JP2013503145A - マニジピンの多形形態 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本発明は、新規多形形態のカルシウムチャンネル遮断薬及びその製造方法に関する。
特に、本発明は、新規多形形態のマニジピン及びその医薬として許容し得る塩に関する。また、本発明は、前記新規多形の製造方法に関する。
マニジピン(化学的には、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-3,5-ピリジンジカルボン酸2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エチルメチルエステルと称される)は、ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル遮断薬である。これは、フラニジピンとしても知られ、下記に示される構造(I)で表される。
Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, (9), 3787-3797は、融点によって特徴付けられるマニジピン二塩酸塩の2つの結晶形態:α形態及びβ形態を開示している。
更に該文献のデータは、マニジピンが、結晶性塩基、及びマニジピン二塩酸塩一水和物形態で存在し得ることを示している。
FR2924223は、ラマンスペクトルを使用するマニジピン二塩酸塩の多形純度の決定方法を開示している。これは、所定の多形純度を有するマニジピン二塩酸塩の製造に使用され得る。
結果として、増大した溶解度を有するマニジピンの結晶形態及びその医薬として許容し得る塩、並びにその製造方法、医薬組成物、及び使用方法を提供することは、当該分野に対する大きな貢献となり得る。
本発明の目的は、様々な多形のマニジピン及びその医薬として許容し得る塩を提供することである。
本発明の別の目的は、新規多形のマニジピン及びその医薬として許容し得る塩の製造方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は、産業上有利で、費用効率が良く、かつ環境に配慮した、高純度のマニジピンを高収率で製造するための方法を提供することである。
したがって、本発明は、これら新規形態を高純度かつ高収率で製造するための方法も提供する。
該新規形態のそれぞれは、固有の粉末X線回折パターンによって識別される。
また、本発明は、新規マニジピン形態I〜VIIを含む医薬組成物を製造するための方法を提供する。
本発明は更に、マニジピン及びその医薬として許容し得る塩が有用である疾患又は症状の治療方法を提供する。
該方法の利点として、簡易性、環境保全性、及び商業利用への適合性が挙げられる。
本発明は、新規結晶形態のマニジピン及びその医薬として許容し得る塩、該新規形態のマニジピン及びその医薬として許容し得る塩の高純度かつ高収率な製造方法、及びそれらを含む医薬組成物を提供する。該方法の利点として、簡易性、環境保全性、及び商業利用への適合性が挙げられる。
本発明は、更に多形の製造方法を提供する。
別の態様において、本発明は、新規形態Iのマニジピン二塩酸塩の高収率かつ高純度な製造方法を提供する。また、本発明は、形態Iのマニジピン二塩酸塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施態様において、結晶多形形態Iのマニジピン二塩酸塩は、10.94、13.50、20.90、21.14、及び24.86±0.2°2θにピークを有するXRDパターンを有する。該XRDパターンは、13.82、16.40、20.72、24.50、及び24.58°2θ±0.2°2θに更なるピークを含み得る。
好ましい実施態様において、形態Iのマニジピン二塩酸塩は、ラセミ体の形態で提供される。
別の態様において、本発明は、新規形態IIのマニジピン二塩酸塩の高収率かつ高純度な製造方法を提供する。また、本発明は、形態IIのマニジピン二塩酸塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施態様において、本発明の形態IIは、10.94、22.02、22.74、及び22.84±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。該XRDパターンは、13.5、17.52、及び21.02 ±0.2°2θに更なるピークを含み得る。
好ましい実施態様において、形態IIのマニジピン二塩酸塩は、ラセミ体の形態で提供される。
別の態様において、本発明は、新規形態IIIのマニジピン二塩酸塩の高収率かつ高純度な製造方法を提供する。また、本発明は、形態IIIのマニジピン二塩酸塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施態様において、本発明の形態IIIは、9.06、13.44、20.98、21.70、21.80、21.92、22.80、及び24.42±0.2°2θにピークを含むX線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。該XRDパターンは、10.90、14.28、15.80、18.28、27.60、及び27.70±0.2°2θに更なるピークを含み得る。
好ましい実施態様において、該形態IIIのマニジピン二塩酸塩は、ラセミ体の形態で提供される。
別の態様において、本発明は、新規形態IVのマニジピン二塩酸塩の高収率かつ高純度な製造方法を提供する。また、本発明は、形態IVのマニジピン二塩酸塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施態様において、本発明の形態IVは、12.58、20.34、及び23.36±0.2°2θにピークを含むX線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。該XRDパターンは、7.90、10.10、18.98、22.28、26.62、及び28.32±0.2°2θに更なるピークを含み得る。
好ましい実施態様において、該形態IVのマニジピン二塩酸塩は、ラセミ体の形態で提供される。
