JP2013505263A - mGluR5ネガティブアロステリックモジュレータとしての置換ヘテロアリールアミド類似体、ならびに、その形成方法および使用方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、本明細書において参照によりその全体が援用される、2009年9月17日に出願の米国仮特許出願第61/243,378号明細書の利益を主張する。
本発明は、National Institute on Drug Abuse(NIDA)による認可番号第1R01−DA023947−01号の認可、National Institute of Neurological Disorders and Stroke(NINDS)による認可番号第5R01−NS031373−15号の認可、および、National Institute of Mental Health (NIMH)による認可番号第5R01−MH073676−04号の認可の下で、政府の支援によりなされたものである。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
(式中、AはCR2またはNであり;式中、LはOまたはNR7であり;式中、WはCR6またはNであり;式中、ZはCR6aまたはNであり;ただし、WおよびZの一方のみがNであり;式中、R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり;式中、R1は0〜3個のR9で置換されており;式中、R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8であり;式中、R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、および、CNから選択され;式中、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、SO2R8、ならびに、COR8から選択され、ただし、AがNである場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、存在する場合、R6は、水素、ハロゲン、CN、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキルから選択され;式中、R6aおよびR6bの各々は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから独立して選択され;式中、R6cは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;式中、R7は、水素、C1〜C6アルキル、または、C1〜C6ハロアルキルであり;式中、R8は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり;ならびに、式中、存在する場合、各R9は、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8である)によって表される構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩が開示されており;ここで、化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比して、化合物の存在下における、ラットmGluR5が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてグルタミン酸に対するmGluR5応答の部分的または完全な阻害を示す。
(式中、AはCR2またはNであり;式中、LはOまたはNR7であり、式中、R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、またはCOR8であり;式中、R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、および、CNから選択され;式中、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、SO2R8、ならびに、COR8から選択され、ただし、AがNである場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、R7は、水素、C1〜C6アルキル、または、C1〜C6ハロアルキルであり;ならびに、式中、R8は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである)によって表される構造を有する化合物を;式:
(式中、Xは脱離基であり;式中、WはCR6またはNであり;式中、ZはCR6aまたはNであり;ただし、WおよびZの一方のみがNであり;式中、存在する場合、R6は、水素、ハロゲン、CN、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキルから選択され;式中、R6aおよびR6bの各々は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから独立して選択され;ならびに、式中、R6cは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択さる)によって表される構造を有する第2の化合物と反応させ、これにより、式:
によって表される構造を有する生成物を形成するステップを含む化合物を形成する方法もまた開示されている。
(式中、AはCR2またはNであり;式中、LはOまたはNR7であり、式中、R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、またはCOR8であり;式中、R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、および、CNから選択され;式中、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、SO2R8、ならびに、COR8から選択され、ただし、AがNである場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、R7は、水素、C1〜C6アルキル、または、C1〜C6ハロアルキルであり;ならびに、式中、R8は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである)によって表される構造を有する化合物を、式:
(式中、X1およびX2は、脱離基から独立して選択され;式中、WはCR6またはNであり;式中、ZはCR6aまたはNであり;ただし、WおよびZの一方のみがNであり;式中、存在する場合、R6は、水素、ハロゲン、CN、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキルから選択され;式中、R6aおよびR6bの各々は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから独立して選択され;ならびに、式中、R6cは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択される)によって表される構造を有する第2の化合物と反応させ、これにより、式:
によって表される構造を有する生成物を形成するステップを含む化合物を形成する方法もまた開示されている。
