメタン/メタノール混合溶液を添加して抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥ろ過した。これを濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、20/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、化合物42mgを得た。この化合物をジクロロメタン(1.5mL)に溶かして、0℃に冷却した後、TFA(0.15ml)を添加した。この溶液を常温で30分間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中性にpHを合わせた後、EtOAc/メタノール混合溶液で抽出して、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液でさらに洗浄した。有機層を濃縮して、残渣をprepLC(MeOH/0.1%ギ酸を含む蒸溜水)で精製して、化合物10−6を10mg(収率26%)得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.96(2H,pentet),2.39(2H,t),2.42(3,s),2.57−2.78(4H,m),3.13(2H,m),3.45(2H,t),3.64(2H,m),4.01(2H,s),4.36(2H,d),4.65(1H,m),5.38(2H,dd),7.33−7.49(6H,m),7.51(2H,m),7.62(2H,d),7.83(1H,d),7.90(1H,s),MS(ESI)m/z725.7(MH+)。
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)(55mg、0.086mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶かして、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(37μl、0.271mmol)、4−ブロモ−ブタン酸エチルエステル(15μl、0.086mmol)を順に添加した後、95℃で12時間撹拌した。この溶液を常温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル21mg(収率33%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(3H,t),1.65(2H,m),2.24(4H,m),2.33(3H,s),2.37−2.50(4H,m),2.74(2H,m),3.60(4H,m),4.02−4.09(4H,m),4.16(1H,m),5.40(2H,dd),7.20−7.40(7H,m),7.49(1H,t),7.53(1H,d),7.76(1H,d),8.10(1H,dd),8.18(1H,s)
4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸エチルエステル(21mg、0.028mmol)をエタノール(1mL)/蒸溜水(700μl)に溶かした後、1N NaOH水溶液(280μl、0.28mmol)を徐々に添加した。この溶液を60℃で3時間撹拌した後濃縮した。この残渣を0.2N HCl水溶液で中和させ、ジクロロメタンで希釈した後、有機層を分離した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル18mg(収率90%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.69(2H,m),2.23(2H,m),2.39(3H,s),2.42−2.78(8H,m),3.62(4H,m),4.05(1H,dd),4.29(1H,dd),4.42(1H,dd),5.41(2H,s),7.22(1H,m),7.28−7.42(6H,m),7.47(1H,t),7.53(1H,d),7.74(1H,d),8.10(1H,dd),8.21(1H,s)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.82(2H,m),2.18−2.28(4H,m),2.32(3H,s),2.55(2H,m),2.80(3H,m),3.56−3.68(5H,m),4.13(1H,m),4.85(1H,t),5.16(1H,m),5.62(1H,m),5.77(1H,m),6.30(1H,d),6.72(1H,m),7.18−7.41(7H,m),7.52(1H,m) MS(ESI)m/z722.3(MH+)
[2−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル(20mg、0.025mmol)を1,2−ジクロロエタンに溶かして、トリメチルシリルブロミド(20μl、0.149mmol)を徐々に添加した。この溶液を、窒素雰囲気下、45℃で5時間撹拌した後濃縮した。この残渣に、エチルアセテート(2mL)、蒸溜水(2mL)を入れて、30分間撹拌した後、水層を分離した。水層を綿でろ過した後凍結乾燥して、prep−LC(溶離液:メタノール/0.1%のギ酸を含む蒸溜水、2/3)で精製して、白色固体8mg(収率43%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.82(2H,m),2.28−2.60(4H,m),2.40(3H,s),2.83(2H,d),3.03(2H,m),3.58(2H,m),3.72(2H,s),4.43(2H,d),4.63(1H,t),5.41(2H,s),7.33−7.64(9H,m),7.79(1H,d),8.18(1H,d),8.30(1H,s)
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)(23mg、0.036mmol)、1,3−プロパノン(7μl、0.072mmol)をアセトニトリル(2mL)に入れて、90℃で12時間撹拌した。この溶液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、8/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体25mg(収率93%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.16(3H,m),2.35(3H,s),2.35−2.50(3H,m),2.64(2H,m),2.83(1H,m),3.05(2H,m),3.23(1H,m),3.39−3.53(4H,m),4.08(1H,dd),4.76(2H,m),5.36(2H,dd),7.18(1H,dd),7.33−7.40(4H,m),7.45−7.56(4H,m),7.67(1H,d),8.10(2H,m)
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)(20mg、0.031mmol)、メチルアクリレート(9μl、0.093mmol)、メタノール(2mL)を密閉管に入れて、70℃で4時間撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、20/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル17mg(収率74%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.17(2H,m),2.33(3H,s),2.38(2H,t),2.40−2.77(6H,m),3.58(7H,m),4.02−4.20(3H,m),5.39(2H,d),7.20−7.55(9H,m),7.77(1H,d),8.10(1H,d),8.17(1H,s)
3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(17mg、0.023mmol)をメタノール(1mL)/蒸溜水(500μl)に溶かした後、1N NaOH水溶液(400μl、0.40mmol)を徐々に添加した。この溶液を50℃で12時間撹拌した後濃縮した。この残渣をアンモニウムクロライド飽和水溶液で中和させ、ジクロロメタンで希釈した後、有機層を分離した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体15mg(収率99%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.20−2.32(3H,m),2.40(3H,s),2.40−2.83(7H,m),3.61(2H,m),3.63(2H,s),4.02(1H,dd),4.25(1H,dd),4.49(1H,dd),5.44(2H,dd),7.26(1H,m),7.37−7.58(8H,m),7.76(1H,d),8.13(1H,d),8.24(1H,s)
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(6−7)(75mg、0.110mmol)を無水ジクロロメタン(3mL)に溶かして、0℃に冷却した。この溶液に、窒素雰囲気下で三臭化ホウ素(550μl、0.550mmol)を徐々に添加した。この溶液を徐々に40℃に昇温し、12時間撹拌した後、メタノール(5mL)を添加してさらに30分間常温で撹拌した。この溶液を濃縮した後、残渣をジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、淡色発泡体68mg(収率92%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.21−2.35(2H,m),2.32(3H,s),2.52(2H,m),2.80(2H,m),3.57(2H,m),3.62(2H,s),4.23(1H,d),4.49(1H,m),4.64(1H,m),5.39(2H,dd),6.33(1H,m),6.73−6.83(3H,m),7.04−7.23(3H,m),7.40(1H,q),7.54(1H,d)