別の態様において、本発明は、新規形態Vのマニジピン二塩酸塩の高収率かつ高純度な製造方法を提供する。また、本発明は、形態Vのマニジピン二塩酸塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施態様において、本発明の形態Vは、X線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。
本発明の別の態様により、マニジピン二塩酸塩をメタノールに還流で溶解させること、真空下で乾燥するまで濃縮すること、沈殿した非晶質形態Vのマニジピン二塩酸塩を単離すること、及び真空下、約40〜45℃で少なくとも10時間乾燥させることを含む、形態Vの製造方法が提供される。該方法によって製造される非晶質形態Vのマニジピン二塩酸塩は、上記形態であり得る。
形態I、II、III、IV、又はVの製造に使用されるマニジピン二塩酸塩は、任意の多形形態であるか、又は任意の多形形態の混合物であり得る。
別の態様において、本発明は、新規形態VIのマニジピン塩基の高収率かつ高純度な製造方法を提供する。また、本発明は、形態VIのマニジピン塩基を含む医薬組成物を提供する。
一実施態様において、本発明の形態VIは、5.08、14.04、15.40、20.60、及び21.94±0.2°2θにピークを含むX線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。該XRDパターンは、15.08、18.96、19.44、及び22.26±0.2°2θに更なるピークを含み得る。
好ましい実施態様において、形態VIのマニジピン塩基は、ラセミ体の形態で提供される。
別の態様において、本発明は、新規形態VIIのマニジピン塩基の高収率かつ高純度な製造方法を提供する。また、本発明は、形態VIIのマニジピン塩基を含む医薬組成物を提供する。
一実施態様において、本発明の形態VIIは、X線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。
別の実施態様において、結晶多形VIIのマニジピン塩基は、図7に示されるXRDパターンを有することによって特徴付けられる。
形態VI又はVIIの製造に使用されるマニジピン塩基は、任意の多形形態であるか、又は任意の多形形態の混合物であり得る。
発明の方法は、任意形態のマニジピンの精製方法として、及び新規多形の製造方法として使用され得る。
したがって、本発明は、ヒトに有効量のマニジピンの形態を投与することによる、マニジピンの投与に応答することが公知の疾患又は障害に罹患しているヒトを治療する方法を提供する。
ここで、本発明は、本発明の範囲を何ら限定しない下記実施例によって、更に例示される。
(マニジピン塩基の製造)
トルエン(35ml)中のベンズヒドリルピペラジン(7.28g)の溶液に、室温でジメチルホルムアミド(70ml)、2-クロロエタノール(5ml)及び炭酸カリウム(5g)を加えた。一定の撹拌を14〜16時間行いながら、該反応塊を還流まで加熱した。反応塊を冷却し、ろ過し、真空下で濃縮して2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)エタノール(収量:7.5g)を得た。
(マニジピン二塩酸塩の製造)
マニジピン塩基をアセトン(15ml)に溶解させた。一定の撹拌を行いながら、該溶液のpHをIPA-HCl溶液で1〜1.5に調整して、マニジピン二塩酸塩を得た。該反応塊をろ過し、2時間乾燥させた(収量:3g)。
(結晶形態Iのマニジピン二塩酸塩の製造)
マニジピン二塩酸塩(16g)をメタノール(320ml)に65℃で溶解させた。一定の撹拌を4時間行いながら、該溶液を室温まで冷却した。得られた固体をろ過し、メタノールで洗浄し、真空下、約40〜45℃で10〜12時間乾燥させて、形態Iの結晶(収量:14.6g)(純度:99.81%)を得た。該多形をXRDで特徴付けた。
(結晶形態IIのマニジピン二塩酸塩の製造)
マニジピン二塩酸塩(0.5g)をメタノールと変性エタノールとの混合物(1:1)(8ml)に65℃で溶解させた。該透明溶液をゆっくりと冷却し、室温で12〜14時間撹拌した。得られた固体をろ過し、メタノールで洗浄し、真空下、約40〜45℃で10〜12時間乾燥させて、形態IIの結晶(収量:0.4g)(純度:99.89%)を得た。該多形をXRDで特徴付けた。
(結晶形態IIIのマニジピン二塩酸塩の製造)
マニジピン二塩酸塩(0.5g)をメタノールとトルエンとの混合物(1:1)(4.5ml)に75℃で溶解させた。該透明溶液をゆっくりと冷却し、室温で12〜14時間撹拌した。次いで、得られた固体をろ過し、メタノールで洗浄し、真空下、約45℃で10〜12時間乾燥させて、形態IIIの結晶(収量:0.4g)(純度:99.81%)を得た。該多形をXRDで特徴付けた。
(結晶形態IVのマニジピン二塩酸塩の製造)
マニジピン二塩酸塩(0.5g)をトルエンと変性エタノールとの混合物(1:1)(9.5ml)に75〜80℃で溶解させた。該透明溶液をゆっくりと冷却し、室温で12〜14時間撹拌した。得られた固体をろ過し、変性エタノールで洗浄し、真空下、約45℃で10〜12時間乾燥させて、形態IVの結晶(収量:0.35g)(純度:99.87%)を得た。該多形をXRDで特徴付けた。
(非晶質形態Vのマニジピン二塩酸塩の製造)
マニジピン二塩酸塩(1g)をメタノール(20ml)に65℃で溶解させた。溶媒を真空下、50℃未満で完全に蒸留した。得られた固体を真空下、40〜45℃で少なくとも10時間乾燥させて、非晶質形態V(収量:0.9g)(純度:99.80%)を得た。該非晶質形態をXRDで特徴付けた。
(結晶形態VIのマニジピン塩基の製造)
マニジピン塩基(1g)をメタノール(2ml)に45℃で溶解させた。該溶液を室温まで冷却した。n-ヘプタン(20ml)を該透明溶液に加えた。撹拌を10〜12時間続け、沈殿物をろ過し、n-ヘプタンで洗浄した。単離した化合物を真空下、45〜50℃で10〜12時間乾燥させた(収量:0.8g)(純度:99.79%)。該多形形態VIをXRDで特徴付けた。
(非晶質形態VIIのマニジピン塩基の製造)
マニジピン塩基(1g)を二塩化メチレン(5ml)に60℃で溶解させた。溶媒を完全に蒸留した。次いで、得られた化合物を単離し、真空下、45〜50℃で10〜12時間乾燥させた(収量:0.9g)(純度:99.77%)。該非晶質形態VIIをXRDで特徴付けた。
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