(式中、AはCR2またはNであり;式中、LはOまたはNR7であり、式中、QはCR6cまたはNであり;式中、VはCR6bまたはNであり;式中、WはCR6またはNであり;式中、ZはCR6aまたはNであり;ただし、Q、V、W、Zの1個または2個は同時にNであり;R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;式中、R1は0〜3個のR9で置換されており;式中、R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8であり;式中、R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、および、CNから選択され;式中、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、SO2R8、ならびに、COR8から選択され、ただし、AがNである場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、存在する場合、R6は、水素、ハロゲン、CN、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキルから選択され;式中、存在する場合、R6aは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;式中、存在する場合、R6bは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;式中、R6cは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;式中、R7は、水素、C1〜C6アルキル、または、C1〜C6ハロアルキルであり;式中、R8は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり;ならびに、式中、存在する場合、各R9は、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8である)によって表される構造を有する少なくとも1種の化合物;または、その薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物における障害を処置するための有効量で哺乳動物に投与するステップを含む哺乳動物におけるmGluR5活性に関連する障害の処置方法もまた開示されている。
(式中、AはCR2またはNであり;式中、LはOまたはNR7であり、式中、QはCR6cまたはNであり;式中、VはCR6bまたはNであり;式中、WはCR6またはNであり;式中、ZはCR6aまたはNであり;ただし、Q、V、WおよびZの1個または2個は同時にNであり;R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり;式中、R1は0〜3個のR9で置換されており;式中、R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8であり;式中、R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、および、CNから選択され;式中、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、SO2R8、ならびに、COR8から選択され、ただし、AがNである場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、存在する場合、R6は、水素、ハロゲン、CN、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキルから選択され;式中、存在する場合、R6aは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;式中、存在する場合、R6bは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;式中、R6cは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;式中、R7は、水素、C1〜C6アルキル、または、C1〜C6ハロアルキルであり;式中、R8は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり;ならびに、式中、存在する場合、各R9は、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8である)によって表される構造を有する少なくとも1種の化合物;または、その薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物におけるmGluR5活性を低減させる有効量で、哺乳動物に投与するステップを含む哺乳動物におけるmGluR5活性を低減させる方法もまた開示されている。
(式中、AはCR2またはNであり;式中、LはOまたはNR7であり、式中、QはCR6cまたはNであり;式中、VはCR6bまたはNであり;式中、WはCR6またはNであり;式中、ZはCR6aまたはNであり;ただし、Q、V、WおよびZの1個または2個は同時にNであり;R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり;式中、R1は0〜3個のR9で置換されており;式中、R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8であり;式中、R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、および、CNから選択され;式中、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、SO2R8、ならびに、COR8から選択され、ただし、AがNである場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、存在する場合、R6は、水素、ハロゲン、CN、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキルから選択され;式中、存在する場合、R6aは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;式中、存在する場合、R6bは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;式中、R6cは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;式中、R7は、水素、C1〜C6アルキル、または、C1〜C6ハロアルキルであり;式中、R8は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり;ならびに、式中、存在する場合、各R9は、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8である)によって表される構造を有する少なくとも1種の化合物;または、その薬学的に許容可能な塩を、少なくとも1つの細胞におけるmGluR5活性を阻害する有効量で、少なくとも1つの細胞に接触させるステップを含む少なくとも1つの細胞におけるmGluR5活性を阻害する方法もまた開示されている。