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(15−1)(67mg、0.100mmol)を1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶かして、4−オキソ−ブタン酸メチルエステル(17mg、0.150mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(42mg、0.200mmol)を順に添加した。この溶液を、常温で1.5時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させた。有機層を分離した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル40mg(収率53%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.79(2H,m),2.20−2.33(4H,m),2.32(3H,s),2.48(2H,m),2.60(2H,t),2.80(2H,m),3.58(2H,m),3.61(2H,s),3.63(3H,s),4.06−4.15(2H,m),4.42(1H,dd),5.42(2H,dd),6.30(1H,d),6.72−6.78(3H,m),7.06−7.15(2H,m),7.26(1H,m),7.41(1H,m),7.55(1H,d)
4−[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸メチルエステル(40mg、0.052mmol)をメタノール(1mL)に溶かして、1N NaOH水溶液(520μl、0.52mmol)を徐々に添加した。この溶液を60℃で12時間撹拌した後濃縮した。この残渣をアンモニウムクロライド飽和水溶液で中和させ、ジクロロメタン/メタノール(10/1)で希釈した後、有機層を分離した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、7/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体18mg(収率39%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.82(2H,m),2.18−2.30(4H,m),2.34(3H,s),2.54(2H,m),2.80(3H,m),3.56−3.65(5H,m),4.13(1H,m),4.84(1H,t),5.17(1H,m),5.61(1H,m),5.78(1H,m),5.84(1H,m),6.70(1H,m),7.18−7.41(8H,m),7.52(1H,m),7.64(1H,m),8.00(1H,m) MS(ESI)m/z725.6(MH+)
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(6−7)(250mg、0.364mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶かして、78℃に冷却した。この溶液に、窒素雰囲気下で三臭化ホウ素(1.8mL、1.82mmol)を徐々に添加した。この溶液を徐々に40℃に昇温して、12時間撹拌した後、メタノール(10mL)を添加して、さらに20分間常温で撹拌した。この溶液を濃縮した後、残渣をジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離した後、硫酸ナトリウムを添加して、乾燥した後ろ過した。ろ過液を濃縮して、茶色発泡体(1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.20−2.33(2H,m),2.32(3H,s),2.49(2H,m),2.79(2H,m),3.50−3.62(2H,s),3.61(2H,s),4.19(1H,dd),4.42(1H,dd),4.51(1H,dd),5.42(2H,dd),6.29(1H,d),6.73−6.83(3H,m),7.05−7.26(3H,m),7.41(1H,m),7.55(1H,d))を得た。この発泡体をジクロロメタン(10mL)に溶かして、トリエチルアミン(66μl、0.545mmol)、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(80μl、0.400mmol)を順に添加した後、40℃で3時間撹拌した。この溶液をアンモニウムクロライド飽和水溶液で洗浄して、有機層を分離した。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、1.5/1/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル200mg(収率71%)を得た。
[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.13mmol)、炭酸カリウム(36mg、0.26mmol)、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステル(38μl、0.26mmol)をDMF(1mL)に入れて、70℃で4時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離して濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色オイル51mg(収率44%)を得た。
[2−((R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチル)−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(51mg、0.058mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かして、トリフルオロ酢酸(500μl、6.50mmol)を添加した後,常温で5時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させて、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、7/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体36mg(収率86%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.00−2.50(4H,m),2.25(3H,s),2.67(2H,m),3.30−3.62(4H,m),4.10−4.60(4H,m),4.81(1H,m),5.20−5.50(2H,m),6.34(1H,m),6.70(1H,m),6.77−6.87(2H,m),7.10−7.20(3H,m),7.34(1H,m),7.49(1H,d)
{(R)−2−[5−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(35mg、0.049mmol)、アジドトリブチルスズ(IV)(16μl、0.059mmol)をトルエン(1mL)に入れて、120℃で10時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、アジドトリブチルスズ(IV)(20μl、0.074mmol)をさらに添加して、120℃で2時間さらに撹拌した。反応液を常温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈して、アンモニウムクロライド飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、6/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル20mg(収率54%)を得た。
[(R)−2−(3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,6−ジオキソ−5−{4−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−1−フェニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20mg、0.027mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(100μl、1.30mmol)を添加した。この溶液を常温で4時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させて、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮した後、残渣をprep−LC(溶離液:メタノール/0.1%のギ酸を含む蒸溜水、3/7−>95/5、15分間隔)で精製した後、真空下で乾燥させて、淡色オイル5mg(収率30%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.40(3H,s),2.51−2.64(4H,m),3.07(2H,m),3.61(2H,m),3.94(2H,s),4.34(2H,m),4.62(1H,t),5.38(2H,d),7.32−7.56(9H,m),7.62(1H,d),8.01−8.04(2H,m) MS(ESI)m/z664.5(MH+)
{(R)−2−[5−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(42mg、0.089mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かして、トリエチルアミン(25μl、0.178mmol)、4−クロロ−ブチリルクロライド(11μl、0.097mmol)を順に添加した。この溶液を常温で2時間撹拌した後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、2/1/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル40mg(収率78%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.33(9H,s),2.17(2H,p),2.57(2H,t),3.63(2H,t),4.10(1H,m),4.34(1H,t),4.99−5.14(3H,m),5.47(1H,d),6.96(2H,m),7.24−7.39(6H,m),7.72(1H,s),8.65(1H,s)
