JP2013505437A - 左心室肥大のためのマルチマーカーパネル - Google Patents

Abstract

本発明は、左心室肥大を有する被験体において、被験体が生理的な左心室肥大を有するか、もしくは病的な左心室肥大に罹患しているかを診断又は区別するための方法であって、ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、ｂ）ステップａ）において測定された前記マーカーのこのように測定された量を適切な参照量と比較するステップ、ならびにｃ）被験体が生理的に健康であるか、又は病的な左心室肥大に罹患しているかを診断するステップを含む、方法に関する。本発明はまた、病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症又は圧負荷肥大に罹患しているかを区別（診断）することを可能にする方法であって、ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、ｂ）該量を参照量と比較するステップ、ならびにｃ）ステップｂ）の結果により、異なる型の肥大型心筋症を区別するステップを含む、方法に関する。本発明のこの方法の好ましい実施形態では、２つのマーカーの比が形成される。場合により、さらなるマーカーとしてＰｌＧＦが測定される。さらに、本発明は、本発明の方法を実施するのに適合された装置及びキットに関する。左心室肥大を有する被験体において、被験体が生理的な左心室肥大を有するか、もしくは病的な左心室肥大に罹患しているかを区別するための、ＢＮＰ（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）、トロポニンＴ又はＩ、ＧＤＦ−１５及びＰｌＧＦの使用。

Description

本発明は、左心室肥大を有する被験体において、被験体が生理的な左心室肥大を有するか、又は病的な左心室肥大（閉塞性肥大型心筋症、非閉塞性肥大型心筋症及び／又は圧負荷肥大）に罹患しているかを診断するための方法に関する。さらに、本発明は、病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体がどの型の肥大（非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症又は圧負荷肥大）に罹患しているかを区別又は診断するための方法に関する。診断は、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、特に心筋トロポニン、ナトリウム利尿ペプチド及びＧＤＦ−１５から選択される３つのマーカーを測定することによって実施される。場合により、さらなるマーカーとしてＰｌＧＦが測定される。一実施形態では、測定されたマーカーレベルの比が形成される。方法はまた、様々な型の左心室肥大の治療を決定する、及び治療をモニタリングするのにも使用され得る。さらに、本発明は、本発明の方法を実施するのに適した装置及びキットに関する。左心室肥大、上記の健康状態を有する被験体における診断のための、上で詳述される複数のマーカーの使用もまた、本発明によって包含される。

近代医学の目的は、特定の個人向けの又は個人に合わせた処置レジメンを提供することである。それらは、患者個人のニーズ又はリスクを考慮する処置レジメンである。特定の個人向けの又は個人に合わせた処置レジメンは、可能性のある処置レジメンを決定する必要のある手段についても考慮されるものとする。

左心室肥大（ＬＶＨ）は、心室の壁が厚くなる病態である。この現象は、様々な理由に起因し得る。例えば、それは、血液供給のニーズが高まることへの適応としてスポーツ心臓（スポーツ心臓症候群）において見られ、いかなる処置も必要としない。

左心室肥大はまた、動脈性高血圧症（すなわち、処置を必要とする疾患である高血圧症）に罹患している患者においても見られる。一般的に、この型は、「高血圧性左心室肥大」と称される。さらに、左心室肥大は、大動脈弁狭窄症によって引き起こされ得、これは、本出願において「大動脈弁狭窄症関連肥大」と一般的に称されるであろう。高血圧性左心室肥大及び大動脈弁狭窄症関連肥大の両方とも、本出願において使用される「圧負荷肥大」という用語に含まれる。

動脈性高血圧症は、左心室筋に緊張の増大をもたらし、これは、硬直及び肥大として呈される。それとは独立して、アテローム性動脈硬化は、高血圧の結果として冠血管内で発達する。

ＬＶＨが発達する前でさえも、心臓の収縮及び拡張機能の両方における変化が見られ得る。

全身血管抵抗の上昇に関連する後負荷の増大に対する応答としての肥大は必要であり、ある程度までは保護的である。その程度を超えると、様々な機能障害は、冠動脈の血管拡張容量がより小さくなる、左心室壁機構の低下及び左心室拡張期流入障害などのＬＶＨを伴う。

動脈性高血圧症の処置がＬＶＨの退縮を引き起こすであろうことが知られている。交感神経系の活動をさらに活性化させるもの（例えば、単独で使用される場合のヒドララジンなどの直接血管拡張薬）を除くすべての降圧薬を用いた処置は、ＬＶＨの退縮を引き起こすことが示されている。退縮によって左心室機能は通常改善し、心臓血管疾患の罹患率は減少する。

ＬＶＨに伴って見られる心臓の収縮及び拡張機能の様々な変化が、鬱血性心不全（ＣＨＦ）へと明らかに進行し得る。左心室肥大のさらなる原因は、大動脈弁狭窄症（ＡＳ）であり得る。ＡＳでは、左心室拍出量は、長年の間、心拍出量の減少、左心室拡大又は症状の発展を伴わずに大動脈弁の圧較差を持続し得る左心室肥大の存在によって維持される。

左心室流出路に対する重大な閉塞は通常、平均的サイズの成人で約０．８cm²未満の有効大動脈口面積（ゴーリン式によって計算される）によって特徴付けられる。１．０〜１．５cm²の大動脈弁口は中程度の狭窄と考えられ、１．５〜２．０cm²の弁口は軽度狭窄と称される。

左心室の収縮は徐々により等尺性になるので、左心室の脈圧は、扁平よりもむしろ円形の頂点を示す。重度のＡＳの特徴である左心室拡張末期圧の上昇は、肥大した左心室壁のコンプライアンス低下を反映することが多い。

重度のＡＳを有するほとんどの患者において、休息時の心拍出量は正常範囲内であるが、それは労作中に正常に増加しないことが多い。疾患の経過における後期に、心拍出量、１回拍出量ひいては左心室大動脈の圧較差のすべてが低下するのに対して、平均左房圧、肺毛細血管圧、肺動脈圧、右心室収縮期圧及び右心室拡張期圧ならびに右心房圧は、連続して上昇することが多い。

左心室拡張末期容積は通常、重度のＡＳの経過における後期まで正常のままであるが、左心室重量は、慢性圧負荷に応じて増加し、重量／容積比の増加をもたらす。

大動脈が収縮すると、左心室圧が上昇し、壁張力が著しく増大し、短縮程度及び短縮速度の両方が低下する。心室肥大の発達は、心臓がこのような血行動態負荷の増大に適応する主な機序の１つである。ＡＳによって誘導される収縮期壁張力の増大は、求心性肥大をもたらす。左心室壁厚の増大は、圧力の増大と拮抗するのに十分であることが多いので、閉塞が徐々に発達する場合、収縮期壁張力ピークは正常に戻るか、又は正常のままである。

さらなる原因は、肥大型心筋症である。心筋症は、心筋の原発性疾患である。心筋症は、病的特徴に基づき、３つの主な種類：拡張型、肥大型及び拘束型に分類される。虚血性心筋症という用語は、心筋をほとんど収縮させない拡張型を指し、これは、重度の冠動脈疾患（梗塞領域の有無にかかわらず）を有する患者において時々発生する。それは原発性心筋障害を言い表すのではないが、該用語は一般的に使用されている。

心筋症の徴候は通常、心不全の徴候であり、収縮機能障害、拡張機能障害又は両方があるかど否かによって異なる。いくつかの心筋症はまた、胸痛、失神又は突然死を引き起こし得る。

評価としては、負荷試験を含む、ＥＣＧ、心エコー検査及びＣＴスキャン、そして時にはＭＲＩが典型的に挙げられる。経静脈的心内膜心筋生検を必要とする患者もいる。他の試験は、原因を決定する必要に応じて実施される。処置は、心筋症の特定の種類及び原因によって変わる。

肥大型心筋症は、心臓の仕事量が増加しないにもかかわらず、心室壁が厚くなり（肥大）、硬直する心疾患のグループを含む。肥大型心筋症のほとんどの症例は、遺伝的欠陥によって引き起こされる。人々は、失神、胸痛、息切れ、及び不整脈の自覚を経験する。人によっては、肥厚した筋肉が、血流が大動脈弁の下の心臓から出ることを妨げる。この変化は、閉塞性肥大型心筋症と称される。身体診察所見に基づく診断が下され得るが、心エコー検査が診断を確認するのに使用される。

肥大型心筋症は、出生時に（先天的に）存在し得るか、又は後天的に獲得され得る。先天的な肥大型心筋症、及び後から発症するほとんどの症例は、遺伝的欠陥によって引き起こされる。獲得された肥大型心筋症は、末端肥大症（成長ホルモンの過剰産生による過剰成長、及び褐色細胞腫（エピネフリンというホルモンを過剰産生する腫瘍）などの障害によって引き起こされ得る。遺伝性疾患である神経線維腫症もまた、肥大型心筋症を引き起こし得る。

症状としては、心拍リズムの異常（不整脈）によって起こる、失神（気絶）、胸痛、息切れ、及び不整脈（動悸）の自覚が挙げられる。失神は通常、労作中に起こる。

液体が肺に蓄積するため、息切れが発生する。肥厚した硬い心臓は、肺からの血液で充満しにくいため、液体が蓄積し、その結果として、血液が肺にプールする。

心室壁が厚くなるため、僧帽弁（左心房と左心室との間で開く弁）が正常に閉じることができない可能性があり、これが、少量の血液が左心房に逆流することを起こす。人によっては、肥厚した筋肉が、血流が大動脈弁の下の心臓から出ることを妨げる。この変化は、閉塞性肥大型心筋症と称される。

毎年、肥大型心筋症を有する約４％の人々が死亡する。恐らく心拍リズムの異常により、死は通常、突然である。慢性心不全による死は、あまり一般的ではない。

左心室肥大の予備的診断は通常、身体検査の結果に基づき下され得る。例えば、聴診器を通じて聞こえる心音は通常、特有のものである。心エコー検査は、診断を確認するのに最良の方法である。心電図記録法（ＥＣＧ）及び胸部Ｘ線もまた、有用である。侵襲的方法である心臓カテーテルは、手術を検討中の場合に限り、心室内の圧力を測定するのに実施される。

従って、肥大型心筋症（「ＨＣＭ」）患者及び圧負荷肥大患者は、患者の病態を改善するために、又は患者らの病態の進行を防ぐために、ならびに罹患率及び死亡率を減少させるために、密接な医学的管理を必要とする。患者の医学的管理は、薬剤の投与、及び被験体の体のインターベンションを含む。

上記から明らかなように、ＬＶＨの診断、及びその様々な型（スポーツ心臓、閉塞性及び非閉塞性肥大型心筋症ならびに圧負荷肥大）の区別は、経験を積んだ医師（一般的には、心臓専門医）による、費用及び時間のかかる検査ならびに解釈を必要とする。

当技術分野では、正常型のＬＶＨと病的型のＬＶＨとを区別すること、及び異なる型のＬＶＨを区別することを可能にし、容易に実施され得、熟練の医師による時間のかかる検査及び解釈を必要としない診断方法は、開示されていない。さらに、容易に実施され得、ＬＶＨの医学的処置及び治療のモニタリングを決定することを可能にする方法については、何も語られておらず、開示されていない。このような方法を実施することを可能にする装置もまた、開示されていない。従って、上記方法及び装置を提供することが必要である。

本発明の基礎となる技術的課題は、上記ニーズを満たすための手段及び方法の提供とみなされ得る。技術的課題は、以下の特許請求の範囲及び本明細書において特徴付けられる実施形態によって解決される。

従って、本発明は、左心室肥大を有する被験体において、被験体が生理的な左心室肥大を有するか、もしくは病的な左心室肥大に罹患しているかを診断又は区別するための方法であって、
ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、
ｂ）ステップａ）において測定された前記マーカーのこのように測定された量を適切な参照量と比較するステップ、ならびに
ｃ）被験体が生理的な左心室肥大を有するか、又は病的な左心室肥大に罹患しているかを診断するステップ
を含む、方法に関する。

本発明の方法はまた、
ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、
ｂ）ステップａ）において測定された前記マーカーのこのように測定された量を適切な参照量と比較することによって、被験体が生理的な左心室肥大を有するか、又は病的な左心室肥大に罹患しているかを診断するステップ
を含み得る。

診断する上記ステップは、好ましくは、前記比較の結果に基づいており、得られた結果によって変わる。

従って、本発明は、左心室肥大を有する被験体の少なくとも１つのサンプル中の、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの測定、ならびに前記マーカーの測定された量と参照量との比較に基づき、前記被験体において、被験体が生理的な左心室肥大を有するか、もしくは病的な左心室肥大に罹患しているかを診断又は区別するための方法に関する。

本発明はまた、左心室肥大を有する被験体において、被験体が生理的な左心室肥大を有するか、もしくは病的な左心室肥大に罹患しているかを診断又は区別するための、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの使用に関する。

本発明の文脈において測定されるタンパク質は、被験体の単一のサンプル又は様々なサンプル（例えば、２つ、３つ、４つ又は５つのサンプル）中で測定され得る。サンプルは、同時に又は異なる時点で得られ得る。例えば、サンプルは、患者の治療前に、及び／又は患者の治療中に、及び／又は患者の治療後に採取され得る。

好ましくは、心機能マーカーは、ＢＮＰ型マーカー又はその変異体、好ましくはＮＴｐｒｏＢＮＰ又はその変異体である。好ましくは、壊死マーカーは、トロポニンＴ又はその変異体である。好ましくは、炎症マーカーは、ＧＤＦ−１５又はその変異体である。上記方法の好ましい実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰ又はその変異体、トロポニンＴ又はその変異体及びＧＤＦ−１５又はその変異体の量が測定される。

本発明の方法は、直接的で簡単なやり方で、生理型と病的型（例えば、）とを区別することを可能にし、費用及び時間のかかる方法を参照する必要なく、左心室肥大を有する被験体において、被験体が健康であるか、及び生理的な左心室肥大を有するか、又は被験体が病的型の左心室肥大に罹患しているかを診断することを可能にする。

本明細書において使用される「診断する」という用語は、被験体が生理的な左心室肥大を有するか、もしくは病的な左心室肥大に罹患しているかを評価すること（ａｓｓｅｓｓｉｎｇ）、同定すること、評価すること（ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ）又は分類することを意味する。「診断する」という用語はまた、生理的に健康な被験体と、病的な左心室肥大に罹患している被験体とを区別することを意味する。

本明細書において使用される「左心室肥大」という用語は、被験体の病態生理学的状態の結果としての、又は被験体の病態生理学的状態の結果ではない（すなわち、根本原因は、疾患であってもよいし、疾患でなくてもよい）心室壁の肥厚に関する。それは、血液供給のニーズが高まることへの適応としてスポーツ心臓（スポーツ心臓症候群）において見られ、この場合、いかなる処置も必要としない。左心室肥大はまた、動脈性高血圧症（すなわち、処置を必要とする疾患である高血圧症）に罹患している患者において見られる。左心室肥大が発生するさらなる理由は、インターベンションによる処置を必要とする大動脈弁狭窄症である。

心筋症は、心筋の原発性疾患である。心筋症は、病的特徴に基づき、３つの主な種類：拡張型、肥大型及び拘束型に分類される。本発明の文脈では、肥大型心筋症のみが関係のあるものである。

心筋症の徴候は通常、心不全の徴候であり、収縮機能障害、拡張機能障害又は両方があるか否かによって異なる。いくつかの心筋症はまた、胸痛、失神又は突然死を引き起こし得る。

肥大型心筋症は、心臓の仕事量が増加しないにもかかわらず、心室壁が厚くなり（肥大）、硬直する心疾患のグループを含む。肥大型心筋症のほとんどの症例は、遺伝的欠陥によって引き起こされる。人々は、失神、胸痛、息切れ、及び不整脈の自覚を経験する。身体診察所見に基づく診断が下され得るが、心エコー検査が診断を確認するのに使用される。

「生理的な」、「生理的に健康な」及び「生理的な左心室肥大」という用語は、左心室肥大を示す健康な個体の状態を意味する。個体は、非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症又は圧負荷肥大」に罹患していない。それは、血液供給のニーズが高まることへの適応としてスポーツ心臓（スポーツ心臓症候群）において見られ、この場合、いかなる処置も必要としない。本出願の文脈では、この状態又は現象は、「生理的な左心室肥大」又は「生理的な肥大」と称されるであろう。当業者であれば、この現象が、血液供給のニーズが高まることへの適応としてスポーツ心臓（スポーツ心臓症候群）において一般的に見られ、病的状態ではないことを知っている。それは、いかなる処置も必要としない。

「病的な」及び「病的な左心室肥大」という用語は、左心室肥大を示す健康でない個体の状態を意味する。当業者であれば、この現象が、非閉塞性肥大型心筋症及び閉塞性肥大型心筋症に下位分類され得る肥大型心筋症において見られることを知っている。当業者であればまた、健康でない個体がまた、高血圧性左心室肥大に下位分類され得る「圧負荷肥大」（これはまた、本出願において「病的な高血圧性左心室肥大」とも称されるであろう）、又は大動脈弁狭窄症によって引き起こされる肥大（これはまた、本出願において「大動脈弁狭窄症関連肥大」と一般的に称されるであろう）に罹患し得ることを知っている。すべての前記病的状態は、処置を必要とする。

さらに、当業者であれば、上記病的状態の左心室肥大をもたらす病理学的機序を知っている。これらの状態としては、動脈性高血圧症、大動脈弁狭窄症及び肥大型心筋症ＨＣＭが挙げられる。