(式中、AはCR2またはNであり;式中、LはOまたはNR7であり、式中、WはCR6またはNであり;式中、ZはCR6aまたはNであり;ただし、WおよびZの一方のみがNであり;R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり;式中、R1は0〜3個のR9で置換されており;式中、R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8であり;式中、R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、および、CNから選択され;式中、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、SO2R8、ならびに、COR8から選択され、ただし、AがNである場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、存在する場合、R6は、水素、ハロゲン、CN、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキルから選択され;式中、R6aおよびR6bの各々は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから独立して選択され;式中、R6cは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;式中、R7は、水素、C1〜C6アルキル、または、C1〜C6ハロアルキルであり;式中、R8は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり;ならびに、式中、存在する場合、各R9は、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8である)によって表される構造を有する開示の化合物または開示の生成物;または、その薬学的に許容可能な塩の、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する障害の処置のための薬剤の生産における使用もまた開示されている。
(式中、AはCR2またはNであり;式中、LはOまたはNR7であり、式中、WはCR6またはNであり;式中、ZはCR6aまたはNであり;ただし、WおよびZの一方のみがNであり;R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり;式中、R1は0〜3個のR9で置換されており;式中、R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8であり;式中、R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、および、CNから選択され;式中、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、SO2R8、ならびに、COR8から選択され、ただし、AがNである場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、存在する場合、R6は、水素、ハロゲン、CN、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキルから選択され;式中、R6aおよびR6bの各々は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから独立して選択され;式中、R6cは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;式中、R7は、水素、C1〜C6アルキル、または、C1〜C6ハロアルキルであり;式中、R8は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり;ならびに、式中、存在する場合、各R9は、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8である)によって表される構造を有する少なくとも1種の開示の化合物または少なくとも1種の開示の生成物;または、その薬学的に許容可能な塩、ならびに:mGluR5活性を増大させると知られている少なくとも1種の薬剤;mGluR5活性を低減させると知られている少なくとも1種の薬剤;神経学的および/または精神医学的障害を治療すると知られている少なくとも1種の薬剤;未制御の細胞増殖の疾病を治療すると知られている少なくとも1種の薬剤の1つ以上;または、グルタミン酸機能不全に関連する障害の処置のための説明書を含むキットもまた開示されている。
本明細書において用いられるところ、有機化合物を含む化合物の命名は、命名のための慣用名、IUPAC、IUBMB、または、CASの推奨を用いて付与することが可能である。1種以上の立体化学的機構が存在している場合、立体化学に関するCahn−Ingold−Prelog則を採用して、立体化学的な優先順位、E/Zの規定等を指定することが可能である。当業者は、命名規則を用いた化合物構造のシステム的な縮約により、または、CHEMDRAW(商標)(Cambridgesoft Corporation,U.S.A.)などの市販のソフトウェアにより、名前から化合物の構造を容易に確かめることが可能である。
、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、−CH2−(5〜6員ヘテロアリール環)、または窒素、酸素あるいは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員飽和、部分飽和、または、アリール環であるか、または、上記定義に関わらず、2つの独立して存在するR○が、介在する原子と一緒になって、以下に定義されているとおり置換されていてもよい、窒素、酸素あるいは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜12員飽和、部分飽和あるいはアリール単環または二環を形成している。
を有する。いくつかの実施形態において、ラジカル(例えばアルキル)は、これに結合する1個以上の「置換基ラジカル」を有していることにより、さらに変性されている(すなわち、置換アルキル)ことが可能である。所与のラジカル中の原子の数は、本明細書において別段の記載がない限りにおいて、本発明には重要ではない。
同様に、N−水素を有するアミドは、アミド型とイミド酸型の平衡で存在していることが可能である。そうでないと明確に記載されていない限り、本発明は、このような可能性のある互変異性体のすべてを含む。
と同等であると理解され、式中、nは、典型的には整数である。すなわち、Rnは、5個の独立した置換基、Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)を表すと理解される。「独立した置換基」とは、各R置換基は、独立して定義されることが可能であることを意味する。例えば、一事例において、Rn(a)がハロゲンである場合、その事例においてRn(b)はハロゲンである必要性はない。
一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5(mGluR5)のネガティブアロステリックモジュレータとして有用である化合物に関する。ネガティブアロステリックモジュレータは非競合的アンタゴニストであり、部分アンタゴニストからインバースアゴニストの一連の最大アンタゴニスト活性を含んでいることが可能である。一態様において、本発明は、それら自体はオルソステリックアゴニストとして作用することなく、mGluR5受容体活性をアロステリック調節して、mGluR5受容体のアゴニストに対する感受性に作用する化合物に関する。化合物は、一態様において、サブタイプ選択性を示すことが可能である。本発明の化合物は、本明細書にさらに記載されているとおり、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害、ならびに、代謝型グルタミン酸受容体が関与している他の疾病の処置において有用であることが可能である。一般に、開示の化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比した、化合物の存在下における、ラットmGluR5が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてのグルタミン酸に対するmGluR5応答のネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞はヒトmGluR5が形質移入される。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞は哺乳動物のmGluR5が形質移入される。