{(R)−2−[5−(4−クロロ−ブチリルアミノ)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(30mg、0.052mmol)、炭酸カリウム(30mg、0.217mmol)をDMF(1mL)に入れて、常温で6時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄して、有機層を分離した。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル25mg(収率90%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.34(9H,s),2.15(2H,p),2.51(2H,t),3.80(2H,m),4.03(1H,m),4.27(1H,m),4.98−5.13(3H,m),5.57(1H,d),6.97(2H,m),7.22−7.40(6H,m),7.62(1H,s)
{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(25mg、0.046mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(100μl、1.30mmol)を添加した。この溶液を常温で3時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させて、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、20/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、化合物19を15mg(収率75%)得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.13(2H,p),2.50(2H,t),3.74(2H,m),4.02(1H,dd),4.20(1H,dd),4.34(1H,dd),5.04(2H,s),6.96(2H,m),7.23−7.39(6H,m),7.57(1H,s)
(R)−1−フェニル−エタン−1,2−ジオル(276mg、2mmol)とtert−ブチルジメチルシリルクロライド(663mg、4.4mmol)を混合した後、DMF(5mL)/THF(1.5mL)に溶解した。常温で撹拌しながらイミダゾール(408mg、6mmol)を入れて、12時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をエチルエーテル(20cc)で希釈した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、蒸溜水、塩化ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄した。有機層を分離した後、硫酸ナトリウムを添加して、約5分間撹拌した後ろ過した。ろ過液を濃縮した後、残渣を真空下で乾燥させて、無色オイル450mg(収率62%)を得た。
[(R)−1,2−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ベンゼン(625mg、1.7mmol)をメタノール(3mL)に溶かして、常温で撹拌しながら塩化鉄(III)(276mg、1.7mmol)を徐々に入れた。反応を随時モニターして約25分程度に反応が完了したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した。この溶液をエチルエーテルで抽出し、有機層を分離した。分離された有機層に硫酸ナトリウムを添加して、約5分間撹拌した後ろ過した。ろ過液を濃縮した後、真空下で乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、16/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル270mg(収率63%)を得た。
2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フェニル−エタノール(85mg、0.337mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かして、トリエチルアミン(61μl、0.44mmol)、メタンスルホニルクロライド(27μl、0.35mmol)を順に添加した。この溶液を常温で20分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、有機層を分離した。この溶液に硫酸ナトリウムを添加して、乾燥させた後ろ過した。ろ過液を濃縮した後、30分間真空乾燥して、メタンスルホン酸(R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フェニル−エチルエステルを得た。メタンスルホン酸(R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フェニル−エチルエステル、1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(5−3)(60mg、0.112mmol)、炭酸カリウム(77mg、0.560mmol)をDMF(1ml)に入れて、窒素雰囲気下、70℃で12時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、5/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体83mg(収率97%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ−0.23(3H,s),−0.11(3H,s),0.80(9H,s),2.25(2H,m),2.33(3H,s),2.47(2H,m),2.80(2H,m),3.50−3.70(2H,m),3.62(2H,s),3.83(1H,dd),4.36(1H,dd),5.13(1H,dd),5.26−5.50(2H,m),6.30(1H,d),6.73(1H,m),7.16−7.43(7H,m),7.53(1H,d)
3−[(R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フェニル−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(83mg、0.108mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶かして、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液中220μl、0.220mmol)を添加した後、窒素雰囲気下、常温で12時間撹拌した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、ジクロロメタンを添加して抽出し、有機層を分離した。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、1/1/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体50mg(70%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.26(2H,m),2.34(3H,s),2.51(2H,m),2.81(2H,m),3.60(2H,m),3.63(2H,s),3.88(1H,d),4.26(1H,s),4.28(1H,d),5.02(1H,m),5.41(2H,s),6.31(1H,d),6.73(1H,m),7.20−7.48(7H,m),7.55(1H,d)
5−(2−ブロモ−エチル)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−オン(Tetrahedron Letters、1997,38,28,4935に開示された方法で合成)(93mg、0.416mmol)をトルエン(0.5mL)に溶かして、p−TsOH.H2O(8mg、0.0415mmol)とメタノール(0.5mL)を入れた後、常温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、ジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥ろ過した。ろ過液を濃縮して、オイル68mgを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.98(1H,m),2.34(1H,m),2.96(1H,d),3.56(2H,m),3.82(3H,s),4.37(1H, pentet)。