既に前記のように、２つ以上の病理学的機序が、被験体における病的な左心室肥大の発生原因であり得る。

一般的に、病的な左心室肥大と生理的な左心室肥大とを区別する本発明の方法が実施される前に、左心室肥大は、当業者に既知の方法（一般的には、聴診及び／又はＥＣＧ及び／又は胸部Ｘ線及び／又は心エコー検査）によって診断される。好ましい実施形態では、これらのさらなる診断ステップは、本発明の一部である。これはまた、異なる型の左心室肥大を区別することに関する本発明の他の方法、治療決定及びモニタリングの方法にも当てはまり得る。

当業者であれば、被験体が生理的な左心室肥大及び／又は病的な左心室肥大に罹患しているかを診断する方法を知っている。左心室肥大を有することが知られている被験体において、病的と生理的との区別は、一般的に費用がかかり、時間がかかり、医療技術及び経験を必要とする。上記方法に加えて、診断は通常、病歴、心機能障害の明らかな症候（例えば、心拍リズムの異常（不整脈）によって起こる、疲労、失神（気絶）、胸痛、息切れ、不整脈（動悸）の自覚）及び重要な身体機能（例えば、血圧）の検査に基づき確定される。

例えば、被験体は、左心室心肥大を有すると診断される。このような被験体において、高血圧性左心室肥大は、血圧を測定すること及び／又は病歴によって診断され得る。肥大型心筋症は、他の型の肥大（高血圧性左心室肥大）の排除によって、及び／又は遺伝的な検査よって診断され得る。既知のリスクファクターは、肥大型心筋症又は原因不明の突然死の家族歴である。肥大型心筋症と診断された患者において、閉塞性肥大型心筋症は、流出路圧較差を測定することによって診断され得る。

上記診断（様々な型の左心室心肥大を区別する）方法は、生理的な左心室心肥大と病的な左心室心肥大とを区別することに関してだけでなく、様々な型の病的な左心室心肥大を区別すること（これは、以下に詳述するように、本発明のさらなる目的である）に関しても適用される。

例えば、実施例からはっきり分かるように、本発明者らは、被験体に由来するサンプル中の少なくとも１つの本発明のマーカーの量の測定に基づき、左心室肥大を有する被験体において、被験体が生理的な左心室肥大を有するか、もしくは病的な左心室肥大に罹患しているかを診断又は区別することが可能であることを見出した。

本発明の方法は、好ましくはｉｎ ｖｉｔｒｏ法である。好ましくは、少なくとも１つのマーカーの量が、前記被験体から得られたサンプル中で測定される。さらに、それは、上で明示的に記載したステップに加えて、ステップを含み得る。例えば、さらなるステップは、サンプルの前処理、又は本方法によって得られた結果の評価に関し得る。本発明の方法はまた、被験体のモニタリング、確認及び下位分類に使用され得る。方法は、手動で実施され得るか、又は自動化によって支援され得る。好ましくは、ステップ（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）は、自動化によって（例えば、ステップ（ａ）では測定に好適なロボット及びセンサー装置によって、又はステップ（ｂ）ではコンピューターにより実行される計算によって）、全体的又は部分的に支援され得る。

当業者であれば理解するように、このような評価は通常、同定されるべき被験体の全て（すなわち、１００％）に関して正確であると意図されるものではない。しかしながら、用語は、被験体の統計学的に有意な一部が同定され得る（例えば、コホート研究における１コホート）ことを必要とする。当業者であれば、様々な周知の統計学的評価ツール（例えば、信頼区間の決定、ｐ値の決定、スチューデントのｔ検定、マン・ホイットニー検定など）を使用して、さらなる苦労なく、一部が統計学的に有意であるか否かを決定することが可能である。詳細は、Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983に見られる。好ましい信頼区間は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％である。ｐ値は、好ましくは、０．１、０．０５、０．０１、０．００５又は０．０００１である。より好ましくは、被験体集団の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％が、本発明の方法によって正確に同定され得る。

「個体」、「被験体」及び「患者」という用語は、本明細書において交換可能に使用され得、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに関し得る。

しかしながら、本発明の上記方法によれば、被験体は、左心室肥大を有する被験体であるとされ、ここで、肥大は生理的又は病的であり得ることが想定される。病的な肥大は、動脈性高血圧症、大動脈弁狭窄症又は肥大型心筋症によって引き起こされる。前記被験体は、動脈性高血圧症、大動脈弁狭窄症又は肥大型心筋症に関連することが知られている症状及び／又は身体的症候を示すとされる。

本発明の方法は、いわゆる「マーカー」又は「分子マーカー」を使用する。これらの用語は当業者に既知であり、被験体の体内で発現しているポリペプチド又はタンパク質を意味する。一方、発現又は発現の上昇は、被験体において発生した又は発生している病態生理学的状態の結果であり得、生理的に健康な被験体において測定された「正常」値（これは、場合によってはゼロでもよい）に関して、量の上昇は、被験体において発生している病態生理学的状態（又は「疾患」）を示す。他方、タンパク質は、生理的に健康な被験体において一定量発現し得、発現は、被験体において発生した又は発生している病態生理学的状態の結果として上昇する。

本発明の文脈では、測定されるマーカーはすべて、第一のグループに属する（すなわち、被験体が病態生理学的状態又は疾患に罹患している場合、それらは発現しているか、又は正常よりも多くの量で発現している）。本発明において使用するすべてのマーカーの種類及びマーカーは、当業者に既知である。

壊死マーカーは、被験体の心筋中で起こっている細胞死（これは、長期の虚血状態後に、又はアポトーシスの結果として起こり得る）を示す。

心機能マーカーは、心筋の機能不全（すなわち、心筋中の筋組織が正常よりも弱く、正常組織のように収縮できず、これは、体への十分な血液供給を確保するために、心臓が通常よりも懸命に働かなければならないことを意味する）を示す。

炎症マーカーは、個体の体内で起こっている炎症過程を示す。血管形成マーカーは、一般的に、アテローム性動脈硬化症後の血管の閉塞又は部分的閉塞の結果として個体の体内で起こっている血管形成（すなわち、血管の形成）過程を示す。

心筋梗塞ＭＩに罹患している患者は、心筋トロポニン、好ましくはトロポニンＴ又はＩ、最も好ましくはトロポニンＴを使用して、診断され得る。心筋梗塞は、心筋の壊死状態（すなわち、細胞死）によって引き起こされると見なされている。心筋トロポニンは細胞死後に放出され、従ってＭＩの診断に使用され得る。血中のトロポニンＴの量が上昇（すなわち、０．１ng/ml超）している場合、急性心血管事象が想定され、患者は相応に処置される。しかしながら、心筋トロポニンはまた、細胞死前の病的状態（例えば、虚血）においても（少量）放出されることが知られている。

心不全は、体全体に十分な量の血液を満たすもしくは送り出す心臓の能力を損なう任意の構造的又は機能的心疾患に起因し得る病態である。最良の治療を用いてさえ、心不全は、年間約１０％の死亡率と関係している。心不全は慢性疾患である；それは、中でも急性心血管事象（心筋梗塞など）の後に生じ得るか、又はそれは、例えば心筋組織における炎症性もしくは変性変化の結果として生じ得る。心不全患者は、ＮＹＨＡ系に従ってクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶに分類される。心不全を有する患者は、治療的処置を受けずに健康を完全に回復することはできないであろう。

心筋機能障害は、心臓の筋肉（心筋）のいくつかの病的状態を説明する総称である。心筋機能障害は、心不全とは異なり、一時的な病的状態（例えば、虚血、毒性物質、アルコールなどによって引き起こされる）であり得る。心筋機能障害は、根本の原因を取り除いた後に消失し得る。しかしながら、無症状性の心筋機能障害はまた、心不全（これは、治療で処置する必要がある）に発展し得る。しかしながら、心筋機能障害はまた、心不全、慢性心不全、さらには重度の慢性心不全であり得る。

心筋機能障害及び心不全は、特に病態が「軽度」と考えられる場合は、診断されないままであることが多い。心不全の従来の診断法は、周知の血管容量ストレスマーカーＮＴ−ｐｒｏＢＮＰに基づく。特に、心不全に罹患している患者は、心不全の支持療法を緊急に必要とするであろう。他方、心不全の不正確な診断の結果、多くの患者が、不十分であるか、又は有害な副作用さえ有し得る処置レジメンを受けるであろう。

本発明の好ましい心機能マーカーは、ナトリウム利尿ペプチドである。「ナトリウム利尿ペプチド」という用語は、心房性ナトリウム利尿ペプチド（Ａｔｒｉａｌ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＡＮＰ））型及び脳性ナトリウム利尿ペプチド（Ｂｒａｉｎ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＢＮＰ））型ペプチド、ならびに同一の予測潜在性を有するそれらの変異体を含む。本発明によるナトリウム利尿ペプチドは、ＡＮＰ型及びＢＮＰ型ペプチドならびにそれらの変異体を含む（例えば、Bonow, 1996, Circulation 93: 1946-1950を参照）。ＡＮＰ型ペプチドは、ｐｒｅ−ｐｒｏＡＮＰ、ｐｒｏＡＮＰ、ＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ及びＡＮＰを含む。ＢＮＰ型ペプチドは、ｐｒｅ−ｐｒｏＢＮＰ、ｐｒｏＢＮＰ、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ及びＢＮＰを含む。プレプロペプチド（ｐｒｅ−ｐｒｏＢＮＰの場合は１３４個のアミノ酸）は、短いシグナルペプチドを含んでおり、これは、酵素的に切断されてプロペプチド（ｐｒｏＢＮＰの場合は１０８個のアミノ酸）を放出する。プロペプチドは、Ｎ末端プロペプチド（ＮＴ−プロペプチド、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの場合は７６個のアミノ酸）及び活性ホルモン（ＢＮＰの場合は３２個のアミノ酸、ＡＮＰの場合は２８個のアミノ酸）にさらに切断される。好ましくは、本発明によるナトリウム利尿ペプチドは、ＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ、ＡＮＰ、より好ましくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、ＢＮＰ、及びそれらの変異体である。ＡＮＰ及びＢＮＰは活性ホルモンであり、それらの各不活性型であるＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰよりも短い半減期を有する。ＢＮＰは、血中で代謝されるのに対して、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは、無傷の分子として血中を循環し、そのまま腎臓で排出される。ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのｉｎ ｖｉｖｏ半減期は、ＢＮＰの半減期（２０分）よりも長い１２０分である（Smith 2000, J Endocrinol. 167: 239-46.）。分析前（ｐｒｅａｎａｌｙｔｉｃｓ）は、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの方がより強固であり、サンプルの中央検査所までの容易な輸送を可能にする（Mueller 2004, Clin Chem Lab Med 42: 942-4.）。血液サンプルは、室温で数日間保管され得るか、又は回収のロスなく郵送もしくは輸送され得る。対照的に、ＢＮＰを室温で又は４℃で４８時間保管すると、濃度は少なくとも２０％失われる（上記Mueller; Wu 2004, Clin Chem 50: 867-73.）。従って、目的の時間経過又は性質により、ナトリウム利尿ペプチドの活性型又は不活性型のいずれかの測定が有利であり得る。本発明による最も好ましいナトリウム利尿ペプチドは、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ又はその変異体である。上記で簡潔に論じられるように、本発明により参照されるヒトＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは、好ましくはヒトＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ分子のＮ末端部分に対応する７６アミノ酸長を含むポリペプチドである。ヒトＢＮＰ及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの構造は、先行技術、例えばWO 02/089657、WO 02/083913又は上記Bonowにおいて既に詳細に記載されている。好ましくは、本明細書において使用されるヒトＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは、EP 0 648 228 B1において開示されているヒトＮＴ−ｐｒｏＢＮＰである。これらの先行技術文献は、それらの文献に開示されるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ及びその変異体の具体的な配列に関して、参照により本明細書に組み込まれる。本発明により参照されるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは、上述のヒトＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの前記具体的配列のアレル変異体及び他の変異体をさらに包含する。具体的には、ヒトＮＴ−ｐｒｏＢＮＰに対して、好ましくはヒトＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの全長にわたってアミノ酸レベルで少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％同一の変異体ポリペプチドが想定される。２つのアミノ酸配列間の同一性の程度は、当技術分野で周知のアルゴリズムによって決定され得る。好ましくは、同一性の程度は、２つの最適に整列させた配列を比較ウインドウにわたって比較することによって決定され、その際、比較ウインドウ中のアミノ酸配列のフラグメントは、最適なアライメント用の参照配列（これは、付加又は欠失を含まない）と比較して、付加又は欠失（例えば、ギャップ又はオーバーハング）を含み得る。パーセンテージは、両方の配列中に同一のアミノ酸残基が存在する位置の数を決定してマッチしている位置の数を得て、マッチしている位置の数を比較ウインドウ中の位置の総数で割り、その結果に１００を掛けて、配列同一性のパーセンテージを得ることによって算出される。比較のための配列の最適なアライメントは、Smith and Waterman Add. APL. Math. 2:482 (1981)のローカルホモロジーアルゴリズムによって、Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48:443 (1970)のホモロジーアライメントアルゴリズムによって、Pearson and Lipman Proc. Natl. Acad Sci. (USA) 85: 2444 (1988)の類似性探索法によって、これらのアルゴリズム（Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, WIにおけるGAP、BESTFIT、BLAST、PASTA及びTFASTA）のコンピュータによる実施によって、又は目視による検討によって実施され得る。比較のために２つの配列が同定されている場合は、ＧＡＰ及びＢＥＳＴＦＩＴは、好ましくは、それらの最適なアライメントひいては同一性の程度を決定するのに使用される。好ましくは、ギャップウエイトに関して５．００のデフォルト値、及びギャップウエイトレングスに関して０．３０のデフォルト値が使用される。上記変異体は、アレル変異体、又は他の任意の種特異的ホモログ、パラログもしくはオーソログであり得る。診断手段によって又は各全長ペプチドに対するリガンドによって依然として認識されるタンパク質分解産物は、実質的に類似し、想定もされる。ヒトＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのアミノ酸配列と比較してアミノ酸の欠失、置換及び／又は付加を有する変異体ポリペプチドもまた、前記ポリペプチドがＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの性質を有する限りは、包含される。本明細書において意味するＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの性質は、免疫学的及び／又は生物学的特性である。好ましくは、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ変異体は、ヒトＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの免疫学的特性と同等の免疫学的特性（すなわち、エピトープ組成）を有する。従って、変異体は、ナトリウム利尿ペプチドの量の測定に使用される上述の手段又はリガンドによって認識可能であるものとされる。ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの生物学的及び／又は免疫学的特性は、Karl et al. (Karl 1999, Scand J Clin Lab Invest 230:177-181)、Yeo et al. (Yeo 2003, Clinica Chimica Acta 338:107-115)に記載されているアッセイで検出され得る。変異体はまた、翻訳後改変されたペプチド、例えばグリコシル化ペプチドを含む。さらに、本発明による変異体はまた、サンプル採取後に、例えばペプチドへのラベル（特に、放射性又は蛍光ラベル）の共有結合もしくは非共有結合によって改変されているペプチド又はポリペプチドである。

本発明において使用される好ましい壊死マーカーは、心筋トロポニンである。「心筋トロポニン」という用語は、心臓の細胞、好ましくは心内膜下の細胞で発現される全てのトロポニンアイソフォームを意味する。これらのアイソフォームは、例えば、Anderson 1995, Circulation Research, vol. 76, no. 4: 681-686及びFerrieres 1998, Clinical Chemistry, 44: 487-493に記載されるように、当技術分野で十分に特性決定されている。好ましくは、心筋トロポニンは、トロポニンＴ及び／又はトロポニンＩ、最も好ましくはトロポニンＴを意味する。トロポニンのアイソフォームは、本発明の方法において、一緒に（すなわち、同時に又は連続して）又は単独に（すなわち、他のアイソフォームを全く測定せずに）測定され得ることが理解されるべきである。ヒトトロポニンＴ及びヒトトロポニンＩのアミノ酸配列は、上記Anderson及びFerrieres 1998, Clinical Chemistry, 44: 487-493に開示されている。

「心筋トロポニン」という用語はまた、上述の特定のトロポニン（すなわち、好ましくはトロポニンＩ、より好ましくはトロポニンＴ）の変異体を包含する。このような変異体は、特定の心筋トロポニンと同一の本質的な生物学的特性及び免疫学的特性を少なくとも有する。特に、それらが、本明細書において意味する同一の特定のアッセイによって（例えば、前記心筋トロポニンを特異的に認識するポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体を使用するＥＬＩＳＡアッセイによって）検出可能な場合は、それらは、同一の本質的な生物学的特性及び免疫学的特性を有する。さらに、本発明により意味される変異体は、少なくとも１つのアミノ酸の置換、欠失及び／又は付加により異なるアミノ酸配列を有するとされ、ここで、変異体のアミノ酸配列は、依然として、好ましくは、特定のトロポニンのアミノ酸配列と少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％又は少なくとも約９９％同一であることが理解されるべきである。変異体は、アレル変異体、又は他の任意の種特異的ホモログ、パラログもしくはオーソログであり得る。さらに、本明細書において意味する変異体は、特定の心筋トロポニン又は上述の種類の変異体のフラグメントを、これらのフラグメントが上述の本質的な免疫学的及び生物学的特性を有する限りは、含む。好ましくは、心筋トロポニン変異体は、ヒトトロポニンＴ又はトロポニンＩの免疫学的特性と同等の免疫学的特性（すなわち、エピトープ組成）を有する。従って、変異体は、心筋トロポニンの量の測定に使用される上述の手段又はリガンドによって認識可能であるものとされる。従って、変異体は、心筋トロポニンの量の測定に使用される上述の手段又はリガンドによって認識可能であるものとされる。このようなフラグメントは、例えば、トロポニンの分解産物であり得る。翻訳後の改変、例えば、リン酸化又はミリスチル化により異なる変異体が、さらに含まれる。好ましくは、トロポニンＩ及びその変異体の生物学的特性は、ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏで、アクトミオシンＡＴＰアーゼ阻害する能力、又は血管形成を阻害する能力（これらは、例えば、Moses et al. 1999 PNAS USA 96 (6): 2645-2650）によって記載されるアッセイに基づき検出され得る）である。好ましくは、トロポニンＴ及びその変異体の生物学的特性は、トロポニンＣ及びＩと複合体を形成する能力、カルシウムイオンに結合する能力、又は、好ましくはトロポニンＣ、Ｉ及びＴの複合体もしくはトロポニンＣ、トロポニンＩ及びトロポニンＴの変異体によって形成される複合体として存在する場合、トロポミオシンに結合する能力である。