(式中、AはCR2またはNであり;式中、LはOまたはNR7であり、式中、WはCR6またはNであり;式中、ZはCR6aまたはNであり;ただし、WおよびZの一方のみがNであり;式中、R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり;式中、R1は0〜3個のR9で置換されており;式中、R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8であり;式中、R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、および、CNから選択され;式中、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、SO2R8、ならびに、COR8から選択され、ただし、AがNである場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;式中、存在する場合、R6は、水素、ハロゲン、CN、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキルから選択され;式中、R6aおよびR6bの各々は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから独立して選択され;式中、R6cは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;式中、R7は、水素、C1〜C6アルキル、または、C1〜C6ハロアルキルであり;式中、R8は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり;ならびに、式中、存在する場合、各R9は、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8である)によって表される構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し;ここで、化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比して、化合物の存在下における、ラットmGluR5が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてグルタミン酸に対するmGluR5応答の部分的または完全な阻害を示す。
一態様において、AはCR2またはNである。さらなる態様において、AはCHである。さらなる態様において、AはCHであり、および、R4およびR5は水素である。さらなる態様において、AはCHであり、および、R3、R4、および、R5はすべてHである。さらなる態様において、AはNである。さらなる態様において、AはNであり、および、R4およびR5は水素である。さらなる態様において、AはNであり、および、R3、R4、および、R5はすべてHである。
一態様において、LはOまたはNR7である。さらなる態様において、LはOである。さらなる態様において、LはNHである。さらなる態様において、LはNR7であり、ここで、R7は、水素、C1〜C6アルキル、または、C1〜C6ハロアルキルである。さらなる態様において、LはNR7であり、ここで、R7はメチルまたはエチルである。さらなる態様において、LはNR7であり、ここで、R7はメチルである。さらなる態様において、LはNR7であり、ここで、R7はエチルである。さらなる態様において、LはNR7であり、ここで、R7は水素である。
一態様において、WはCR6またはNであるが、ただし、WおよびZの一方のみがNである。さらなる態様において、WはCR6であり、ここで、R6は、水素、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキルから選択される。さらなる態様において、WはNである。
一態様において、ZはCR6aまたはNであるが、ただし、WおよびZの一方のみがNである。さらなる態様において、ZはCR6aであり、ここで、R6aは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択される。さらなる態様において、ZはNである。
一態様において、R1はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり;式中、R1は0〜3個のR9で置換されている。さらなる態様において、R1は0〜3個のR9で置換されたフェニルであり、ここで、R2はハロゲン、CN、アルキル、メチルである。さらなる態様において、R1は0〜3個のR9で置換されたフェニルである。さらなる態様において、R1は1〜3個のR9で置換されたフェニルである。さらなる態様において、R1は1〜2個のR9で置換されたフェニルである。さらなる態様において、R1は1個のR9で置換されたフェニルである。さらなる態様において、R1は2個のR9で置換されたフェニルである。さらなる態様において、R1は複素環式である。さらなる態様において、R1は0〜3個のR9で置換されており、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルケニル、C6〜C8シクロアルキニル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルケニルおよびC6〜C8ヘテロシクロアルキニルから選択される。さらなる態様において、R1は、各々が独立して0〜3個のR9で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される。
一態様において、R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8である。さらなる態様においてR2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択される。さらなる態様において、R2は水素である。さらなる態様において、R2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または、C1〜C6ハロアルコキシである。
一態様において、R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、および、CNから選択される。さらなる態様において、R3は水素である。さらなる態様において、R3は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、および、CNから選択される。
一態様において、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、SO2R8、ならびに、COR8から選択されるが、ただし、AがNである場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択される。さらなる態様において、R4は水素である。さらなる態様において、R4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、SO2R8、または、COR8である。さらなる態様において、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または、C1〜C6ハロアルコキシである。さらなる態様において、R4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または、C1〜C6ハロアルコキシである。さらなる態様において、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択される。
一態様において、R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択される。さらなる態様において、R5は水素である。さらなる態様において、R5は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、SO2R8、または、COR8である。さらなる態様において、R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または、C1〜C6ハロアルコキシである。さらなる態様において、R5は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または、C1〜C6ハロアルコキシである。さらなる態様において、R5は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または、C1〜C6ハロアルコキシである。さらなる態様において、R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択される。さらなる態様において、R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたはCNである。
一態様において、存在する場合、R6は、水素、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、および、C3〜C4シクロハロアルキルから選択される。さらなる態様において、R6は水素である。さらなる態様において、R6は、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキルから選択される。さらなる態様において、R6は、水素、ハロゲン、および、CNから選択される。さらなる態様において、R6は、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ハロアルキルから選択される。
一態様において、各R6aおよびR6bは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから独立して選択される。さらなる態様において、R6aは水素である。さらなる態様において、R6aは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択される。さらなる態様において、R6aは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキルから選択される。さらなる態様において、R6bは水素である。さらなる態様において、R6bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択される。さらなる態様において、R6bは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキルから選択される。
一態様において、R6cは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから独立して選択される。さらなる態様において、R6cは水素である。さらなる態様において、R6cは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択される。さらなる態様において、R6cは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキルから選択される。
一態様において、R7は、水素、C1〜C6アルキル、または、C1〜C6ハロアルキルである。さらなる態様において、R7は水素である。さらなる態様において、R7は、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ハロアルキルである。さらなる態様において、R7はメチルまたはエチルである。さらなる態様において、R7はメチルである。さらなる態様において、R7はエチルである。
一態様において、R8は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。さらなる態様において、R8は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、および、ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、R8は、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6シクロアルキルから選択される。例えば、R8は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、シクロブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、s−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、n−ヘキシル、i−ヘキシル、s−ヘキシル、ジメチルブチル、または、シクロヘキシルであることが可能である。
一態様において、存在する場合、各R9は、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8である。さらなる態様においては、R9が存在しており、および、各R9が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、SO2R8、および、COR8から独立して選択される。さらなる態様においては、R9が存在しており、および、各R9が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、および、ジアルキルアミノから独立して選択される。さらなる態様においては、R9が存在しており、および、各R9が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、および、CNから独立して選択される。
アトロプ異性体は、回転に対する立体障害的なひずみバリアが十分に高く配座が単離されてしまう単結合についての妨げられた回転によりもたらされる立体異性体である。アトロプ異性体は軸不斉を示すが、熱的に平衡化されている点で他のキラル化合物とは異なっており、一方で、他の形態のキラリティーにおいては、通常、異性は化学的にのみ可能である。一定の態様において、開示の化合物は、アトロプ異性化合物として提供されることが可能である。例えば、開示の化合物は、単一のアトロプ異性体もしくはアトロプ異性体の混合物として提供されることが可能である。