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−66)(60mg、0.0918mmol)と4−ブロモ−2−ヒドロキシ−ブタン酸メチルエステル(54mg、0.275mmol)をアセトニトリル(1.5mL)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(24μl、0.182mmol)を添加した。90℃で一晩撹拌して冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。この残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れてジクロロメタンで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥ろ過した。ろ過液を濃縮した後、残渣をEtOAc/ヘキサン/ジクロロメタン(2/1/1)溶液でPrepTLC精製して、化合物15mg(収率21%)を得た。これをメタノール0.5(mL)に溶かして、1N−NaOH水溶液(0.12ml、0.117mmol)を添加した後、常温で3時間撹拌した。0.2N−HCl水溶液を徐々に入れながら白色沈殿物を生成した。ジクロロメタン/メタノール混合液で三回抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過した。ろ過液を濃縮して、残渣をジクロロメタン/メタノール(10/1)溶液でシリカゲルクロマトグラフィー精製して、化合物21を7mg(収率48%)得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.88−2.04(2H,m),2.31(2H,t),2.39(3H,s),2.46(1H,d),2.58(1H,d),2.84(2H,m),2.92(2H,m),3.54(2H,m),3.66(2H,s),3.91(2H,q),4.34(2H,m),4.46(1H,m),4.60(1H,m),5.38(2H,s),6.49(1H,d),6.93(1H,d),7.32−7.41(6H,m),7.51(2H,m),7.61(2H,d) MS(ESI)m/z756.5(MH+)。
1−ベンジル−ピペラジンe−2−カルボン酸エチルエステル(Synthesis 11 1992 1065−1067/4 1991 318−319に従って合成)(500mg、2.01mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶かした後、窒素雰囲気下、0℃でリチウムアルミニウムヒドリド(LiAlH4)(1.0M THF溶液中4mL、4.02mmol)を徐々に添加した。この溶液を常温で2時間撹拌した後、さらに0℃に冷却して、水(100μl)、1N NaOH水溶液(100μl)、水(300μl)を順に徐々に添加して、白色のスラリーを生成した。これに炭酸カリウムを少量添加した後、常温で20分間撹拌して、綿でろ過した。ろ過液を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、(1−ベンジル−ピペラジン−2−イル)−メタノールを290mg(白色固体、収率70%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.28(1H,m),2.49(1H,m),2.87(2H,m),3.01(2H,m),3.34(1H,d),3.49−3.65(2H,d),4.02(1H,dd),4.07(1H,d),7.25−7.32(5H,m))
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37(9H,s),2.23(1H,m),2.34(3H,s),2.41−2.66(2H,m),2.85(1H,m),3.16(1H,m),3.49(1H,m),3.72(1H,m),3.93−4.15(3H,m),4.21(1H,m),5.03(1H,m),5.42(2H,dd),5.74(1H,m),7.21(2H,m),7.18−7.26(10H,m),7.54(1H,d)
{(R)−2−[5−(4−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20mg、0.028mmol)をメタノール(2mL)に溶かした後、窒素雰囲気下で10%パラジウム/カーボン(5mg)を入れた。この反応液を、水素雰囲気下、常温で3時間撹拌した。反応液を綿でろ過してパラジウム/カーボンを除去し、ろ過液を濃縮した後、真空下で乾燥させて、{(R)−2−[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
{(R)−2−[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.028mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かして、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10μl、0.056mol)、2−ブロモメチル−5−トリフルオロメチル−フラン(7.6mg、0.034mmol)を順に添加して、常温で6時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、1/2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色オイル17mg(収率77%)を得た。
((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[3−ヒドロキシメチル−4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(17mg、0.022mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(100μl、1.30mmol)を添加した。この溶液を常温で1時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させ、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体12mg(収率81%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.29(3H,s),2.50(3H,m),2.86(2H,m),3.50−3.76(3H,m),3.95(2H,m),4.04(2H,m),4.21(1H,t),4.36(1H,dd),5.40(2H,dd),6.30(1H,s),6.73(1H,s),7.22(2H,m),7.33(2H,t),7.40(3H,m),7.54(1H,d) MS(ESI)m/z684.4(MH+)
{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−2)(30mg、0.054mmol)をDMF(1mL)に溶かして、炭酸カリウム(15mg、0.108mmol)、KI(1.3mg、0.0081mmol)、(2−ブロモ−エチル)−ベンゼン(11.0mg、0.059mmol)を順に添加した。この溶液を80℃で4時間撹拌した。反応液を濃縮した後、ジクロロメタンで希釈して、蒸溜水で洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、1/1/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル25mg(収率70%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.35(9H,s),2.22(2H,m),2.44(3H,s),2.49(2H,m),2.63(2H,t),2.82(2H,t),2.88(2H,m),3.62(2H,m),4.04(1H,dd),4.25(1H,t),5.01(1H,m),5.01−5.36(2H,dd),5.84(1H,m),6.89(2H,t),7.17−7.40(11H,m)
{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−(4−フェネチル−ピペラジン−1−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(25mg、0.038mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(70mL、0.91mol)を添加した。この溶液を常温で3時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させた。有機層を分離した後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体12mg(収率57%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.20(2H,m),2.42(3H,s),2.50(2H,m),2.61(2H,dd),2.81(2H,dd),2.89(2H,m),3.58(2H,m),4.05(1H,dd),4.20(1H,t),4.36(1H,dd),5.22(2H,dd),5.84(1H,m),6.89(2H,t),7.19−7.41(11H,m)
(R)−メチル3−((4−(3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルエチル)−1−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化合物3−72の前駆体)(35mg)と2.0Mのメチルアミンメタノール溶液(5mL)を密閉管(sealed−tube)に入れて、90℃で12時間撹拌した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル28mg(収率78%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.35(9H,s),2.19(2H,m),2.35(3H,s),2.50(2H,m),2.77(2H,m),3.04(3H,d),3.56(2H,s),3.64(2H,m),4.07(1H,m),4.28(1H,m),5.04(1H,m),5.41(2H,m),5.77(1H,d),6.28(1H,m),7.17−7.42(8H,m),7.48−7.56(2H,m),7.68−7.71(1H,m),7.73(1H,s)