ごく少量の心筋トロポニンの信頼できる測定を可能にするために、好ましくは、心筋トロポニン（特に、トロポニンＴ）の量は、非常に高感度なトロポニンＴ試験システムを用いて測定されるところ、好ましくは、前記試験システムは、サンプル（好ましくは、血液、血清又は血漿サンプル）中のトロポニン０．００２ng/mlの量を測定することができる。本発明の文脈において特に好ましいトロポニンＴアッセイは、約０．００１ng/ml〜約０．００１５ng/ml、一般的には約０．００１５ng/mlの検出限界を有するElecsys（登録商標）２０１０分析器（Roche Diagnostics）である。

本発明の好ましい炎症マーカーは、ＧＤＦ−１５又はその変異体である。「成長分化因子−１５」又は「ＧＤＦ−１５」という用語は、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）−βサイトカインスーパーファミリーのメンバーであるポリペプチドに関する。ポリペプチド、ペプチド及びタンパク質という用語は、本明細書全体にわたって相互に交換可能に使用される。ＧＤＦ−１５はもともとは、マクロファージ阻害性サイトカイン−１としてクローニングされ、後に胎盤性トランスフォーミング成長因子−β、胎盤性骨形成タンパク質、非ステロイド系抗炎症剤活性化遺伝子−１及び前立腺由来因子としても同定されている（上記Bootcov; Hromas, 1997 Biochim Biophys Acta 1354:40-44; Lawton 1997, Gene 203:17-26; Yokoyama-Kobayashi 1997, J Biochem (Tokyo), 122:622-626; Paralkar 1998, J Biol Chem 273:13760-13767）。他のＴＧＦ−β関連サイトカインと同様に、ＧＤＦ−１５は、不活性の前駆体タンパク質として合成され、これは、ジスルフィド結合されたホモ二量体となる。Ｎ末端プロペプチドがタンパク質分解切断されると、ＧＤＦ−１５は、約２８kDaの二量体タンパク質として分泌される（Bauskin 2000, Embo J 19:2212-2220）。ＧＤＦ−１５のアミノ酸配列は、WO99/06445、WO00/70051、WO2005/113585、Bottner 1999, Gene 237: 105-111、上記Bootcov、上記Tan、Baek 2001, Mol Pharmacol 59: 901-908、上記Hromas、上記Paralkar、Morrish 1996, Placenta 17:431-441又は上記Yokoyama-Kobayashiに開示されている。本発明において使用されるＧＤＦ−１５はまた、上述の特定のＧＤＦ−１５ポリペプチドの変異体を包含する。このような変異体は、特定のＧＤＦ−１５ポリペプチドと同一の本質的な生物学的特性及び免疫学的特性を少なくとも有する。特に、それらが、本明細書において意味する同一の特定のアッセイによって（例えば、前記ＧＤＦ−１５ポリペプチドを特異的に認識するポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体を使用するＥＬＩＳＡアッセイによって）検出可能な場合は、それらは、同一の本質的な生物学的特性及び免疫学的特性を有する。好ましいアッセイは、付随の実施例に記載されている。さらに、本発明により意味される変異体は、少なくとも１つのアミノ酸の置換、欠失及び／又は付加により異なるアミノ酸配列を有するとされ、ここで、変異体のアミノ酸配列は、依然として、好ましくは、特定のＧＤＦ−１５ポリペプチドのアミノ酸配列、好ましくはヒトＧＤＦ−１５のアミノ酸配列、より好ましくは特定のＧＤＦ−１５（例えば、ヒトＧＤＦ−１５）の全長と少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％又は少なくとも約９９％同一であることが理解されるべきである。２つのアミノ酸配列間の同一性の程度は、当技術分野で周知のアルゴリズムによって決定され得る。好ましくは、同一性の程度は、２つの最適に整列させた配列を比較ウインドウにわたって比較することによって決定され、その際、比較ウインドウ中のアミノ酸配列のフラグメントは、最適なアライメント用の参照配列（これは、付加又は欠失を含まない）と比較して、付加又は欠失（例えば、ギャップ又はオーバーハング）を含み得る。パーセンテージは、両方の配列中に同一のアミノ酸残基が存在する位置の数を決定してマッチしている位置の数を得て、マッチしている位置の数を比較ウインドウ中の位置の総数で割り、その結果に１００を掛けて、配列同一性のパーセンテージを得ることによって算出される。比較のための配列の最適なアライメントは、Smith and Waterman Add. APL. Math. 2:482 (1981)のローカルホモロジーアルゴリズムによって、Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48:443 (1970)のホモロジーアライメントアルゴリズムによって、Pearson and Lipman Proc. Natl. Acad Sci. (USA) 85: 2444 (1988)の類似性探索法によって、これらのアルゴリズム（Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, WIにおけるGAP、BESTFIT、BLAST、PASTA及びTFASTA）のコンピュータによる実施によって、又は目視による検討によって実施され得る。比較のために２つの配列が同定されている場合は、ＧＡＰ及びＢＥＳＴＦＩＴは、好ましくは、それらの最適なアライメントひいては同一性の程度を決定するのに使用される。好ましくは、ギャップウエイトに関して５．００のデフォルト値、及びギャップウエイトレングスに関して０．３０のデフォルト値が使用される。上記変異体は、アレル変異体、又は他の任意の種特異的ホモログ、パラログもしくはオーソログであり得る。さらに、本明細書において意味する変異体は、特定のＧＤＦ−１５ポリペプチド又は上述の種類の変異体のフラグメントを、これらのフラグメントが上述の本質的な免疫学的及び生物学的特性を有する限りは、含む。このようなフラグメントは、例えば、ＧＤＦ−１５ポリペプチドの分解産物であり得る。翻訳後の改変、例えば、リン酸化又はミリスチル化により異なる変異体が、さらに含まれる。

本発明の好ましい血管形成（ａｎｇｉｏｎｅｓｉｓ）マーカーは、ＰｌＧＦ又はその変異体である。

本明細書において使用される「参照量」という用語は、本発明のこの実施形態では、左心室肥大を、生理的な肥大を示す健康な個体のものであると、又は病的な肥大を示す健康でない個体のものであると割り振ること可能にするポリペプチドの量を意味する。

従って、参照量は、一般的には、生理的な左心室肥大を有することが知られている被験体（一般的には、スポーツ心臓を有する被験体）に由来するであろう。

以下の値は、生理的な左心室肥大を有する健康な個体を示す：

本明細書において意味する壊死マーカー、好ましくは心筋トロポニン、より好ましくはトロポニンＩ又はトロポニンＴ、特にトロポニンＴ：好ましくは＜約５pg/ml、より好ましくは＜約４pg/ml、最も好ましくは＜約３pg/ml。また好ましくは、壊死マーカーは、生理的な左心室肥大に罹患している患者集団の７５パーセンタイル値未満、好ましくは９５パーセンタイル値未満である。

本明細書において意味する心機能マーカー、好ましくはナトリウム利尿ペプチド、より好ましくはＢＮＰ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ：好ましくは＜約７５pg/ml、特に＜約５０pg/ml、最も好ましくは＜約２０pg/ml。また好ましくは、心機能マーカーは、生理的な左心室肥大を有する個体集団の７５パーセンタイル値未満である。

本明細書において意味する炎症マーカー、特にＧＤＦ−１５：好ましくは＜約６００pg/ml、より好ましくは＜約５００pg/ml、最も好ましくは＜約４００pg/ml。また好ましくは、炎症マーカーは、生理的な左心室肥大を有する個体集団の７５パーセンタイル値未満である。

以下の値は、病的な左心室肥大を有する健康でない個体を示す：

本明細書において意味する壊死マーカー、好ましくは心筋トロポニン、より好ましくはトロポニンＩ又はトロポニンＴ、特にトロポニンＴ：好ましくは＞約５pg/ml、より好ましくは＞約８pg/ml、最も好ましくは＞約２５pg/ml。また好ましくは、壊死マーカーは、病的な左心室肥大に罹患している患者集団の中央値を上回る。

本明細書において意味する心機能マーカー、好ましくはナトリウム利尿ペプチド、より好ましくはＢＮＰ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ：好ましくは＞約７５pg/ml、より好ましくは＞約２００pg/ml、特に＞約４００pg/ml、最も好ましくは＞約８００pg/ml。また好ましくは、心機能マーカーは、病的な左心室肥大に罹患している患者集団の中央値を上回る。

本明細書において意味する炎症マーカー、特にＧＤＦ−１５：好ましくは＞約６００pg/ml、より好ましくは＞約１０００pg/ml、特に＞約１５００pg/ml、最も好ましくは＞約２０００pg/ml。また好ましくは、炎症マーカーは、病的な左心室肥大に罹患している患者集団の中央値を上回る。

上記値は、好ましくは、血清サンプルに関するものである。

本明細書において使用される「約」という用語は、所定の測定又は値の＋／−２０％、好ましくは＋／−１０％、好ましくは＋／−５％を意味する。

本発明のすべての実施形態では、個体が生理的な左心室肥大を有するか、又は病的な左心室肥大に罹患しているか、又は健康な個体であるかを示すそこで使用される各マーカー（心機能マーカー、好ましくはナトリウム利尿ペプチド、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ；壊死マーカー、好ましくは心筋トロポニン、特にトロポニンＴ；及び炎症マーカー、特にＧＤＦ−１５；そしていくつかの実施形態では、ＰｌＧＦ）の量／レベルは、当業者に既知の方法によって測定される。

一般的に、本発明の各実施形態により所望の診断を確立することを可能にする各量／レベル又は量比（「閾値」、「参照量」）を測定するために、各ペプチドもしくはペプチド類の量／レベル又は量比は、適切な患者群において測定される。確定されるべき診断によれば、患者群は、例えば、健康な個体のみを含み得るか、又は健康な個体及び有効な分析法を使用して各マーカーによって測定されるべき病態生理学的状態（ｐａｔｈｏｐｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔａｔｅ）に罹患している個体を含み得るか、又は有効な分析法を使用して各マーカーによって測定されるべき病態生理学的状態に罹患している個体のみを含み得るか、又は有効な分析法を使用して各マーカーによって区別されるべき様々な病態生理学的状態に罹患している個体を含み得る。得られる結果は収集され、当業者に既知の統計的方法によって分析される。次いで、得られた閾値は、疾患に罹患していることの所望の確率に従って確立され、特定の閾値に結びつけられる。閾値、参照値又は量比を確立するために、例えば、健康な患者集団及び／もしくは健康でない患者集団の中央値、６０、７０、８０、９０、９５又はさらに９９パーセンタイル値を選択するのが有用であり得る。

診断マーカーの参照値が確立され得、患者サンプル中のマーカーのレベルが参照値と単に比較され得る。診断試験及び／又は予後試験の感度ならびに特異性は、試験の分析的な「質」によって単に変わるのではない−それらはまた、異常な結果を構成するものの定義によっても変わる。実際には、受信者動作特性曲線又は「ＲＯＣ」曲線は、「正常」集団及び「疾患」集団におけるその相対度数に対する変数値をプロットすることによって典型的に計算される。任意の本発明の特定マーカーに関して、疾患を有する被験体及び疾患を有しない被験体に関するマーカーレベルの分配は、重複する可能性があるだろう。このような条件下では、試験は、正常と疾患とを１００％の精度で完全に区別せず、重複面積は、試験が正常と疾患とを区別できないことを示す。閾値が選択され、これを超えると（又はこれ未満だと（疾患によりマーカーがどのように変化するかによって変わる））試験は異常であると考えられ、これ未満だと試験は正常であると考えられる。ＲＯＣ曲線下面積は、認められた測定が状態の正確な同定を可能にするであろう確率の大きさである。ＲＯＣ曲線は、試験結果が正確な数を必ずしも与えない場合にされ使用され得る。結果をランク付けすることができる限り、ＲＯＣ曲線を作成することができる。例えば、「疾患」サンプルの試験結果は、程度（１＝低い、２＝正常及び３＝高い、である）に従ってランク付けされ得る。このランク付けは、「正常」集団における結果、及び作成されたＲＯＣ曲線と相関し得る。これらの方法は、当技術分野で周知である。例えば、Hanley et al, Radiology 143: 29-36 (1982)を参照。

ある実施形態では、マーカー及び／又はマーカーパネルは、少なくとも約７０％特異性、より好ましくは少なくとも約８０％特異性、特により好ましくは少なくとも約８５％特異性、さらにより好ましくは少なくとも約９０％特異性、及び最も好ましくは少なくとも約９５％特異性と合わせて、少なくとも約７０％感度、より好ましくは少なくとも約８０％感度、特により好ましくは少なくとも約８５％感度、さらにより好ましくは少なくとも約９０％感度、及び最も好ましくは少なくとも約９５％感度を示すために選択される。特に好ましい実施形態では、感度及び特異性の両方が、少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、特により好ましくは少なくとも約８５％、さらにより好ましくは少なくとも約９０％、及び最も好ましくは少なくとも約９５％である。この文脈における「約」という用語は、所定の測定の＋／−５％を意味する。

他の実施形態では、陽性尤度比、陰性尤度比、オッズ比又はハザード比は、リスクを予測するか、又は疾患を診断する試験能力の指標として使用される。陽性尤度比の場合、１の値は、陽性結果が、「疾患」群及び「対照」群の両方における被験体の間で同等に存在する傾向であることを示す；１より大きい値は、陽性結果が疾患群により多く存在する傾向であることを示す；そして、１より小さい値は、陽性結果が対照群により多く存在する傾向であることを示す；陰性尤度比の場合、１の値は、陰性結果が、「疾患」群及び「対照」群の両方における被験体の間で同等に存在する傾向であることを示す；１より大きい値は、陰性結果が試験群により多く存在する傾向であることを示す；そして、１より小さい値は、陰性結果が対照群により多く存在する傾向であることを示す。ある好ましい実施形態では、好ましくは、マーカー及び／又はマーカーパネルは、少なくとも約１．５以上もしくは約０．６７以下、より好ましくは少なくとも約２以上もしくは約０．５以下、さらにより好ましくは少なくとも約５以上もしくは約０．２以下、特により好ましくは少なくとも約１０以上もしくは約０．１以下、及び最も好ましくは少なくとも約２０以上もしくは約０．０５以下の陽性尤度比又は陰性尤度比を示すために選択される。この文脈における「約」という用語は、所定の測定の＋／−５％を意味する。

オッズ比の場合、１の値は、陽性結果が、「疾患」群及び「対照」群の両方における被験体の間で同等に存在する傾向であることを示す；１より大きい値は、陽性結果が疾患群により多く存在する傾向であることを示す；そして、１より小さい値は、陽性結果が対照群により多く存在する傾向であることを示す。ある好ましい実施形態では、好ましくは、マーカー及び／又はマーカーパネルは、少なくとも約２以上又は約０．５以下、より好ましくは少なくとも約３以上又は約０．３３以下、さらにより好ましくは少なくとも約４以上又は約０．２５以下、特により好ましくは少なくとも約５以上又は約０．２以下、及び最も好ましくは少なくとも約１０以上又は約０．１以下のオッズ比を示すために選択される。この文脈における「約」という用語は、所定の測定の＋／−５％を意味する。

ハザード比の場合、１の値は、終点（例えば、死）の相対リスクが、「疾患」群及び「対照」群の両方で等しいことを示す；１より大きい値は、リスクが疾患群でより大きいことを示す；そして、１より小さい値は、リスクが対照群でより大きいことを示す。ある好ましい実施形態では、好ましくは、マーカー及び／又はマーカーパネルは、少なくとも約１．１以上又は約０．９１以下、より好ましくは少なくとも約１．２５以上又は約０．８以下、さらにより好ましくは少なくとも約１．５以上又は約０．６７以下、特により好ましくは少なくとも約２以上又は約０．５以下、及び最も好ましくは少なくとも約２．５以上又は約０．４以下のハザード比を示すために選択される。この文脈における「約」という用語は、所定の測定の＋／−５％を意味する。

例示的なパネルは本明細書において記載されるが、１つ以上のマーカーが、臨床的に有用な結果を依然として提供しつつ、これらの例示的なパネルに対して交換、追加又は除去され得る。パネルは、疾患の特異的なマーカー（例えば、細菌感染症において増加又は減少するが、他の疾患状態においては増加又は減少しないマーカー）及び／又は非特異的なマーカー（例えば、原因にかかわらず炎症により増加又は減少するマーカー；原因にかかわらず止血の変化により増加又は減少するマーカーなど）の両方を含み得る。あるマーカーは、本明細書において記載される方法において個々には確実なものではあり得ないが、特定の「フィンガープリント」パターンの変化は、実際には、疾患状態の特異的な指標として働き得る。上記のように、その変化のパターンは、単一サンプルから得られ得るか、又は場合により、１つ以上のメンバーのパネルの一時的な変化（又は、パネル反応値の一時的な変化）と考え得る。