一態様において、化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比した、化合物の存在下における、ラットmGluR5が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてのグルタミン酸に対するmGluR5応答のネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、化合物は、mGluR5応答の部分阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、mGluR5応答の完全阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、約30×10−6未満のIC50でネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、化合物は、約10×10−6未満のIC50でネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、化合物は、約1.0×10−6未満、約1.0×10−7未満、約1.0×10−8未満、または、約1.0×10−9未満のIC50で部分阻害または完全阻害を示す。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞は、ヒトmGluR5が形質移入される。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞は哺乳動物のmGluR5が形質移入される。
代謝型グルタミン酸受容体活性、特にmGluR5活性のネガティブアロステリックモジュレータとしての本発明による化合物の実用性は、技術分野において公知である方法論によって実証されることが可能である。ラットまたはヒトmGluR5が形質移入されたヒト胎児腎(HEK)細胞を、Functional Drug Screening System(FDSS)中でのアッセイのために、底が透明なアッセイプレート中に平板培養した。細胞にCa2+−感受性蛍光染料(例えば、Fluo−4)を添加し、および、プレートを洗浄し、および、FDSS機器中に入れた。基線読取値を読み取った後に、テスト化合物を細胞に3秒間適用した。細胞をテスト化合物と共に140秒間インキュベートし、次いで、EC20濃度のmGluR5アゴニスト(例えば、グルタミン酸、3,5−ジヒドロキシフェニルグリシン、または、キスカル酸)で刺激し;60〜80秒間後、EC80濃度のアゴニストを添加し、および、追加の40秒間読み取りを行った。データを1Hzで回収した。本発明における化合物によるmGluR5のアゴニスト応答のネガティブアロステリックモジュレーションを、化合物の不在下でのアゴニストに対する応答に比した、化合物の存在下でのアゴニスト(ここでは、グルタミン酸)の非最大濃度に対する応答の低減として観察した。パラメータを4種有する論理計算式を用いて濃度応答曲線を生成した。
一態様において、本発明は、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害、ならびに、代謝型グルタミン酸受容体が関与している他の疾病の処置に有用であることが可能である、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5(mGluR5)のネガティブアロステリックモジュレータとして有用な化合物を形成する方法に関する。
E.薬学的組成物
一態様において、本発明は、開示の化合物を含む薬学的組成物に関する。すなわち、薬学的組成物は、治療的有効量の少なくとも1種の開示の化合物、または、開示の方法の少なくとも1種の生成物、および、薬学的に許容可能なキャリアを含んで提供されることが可能である。
アミノ酸L−グルタミン酸(本明細書においては、単にグルタミン酸と称する)は、哺乳類の中枢神経系(CNS)における主たる興奮性神経伝達物質である。CNSにおいて、グルタミン酸は、シナプス可塑性(例えば、長期増強(学習および記憶の基礎))、運動制御および感覚認知において重要な役割を果たす。多様な神経学的および精神医学的障害がグルタミン作動系における機能不全に関連していることが現在では十分に理解されている。それ故、グルタミン作動系のモジュレーションは重要な治療的目標である。グルタミン酸は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体および代謝型グルタミン酸受容体の2種の異なる受容体を介して作用する。第1の分類であるイオンチャネル型グルタミン酸受容体は、興奮性シナプス後電流を仲介するマルチサブユニットリガンド依存性イオンチャネルから構成されている。イオンチャネル型グルタミン酸受容体の3種のサブタイプが同定されており、すべての3種の受容体サブタイプについてのアゴニストとして作用するグルタミン酸もあるが、サブタイプの各々を活性化させる選択的リガンドが発見されている。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、それぞれの選択的リガンドにちなんで命名されている:カイニン酸受容体、AMPA受容体およびNMDA受容体。
本明細書に開示の化合物は、グルタミン酸機能不全に関連する多様な神経学的および精神医学的障害の処置、予防、回復、防除、または、そのリスクの軽減のために有用である。それ故、被験者に、少なくとも1種の開示の化合物;少なくとも1種の開示の薬学的組成物;および/または、少なくとも1種の開示の生成物を被験者における障害の処置に有効な投与量および量で投与するステップを含む被験者における障害の処置または予防方法が提供されている。
一態様において、本発明は、哺乳動物に、少なくとも1種の開示の化合物あるいは少なくとも1種の開示の生成物を哺乳動物における障害の処置に有効な投与量および量で投与するステップを含む、哺乳動物におけるmGluR5活性に関連する障害の処置方法に関連する。さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップ前に障害の処置の必要性があると診断されている。さらなる態様において、この方法は、障害の処置を必要としている哺乳動物の識別するステップをさらに含む。
一態様において、本発明は、哺乳動物に、哺乳動物においてmGluR5活性を低減させるに有効な投与量および量で少なくとも1種の開示の化合物または少なくとも1種の開示の生成物を投与するステップを含む哺乳動物におけるmGluR5活性を低減させる方法に関する。さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、mGluR5活性の低減の必要性が診断されている。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、mGluR5活性に関連する障害の処置の必要性について診断されている。さらなる態様において、方法は、mGluR5活性の低減を必要とする哺乳動物を識別するステップをさらに含む。
一態様において、本発明は、少なくとも1つの細胞を、少なくとも1種の開示の化合物または少なくとも1種の開示の生成物に、少なくとも1つの細胞におけるmGluR5活性を阻害する有効量で接触させるステップを含む少なくとも1つの細胞におけるmGluR5活性を阻害する方法に関する。
開示の化合物および生成物の使用もまた提供されている。一態様において、この使用は、哺乳動物における障害の処置に関する。一態様において、この使用は、哺乳動物がヒトであることで特徴付けられる。一態様において、この使用は、障害が、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および/または精神医学的障害であることで特徴付けられる。一態様において、この使用は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性のネガティブアロステリックモジュレーションに関する。
一態様において、本発明は、少なくとも1種の開示の化合物または少なくとも1種の開示の生成物および1種以上のmGluR5活性を増大させると知られている少なくとも1種の薬剤;mGluR5活性を低減させると知られている少なくとも1種の薬剤;神経学的および/または精神医学的障害を治療すると知られている少なくとも1種の薬剤;未制御の細胞増殖の疾病を治療すると知られている少なくとも1種の薬剤;または、グルタミン酸機能不全に関連する障害の処置のための説明書を含むキットに関する。さらなる態様において、少なくとも1種の化合物または少なくとも1種の生成物および少なくとも1種の薬剤は同時に配合される。さらなる態様において、少なくとも1種の化合物または少なくとも1種の生成物および少なくとも1種の薬剤は一緒に梱包される。