(R)−tert−ブチル(2−(3−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−メチル−5−(4−(3−(メチルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)−1−フェニルエチル)カーバメート(28mg)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(100μl)を添加した。この溶液を常温で3時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させ、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、7/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体15mg(収率63%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.18(2H,m),2.33(3H,s),2.47(2H,m),2.75(2H,m),3.04(3H,d),3.55(2H,s),3.61(2H,m),4.06(1H,m),4.19(1H,m),4.37(1H,m),5.40(2H,s),6.32(1H,m),7.19−7.25(2H,m),7.29−7.43(6H,m),7.47(1H,m),7.54(1H,m),7.70(1H,m),7.73(1H,s)
4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンタン−1−オール100μl(0.416mmol)をジクロロメタン2mLに溶かして、トリエチルアミン69μl(1.2eq)、メタンスルホニルクロライド36μl(1.1eq)を順に添加した後、常温で30分間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、濃縮して無色オイルを得た。このオイル60μl、(R)−tert−ブチル(2−(3−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)−1−フェニルエチル)カーバメート30mg(0.049mmol)、炭酸カリウム21mg(0.149mmol)をアセトニトリル2mLに入れて、80℃で7時間撹拌した。反応液を濃縮した後、ジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、この残渣をprep−TLC(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、1/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル8mg(収率21%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.36(9H,s),1.77(2H,m),2.14(4H,m),2.36(3H,s),2.42(2H,m),2.53(2H,m),2.75(2H,m),3.61(2H,m),4.05(1H,m),4.28(1H,m),5.01(1H,m),5.33(1H,m),5.51(1H,m),5.82(1H,d),7.19−7.44(7H,m),7.55(1H,m)
(R)−tert−ブチル−(2−(3−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−(4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)−1−フェニルエチル)カーバメート(8mg)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(100μl)を添加した。この溶液を常温で2時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させ、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル4mg(収率58%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.75(2H,m),2.12(4H,m),2.33(3H,s),2.40(2H,t),2.49(2H,m),2.76(2H,m),3.56(2H,m),4.06(1H,m),4.21(1H,m),4.37(1H,m),5.41(2H,s),7.20−7.26(2H,m),7.30−7.43(5H,m),7.55(1H,m)
反応には、GnRH受容体を安定してトランスフェクトしたCHO−K1細胞から分離した膜製剤(PerkinElmer)を利用した。反応は、25mM Hepes(pH7.4)、10mM MgCl2、1mM CaCl2、0.5% BSA、pH7.4の組成の結合バッファーに、0.2nMの[125I]で標識されたD−Trp6−LHRHペプチド、1μg/250μl/wellのGnRH受容体膜製剤、及び0.1nM〜100nMの多様な濃度の競争物質を添加することにより開始された。27℃で1時間の反応を経て、真空吸引してフィルター(Fitermat A、PerkinElmer)に結合させた後、50mM tris−HClバッファー液に数回洗浄して反応を終了させた。フィルターにおける放射能は、Microbeta2 trilux(PerkinElmer)を利用して測定した。測定された放射能量に基づいて競争物質の結合阻害率(%)を求めた後、Prism(GraphPad、Inc.)を利用して非線形最小二乗回帰法でIC50値を計算した。表26は、前記GnRH受容体膜結合分析を用いた際に100nM以下のIC50を有する化合物の番号を示している。
二重転移細胞株(pcDNA3.1/GnRH受容体とpGL4/NFATプロモータ(promoter)が転移されたHEK293細胞)を用いた。GnRH−R reporter assayを遂行するために、二重転移細胞株を3x104 cells/wellの密度で培地(DMEM、10% FBS、1% Penicillin−Streptomycin)で希釈した後、ポリリジンがコーティングされたwhite−clear bottom 96−ウェルプレートに入れて24時間恒温培養した。その後、無血清培地(DMEM、1% Penicillin− Streptomycin)に変更して、12時間以上恒温培養して反応に用いた。テストするGnRH拮抗剤を細胞に添加した後、1時間恒温培養して、リガンド(leuprolide acetate、Sigma社)を入れて6時間さらに恒温培養した。その後、Luciferase assay system(Promega、Cat.No.E1500)試薬を用いて反応させた後、Luminometer(PerkinElmer、VICTOR3TM、1420 Multilabel Counter)で発光度を測定した。
1)経口投与による薬物濃度を測定するための試料の製作
実験動物として、一晩絶食させたSD系ラット(Charles River Japan、雄、8週齢、220−270g)を用いた。試験化合物25〜30mgに対して、ポリエチレングリコール400(PEG400)20%と0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)水溶液80%を加えて溶解し、4μmol/mLの溶液を調製した。ラットの体重を測定して、試験化合物を40μmol/kgの用量(約25〜30mg/kg)でラット用のゾンデ及び3mLシリンジを用いて経口投与した。採血時間は、経口投与後20、40、60、120、240、360分であった。血液を遠心分離した血漿を、血中薬物濃度を測定するための試料とした。
前記1)により得られた血漿0.03mLにメタノール0.09mLを加え、強く混和してタンパク質を沈殿させて除去した後、その上層0.005mLを取ってLC/MS/MSに注入した。
装置:Shiseido Nanospace SI−2
カラム:Shiseido capcelpack C18、MG3、5um、2.0mm I.Dx50mm
移動相:10mMぎ酸アンモニウム(pH4.0)とアセトニトリルを3:7とした。
カラム温度:45
流速:0.25ml/min
MS/MS
装置:API4000
イオン化方法:ESI
Claims (9)
- 化学式Iの構造を有する化合物、またはその立体異性体、または医薬的に許容される塩。
[化学式I]
(上記化学式I中、
Xは、Nを一つ以上含む非芳香族複素環または置換された非芳香族複素環であり、
Yは、−(CR9aR9b)r−Z−R4であり、
Bは、−NR1R2または−OR1であり、
rは、0、1、2または3であり、
nは、2、3または4であり、
Zは、直接結合であるか、−O−、−S−、−NR11−、−SO−、−SO2−、−OSO2−、−SO2O−、−SO2NR11−、−NR11SO2−、−CO−、−COO−、−OCO−、−CONR11−、−NR11CO−、−NR11CONR11a−、−OCONR11−または−NR11COO−であり、
Dは、下記構造から選択される一つの環であり、
Eは、−O−、−S−または−NR8−であり、
R1及びR2は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−(CR1aR1b)s−R12または−COOR13であるか、
R1及びR2は、(C1−C5)アルキレンで連結されて複素環または置換された複素環を形成し、前記アルキレンの−CH2−は−C(=O)−で置換されることができ、sは1、2、3または4であり、
R3a及びR3bは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−COOR13または−CONR13R14であるか、
R3a及びR3bは、これらに結合された炭素原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成するか、
R3a及びこれに結合された炭素原子は、R1及びこれに結合された窒素原子とともに複素環または置換された複素環を形成して、
R4は、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルであり、
R5は、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、置換された(C1−C6)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、シアノまたはニトロであり、
R6は、水素、(C1−C10)アルキル;置換された(C1−C10)アルキル;(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキルであり、
R7は、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキルまたは置換された(C3−C10)環状アルキルであり、