選択された参照値が、目的の疾患に罹患している患者の十分に安全な診断をもたらすかを試験するために、例えば、以下の式を使用して、所定の参照値に関する本発明の方法の効率（Ｅ）を測定し得る：
Ｅ＝（ＴＰ／ＴＯ）ｘ１００；
式中、ＴＰ＝真陽性及びＴＯ＝総試験数＝ＴＰ＋ＦＰ＋ＦＮ＋ＴＮ（式中、ＦＰ＝偽陽性；ＦＮ＝偽陰性及びＴＮ＝真陰性）。Ｅは、以下の値域を有する：０＜Ｅ＜１００。好ましくは、試験された参照値は、Ｅの値が少なくとも約５０、より好ましくは少なくとも約６０、より好ましくは少なくとも約７０、より好ましくは少なくとも約８０、より好ましくは少なくとも約９０、より好ましくは少なくとも約９５、より好ましくは少なくとも約９８であるという条件で、十分に安全な診断をもたらす。

個体が健康であるか、又はある病態生理学的状態に罹患しているかの診断は、当業者に既知の確立された方法によって下される。個々の病態生理学的状態に関して、方法は異なる。

所望の診断を確立するアルゴリズムは、本出願において（参考文献が示されている各実施形態に言及する文章において）説明されている。

従って、本発明はまた、生理的状態及び／又は病的状態及び／又はある病的状態を示す閾値レベルを測定する方法であって、適切な患者群において適切なマーカーのレベルを測定するステップ、データを収集し、データを統計的方法によって分析するステップ、及び閾値を確立するステップを含む、方法も含む。

本発明では、適切なマーカーは、心機能マーカー、好ましくはナトリウム利尿ペプチド、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ；壊死マーカー、好ましくは心筋トロポニン、特にトロポニンＴ；及び炎症マーカー、特にＧＤＦ−１５；そしていくつかの実施形態では、ＰｌＧＦである。個体／被験体は、生理的な左心室肥大を有する健康な個体；ならびに／又は病的な左心室肥大を有する個体；ならびに／又は閉塞性左室心筋症、非閉塞性左室心筋症、高血圧性左心室肥大及び／もしくは大動脈弁狭窄症関連肥大（後者の両型は、本出願において「圧負荷肥大」と称される）を有する個体を含み得る。

すべての上記マーカー（トロポニンＩ又はトロポニンＴ、ＢＮＰ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、ＧＤＦ−１５）に関して、最低値は、全く健康な個体における生理的状態に対応するのに対して、より高い値は、軽度の健康障害を有し得るが健康な個体であると依然として考えられる個体における生理的状態に対応し得る；さらにより高い値は、病的肥大に罹患している健康でない個体に特有である。

さらに、参照量は、好ましくは、閾値を規定する。適切な参照量又は閾値量は、試験サンプルと一緒に（すなわち、同時に又はその後に）分析されるべき参照サンプルから本発明の方法によって測定され得る。

当業者であれば、心筋トロポニン（トロポニンＴ及びトロポニンＩ）に関する、ナトリウム利尿ペプチド、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰに関する、及びより少ない程度にはＧＤＦ−１５に関する前記値が、腎機能障害に罹患している患者、好ましくは腎不全に罹患している患者、特に慢性腎不全及び末期腎不全に罹患している患者に適用され得ないことを知っている。本発明の好ましい実施形態では、腎機能障害に罹患している患者、好ましくは腎不全に罹患している患者、特に慢性腎不全及び末期腎不全に罹患している患者は、本発明の方法に含まれない（本発明の方法から除外される）。別の好ましい実施形態では、腎性高血圧症を有する患者は、本発明の方法に含まれない（本発明の方法から除外される）。好ましくは、本明細書において使用される「左心室肥大を有する被験体」は、腎機能障害に罹患している患者、好ましくは腎不全に罹患している患者、特に慢性腎不全及び末期腎不全に罹患している患者、より好ましくは腎性高血圧症を有する患者、最も好ましくはこの文で意味される疾患及び病態の１つに罹患しているすべての患者を除外する。この文脈では、「腎不全」は、通常範囲の６０〜１２０ml/分未満、好ましくは６０ml/分未満である、障害のある糸球体のろ過量（ＧＦＲ）と見なされる。慢性腎不全は、腎機能の長期にわたる進行性低下であり、これは、末期腎不全をもたらすことが多い。ＧＦＲが最大約３０ml/分の量に達すると、末期腎不全と診断される。ＧＦＲは、当業者に既知のクレアチニンクリアランスによって測定される。腎機能障害を有する被験体は、ペプチドのクリアランス障害ために、上記のものよりも高いレベルのトロポニンＩ及びトロポニンＴを示す。レベルは、腎障害の重症度によって異なる。

以下に示されるように、腎障害の重症度は、様々な段階に分けられる。
０：＞９０ml/分
１：ミクロアルブミン尿症を伴って＞９０ml/分
２：＞６０〜＜９０ml/分
３：＞３０〜＜６０ml/分
４：＞１５〜＜３０ml/分
５：＜１５ml/分
（出典：National Kidney Foundation:Am J. Kidney Dis 39 suppl 1, 2002; Clinical Practice Guidelines for chronic kidney diseaseに発表）

本発明はまた、病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症又は圧負荷肥大に罹患しているかを区別（診断）することを可能にする方法であって、
ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、
ｂ）該量を参照量と比較するステップ、ならびに
ｃ）ステップｂ）の結果により、非閉塞性肥大型心筋症と閉塞性肥大型心筋症と圧負荷肥大とを区別するステップ
を含む、方法を包含する。

本発明はまた、病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症もしくは病的な高血圧性左心室肥大に罹患しているかを診断又は区別するための、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの使用に関する。

好ましくは、心機能マーカーは、ＢＮＰ型マーカー又はその変異体、好ましくはＮＴｐｒｏＢＮＰ又はその変異体である。好ましくは、壊死マーカーは、トロポニンＴ又はその変異体である。好ましくは、炎症マーカーは、ＧＤＦ−１５又はその変異体である。上記方法の好ましい実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰ又はその変異体、トロポニンＴ又はその変異体及びＧＤＦ−１５又はその変異体の量が測定される。本発明のこの方法の好ましい実施形態では、２つのマーカーの比が形成される。

前述のように、様々な型の病的な左心室肥大を区別することを可能にする本発明のさらなる一実施形態では、被験体のサンプル中でＰｌＧＦの量が測定される。少なくとも約１２．４pg/ml、好ましくは少なくとも約１５，０pg/ml、特に少なくとも約１６．７pg/mlであるＰｌＧＦの量を被験体が示す場合、該量は、被験体が閉塞性左心室肥大に罹患していることを示す。また好ましくは、参照量は、閉塞性左心室肥大に罹患している患者集団の５０又は７０パーセンタイル値である。

本発明の一実施形態では、ナトリウム利尿ペプチド（好ましくは、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）と炎症マーカー（好ましくは、ＧＤＦ−１５）の比が形成される。この比から、被験体が罹患している病的状態が、一方では非閉塞性肥大型心筋症であるか、又は他方では閉塞性肥大型心筋症及び圧負荷肥大から選択されるかを区別することが可能である。閉塞性肥大型心筋症及び圧負荷肥大におけるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ／ＧＤＦ−１５比は、被験体における２つの状態の区別をほぼ可能にするのに対して、閉塞性肥大型心筋症及び圧負荷肥大患者におけるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ／ＧＤＦ−１５の各比と比較すると、非閉塞性肥大型心筋症に罹患している患者において、該比はより高い。

従って、本発明は、病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が一方では非閉塞性肥大型心筋症に罹患しているか、又は他方では閉塞性肥大型心筋症及び圧負荷肥大から選択される心筋症に罹患しているかを診断（区別）するための方法であって、
ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、
ｂ）心機能マーカーと炎症マーカーの比を形成するステップ、
ｃ）該量を参照量と比較するステップ、ならびに
ｄ）ステップｃ）の結果により、一方では非閉塞性肥大型心筋症と、又は他方では閉塞性肥大型心筋症及び圧負荷肥大から選択される心筋症とを区別するステップ
を含む、方法を提供する。

病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が一方では非閉塞性肥大型心筋症に罹患しているか、又は他方では閉塞性肥大型心筋症及び圧負荷肥大から選択される心筋症に罹患しているかを診断（区別）するための上記方法はまた、
ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、
ｂ）心機能マーカーと炎症マーカーの比を形成するステップ、
ｃ）他方では該量を参照量と比較することによって、一方では非閉塞性肥大型心筋症と、又は閉塞性肥大型心筋症及び圧負荷肥大から選択される心筋症とを区別するステップ
を含み得る。

区別する上記ステップは、好ましくは、前記比較の結果に基づき、得られた結果によって変わる。

従って、本発明は、病的な左心室肥大に罹患している被験体の少なくとも１つのサンプル中の、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量の測定、心機能マーカーと炎症マーカーの比の計算、ならびに測定された量と参照量との比較に基づき、前記被験体において、被験体が一方では非閉塞性肥大型心筋症に罹患しているか、又は他方では閉塞性肥大型心筋症及び圧負荷肥大から選択される心筋症に罹患しているかを診断（区別）するための方法に関する。

本発明の好ましい実施形態では、参照量は、閉塞性心筋症に罹患している患者又は患者群において測定された心機能マーカーと炎症マーカーの比である。あるいは、参照量は、閉塞性肥大型心筋症又は圧負荷肥大に罹患している患者又は患者群において測定された心機能マーカーと炎症マーカーの比であり得る。

本発明はまた、病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が一方では非閉塞性肥大型心筋症に罹患しているか、又は他方では閉塞性肥大型心筋症及び病的な高血圧性左心室肥大から選択される心筋症に罹患しているかを区別するための診断の準備のための、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの使用に関する。

好ましい実施形態では、心機能マーカーは、ナトリウム利尿ペプチド、より好ましくはＢＮＰ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰである；好ましくは、炎症マーカーは、ＧＤＦ−１５である。

非閉塞性肥大型心筋症の発生を示すＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ／ＧＤＦ−１５値は、＞（以上）約０．４３、好ましくは＞約０．６、特に＞約０．８の値である。

閉塞性肥大型心筋症及び圧負荷肥大の発生を示すＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ／ＧＤＦ−１５値は、＜（未満）約０．４３、好ましくは＜約０．３、特に＜約０．２の値である。

前述のように、様々な型の病的な左心室肥大を区別することを可能にする本発明のさらなる一実施形態では、被験体のサンプル中でＰｌＧＦの量が測定される。閉塞性左心室肥大に罹患している被験体は、このペプチドの最高量（一般的には、１５pg/ml前後）を示すので、少なくとも約１２．４pg/ml、好ましくは少なくとも約１５，０pg/ml、特に少なくとも約１６．７pg/mlであるＰｌＧＦの量を被験体が示す場合、該量は、被験体が特に閉塞性左心室肥大に罹患していることを示す。従って、また好ましくは、参照量は、閉塞性左心室肥大に罹患している患者集団の５０又は７０パーセンタイル値である。

本発明のさらなる実施形態では、壊死マーカー（好ましくは、トロポニンＩ又はトロポニンＴ、特にトロポニンＴ）と炎症マーカー（好ましくは、ＧＤＦ−１５）の比が形成される。この比から、被験体が罹患している病的状態が、閉塞性肥大型心筋症、非閉塞性肥大型心筋症又は圧負荷肥大であるかを区別することが可能である。

従って、本発明は、病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症又は圧負荷肥大に罹患しているかを診断（区別）するための方法であって、
ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、
ｂ）壊死マーカーと炎症マーカーの比を形成するステップ、
ｃ）該量を参照量と比較するステップ、ならびに
ｄ）ステップｃ）の結果により、非閉塞性肥大型心筋症と閉塞性肥大型心筋症と圧負荷肥大とを区別するステップ
を含む、方法を提供する。

病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症又は圧負荷肥大に罹患しているかを診断（区別）するための上記方法はまた、
ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、
ｂ）壊死マーカーと炎症マーカーの比を形成するステップ、
ｃ）該量を参照量と比較することによって、非閉塞性肥大型心筋症と閉塞性肥大型心筋症と圧負荷肥大とを区別するステップ
を含み得る。

区別する上記ステップは、好ましくは、前記比較の結果に基づき、得られた結果によって変わる。

従って、本発明は、病的な左心室肥大に罹患している被験体の少なくとも１つのサンプル中の、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量の測定、壊死マーカーと炎症マーカーの比の計算、ならびに測定された量と参照量との比較に基づき、前記被験体において、被験体が非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症又は圧負荷肥大に罹患しているかを診断（区別）するための方法に関する。

本発明の好ましい実施形態では、参照量は、非閉塞性肥大型心筋症に罹患している患者又は患者群において測定された壊死マーカーと炎症マーカーの比である。あるいは、参照量は、閉塞性肥大型心筋症に罹患している患者又は患者群において測定された心機能マーカーと炎症マーカーの比であり得る。あるいは、参照量は、圧負荷肥大に罹患している患者又は患者群において測定された心機能マーカーと炎症マーカーの比であり得る。

本発明はまた、病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症又は病的な高血圧性左心室肥大に罹患しているかを区別するための診断の準備のための、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの使用に関する。

好ましい実施形態では、壊死マーカーは、トロポニンＴ及びトロポニンＩから選択され、特に、壊死マーカーは、トロポニンＴである；好ましくは、炎症マーカーは、ＧＤＦ−１５である。

非閉塞性肥大型心筋症の発生を示すトロポニンＴ／ＧＤＦ−１５値は、＞（以上）約０．０１、好ましくは＞約０．０３、特に＞約０．０６の値である。

閉塞性肥大型心筋症の発生を示すトロポニンＴ／ＧＤＦ−１５値は、＜（以下）約０．００４、好ましくは＜約０．００２、特に＜約０．００１の値である。

圧負荷肥大の発生を示すトロポニンＴ／ＧＤＦ−１５値は、＞約０．００４〜＜約０．０１、好ましくは約０．００６、特に約０．００８の範囲値である。

前述のように、様々な型の病的な左心室肥大を区別することを可能にする本発明のさらなる一実施形態では、被験体のサンプル中でＰｌＧＦの量が測定される。閉塞性左心室肥大に罹患している被験体は、このペプチドの高量を示すので、これによって、特に閉塞性左心室肥大を認識することが可能である。

従って、本発明は、被験体のサンプル中のＰｌＧＦの量を測定する段階を含む、個体における閉塞性肥大型心筋症を診断する方法であって、ＰｌＧＦの量の増加が閉塞性肥大型心筋症を示す、方法をさらに含む。

閉塞性左心室肥大の発生を示すＰｌＧＦ値は、＞（以上）約１２．４pg/ml、好ましくは＞約１５，０pg/ml、特に＞約１６．７pg/mlの値である。また好ましくは、参照量は、閉塞性左心室肥大に罹患している患者集団の５０又は７０パーセンタイル値である。

本明細書において使用される「診断する」という用語は、本発明の各実施形態に従って、被験体が非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症及び／もしくは圧負荷肥大（すなわち、病的な高血圧性左心室肥大又は大動脈弁狭窄症関連肥大）を有するかを査定すること（ａｓｓｅｓｓｉｎｇ）、同定すること、評価すること（ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ）又は分類することを意味する。「診断する」という用語はまた、本発明の各実施形態に従って、上記の型の病的な左心室肥大を区別することを意味する。

当業者であれば、被験体が生理的な左心室肥大又は病的な左心室肥大に罹患しているかを診断する方法を知っている。左心室肥大を有することが知られている被験体において病的と生理的とを区別すること、及び病的な左心室肥大に罹患していることが知られている被験体において様々な型の左心室肥大を区別することは、一般的に費用がかかり、時間がかかり、医療技術及び経験を必要とする。評価方法は当業者に既知であり、病歴、心機能障害の明らかな症候（例えば、心拍リズムの異常（不整脈）によって起こる、疲労、失神（気絶）、胸痛、息切れ、不整脈（動悸）の自覚）、重要な身体機能（例えば、血圧）の検査に典型的に基づいている。さらなる評価としては、診断用器具／診断装置を使用する検査（心音聴診（聴診）、ＥＣＧ、心エコー検査、胸部Ｘ線、放射性核種イメージング、心室造影、ＣＴスキャン、ＭＲＩ及び／又は負荷試験、冠動脈造影、超音波検査）が挙げられる。経静脈的心内膜心筋生検を必要とする患者もいる。他の試験は、原因を決定する必要に応じて実施される。処置は、心筋症の特定の種類及び原因によって変わる。

一般的に、被験体の病歴にもしくは定期検査中に又は両方の組合せで一定の可能性が示される場合、被験体は左心室肥大と（例えば、心エコー検査によって）診断される。診断前に、ＥＣＧにおけるヒントによりＬＶＨの発生が疑われることが多い。例えば、被験体は、左心室肥大の発生の可能性がある持久力の必要な競技スポーツ選手であり得る；あるいは、個体は、肥大型心筋症又は心臓突然死の症例の家族歴を有し得る。

次いで、左心室肥大が生理的又は病的であるか、そして場合によってはどの型の病的な左心室肥大が存在するかが評価される。後述のように、この評価／診断は、様々な検査、診断的な決定及び除外を含み得る。

競技スポーツ選手におけるＬＶＨの場合、好ましくは、ＬＶＨが生理的又は病的であるか（特に、被験体が肥大型心筋症又は心臓突然死の家族歴を有するか）が診断されるべきである；遺伝的な検査は、家族歴がある場合、生理型又は病的型が存在すること、及びどちらの型が除外され得るかを示す。競技スポーツ選手以外の被験体において左心室肥大が診断される場合、左心室肥大は病的であり、生理型は除外され得る。被験体が高血圧症の病歴を有し、高血圧症が依然として持続している場合、被験体は高血圧性ＬＶＨに罹患している；従って、一般的に、他の型は除外され得る。大動脈弁狭窄症は、心音聴診、及び左心室流出路圧較差の測定によって診断され得る；大動脈弁狭窄症は、心エコー検査によって確認されることが多い；このようにして、高血圧性ＬＶＨなどの他の型の病的なＬＶＨは除外され得る。肥大性心筋症は、他の型の病的なＬＶＨを除外した後に、遺伝的な検査によって診断され得ることが多い。肥大性心筋症に罹患している個体において、閉塞症は、左心室流出路圧較差を測定することによって診断され得る。