また、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験用動物におけるmGluR関連活性の増強剤の効果の評価のためのインビトロおよびインビボテストシステムの開発および標準化における、mGluRの新規治療薬の探求の一部としての開示の化合物および生成物の薬理学的ツールとしての使用が提供されている。さらなる態様において、本発明は、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験用動物におけるmGluR5関連活性の増強剤の効果の評価のためのインビトロおよびインビボテストシステムの開発および標準化における、mGluR5の新規治療薬の探求の一部としての薬理学的ツールとしての開示の化合物または開示の生成物の使用に関する。
以下の実施例は、本明細書において特許請求されている化合物、組成物、物品、デバイスおよび/または方法がどのようにして形成されており、および、評価されているかの完全な開示および説明を当業者に提供するよう記載されており、ならびに、純粋に本発明の例示的であることが意図されていると共に本発明者らが発明であるとみなすものの範囲を限定することは意図されていない。数値(例えば、量、温度等)に対する正確さを保証するために努力をしたが、いくらかの誤差および偏差が考慮されるべきである。別段の記載のない限り、部は重量部であり、温度は℃であるか、もしくは、周囲温度であり、および、圧力は大気圧であるか大気圧付近である。
代謝型グルタミン酸受容体活性、特にmGluR5活性のネガティブアロステリックモジュレータとしての本発明による化合物の実用性は、技術分野において公知である方法論によって実証されることが可能である。ラットまたはヒトmGluR5が形質移入されたヒト胎児腎(HEK)細胞を、Functional Drug Screening System(FDSS)中でのアッセイのために、底が透明なアッセイプレート中に平板培養した。細胞にCa2+−感受性蛍光染料(例えば、Fluo−4)を添加し、および、プレートを洗浄し、および、FDSS機器中に入れた。基線読取値を読み取った後に、テスト化合物を細胞に3秒間適用した。細胞をテスト化合物と共に140秒間インキュベートし、次いで、EC20濃度のmGluR5アゴニスト(例えば、グルタミン酸、3,5−ジヒドロキシフェニルグリシン、または、キスカル酸)で刺激し;60〜80秒間後、EC80濃度のアゴニストを添加し、および、追加の40秒間読み取りを行った。データを1Hzで回収した。本発明における化合物によるmGluR5のアゴニスト応答のネガティブアロステリックモジュレーションを、化合物の不在下でのアゴニストに対する応答に比した、化合物の存在下でのアゴニスト(ここでは、グルタミン酸)の非最大濃度に対する応答の低減として観察した。パラメータを4種有する論理計算式を用いて濃度応答曲線を生成した。
マウスはガラス玉などの外来物を床敷中深くに覆い隠してしまうことは周知である(Deacon,R.M.J.Nature Protocols 2006年,1,122〜124ページ)。低投与量の抗不安薬ベンゾジアゼピンがこの行動を阻害することが実証されている(Njung’e,K.;Handley,S.L.Brit.J.Pharmacol.1991年,104,105〜112ページ;Broekkamp,C.L.;Rijk,H.W.;Joly−Gelouin,D.;Lloyd,K.L.Eur.J.Pharmacol.1986年,126,223〜229ページ)。しかも、公知のmGlu5NAM MPEP(3−((2−メチル−4−チアゾリル)エチニル)−ピリジン)およびフェノバム(1−(3−クロロフェニル)−3−(1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)尿素)がこのモデルにおいて有効である(Spooren W.P.J.M.;Vassout A.;Neijt H.C.;Kuhn R.;Gasparini F.;Roux S.;Porsolt R.D.;Gentsch C.J.Pharmacol.Exp.Ther.2000年,295,1267〜1275ページ;Nicolas,L.B.;Kolb,Y.;Prinssen,E.P.M.Eur.J.Pharmacol.2006年,547,106〜115ページ)。これらの事実により、比較的容易であることもあり、このアッセイは有用なインビボスクリーニングツールとなっている。
ガラス玉覆い隠しアッセイにおけるN−(4−メチルチアゾル−2−イル)−4−(ピリジン−3−イルオキシ)ピコリンアミドの用量反応活性(抗不安薬行動のマウスモデル)が図3および4に示されており、これを上述のとおり実施した。図3においては、アッセイは、示された投与量(mg/kg)での腹腔内(「IP」)注射を介して動物に投与することにより実施した。化合物の活性が、示された投与量で、ポジティブ対照化合物MTEPと比較されている。図4において、アッセイは、示された投与量(mg/kg)での動物の経口(「PO」)投与により実施した。化合物の活性は、示された投与量で、ポジティブ対照化合物であるフェノバムと比較した。統計的に顕著な結果(p<0.05)は、バーの上のアスタリスクにより示されている。
Claims (20)
- 式:
式中、LはOまたはNR7であり、
式中、WはCR6またはNであり;
式中、ZはCR6aまたはNであり;
ただし、WおよびZの一方のみがNであり;
式中、R1が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであって;ここで、R1は0〜3個のR9で置換されており;
式中、R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8であり;
式中、R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、および、CNから選択され;
式中、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、SO2R8、ならびに、COR8から選択されるが、ただし、AがNである場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;
式中、R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;
式中、存在する場合、R6は、水素、ハロゲン、CN、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキルから選択され;
式中、存在する場合、R6aは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;
式中、R6bは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;
式中、R6cは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;
式中、R7は、水素、C1〜C6アルキル、または、C1〜C6ハロアルキルであり;
式中、R8は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり;ならびに