R8は、水素、−SO2R10、シアノ、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキルであり、
R1a、R1b、R9a及びR9bは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;アシル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−COOR13−または−CONR13R14−であるか、
R1aとR1b、R9aとR9bは、これらに結合された原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成し、
R12は、−COOHまたは酸同位体(acid isostere)であり、
R10、R11、R11a、R13及びR14は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルであるか、
R13とR14は、これらに結合された原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成し、
前記複素環、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリルアルキルは、N、O及びSから選択された一つ以上のヘテロ原子を含み、
前記「置換された」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、ハロ(C1−C10)アルキル、(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaNRb、−NRaC(=O)ORb、−NRaSO2Rb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−ORa、−SRa、−SORa、−S(=O)2Ra、−OS(=O)2Ra及び−S(=O)2ORaからなる群から選択される一つ以上の置換体で置換されることを意味し、
Ra及びRbは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは−(CH2)zC(=O)Rcであり、
zは、1、2、3または4の整数であり、
Rcは、ヒドロキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキルまたは(C1−C10)アルコキシである。) - Xは、DにNを介して連結された5〜6員環の非芳香族複素環であり、
Yは、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−OR4、−NR4、−SO2R4、−COR4または−COOR4であり、
Bは、−NR1R2または−OR1であり、
nは、2、3または4であり、
Dは、下記構造から選択される一つの環であり、
R1及びR2は、水素、−(CH2)sCO2H、−(CH2)sP(=O)(OEt)(OH)、−(CH2)sPO3Hまたは−(CH2)sSO3Hであり、
sは、1、2、3または4であり、
R3a及びR3bは、それぞれ独立して、水素;(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロ環または置換された(C1−C20)ヘテロ環であり、
R5は、水素またはメチルであり、
R6は、水素、(C1−C10)アルキル;(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキルまたは置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキルであり、
R11は、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、または医薬的に許容される塩。 - 下記化学式II〜Vから選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、または医薬的に許容される塩。
[化学式II]
[化学式III]
[化学式IV]
[化学式V]
(B、R1、R2、R3a、R3b、R5、R6、B、X、Y及びnは、請求項1における定義と同じ意味を有する。) - 下記化合物から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、または医薬的に許容される塩。
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−ピペリジン−1−イル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−{4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−フェネチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−{4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−{4−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−{4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−{4−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−p−トリル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−{4−[2−(4−ニトロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−フェニル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−{4−[2−(2−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−{4−[2−(3−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピリジン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(3−フェニル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(R)−(3−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(S)−(3−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
2−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;
4−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(4−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(2−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(4−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2´]ビピラジニル−4−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(2−ピリジン−3−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[3−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(3−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(3−フェニル−ピロリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(3−ベンジル−ピロリジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(3−ピリジン−3−イル−ピロリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(3−フェニル−ピペリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−フェノキシ−ピペリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−モルホリン−4−イル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(4−フロ[3,2−c]ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ナフタレン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(4−メチルスルファニル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,3−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,4−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,5−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,6−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3,4−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3,5−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−ヒドロキシ−5−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(4−ヒドロキシ−3−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2,4,6−トリメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−フルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2,3,4−トリフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(3−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1,6−ジメチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1,6−ジメチル−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1,6−ジメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1,6−ジメチル−5−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ナフタレン−1−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−キノリン−8−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンゾチアゾール−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(3H−イミダゾール−4−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
5−[4−(2−アミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
5−[4−(3−アミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
2−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
2−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−安息香酸;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−安息香酸;
2−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンズアミド;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンジル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(4−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンジル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−3−オキソ−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピラジン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−チアゾール−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−チアゾール−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−チアゾール−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(S)−2−アミノ−2−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(S)−2−アミノ−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−オキサゾール−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−イソオキサゾール−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
2−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;
4−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(4−フラン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(4−フラン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(5−クロロ−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−チオフェン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンズアミド;
3−(2−アミノ−2−o−トリル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[2−アミノ−2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−(2−アミノ−2−m−トリル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[2−アミノ−2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
[2−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸モノエチルエステル;
[3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロピル]−ホスホン酸モノエチルエステル;
5−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−フラン−2−カルボン酸;
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
[2−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸;
[3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロピル]−ホスホン酸;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
5−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−フラン−2−カルボン酸メチルエステル;
5−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−フラン−2−カルボニトリル;
5−[4−(3−アセチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
5−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−フラン−2−カルボン酸アミド;
5−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イル−メチル}−フラン−2−カルボン酸メチルアミド;
5−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イル−メチル}−フラン−2−カルボン酸ジメチルアミド;
4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
[2−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸;
(3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル;
3−(3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル;
4−(3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−ブタン酸エチルエステル;
4−(3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−ブタン酸;
3−(3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸;
(3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−酢酸;
3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロパン−1−スルホン酸;
3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロパン−1−スルホン酸;
[2−((R)−1−アミノ−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチル)−フェノキシ]−酢酸;
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−{4−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−[2−((R)−1−アミノ−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチル)−フェノキシ]−ブタン酸;
3−((R)−1−アミノ−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチル)−安息香酸;
4−((R)−1−アミノ−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチル)−安息香酸;
((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−酢酸;
3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロピオン酸;