本発明をさらに説明するために、被験体は、例えば、心肥大を有すると診断される。このような被験体において、高血圧性左心室肥大は、血圧を測定すること及び／又は病歴を参照することによって診断される。肥大型心筋症は、他の型の肥大（高血圧性左心室肥大）を除外することによって、及び／又は遺伝的な検査によって診断され得る。既知のリスクファクターは、肥大型心筋症又は原因不明の突然死の家族歴である。肥大型心筋症と診断された患者において、閉塞性肥大型心筋症は、流出路圧較差を測定することによって診断され得る。

上記診断方法は、記載されたマーカー（少なくとも１つの壊死マーカー、少なくとも１つの心機能マーカー及び少なくとも１つの炎症マーカー；好ましくはナトリウム利尿ペプチド、より好ましくはＢＮＰ型ナトリウム利尿ペプチド又はその変異体、特にＮＴｐｒｏＢＮＰ又はその変異体である心機能マーカー；好ましくは心筋トロポニン、特にトロポニンＴ又はその変異体である壊死マーカー；好ましくはＧＤＦ−１５又はその変異体である炎症マーカー；上記方法の好ましい実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰ又はその変異体、トロポニンＴ又はその変異体及びＧＤＦ−１５又はその変異体の量が測定される；加えて、本発明の一実施形態では、ＰｌＧＦが測定される）の測定に基づく本発明の方法の補足的／補完的に使用され得る。

例えば、本発明のマーカーの量を測定することによって、生理的な個体と病的な個体とがすぐに区別され得る。さらなる例は、心機能マーカーと炎症マーカーの比を形成すること、ならびに被験体が一方では非閉塞性肥大型心筋症に罹患しているか、又は他方では閉塞性肥大型心筋症及び圧負荷肥大から選択される心筋症に罹患しているかを診断することを含む。被験体が非閉塞性肥大型心筋症に罹患していない場合、それは除外され得、１つ以上の上述の方法によって（あるいは、代替的には、本発明のさらなる実施形態によって）、残りの状態のＬＶＨの区別が実施され得る。

従って、これらの補足的／補完的な方法は、本発明の実施形態である。

本発明のさらなる実施形態では、前述の補足的／補完的な方法は、上記ステップに基づき、上述のように、被験体の処置を決定する方法に使用され得る。これらの方法は後述されるが、前記被験体によってどの薬剤もしくは複数の薬剤が服用されるべきか、又は被験体はどの他の治療を受けるべきかを決定することを可能にする。

本発明のさらなる実施形態では、本発明において使用されるマーカー（ペプチド）はまた、当技術分野において既知の従来の診断方法によって確定された診断を確認するのに使用され得る。従って、本発明はまた、本発明において使用されるマーカーの量を測定すること、これらを参照量と比較すること、及び技術水準の方法によって得られた診断を確認する又は確認しないことによって、本発明において使用されるマーカーの測定に基づかないか、又は部分的に基づく診断を確認する方法に関する。

血管形成は、毛細血管の発芽過程による既存の血管からの新しい血管の形成として知られている。過程は、生理的状態下で血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）などの血管形成成長因子によって本質的に促進される。このような血管形成成長因子の発現は、低酸素によって主に調節される。従って、組織が虚血になると、細胞は、血管形成によって新しい血管を組織に誘引する血管形成成長因子を産生し始めるであろう。

しかしながら、被験体の血管形成に関する能力（すなわち、その血管形成状態）は、複雑な生物学的パラメーターに依存する。様々な血管形成促進因子及び血管形成阻害物質が報告されている（Nyberg 2005, Cancer Res 65:3967-3979）。

血管形成は、成長する腫瘍が低酸素症の影響をますます受ける場所において、腫瘍成長中に認められる。

低酸素症及び虚血を伴う他の病状としては、冠動脈疾患が挙げられる。前記疾患は、冠動脈系血管の狭窄又は閉塞によって（例えば、アテローム性動脈硬化症又は血栓塞栓性閉塞によって）特徴付けられる。冠動脈疾患は、心筋の虚血をもたらす。前記虚血は、治療せずに放置すると、心臓の生理的機能を著しく妨げ、心不全やさらには心筋梗塞などの心疾患をもたらす。冠動脈疾患に罹患している患者のために、血管形成治療は、命にかかわる上記状態を回避するのを支援し得る。さらに、血管形成治療は、ステント移植又はバイパス手術などの複雑な心臓インターベンションを回避することにも役立ち得る。

既に上記のように、ＶＥＧＦに加えて様々な因子が、血管形成において役割を果たしていることが報告されている。胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）は、その推定上のレセプターＦｌｔ−１とともに動脈新生の関連する過程において役割を果たすことが示唆されている、密接に関連した成長因子である（Khurana 2005, Circulation 111:2828-2836）。動脈新生及び血管形成におそらく関与する他の因子は、トランスフォーミング成長因子−βスーパーファミリーのメンバー及びＡＬＫレセプターもしくはエンドグリンなどのそのレセプター又は結合パートナーである（van Laake 2006, Circulation, 114:2288-2297; Bobik 2006, Arterioscler Thromb Vasc Biol 26: 1712-1720; Bertolino 2005, Chest Supplement 128: 585-590）。線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）及びサイトカインならびにマトリックスメタロプロテアーゼもまた、強力な血管形成因子として記載されている（上記Nyberg）。

本明細書において使用される「ＰｌＧＦ（胎盤成長因子）」という用語は、１４９アミノ酸長のポリペプチドであり、ヒトの血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の血小板由来成長因子様領域との相同性が高い（５３％同一性）胎盤由来成長因子を意味する。ＶＥＧＦと同様に、ＰｌＧＦは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏにおいて血管形成活性を有する。例えば、トランスフェクションされたＣＯＳ−１細胞に由来するＰｌＧＦの生化学的及び機能的な特性決定によって、それがｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて内皮細胞成長を刺激できるグリコシル化された二量体の分泌性タンパク質であることが明らかにされた（Maqlione1993, Oncogene 8(4):925-31）。好ましくは、ＰｌＧＦは、ヒトＰｌＧＦ、より好ましくはGenBankアクセッションナンバーP49763、GI: 17380553（GenBankは、例えば、www.ncbi.nlm.nih.gov/entrezにある米国ＮＣＢＩから利用可能である）に示されるアミノ酸配列を有するヒトＰｌＧＦを意味する。さらに、本発明により意味される変異体は、少なくとも１つのアミノ酸の置換、欠失及び／又は付加により異なるアミノ酸配列を有するとされ、ここで、変異体のアミノ酸配列は、依然として、好ましくは、特定のＰｌＧＦのアミノ酸配列、好ましくはヒトＰｌＧＦのアミノ酸配列、より好ましくはヒトＰｌＧＦの全長にわたってヒトＰｌＧＦのアミノ酸配列と少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％又は少なくとも約９９％同一であることが理解されるべきである。変異体は、アレル変異体、スプライス変異体、又は他の任意の種特異的ホモログ、パラログもしくはオーソログであり得る。さらに、本明細書において意味する変異体は、特定のＰｌＧＦ又は上述の種類の変異体のフラグメントを、これらのフラグメントが上述の本質的な免疫学的及び生物学的特性を有する限りは、含む。このようなフラグメントは、例えば、ＰｌＧＦの分解産物であり得る。翻訳後の改変、例えば、リン酸化又はミリスチル化により異なる変異体が、さらに含まれる。

また、本発明によれば、前記参照値に関して、心筋トロポニン、特にトロポニンＴの量の増加は、心筋虚血及び低酸素症ならびに／又は壊死、特に壊死を示すのに対して、参照値に関して、心筋トロポニン、特にトロポニンＴの量の減少は、心筋虚血及び低酸素症ならびに／又は壊死、特に壊死の非存在を示す。従って、本発明の方法の好ましい実施形態では、心筋トロポニン、特にトロポニンＴの量の増加は、心筋虚血及び低酸素症ならびに／又は壊死、特に壊死を示す。本発明の方法の別の好ましい実施形態では、心筋トロポニン、特にトロポニンＴの量の減少は、心筋虚血及び低酸素症ならびに／又は壊死、特に壊死を示す。

さらに、本発明の方法の好ましい実施形態によれば、上記参照値に関して、ナトリウム利尿ペプチド、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの量の増加は、心筋機能障害、特に心不全を示すのに対して、参照値に関して、ナトリウム利尿ペプチド、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの量の減少は、心筋機能障害の非存在、特に心不全の非存在を示す。従って、本発明の方法の好ましい実施形態では、ナトリウム利尿ペプチド、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの量の増加は、心筋機能障害、特に心不全を示す。本発明の方法の別の好ましい実施形態では、ナトリウム利尿ペプチド、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの量の減少は、心筋機能障害の非存在、特に心不全の非存在を示す。

一般的に、病的な左心室肥大と生理的な左心室肥大とを区別する本発明の方法が実施される前に、左心室肥大は、当業者に既知の方法（一般的には、聴診及び／又はＥＣＧ及び／又は胸部Ｘ線及び／又は心エコー検査）によって診断される。好ましい実施形態では、これらのさらなる診断ステップは、本発明の一部である。これはまた、異なる型の左心室肥大を区別することに関する本発明の他の方法、治療決定及びモニタリングの方法にも当てはまり得る。

当業者であれば、様々な型の前記病的な肥大を区別する方法を知っている。病的な左心室肥大を有することが知られている被験体において、様々な型の区別は、一般的に費用がかかり、時間がかかり、医療技術及び経験を必要とする。上記方法に加えて、診断は、病歴、心機能障害の明らかな症候（例えば、心拍リズムの異常（不整脈）によって起こる、疲労、失神（気絶）、胸痛、息切れ、不整脈（動悸）の自覚）及び重要な身体機能（例えば、血圧）の検査に基づき確定される。

例えば、実施例からはっきり分かるように、本発明者らは、被験体に由来するサンプル中の少なくとも１つの本発明のマーカーの量の測定に基づき、病的な左心室肥大に罹患している被験体において、それらの様々な型（すなわち、非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症又は圧負荷肥大）を区別することが可能であることを見出した。

左心室肥大及び肥大型心筋症は、多かれ少なかれ重度の心筋機能障害、左心室機能障害又は心不全を伴い得る。両用語は当業者に既知である。

従って、本発明はまた、好ましくは心筋機能障害、左心室機能障害又は心不全グループの心疾患に関する。

本明細書において使用される「心筋機能障害」という用語は、総称であり、心筋のいくつかの病的状態に関する。心筋機能障害は、一時的な病的状態（例えば、虚血、毒性物質、アルコールなどによって引き起こされる）であり得る。心筋機能障害は、根本の原因を取り除いた後に消失し得る。本発明の文脈において、心筋機能障害は、無症状性の心筋機能障害であり得る。心筋機能障害、特に無症状性の心筋機能障害はまた、心不全に発展し得る。心筋機能障害はまた、重度の慢性心不全であり得る。一般的に、心筋機能障害は、心臓の収縮及び／又は拡張機能の障害であり、心筋機能障害は、心不全を伴って又は心不全を伴わずに生じ得る。前述の任意の心不全は、無症状性であり得る。

本明細書において使用される「心不全」という用語は、心臓の収縮及び／又は拡張機能の障害に関する。好ましくは、本発明において意味される心不全はまた、慢性心不全である。心不全は、New York Heart Association (NYHA)に従って機能分類系に分類され得る。ＮＹＨＡクラスＩの患者は、心血管系疾患の明確な症状を有しないが、機能障害の客観的証拠を既に有する。身体活動は制限されず、通常の身体活動が過度の疲労、動悸又は呼吸困難（息切れ）を引き起こさない。ＮＹＨＡクラスＩＩの患者は、身体活動のわずかな制限を有する。これらの患者は安静時は快適であるが、通常の身体活動が疲労、動悸又は呼吸困難をもたらす。ＮＹＨＡクラスＩＩＩの患者は、身体活動の著しい制限を示す。これらの患者は安静時は快適であるが、通常以下の身体活動が疲労、動悸又は呼吸困難を引き起こす。ＮＹＨＡクラスＩＶの患者は、不快感を伴わずにあらゆる身体活動を行うことができない。これらの患者は、安静時に心不全の症状を示す。心不全（すなわち、心臓の収縮及び／又は拡張機能の障害）は、例えば、心エコー検査、血管造影、シンチグラフィー又は磁気共鳴映像法によって決定され得る。この機能障害は、上で概説したように心不全の症状を伴い得るが（ＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＶ）、一部の患者は、有意な症状がないことがある（ＮＹＨＡ Ｉ）。さらに、心不全はまた、左心室駆出分画率（ＬＶＥＦ）の減少によっても明らかである。より好ましくは、本明細書において使用される心不全は、６０％未満、４０％〜６０％、又は４０％未満の左心室駆出分画率（ＬＶＥＦ）を伴う。

また、本発明によれば、前記参照値に関して、ＧＤＦ−１５の量の増加は、患者の体内で、好ましくは心筋中で生じている炎症過程を示すのに対して、参照値に関して、ＧＤＦ−１５の量の減少は、炎症過程の非存在を示す。従って、本発明の方法の好ましい実施形態では、ＧＤＦ−１５の量の増加は、炎症過程を示すのに対して、ＧＤＦ−１５の量の減少は、炎症過程の非存在を示す

さらに、前記バイオマーカーのそれぞれが、統計的には互いに独立していることが見出された。

好ましくは、本発明はまた、上述のように、上記ステップに基づき、被験体の処置を決定する方法に関する。従って、本発明の方法は、前記被験体によってどの薬剤もしくは複数の薬剤が服用されるべきか、又は被験体はどの他の治療を受けるべきかを決定すること（例えば、病的な左心室肥大（１つ以上の動脈性高血圧症、大動脈弁狭窄症又は肥大型心筋症によって引き起こされる）の処置により焦点を合わせること、又は病的な左心室肥大のさらなる悪化を防ぐことにより焦点を合わせること）を可能にする。

従って、本発明はまた、病的な左心室肥大に罹患している個体における前記疾患を処置するための治療を決定する方法であって、
ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、
ｂ）ステップａ）において測定された前記マーカーのこのように測定された量を適切な参照量と比較するステップ、ならびに
ｃ）ステップｂ）において実施された比較に基づき、治療を決定するステップ
を含む、方法に関する。

病的な左心室肥大に罹患している個体における前記疾患を処置するための治療を決定する方法はまた、
ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、
ｂ）ステップａ）において測定された前記マーカーのこのように測定された量を適切な参照量と比較することによって、治療を決定するステップ
を含み得る。

従って、本発明はまた、病的な左心室肥大に罹患している被験体の少なくとも１つのサンプル中の、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量の測定、ならびに前記マーカーの測定された量と適切な参照量との比較に基づき、病的な左心室肥大に罹患している個体における前記疾患を処置するための治療を決定する方法に関する。

本発明はまた、病的な左心室肥大に罹患している個体における前記疾患を処置するための治療を決定するための診断の準備のための、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの使用を包含する。

好ましい実施形態では、心機能マーカーは、ナトリウム利尿ペプチド、より好ましくはＢＮＰ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰである；好ましくは、炎症マーカーは、ＧＤＦ−１５である；好ましくは、壊死マーカーは、トロポニンＴ及びトロポニンＩから選択され、特に、壊死マーカーは、トロポニンＴである。より好ましくは、以下のマーカーが組み合わせて測定される；ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、ＧＤＦ−１５及びトロポニンＴ、及び場合によりＰｌＧＦも。

本発明のこの形態の一実施形態では、上に詳述される少なくとも３つのマーカーに加えて、血管形成マーカーＰｌＧＦが測定される。これによって、適切な治療のさらなる情報が利用可能になり得る。

本発明によれば、上記参照値に関して、ＰｌＧＦの量の減少は、抗血管形成状態を示すのに対して、参照値に関して、ＰｌＧＦの量の増加は、血管形成促進状態を示す。血管形成（「血管形成促進」）状態は、虚血状態又は虚血過程の発生を示すのに対して、抗血管形成状態は、虚血状態又は虚血過程の非発生を示す。

本発明のさらなる実施形態では、前述の補足的／補完的な方法は、上述のように、上記ステップに基づき、被験体の処置を決定する方法に使用され得る。

「治療」という用語は、本発明の文脈において使用される場合、左心室肥大（特に、１つ以上の動脈性高血圧症、大動脈弁狭窄症又は肥大型心筋症によって引き起こされる左心室肥大）の処置のための、身体のインターベンション及び適切な薬剤の投与を包含する。左心室肥大の処置に好適な薬剤は、当技術分野において周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれ、本発明の一部であるHeart Disease, 2005, 7^th Edition, Eds. Braunwald, Elsevier Soundersを参照、表２３−１、２３−６、２３−７、２３−８、２３−９、２３−１０を参照）。好ましくは、このような薬剤の投与は、１つ以上の動脈性高血圧症、大動脈弁狭窄症又は肥大型心筋症によって引き起こされる左心室肥大の症状及び症候を処置すること、ならびに左心室肥大のさらなる進行を防ぐことを目的とする。従って、左心室機能障害及び／又は心不全を処置することを目的とする薬剤、抗炎症薬もまた意図される。

治療としてはまた、インターベンションも挙げられ得る。本発明の文脈における１つの好ましいインターベンションは、閉塞性肥大型心筋症の場合、アルコール（アブレーション）、特にＴＡＳＨ（中隔肥大の経冠動脈アブレーション（ｔｒａｎｓｃｏｒｏｎａｒｙ ａｂｌａｔｉｏｎ））又はＰＴＳＭＡ（経皮的中隔心筋アブレーション）による心筋領域の制御された破壊である。