式中、存在する場合、各R9は、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8である)によって表される構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩であって;
前記化合物の存在下における、ラットmGluR5が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減として、前記化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する前記応答に比して、グルタミン酸に対するmGluR5応答の部分的または完全な阻害を示す、上記化合物。 - LがOである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、各々が独立して0〜3個のR9で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、または、CNである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または、C1〜C6ハロアルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- R5が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたはCNである、請求項1に記載の化合物。
- R6が、水素、ハロゲン、および、CNから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R7が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R8が、アミノ、アルキルアミノ、および、ジアルキルアミノから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1個のR9が存在しており、ならびに、各R9が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、および、CNから独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式:
式中、LはOまたはNR7であり、
式中、R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8であり;
式中、R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、および、CNから選択され;
式中、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、SO2R8、ならびに、COR8から選択されるが、ただし、AがNである場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;
式中、R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;
式中、R7は、水素、C1〜C6アルキル、または、C1〜C6ハロアルキルであり;ならびに
式中、R8は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである)
によって表される構造を有する化合物を、式:
式中、WはCR6またはNであり;
式中、ZはCR6aまたはNであり;
ただし、WおよびZの一方のみがNであり;
式中、存在する場合、R6は、水素、ハロゲン、CN、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキルから選択され;
式中、R6aおよびR6bの各々は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから独立して選択され;ならびに
式中、R6cは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択される)によって表される構造を有する第2の化合物と反応させ、
これにより、式:
- X1がフルオロであり、および、X2がブロモまたはヨードである、請求項12に記載の方法。
- 哺乳動物におけるmGluR5活性に関連する障害の処置方法であって、式:
式中、LはOまたはNR7であり、
式中、QはCR6cまたはNであり;
式中、VはCR6bまたはNであり;
式中、WはCR6またはNであり;
式中、ZはCR6aまたはNであり;
ただし、Q、V、WおよびZの1個または2個は同時にNであり;
R1が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり;式中、R1は0〜3個のR9で置換されており;
式中、R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8であり;
式中、R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、および、CNから選択され;
式中、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、SO2R8、ならびに、COR8から選択されるが、ただし、AがNである場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;
式中、R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、SO2R8、および、COR8から選択され;
式中、存在する場合、R6は、水素、ハロゲン、CN、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキル、および、C1〜C6ハロアルキルから選択され;
式中、存在する場合、R6aは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;
式中、存在する場合、R6bは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;
式中、R6cは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および、C1〜C6ハロアルコキシから選択され;
式中、R7は、水素、C1〜C6アルキル、または、C1〜C6ハロアルキルであり;
式中、R8は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり;ならびに
式中、存在する場合、各R9は、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、C3〜C4ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、CN、SO2R8、または、COR8である)によって表される構造を有する少なくとも1種の化合物;
または、その薬学的に許容可能な塩を、
前記哺乳動物における前記障害を処置するための有効量で、前記哺乳動物に投与するステップを含む、上記方法。 - LがOである、請求項15に記載の方法。
- R1が、各々が独立して0〜3個のR9で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記障害が、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および/または精神医学的障害である、請求項15に記載の方法。
- 前記障害が、嗜癖、不安、自閉症圏障害、脆弱x症候群、胃食道逆流症(GERD)、パーキンソン病、および、疼痛から選択される、請求項19に記載の方法。
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