5−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ペンタン酸;
3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロピオン酸;
1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
(E)−4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブト−2−エン酸;
4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−ブタン酸;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンジル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[3−ヒドロキシメチル−4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−1−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−2−カルボン酸;
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
[2−((R)−1−アミノ−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチル)−フェノキシ]−酢酸;
4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−メチル−2−トリフルオロメチル−フラン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(2−フルオロ−3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−((R)−1−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチルアミノ)−ブタン酸;
4−((R)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチルアミノ)−ブタン酸;
4−[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
4−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
4−[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピリミジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−2−フルオロ−ベンズアミド;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−オキサゾール−2−イル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(6−オキソ−6H−ピラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−7−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
酢酸3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−フェニルエステル;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
2−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−6−フルオロ−ベンゾニトリル;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンゾフラン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(5−tert−ブチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−プロピル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−4−メチル−ペンチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((S)−2−アミノ−4−メチル−ペンチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((S)−2−アミノ−3−メトキシ−プロピル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−3−メトキシ−プロピル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−(2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−オキサゾール−2−イル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
4−{(R)−2−[5−[4−(3−シアノ−2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ}−ブタン酸;
4−{(R)−2−[5−[4−(2−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ}−ブタン酸;
1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−3−[(R)−2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−エチル]−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸;
4−{(R)−2−[5−[4−(3−カルバモイル−2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ}−ブタン酸;
2−フルオロ−3−(4−{1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−3−[(R)−2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル}−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンズアミド;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−N−メチル−ベンズアミド;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−N−エチル−ベンズアミド;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−ペンチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−チオフェン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
5−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(3−メタンスルフィニル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
(R)−1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−5−(2,6−ジフルオロベンジル)−4,6−ジメチルピリジン−2(1H)−オン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[(R)−3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[(S)−3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
4−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
3−((S)−2−アミノ−2−フラン−2−イル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((S)−2−アミノ−2−チオフェン−3−イル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[(R)−3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[(S)−3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
4−((S)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フラン−2−イル−エチルアミノ)−ブタン酸;及び
4−((S)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−チオフェン−3−イル−エチルアミノ)−ブタン酸。 - 請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体性腺刺激細胞腺腫、良性前立腺肥大症、または子宮筋腫の治療用の医薬組成物。
- 請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子宮類線維腫または思春期早発症の治療用の医薬組成物。
- 請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、避妊用の医薬組成物。
- 請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、エリテマトーデス(erythematosus)、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、単腎症または睡眠障害の治療用の医薬組成物。
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