別の好ましいインターベンションは、大動脈弁狭窄症の場合、大動脈弁置換術（ＡＶＲ）である。

従って、本発明はまた、肥大型心筋症に罹患している患者の処置を決定する方法を含む。本明細書において使用される「決定する」という用語は、ある投薬又は処置が、本発明による試験を受けた被験体に施されるべきか否かを評価することを意味する。処置は、以下から選択される：

処置Ａ）：
ａ）ライフスタイルの変更、特に低いナトリウム摂取量
ｂ）心機能に作用する薬剤又は複数の薬剤、好ましくは：プロプラノロール（ｐｒｏｐｒｅｎｏｌｏｌ）、メトプロロール、ビソプロロール、カルベジロール、ブシンドロール、ネビボロールのようなβ遮断薬；硝酸塩；ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、イソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｎｅｒｏｌ）、ノルエピネフリン、フェニレフリンのようなアドレナリン作動薬；ジゴキシン、ジギトキシンのような陽性変力薬；利尿薬、特にループ利尿薬、チアジド及びチアジド様利尿薬、カリウム保持性利尿薬、Ｉ型ミネラルコルチドイドレセプター拮抗薬、炭酸脱水酵素阻害薬、血管収縮拮抗薬（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）の投与。

これらの薬剤が投与されるべきか否かという情報は、心機能マーカー、好ましくはナトリウム利尿ペプチドのレベルの上昇が測定される場合に提供される。適切なナトリウム利尿ペプチドは、ＢＮＰ、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、ＡＮＰ、ＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ；好ましくはＢＮＰ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰである。

ナトリウム利尿ペプチドのレベルが、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの場合には、＞約３００pg/ml、好ましくは＞約５００pg/ml、より好ましくは＞約８００pg/ml、さらにより好ましくは＞約２０００pg/mlに達する場合、１つ以上の上記薬剤が投与されるべきである。また好ましくは、参照量は、肥大型心筋症に罹患している患者集団において測定される５０又は７０パーセンタイル値に対応するナトリウム利尿ペプチドの量である。

ナトリウム利尿ペプチド、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの前記レベル（＞約３００pg/ml、好ましくは＞約５００pg/ml、より好ましくは＞約８００pg/ml、さらにより好ましくは＞約２０００pg/ml）はまた、閉塞性肥大型心筋症の場合には、アブレーション、特にＴＡＳＨが実施されるべきであることを示す。このような閉塞性肥大型心筋症の診断は、心音、心エコー検査、心電図記録（ＥＣＧ）、胸部Ｘ線及び／もしくは心臓カテーテルのような当業者に既知の方法によって；又は、心機能マーカー（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）と炎症マーカー（ＧＤＦ−１５）の比を形成するような本出願において開示される方法によって確定されなければならない。

処置Ｂ）：
１つ以上の抗炎症薬、好ましくは：ＡＣＥ阻害剤、特にエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、トランドラプリル；アンギオテンシンレセプター拮抗薬及びアルドステロン拮抗薬、特にロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、スピロノラクトン；スタチン、特にアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン；の投与。

これらの薬剤が投与されるべきか否かという情報は、炎症過程を示す炎症マーカー、好ましくはＧＤＦ−１５のレベルの上昇が測定される場合に、提供される。

ＧＤＦ−１５のレベルが、＞約８００pg/ml、好ましくは＞約１２００pg/ml、より好ましくは＞約１５００pg/ml、特に＞約２０００pg/mlに達する場合、１つ以上の上記薬剤が投与されるべきである。また好ましくは、参照量は、肥大型心筋症に罹患している患者集団において測定される５０又は７０パーセンタイル値に対応するＧＤＦ−１５の量である。

処置Ｃ）：
経皮冠動脈インターベンションの処置：一般的に、壊死マーカー、好ましくはトロポニンＩ及び／又はトロポニンＴ、特にトロポニンＴは心筋壊死の存在及び壊死の程度を示す；トロポニンＴ又はトロポニンＩのレベルの低下が認められない場合には、このペプチドは、心不全及び／又は血管狭窄症を示す；血管狭窄症は、経皮冠動脈インターベンションによって処置され得る。

これらの薬剤が投与されるべきか否かという情報は、心不全又は血管狭窄症を示すトロポニンＩ及び／又はトロポニンＴ、特に＞約３pg/mlのトロポニンＴ、好ましくは＞約４pg/mlのトロポニンＴ、特に＞約５pg/mlのトロポニンＴのレベルの上昇が測定される場合に。また好ましくは、参照量は、肥大型心筋症に罹患している患者集団において測定される５０又は７０パーセンタイル値に対応するトロポニンＩ又はトロポニンＴの量である。

処置Ｄ）：
少なくとも１つの血管形成促進治療用薬剤の投与
上記「血管形成促進治療」という用語は、被験体において血管形成の過程を全身的もしくは局所的に誘導又は増進する治療に関し、微小及びマクロの血管障害の処置を含む。好ましくは、前記血管形成促進治療は、好ましくはＶＥＧＦ、ＰｌＧＦ、エンドグリン、抗Ｆｌｔ−１抗体及びＡＬＫ５改変剤からなる群より選択される血管形成促進薬の投与を含む。これらの薬剤は、微小血管障害及びマクロ血管障害の両方の処置に使用され得る。

本明細書において使用される「受容可能である」という用語は、本方法によって受容可能であると同定された被験体の統計的に有意な一部が、想定された治療に対し、心臓の患部において血管形成を示すことによって反応することを意味する。

これらの薬剤が投与されるべきか否かという情報は、抗血管形成過程を示すＰｌＧＦのレベルの上昇（低下）が測定される場合に、提供される。

前記方法の好ましい実施形態では、ＰＬＧＦの量の増加は、血管形成促進治療を受容可能な被験体を同定する。

ＰｌＧＦのレベルが、＞約８pg/ml、好ましくは＞約１０pg/ml、より好ましくは＞約１２pg/ml、特に＞約１５pg/mlに達する場合、１つ以上の上記薬剤が投与されるべきである。また好ましくは、参照量は、肥大型心筋症に罹患している患者集団において測定される５０又は７０パーセンタイル値に対応するＰｌＧＦの量である。

従って、本発明は、病的な左心室肥大に罹患している個体における前記疾患を処置する治療をモニタリングする方法であって、
ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、
ｂ）ステップａ）において測定された前記マーカーのこのように測定された量を適切な参照量と比較するステップ、ならびに
ｃ）場合によっては、ステップｂ）において実施された比較に基づき、治療を適合させるか又は中止するステップ
を含む、方法にさらに関する。

本発明はまた、病的な左心室肥大に罹患している個体における前記疾患を処置する治療をモニタリングするための、上記に定義される、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの使用に及ぶ。

ステップｂ）に記載の参照量は、Ａ）、Ｂ）、Ｃ）及びＤ）の前の治療決定に関する本出願に記載の参照量であり得るか、又は治療開始前に測定された量であり得るか、又はその両方であり得る。

壊死マーカー、好ましくはトロポニンＩ又はトロポニンＴ、特にトロポニンＴに関して、対応する参照量からの約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％、特に約２０％の偏差は、個体の病的状態の改善（マーカー量の減少の場合）又は悪化（マーカー量の増加の場合）を示す。

心機能マーカー、好ましくはナトリウム利尿ペプチド、好ましくはＢＮＰ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰに関して、対応する参照量からの約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％、特に約２０％の偏差は、個体の病的状態の改善（マーカー量の減少の場合）又は悪化（マーカー量の増加の場合）を示す。

本出願の一実施形態では、ナトリウム利尿ペプチド、好ましくはＢＮＰ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは、個体においてＴＡＳＨ治療をモニターするためのマーカーとして働く。ナトリウム利尿ペプチド、好ましくはＢＮＰ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのレベルは、ＴＡＳＨインターベンションの成功後に著しく低下することが、本出願の発明者らによって証明され得た。対応する参照量からの約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％、特に約２０％の偏差は、ＴＡＳＨインターベンションの成功を示す。

炎症マーカー、特にＧＤＦ−１５に関して、対応する参照量からの約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％、特に約２０％の偏差は、個体の病的状態の改善（マーカー量の減少の場合）又は悪化（マーカー量の増加の場合）を示す。

本発明者らは、被験体に由来するサンプル中の少なくとも１つのマーカーの量の測定に基づき、当業者に既知の、本明細書の他の部分において説明される、費用及び時間のかかる診断方法を参照する必要なく、様々な型の病的な左心室肥大（すなわち、非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症又は圧負荷肥大）の処置を決定すること、及び処置をモニターすることが可能であることを見出した。

本発明の一実施形態では、上に詳述される少なくとも３つのマーカーに加えて、血管形成マーカーＰｌＧＦが測定される。これによって、個体の病的状態及び治療成功のさらなるものが利用可能になり得る。

ＰｌＧＦに関して、対応する参照量からの約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％、特に約２０％の偏差は、個体の病的状態の改善（マーカー量の減少の場合）又は悪化（マーカー量の増加の場合）を示す。

本発明の好ましい実施形態では、一般的に、本発明のモニタリング方法を実施する前に、左心室肥大を処置する治療を決定する方法が実施される。

本明細書において意味する心機能マーカー（好ましくは、ナトリウム利尿ペプチド）、壊死マーカー（好ましくは、心筋トロポニン）、炎症マーカー（好ましくは、ＧＤＦ−１５）又は血管形成マーカー（好ましくは、ＰｌＧＦ）又は任意の他のペプチドもしくはポリペプチドの量の測定は、量又は濃度を、好ましくは半定量的又は定量的に測定することに関する。測定は、直接的又は間接的に実施され得る。直接的な測定は、ペプチド又はポリペプチド自体から得られ、その強度がサンプル中に存在するペプチド分子数と直接的に相関するシグナルに基づいて、ペプチドもしくはポリペプチドの量又は濃度を測定することに関する。このようなシグナル（本明細書においては強度シグナルと称されることもある）は、例えば、ペプチドもしくはポリペプチドの特定の物理的又は化学的特性の強度値を測定することによって得られ得る。間接的な測定は、二次成分（すなわち、ペプチド又はポリペプチドそれ自体ではない成分）又は生物学的読み取り系（例えば、測定可能な細胞応答、リガンド、ラベル又は酵素反応生成物）から得られるシグナルの測定を含む。

「サンプル」という用語は、体液のサンプル、分離した細胞のサンプル、又は組織もしくは器官に由来するサンプルを意味する。体液のサンプルは周知技術によって得ることができ、好ましくは、血液、血漿、血清、尿のサンプル、血液、血漿又は血清のサンプルを含む。サンプルは測定されるべきマーカーによって変わることが理解されるべきである。従って、本明細書において意味するポリペプチドは、異なるサンプル中で測定されることが包含される。心筋トロポニン及びナトリウム利尿ペプチドは、好ましくは、血清又は血漿サンプル中で測定される。

本発明によれば、ペプチド又はポリペプチドの量の測定は、サンプル中のペプチドの量を測定するための既知のすべての手段によって実施され得る。前記手段は、様々なサンドイッチ、競合又は他のアッセイ形式においてラベルした分子を利用し得る免疫アッセイの装置及び方法を含む。前記アッセイは、ペプチドもしくはポリペプチドの存在又は非存在を示すシグナルを生成するであろう。さらに、シグナル強度は、好ましくは、サンプル中に存在するポリペプチドの量と直接的に又は間接的に（例えば、反比例で）相関し得る。さらなる好適な方法は、正確な分子量もしくはＮＭＲスペクトルなどのペプチドもしくはポリペプチドに特有の物理的又は化学的特性を測定することを含む。前記方法は、好ましくは、バイオセンサー、免疫アッセイに連結した光学装置、バイオチップ、質量分析計、ＮＭＲ分析器又はクロマトグラフィー装置などの分析装置を含む。さらに、方法は、マイクロプレートＥＬＩＳＡに基づく方法、完全に自動化又はロボット化した免疫アッセイ（例えば、Elecsys（商標）分析器で利用可能）、ＣＢＡ（酵素的コバルト結合アッセイ法（ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｃｏｂａｌｔ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ）、例えば、Roche-Hitachi（商標）分析器で利用可能）及びラテックス凝集アッセイ（例えば、Roche-Hitachi（商標）分析器で利用可能）が含まれる。

好ましくは、ペプチド又はポリペプチドの量の測定は、（ａ）細胞応答の強度がペプチド又はポリペプチドの量を示す、細胞応答を誘導することができる細胞に、前記ペプチド又はポリペプチドを適切な時間接触させるステップ、（ｂ）細胞応答を測定するステップを含む。細胞応答を測定するために、サンプル又は処理したサンプルは、好ましくは、細胞培養物に加えられ、内部又は外部の細胞応答が測定される。細胞応答としては、測定可能なレポーター遺伝子の発現、又は物質（例えば、ペプチド、ポリペプチド又は小分子）の分泌が挙げられ得る。発現又は物質は、ペプチド又はポリペプチドの量と相関する強度シグナルを生成するものとする。

また好ましくは、ペプチド又はポリペプチドの量の測定は、サンプル中のペプチド又はポリペプチドから得られる特有の強度シグナルを測定するステップを含む。上記のように、このようなシグナルは、ペプチドもしくはポリペプチドに特有の質量スペクトルもしくはＮＭＲスペクトルで観察されるペプチド又はポリペプチドに特有のｍ／ｚ変数で観察されるシグナル強度であり得る。

ペプチド又はポリペプチドの量の測定は、好ましくは、（ａ）ペプチドを特定のリガンドに接触させるステップ、（ｂ）（場合により）非結合リガンドを除去するステップ、（ｃ）結合リガンドの量を測定するステップを含み得る。結合リガンドは、強度シグナルを生成するであろう。本発明による結合は、共有結合及び非共有結合の両方を含む。本発明によるリガンドは、任意の化合物（例えば、本明細書において記載されるペプチドもしくはポリペプチドに結合する、ペプチド、ポリペプチド、核酸又は小分子）であり得る。好ましいリガンドとしては、抗体、核酸、ペプチド又はポリペプチド（例えば、ペプチドもしくはポリペプチドに対するレセプター又は結合パートナー、及びペプチドに対する結合ドメインを含むそれらのフラグメント）及びアプタマー（例えば、核酸又はペプチドアプタマー）が挙げられ得る。このようなリガンドを調製する方法は、当技術分野で周知である。例えば、好適な抗体又はアプタマーの同定及び生産は、商業供給業者からも提供される。当業者は、より高い親和性又は特異性をもつこのようなリガンドの誘導体を開発する方法に精通している。例えば、ランダム変異は、核酸、ペプチド又はポリペプチドに導入され得る。次いで、これらの誘導体は、当技術分野で既知のスクリーニング法（例えば、ファージディスプレイ）に従って、結合に関して試験され得る。本明細書において意味する抗体は、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体の両方、ならびに抗原又はハプテンに結合することができるそれらのフラグメント（例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ）_２フラグメント）を含む。本発明はまた、一本鎖抗体、及び所望の抗原特異性を示す非ヒトドナー抗体のアミノ酸配列がヒトアクセプター抗体の配列に結合されたヒト化ハイブリッド抗体を含む。ドナー配列は通常、ドナーの抗原結合アミノ酸残基を少なくとも含むであろうが、他の構造的及び／又は機能的に関連性のあるドナー抗体のアミノ酸残基も含み得る。このようなハイブリッドは、当技術分野で周知のいくつかの方法によって調製され得る。好ましくは、リガンド又は薬剤は、ペプチド又はポリペプチドに特異的に結合する。本発明による特異的な結合は、リガンド又は薬剤が、分析すべきサンプル中に存在する別のペプチド、ポリペプチド又は物質に、実質的に結合する（「交差反応する」）べきではないことを意味する。好ましくは、特異的に結合したペプチド又はポリペプチドは、関連のある他の任意のペプチド又はポリペプチドよりも、少なくとも３倍、より好ましくは少なくとも１０倍、特により好ましくは少なくとも５０倍高い親和性で結合するべきである。非特異的な結合は、例えば、ウェスタンブロットにおけるそのサイズに従って、又はサンプル中に相対的により多量に存在することによって、それが依然として明確に区別及び測定され得る場合は、許容可能であり得る。リガンドの結合は、当技術分野で既知の任意の方法によって測定され得る。好ましくは、前記方法は、半定量的又は定量的である。好適な方法は、以下に記載される。

第一に、リガンドの結合は、例えば、ＮＭＲ又は表面プラズモン共鳴によって、直接的に測定され得る。

第二に、リガンドがまた、目的とするペプチド又はポリペプチドの酵素活性の基質として作用する場合は、酵素反応生成物が測定され得る（例えば、プロテアーゼの量は、例えばウェスタンブロットで切断された基質の量を測定することによって測定され得る）。あるいは、リガンドは酵素特性それ自体を示し得、「リガンド／ペプチドもしくはポリペプチド」複合体、又はペプチドもしくはポリペプチドそれぞれによって結合されたリガンドは、強度シグナルの発生による検出を可能にする好適な基質と接触され得る。酵素反応生成物の測定のために、好ましくは、基質の量は飽和している。基質はまた、反応前に検出可能なラベルでラベルされ得る。好ましくは、サンプルは、基質と適切な時間接触される。適切な時間は、検出可能な、好ましくは測定可能な量の生成物が生成するのに必要な時間を意味する。生成物の量を測定する代わりに、所定の（例えば、検出可能な）量の生成物が現れるのに必要な時間が測定され得る。

第三に、リガンドは、リガンドの検出及び測定を可能にするラベルに共有結合又は非共有結合され得る。ラベルは、直接的又は間接的な方法によって実施され得る。直接的なラベルは、リガンドにラベルを直接的に結合（共有結合又は非共有結合）させることを含む。間接的なラベルは、一次リガンドに二次リガンドが結合（共有結合又は非共有結合）することを含む。二次リガンドは、一次リガンドに特異的に結合するべきである。前記二次リガンドは、好適なラベルと結合され得るか、及び／又は二次リガンドに結合する三次リガンドのターゲット（レセプター）となり得る。二次、三次又はより高次の特注リガンドの使用は、シグナルを増強するのに使用されることが多い。好適な二次及びより高次の特注リガンドとしては、抗体、二次抗体及び周知のストレプトアビジン−ビオチン系（Vector Laboratories, Inc.）が挙げられ得る。リガンド又は基質はまた、当技術分野で既知の１つ以上のタグで「タグ付加」され得る。次いで、このようなタグは、より高次の特注リガンドのターゲットとなり得る。好適なタグとしては、ビオチン、ジゴキシゲニン、Ｈｉｓタグ、グルタチオン−Ｓ−転移酵素、ＦＬＡＧ、ＧＦＰ、ｍｙｃタグ、Ａ型インフルエンザウイルスヘマグルチニン（ＨＡ）、マルトース結合タンパク質などが挙げられる。ペプチド又はポリペプチドの場合は、タグは、好ましくはＮ末端及び／又はＣ末端にある。好適なラベルは、適切な検出法によって検出可能な任意のラベルである。典型的なラベルとしては、金粒子、ラテックスビーズ、アクリダンエステル、ルミノール、ルテニウム、酵素活性ラベル、放射性ラベル、磁性ラベル（例えば、常磁性及び超常磁性ラベルなどの「磁性ビーズ」）及び蛍光ラベルが挙げられる。酵素活性ラベルとしては、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、βガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ及びそれらの誘導体が挙げられる。検出に好適な基質としては、ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）、３，３’−５，５’−テトラメチルベンジジン、NBT-BCIP（Roche Diagnosticsの既製のストック溶液として利用可能な４−ニトロブルーテトラゾリウムクロライド及び５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリル−ホスフェート）、CDP-Star（商標）（Amersham Biosciences）、ECF（商標）（Amersham Biosciences）が挙げられる。好適な酵素と基質の組み合わせは、当技術分野で既知の方法に従って（例えば、感光膜又は好適なカメラシステムを使用して）測定され得る呈色反応生成物、蛍光又は化学発光をもたらし得る。酵素反応の測定に関しては、上で規定した基準を同様に適用する。典型的な蛍光ラベルとしては、蛍光タンパク質（例えば、ＧＦＰ及びその誘導体）、Ｃｙ３、Ｃｙ５、テキサスレッド、フルオレセイン及びAlexa色素（例えば、Alexa568）が挙げられる。さらなる蛍光ラベルは、例えば、Molecular Probes(Oregon)から入手可能である。蛍光ラベルとして量子ドットの使用もまた、想定される。典型的な放射性ラベルとしては、^３５Ｓ、^１２５Ｉ、^３２Ｐ、^３３Ｐなどが挙げられる。放射性ラベルは、任意の適切な既知の方法（例えば、感光膜又はホスフォイメージャー）によって検出され得る。本発明による好適な測定法としてはまた、沈降（特に、免疫沈降）、電気化学発光（電気的に生成された化学発光）、ＲＩＡ（放射免疫アッセイ）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、サンドイッチ酵素免疫試験、電気化学発光サンドイッチ免疫アッセイ（ＥＣＬＩＡ）、解離増感ランタニド蛍光イムノアッセイ（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｅｄ ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ ｆｌｕｏｒｏ ｉｍｍｕｎｏ ａｓｓａｙ）（ＤＥＬＦＩＡ）、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）、比濁法（ｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｒｙ）、比ろう法（ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｙ）、ラテックスにより増感される比濁法もしくは比ろう法、又は固相免疫試験が挙げられる。当技術分野で既知のさらなる方法（例えば、ゲル電気泳動、二次元ゲル電気泳動、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、ウェスタンブロッティング及び質量分析法）は、単独で、又は上記のラベル法もしくは他の検出法と組み合わせて使用され得る。

ペプチド又はポリペプチドの量はまた、好ましくは、以下のように測定され得る：（ａ）上に詳述されるペプチド又はポリペプチドに対するリガンドを含む固体支持体を、ペプチド又はポリペプチドを含むサンプルに接触させ、（ｂ）支持体に結合されたペプチド又はポリペプチドの量を測定する。好ましくは、核酸、ペプチド、ポリペプチド、抗体及びアプタマーからなる群より選択されるリガンドは、好ましくは固定化形態で固体支持体上に存在する。固体支持体を製造するための材料は、当技術分野で周知であり、特に、市販のカラム材料、ポリスチレンビーズ、ラテックスビーズ、磁性ビーズ、コロイド金属粒子、ガラス及び／又はシリコンのチップならびに表面、ニトロセルロースストリップ、膜、シート、デュラサイト（ｄｕｒａｃｙｔｅ）、反応トレイのウェル及び壁、プラスチックチューブなどが挙げられる。リガンド又は薬剤は、多くの異なる担体と結合され得る。周知の担体の例としては、ガラス、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、デキストラン、ナイロン、アミロース、天然の及び改変されたセルロース、ポリアクリルアミド、アガロース及びマグネタイトが挙げられる。担体の性質は、本発明の目的に応じて、可溶性又は不溶性のいずれかであり得る。前記リガンドを固着／固定化するのに好適な方法は周知であり、イオン性、疎水性、共有結合の相互作用などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明によるアレイとして「懸濁アレイ」を使用することも意図される（Nolan 2002, Trends Biotechnol. 20(1):9-12）。このような懸濁アレイでは、担体（例えば、マイクロビーズ又はミクロスフェア）は、懸濁液中に存在する。アレイは、おそらくラベルされ、異なるリガンドを担持する異なるマイクロビーズ又はミクロスフェアからなる。例えば、固相化学及び光解離性保護基に基づくこのようなアレイを製造する方法は、一般的に既知である（US 5,744,305）。

本明細書において使用される「量」という用語は、ポリペプチド又はペプチドの絶対量、前記ポリペプチドもしくはペプチドの相対量又は濃度、ならびにそれらに関連するもしくはそれらに由来し得る任意の値又はパラメーターを包含する。このような値又はパラメーターは、直接的な測定によって前記ペプチドから得られる全ての特有の物理的又は化学的な特性に由来する強度シグナル値（例えば、質量スペクトル又はＮＭＲスペクトルにおける強度値）を含む。さらに、本明細書の他の部分において詳述される間接的な測定によって得られる全ての値又はパラメーター（例えば、ペプチドに反応して生物学的読み取り系から測定される応答レベル、又は特異的に結合したリガンドから得られる強度シグナル）が包含される。上記の量又はパラメーターと相関する値はまた、全ての標準的な数学的手法によって得られ得ることが理解されるべきである。

本明細書において使用される「比較」という用語は、分析されるべきサンプルに含まれるペプチド又はポリペプチドの量を、本明細書の他の部分において詳述される適切な参照源の量と比較することを包含する。本明細書において使用される比較は、対応するパラメーター又は値の比較（例えば、絶対量は絶対参照量と比較され、さらに、濃度は参照濃度と比較され、又は試験サンプルから得られる強度シグナルは参照サンプルの同じ種類の強度シグナルと比較される）を意味することが理解されるべきである。本発明の方法のステップ（ｂ）において言及される比較は、手動で又はコンピューター支援で実施され得る。コンピューター支援の比較に関して、測定された量の値は、コンピュータープログラムによってデータベースに保存されている適切な参照に対応する値と比較され得る。コンピュータープログラムは、比較の結果をさらに評価し得る（すなわち、適切なアウトプット形式で所望の評価を自動的に提供し得る）。ステップａ）において測定される量と参照量との比較に基づき、被験体が、心臓治療を受容可能であるか否か、そしてそれ故、心臓治療によってうまく処置され得る被験体群に属するか否かを評価することが可能である。従って、比較される量の差異又は類似性が、心臓治療を受容可能な被験体群に属する試験被験体を同定すること、又は心臓治療を受容可能でない試験被験体を同定することを可能にするように、参照量が選択されるべきである。

本発明は、左心室肥大を有する被験体において、被験体が生理的な左心室肥大を有するか、もしくは病的な左心室肥大に罹患しているかを診断もしくは区別するための；又は病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症又は圧負荷肥大に罹患しているかを区別するための装置であって、
ａ）以下のペプチドの量を測定するための手段：
壊死マーカー、好ましくはトロポニン又はその変異体；
心機能マーカー、好ましくはナトリウム利尿ペプチド又はその変異体；
炎症マーカー、好ましくはＧＤＦ−１５又はその変異体；及び場合により、
ＰｌＧＦ又はその変異体の量を測定するための手段
ｂ）ステップａ）において測定された量を参照量と比較するための手段であって、それによって左心室肥大の病理学的機序が診断される手段
を含む、装置をさらに包含する。

本発明による装置によって得られる結果に応じて、治療の適合の決定が下され得る。治療は、例えば、投与される薬品の量を増加又は減少させることによって適合され得る。

本発明は、病的な左心室肥大に罹患している被験体における治療を決定するための装置であって、
ａ）以下のペプチドの量を測定するための手段：
壊死マーカー、好ましくはトロポニン又はその変異体；
心機能マーカー、好ましくはナトリウム利尿ペプチド又はその変異体；
炎症マーカー、好ましくはＧＤＦ−１５又はその変異体；及び場合により、
ＰｌＧＦ又はその変異体の量を測定するための手段；ならびに
ｂ）ステップａ）において測定された量を参照量と比較するための手段であって、それによって左心室肥大の病理学的機序が診断される手段を含み、
それによって本発明の上記方法を実施するのに適合される、装置をさらに包含する。

本明細書において使用される「装置」という用語は、予測を可能にするために、互いが動作可能となるよう連結された上記の手段を少なくとも含む手段のシステムに関する。上記ポリペプチドの１つの量を測定するための好ましい手段、及び比較を実施するための手段は、本発明の方法に関連して上に開示されている。動作可能となるように手段を連結する方法は、装置に含まれる手段の種類によって変わる。例えば、ペプチドの量を自動的に測定するための手段が適用される場合には、自動的に動作する前記手段によって得られるデータは、所望の結果を得るために、例えばコンピュータープログラムによって処理され得る。好ましくは、そのような場合、手段は、単一の装置によって構成される。従って、前記装置は、適用されるサンプル中のペプチド又はポリペプチドの量の測定に関する分析ユニット、及び評価のために得られたデータを処理するためのコンピューターユニットを含み得る。コンピューターユニットは、好ましくは、本明細書の他の部分において記載される保存された参照量又はその値を含むデータベース、及びポリペプチドに関する測定された量の、データベースの保存された参照量との比較を実施するためのコンピューターによって実行されるアルゴリズムを含む。本明細書において使用される「コンピューターによって実行される」とは、コンピューターユニットに明白に含まれるコンピューター可読プログラムコードを意味する。あるいは、テストストリップのような手段が、ペプチド又はポリペプチドの量を測定するのに使用される場合には、比較のための手段は、対照ストリップ、又は測定量を参照量に割り当てる表を含み得る。テストストリップは、好ましくは、本明細書において意味するペプチド又はポリペプチドに特異的に結合するリガンドと組み合わせられる。ストリップ又は装置は、好ましくは、前記ペプチド又はポリペプチドの前記リガンドへの結合を検出するための手段を含む。検出のための好ましい手段は、上記の本発明の方法に関する実施形態と関連して開示されている。そのような場合、手段は、動作可能なように連結され、システムの使用者は、取扱説明書に定められる指示又は解説により、量の測定結果と診断値又は予測値を結びつける。このような実施形態では、手段は、個々の装置として存在し得、好ましくはキットとして一緒にパッケージングされる。当業者は、さらなる苦労なしに手段を連結する方法を理解するであろう。好ましい装置は、専門の臨床医の特別な知識なしに適用され得るもの（例えば、単にサンプルの積載のみを必要とするテストストリップ又は電子装置）である。結果は、臨床医による解釈を必要とする未加工データのアウトプットとして得られ得る。しかしながら、好ましくは、装置のアウトプットは、処理された（すなわち、評価された）未加工データである（これの解釈は、臨床医を必要としない）。さらなる好ましい装置は、分析ユニット／装置（例えば、バイオセンサー、アレイ、ナトリウム利尿ペプチドを特異的に認識するリガンドと結合した固体支持体、表面プラズモン共鳴装置、ＮＭＲ分析装置、質量分析装置など）及び／又は本発明の方法による上記評価ユニット／装置を含む。

また、本発明は、病的な左心室肥大心筋症に罹患している被験体における治療をモニタリングするための装置であって、
ａ）以下のペプチドの量を測定するための手段：
壊死マーカー、好ましくはトロポニン又はその変異体；
心機能マーカー、好ましくはナトリウム利尿ペプチド又はその変異体；
炎症マーカー、好ましくはＧＤＦ−１５又はその変異体；及び場合により、
ＰｌＧＦ又はその変異体の量を測定するための手段；ならびに
ｂ）ステップａ）において測定された量を参照量と比較するための手段であって、それによって左心室肥大の病理学的機序が診断される手段を含み、
それによって本発明の上記方法を実施するのに適合される、装置に関する。

本発明はまた、左心室肥大を有する被験体において、被験体が生理的な左心室肥大を有するか、もしくは病的な左心室肥大に罹患しているかを診断もしくは区別するための；もしくは
病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症又は圧負荷肥大に罹患しているかを区別するための；もしくは
病的な左心室肥大に罹患している被験体における治療を決定及び／もしくはモニタリングするための、
前記装置又は複数の装置の使用に関する。

さらに、本発明は、本発明の上記方法を実施するのに適したキットであって、
ａ）以下のペプチドの量を測定するための手段：
壊死マーカー、好ましくはトロポニン又はその変異体；
心機能マーカー、好ましくはナトリウム利尿ペプチド又はその変異体；
炎症マーカー、好ましくはＧＤＦ−１５又はその変異体；及び場合により、
ＰｌＧＦ又はその変異体の量を測定するための手段；ならびに
ｂ）ステップａ）において測定された量を参照量と比較するための手段であって、それによって左心室肥大の病理学的機序が診断される手段を含み、
それによって本発明の上記方法を実施するのに適合される、キットに関する。好ましくは、キットは、本発明の前記方法を実施するための説明書を含む。

本明細書において使用される「キット」という用語は、好ましくは別個に又は単一容器内で提供される、上記手段の集合を意味する。また好ましくは、容器は、本発明の方法を実施するための説明書を含む。

本発明はまた、左心室肥大を有する被験体において、被験体が生理的な左心室肥大を有するか、もしくは病的な左心室肥大に罹患しているかを診断もしくは区別するための；もしくは
病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症又は圧負荷肥大に罹患しているかを区別するための；もしくは
病的な左心室肥大に罹患している被験体における治療を決定及び／もしくはモニタリングするための、
前記キット又は複数のキットの使用に関する。

本発明はまた、診断組成物の製造のための：被験体が生理的な左心室肥大を有するか、もしくは病的な左心室肥大に罹患しているかを診断するための；病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症もしくは圧負荷肥大に罹患しているかを区別するための；病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が一方では非閉塞性肥大型心筋症に罹患しているか、もしくは他方では閉塞性肥大型心筋症及び圧負荷肥大から選択される心筋症に罹患しているかを区別するための；病的な左心室肥大に罹患している被験体における前記疾患を処置するための治療を決定するための、及び／もしくは、病的な左心室肥大に罹患している被験体における前記疾患を処置するための治療をモニタリングするための、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーに対する抗体、ならびに／又は、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を決定するための手段、ならびに／又は、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を少なくとも１つの参照量と比較するための手段の使用に関する。

本発明はまた、被験体が生理的な左心室肥大を有するか、もしくは病的な左心室肥大に罹患しているかを診断するための；病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症もしくは圧負荷肥大に罹患しているかを区別するための；病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が一方では非閉塞性肥大型心筋症に罹患しているか、もしくは他方では閉塞性肥大型心筋症及び圧負荷肥大から選択される心筋症に罹患しているかを区別するための；病的な左心室肥大に罹患している被験体における前記疾患を処置するための治療を決定するための、及び／もしくは、病的な左心室肥大に罹患している被験体における前記疾患を処置するための治療をモニタリングするための、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、ならびに／又は、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を決定するための手段、ならびに／又は、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を少なくとも１つの参照量と比較するための手段の使用に関する。

［＊＊＊異なる実施形態：＊＊＊］
患者における心筋梗塞を診断するための方法であって、
ａ）患者のサンプル中の心筋トロポニン又はその変異体の量を測定するステップ；
ｂ）心筋トロポニン又はその変異体の測定された量を参照量と比較するステップ；
を含み、
それによってステップｂ）において得られた結果が、患者が心筋梗塞に罹患しているか否かを示す、方法もまた提供される。

好ましくは、本発明の方法は、ａ）患者のサンプル中の心筋トロポニン又はその変異体の量を測定するステップ；ｂ）心筋トロポニン又はその変異体の測定された量を参照量と比較するステップ；及びｃ）患者が心筋梗塞に罹患しているか否かを診断するステップを含む。

本発明のさらなる実施形態は、患者における心不全を診断するための方法であって、
ａ）患者のサンプル中のナトリウム利尿ペプチド又はその変異体の量を測定するステップ；
ｂ）ナトリウム利尿ペプチド又はその変異体の測定された量を参照量と比較するステップ；
を含み、
それによってステップｂ）において得られた結果が、患者が心不全に罹患しているか否かを示す、方法に関する。

好ましくは、本発明の方法は、ａ）患者のサンプル中のナトリウム利尿ペプチド又はその変異体の量を測定するステップ；ｂ）ナトリウム利尿ペプチド又はその変異体の測定された量を参照量と比較するステップ；及びｃ）患者が心不全に罹患しているか否かを診断するステップを含む。

本明細書で引用される全ての参考文献は、それらの全体の開示内容及び本明細書において特別に言及された開示内容に関して、参照により本明細書に組み込まれる。

以下の実施例は、本発明を例示するにすぎない。それらは、本発明の範囲を限定するものであると解釈すべきでない。

実施例
方法
Rocheの電気化学発光ＥＬＩＳＡサンドイッチ試験ElecsysトロポニンＴ hs（高感度）ＳＴＡＴ（短いターンアラウンドタイム）アッセイを使用して、トロポニンＴを測定した。試験は、ヒト心筋トロポニンＴに対して特異的な２つのモノクローナル抗体を使用する。抗体は、２８８アミノ酸からなる心筋トロポニンＴタンパク質の中央部分に位置する２つのエピトープ（アミノ酸位置１２５〜１３１及び１３６〜１４７）を認識する。

Rocheの電気化学発光ＥＬＩＳＡサンドイッチ試験Elecsys proBNP II STAT（短いターンアラウンドタイム）アッセイを使用して、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰを測定した。試験は、ｐｒｏＢＮＰ（１〜１０８）のＮ末端部分（１〜７６）に位置するエピトープを認識する２つのモノクローナル抗体を使用する。

血清サンプル及び血漿サンプル中のＧＤＦ−１５の濃度を測定するために、ＧＤＦ−１５アフィニティークロマトグラフィーで精製した、R&D Systemsのポリクローナルヤギ抗ヒトＧＤＦ−１５ ＩｇＧ抗体（AF957）を使用するElecsysプロトタイプ試験を開発した。各実験において、R&D Systemsの組換えヒトＧＤＦ−１５（957-GD/CF）を用いて標準曲線を作成した。新しいバッチ又は組換えＧＤＦ−１５タンパク質での結果は、標準血漿サンプル中で試験し、１０％を超える偏差は、このアッセイのための調整係数を導入することによって補正した。同一の患者から得た血清サンプル及び血漿サンプル中のＧＤＦ−１５の測定は、最終的な希釈係数に関する補正後、実質的に同一の結果をもたらした。アッセイの検出限界は、２００pg/mlであった。

Rocheの電気化学発光ＥＬＩＳＡサンドイッチ試験Elecsys PlGF STAT（短いターンアラウンドタイム）アッセイを使用して、ＰｌＧＦを測定した。試験は、２つのヒトＰｌＧＦ特異的モノクローナル抗体（ビオチン化モノクローナル抗体及びルテニウム錯体ラベル抗体）を使用する。

実施例１：
生理的な左心室肥大を有する健康な競技スポーツ選手１２人の集団を、積極的なトレーニング期間中（すなわち、休日中、又はトレーニングが適時中止された場合、もしくはトレーニングの程度が通常のトレーニング期間と比較して軽減された場合などではない）に検査した。検査中、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、ＧＤＦ−１５及びトロポニンＴの血清レベルを測定した。以下の結果が見られた：
ＧＤＦ−１５：３９７pg/ml中央値；（２５パーセンタイル値：３６０pg/ml；７５パーセンタイル値：４４２pg/ml）
ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ：１５，７２pg/ml中央値；（２５パーセンタイル値：６，４８pg/ml；７５パーセンタイル値：１９，６８pg/ml）
トロポニンＴ：３，９４pg/ml中央値；（２５パーセンタイル値：３，３０pg/ml；７５パーセンタイル値：６，７７pg/ml）

値は、病的な左心室肥大に罹患している被験体（実施例２を参照）のものを明らかに下回っており、驚くべきことに上記マーカー検出に基づき、生理的な左心室肥大に罹患している健康な個体が、病的な肥大を有する個体と区別され得ることを示す。

実施例２：
心臓病に罹患していると疑われる個体において、ＥＣＧ検査によって左心室肥大の症候を発見した。すべての個体は６０ml/分を上回る糸球体ろ過量（ＧＦＲ）を有しており、腎性高血圧症を有する患者は研究に含まれなかった。

その後、心エコー検査及び血圧の測定によって、高血圧性左心室肥大に関して（大動脈弁狭窄症の除外後に）個体を診断した。

左心室肥大の基礎となり得る他の既知の原因を除外することによって（動脈性高血圧症、上記参照；大動脈弁狭窄症及びスポーツ心臓；肥大型心筋症の発生を検証する遺伝的な試験を実施しなかった）、肥大型心筋症を診断した。これらの個体において、左心室流出路圧較差が約３０mmHgを上回った場合には、閉塞性肥大型心筋症と診断した。

すべての個体において血液サンプルを採取し、実施例１に記載されるように、血清サンプル中の各ペプチドの量／レベルを測定した。

進行性疾患に罹患していると疑われ、薬物治療が無効であった、閉塞性肥大型心筋症と診断した患者を、以前の証拠となる栄養血管閉塞後に、アブレーションによって処置した。インターベンション前及びインターベンション後６ヶ月に、血液サンプルを採取した。

表１、２及び３において、以下の略語を使用する：
ＨｙＮ ＣＭＰ：肥大型心筋症（非閉塞性）；
Ｈｏｂ ＣＭＰ：閉塞性肥大型心筋症；
Ｈｙｔ ＣＭＰ：高血圧性左心室肥大

Ｎは研究に参加した患者数である（ＨｙＮ ＣＭＰに関して１９；Ｈｏｂ ＣＭＰに関して１１；Ｈｙｔ ＣＭＰに関して１２。血清サンプル中でＰｌＧＦ及びＧＤＦ−１５、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ及びトロポニンＴの量を測定した。

表は示す：

表１：肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症及び高血圧性左心室肥大を有する患者におけるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、高感度トロポニンＴ、ＰｌＧＦならびにＧＤＦ−１５の濃度。
７５及び２５パーセンタイル値ならびに中央値を示す。

表２：肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症及び高血圧性左心室肥大を有する患者におけるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ／ＧＤＦ−１５の比ならびに高感度トロポニンＴ／ＧＤＦ−１５の比。
７５及び２５パーセンタイル値ならびに中央値を示す。

表３：ＴＡＳＨ処置前（ＴＡＳＨ前（ｐｒａｅ−ＴＡＳＨ））及びＴＡＳＨ処置後６ヶ月の、閉塞性肥大型心筋症を有する患者におけるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、高感度トロポニンＴ、ＰｌＧＦならびにＧＤＦ−１５の濃度。
７５及び２５パーセンタイル値ならびに中央値を示す。

表１及び２に示される結果は、表に記載されるペプチドのレベル／量の測定を通じて、様々な型の左心室肥大を区別できることを示す。

さらに、表１及び２に示される値と健康な個体（実施例１を参照）から得られた値との比較によって、これらの健康な個体と病的な左心室肥大に罹患している個体とを区別することが可能であることが示される。

表１に示される値は、ＴＡＳＨ前と比較してＴＡＳＨ治療の成功後にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのレベルがより低かったこと、及びＴＡＳＨ処置の成功の指標としてＮＴ−ｐｒｏＢＮＰを使用できることを示す。

実施例３：
心臓病に罹患していると疑われる個体において、ＥＣＧ検査によって肥大の症候を発見した。すべての個体は６０ml/分を上回るＧＦＲを有しており、腎性高血圧症を有する患者は研究に含まれなかった。

その後、実施例２に記載されるように、様々な型の肥大に関して個体を診断し、ＰｌＧＦの量を測定した。以下の結果が見られた：

Ｈｏｂ ＣＭＰ：１５．０pg/ml中央値；（２５パーセンタイル値：１２．４pg/ml；７５パーセンタイル値：１６．７pg/ml）
ＨｙＮ ＣＭＰ：８．９pg/ml中央値；（２５パーセンタイル値：７．０pg/ml；７５パーセンタイル値：１３．１pg/ml）
Ｈｙｔ ＣＭＰ：１０．８pg/ml中央値；（２５パーセンタイル値：９．４pg/ml；７５パーセンタイル値：１３．３pg/ml）

結果は、閉塞性肥大型心筋症に罹患している被験体が最高量／レベルのＰｌＧＦを示すことを示す。これは、個体が罹患している肥大の型に関するさらなる情報を与え、他の３つのマーカーＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、高感度トロポニンＴ及びＧＤＦ−１５の量ならびにそれぞれそれらの比によって提供される情報に加えて、肥大型心筋症を規定することを可能にする。ＰｌＧＦの量／レベルでさえも、他のマーカーを参照することなく、個体において閉塞性肥大型心筋症を診断することを可能にする。

Claims (31)

1. 左心室肥大を有する被験体において、被験体が生理的な左心室肥大を有するか、もしくは病的な左心室肥大に罹患しているかを診断又は区別するための方法であって、
   ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、
   ｂ）ステップａ）において測定された前記マーカーの量を適切な参照量と比較するステップ、ならびに
   ｃ）被験体が生理的な左心室肥大を有するか、又は病的な左心室肥大に罹患しているかを診断するステップ
   を含む、方法。
2. 壊死マーカーが、トロポニンＩもしくはＴ又はそれらの変異体である、請求項１記載の方法。
3. 心機能マーカーが、ＢＮＰ型マーカー、好ましくはＢＮＰもしくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ又はそれらの変異体である、請求項１又は２記載の方法。
4. 炎症マーカーが、ＧＤＦ−１５又はその変異体である、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
5. 以下の値：心筋トロポニン又はその変異体、好ましくはトロポニンＩもしくはトロポニンＴ又はそれらの変異体、特にトロポニンＴ又はその変異体：＞約５pg/ml；ナトリウム利尿ペプチド、好ましくはＢＮＰもしくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ又はそれらの変異体、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ又はその変異体：＞約７５pg/ml；炎症マーカー、好ましくはＧＤＦ−１５：＞約６００pg/mlが、病的な左心室肥大を有する被験体を示す、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
6. 心筋トロポニンがトロポニンＴ又はその変異体であり、ナトリウム利尿ペプチドがＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ又はその変異体であり、そして炎症マーカーがＧＤＦ−１５又はその変異体である、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
7. 病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症又は圧負荷肥大に罹患しているかを区別するための方法であって、
   ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、
   ｂ）ステップａ）において測定された量を参照量と比較するステップ、ならびに
   ｃ）ステップｂ）の結果により、非閉塞性肥大型心筋症と閉塞性肥大型心筋症と圧負荷肥大とを区別するステップ
   を含む、方法。
8. 病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が一方では非閉塞性肥大型心筋症に罹患しているか、又は他方では閉塞性肥大型心筋症及び圧負荷肥大から選択される心筋症に罹患しているかを区別するための方法であって、
   ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、
   ｂ）ステップａ）において測定された心機能マーカーと炎症マーカーの比を形成するステップ、
   ｃ）ステップｂ）において測定された比を参照比と比較するステップ、ならびに
   ｄ）ステップｃ）の結果により、一方では非閉塞性肥大型心筋症と、他方では閉塞性肥大型心筋症及び圧負荷肥大から選択される心筋症とを区別するステップ
   を含む、方法。
9. 心機能マーカーが、ナトリウム利尿ペプチド、好ましくはＢＮＰもしくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ又はそれらの変異体、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ又はその変異体であり、そして炎症マーカーが、ＧＤＦ−１５又はその変異体である、請求項８記載の方法。
10. 非閉塞性肥大型心筋症の発生を示すＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ／ＧＤＦ−１５比値が、＞約０．４３、好ましくは＞０．４３の値である、請求項８又は９記載の方法。
11. 閉塞性肥大型心筋症及び圧負荷肥大の発生を示すＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ／ＧＤＦ−１５比値が、最大約０．４３、好ましくは＜０．４３の値である、請求項８〜１０のいずれか一項記載の方法。
12. 病的な左心室肥大に罹患している被験体において、被験体が非閉塞性肥大型心筋症、閉塞性肥大型心筋症又は圧負荷肥大に罹患しているかを区別するための方法であって、
    ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、
    ｂ）ステップａ）において測定された壊死マーカーと炎症マーカーの比を形成するステップ、
    ｃ）ステップｃ）において測定された比量を参照比と比較するステップ、ならびに
    ｄ）ステップｃ）の結果により、非閉塞性肥大型心筋症と閉塞性肥大型心筋症と圧負荷肥大とを区別するステップ
    を含む、方法。
13. 壊死マーカーが、トロポニンＴもしくはトロポニンＩ又はそれらの変異体、好ましくはトロポニンＴ又はその変異体であり、そして炎症マーカーが、ＧＤＦ−１５又はその変異体である、請求項１２記載の方法。
14. 非閉塞性肥大型心筋症の発生を示すトロポニンＴ／ＧＤＦ−１５比値が、＞約０．０１の値、好ましくは＞０．０１の値である、請求項１２又は１３記載の方法。
15. 閉塞性肥大型心筋症及び圧負荷肥大の発生を示すトロポニンＴ／ＧＤＦ−１５比値が、＜約０．００４の値、好ましくは＜０．００４の値である、請求項１２〜１４のいずれか一項記載の方法。
16. 圧負荷肥大の発生を示すトロポニンＴ／ＧＤＦ−１５比値が、＞約０．００４〜＜約０．０１の範囲値である、請求項１２〜１５のいずれか一項記載の方法。
17. 加えて、ＰｌＧＦ又はその変異体の量が測定される、請求項７〜１６のいずれか一項記載の方法。
18. 被験体のサンプル中のＰｌＧＦ又はその変異体の量を測定する段階を含む、被験体における閉塞性肥大型心筋症を診断する方法であって、ＰｌＧＦ又はその変異体の量の増加が閉塞性肥大型心筋症を示す、方法。
19. ＞約１２．４pg/ml、好ましくは＞約１５，０pg/ml、特に＞約１６．７pg/mlのＰｌＧＦ値が、閉塞性肥大型心筋症を示す、請求項１７又は１８記載の方法。
20. 病的な左心室肥大に罹患している被験体における前記疾患を処置するための治療を決定する方法であって、
    ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、
    ｂ）ステップａ）において測定された前記マーカーの量を適切な参照量と比較するステップ、ならびに
    ｃ）ステップｂ）において実施された比較に基づき、治療を決定するステップ
    を含む、方法。
21. 心機能マーカーがＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ又はその変異体であり、そして＞約３００pg/mlのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ又はその変異体の量が、好ましくはβ遮断薬；硝酸塩；アドレナリン作動薬；陽性変力薬；利尿薬；から選択される心機能に作用する薬剤が投与されるべきことを示す、請求項２０記載の方法。
22. 炎症マーカーがＧＤＦ−１５又はその変異体であり、そして＞約８００pg/mlのＧＤＦ−１５又はその変異体の量が、抗炎症薬；アンギオテンシンレセプター拮抗薬及びアルドステロン拮抗薬；ならびに／又はスタチン；が投与されるべきことを示す、請求項２０又は２１記載の方法。
23. 壊死マーカーがトロポニンＴ又はその変異体であり、そして＞約３pg/mlのトロポニンＴ又はその変異体の量が、経皮冠動脈インターベンションが実施されるべきことを示す、請求項２０〜２２のいずれか一項記載の方法。
24. 加えて、ＰｌＧＦのレベルが測定され、そして＞約８pg/mlのＰｌＧＦ又はその変異体の量が、血管形成促進薬が投与されるべきことを示す、請求項２０〜２３のいずれか一項記載の方法。
25. 病的な左心室肥大に罹患している被験体における前記疾患を処置する治療をモニタリングする方法であって、
    ａ）前記被験体の少なくとも１つのサンプル中の、壊死マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー、心機能マーカーから選択される少なくとも１つのマーカー及び炎症マーカーから選択される少なくとも１つのマーカーの量を測定するステップ、
    ｂ）ステップａ）において測定された前記マーカーの量を適切な参照量と比較するステップ、ならびに
    ｃ）ステップｂ）において実施された比較に基づき、治療を適合させるか又は中止するステップ
    を含む、方法。
26. 加えて、ＰｌＧＦ又はその変異体の量が測定される、請求項２５記載の方法。
27. 参照量が、請求項２１〜２４に記載の量又は治療開始前に測定された量である、請求項２５又は２６記載の方法。
28. 参照量に関する測定された量の２０％の減少又は増加が、マーカー量の減少の場合は被験体の病的状態の改善を示し、又はマーカー量の増加の場合は被験体の病的状態の悪化を示す、請求項２５〜２７のいずれか一項記載の方法。
29. 閉塞性肥大型心筋症に罹患している被験体において中隔肥大（ＴＡＳＨ）の経冠動脈アブレーション（ｔｒａｎｓｃｏｒｏｎａｒｙ ａｂｌａｔｉｏｎ）が実施され、ナトリウム利尿ペプチド、特にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ又はその変異体が測定され、そして参照値に関する２０％の減少がＴＡＳＨインターベンションの成功を示す、請求項２５〜２８のいずれか一項記載の方法。
30. 請求項１〜２９のいずれか一項記載の方法を実施するための装置であって、
    以下のペプチドの各量を測定するための手段：
    壊死マーカー、好ましくはトロポニン又はその変異体；
    心機能マーカー、好ましくはナトリウム利尿ペプチド又はその変異体；
    炎症マーカー、好ましくはＧＤＦ−１５又はその変異体；及び
    前記方法のステップａ）において測定された量を参照量と比較するための手段；及び
    場合により、ＰｌＧＦ又はその変異体の量を測定するための手段；
    を含む、装置。
31. 請求項１〜２９のいずれか一項記載の方法を実施するのに適したキットであって、
    以下のペプチドの各量を測定するための手段：
    壊死マーカー、好ましくはトロポニン又はその変異体；
    心機能マーカー、好ましくはナトリウム利尿ペプチド又はその変異体；
    炎症マーカー、好ましくはＧＤＦ−１５又はその変異体；
    ステップａ）において測定された量を前記方法の参照量と比較するための手段、及び
    本発明の前記方法を実施するための説明書；
    及び場合により、ＰｌＧＦ又はその変異体の量を測定するための手段
    を含む、キット。