FR2924223A1 - Procede de determination de la purete polymorphe du dichlorhydrate de manidipine. - Google Patents
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Abstract
On décrit un procédé de détermination de la pureté polymorphe du dichlorhydrate de manidipine polymorphe beta dans un comprimé pharmaceutique utilisant des informations spectrales Raman, comprenant les étapes consistant à :i) préparer une série d'échantillons connus, chacun des échantillons connus comprenant une quantité de polymorphe beta et une quantité de polymorphe alpha, dans lesquels, dans chacun des échantillons connus, la quantité totale des composés reste la même tandis que leur rapport est modifié ;ii) acquérir les spectres Raman des différents échantillons connus ;iii) sélectionner un ou plusieurs signaux de longueurs d'onde pour chaque forme afin que les différences spectrales qui apparaissent dans chacun des échantillons connus soient essentiellement appréciables et de sorte que les signaux des excipients n'interfèrent pas ;iv) effectuer une analyse statistique des données spectrales de la série des échantillons connus ;v) recueillir les données spectrales d'un échantillon comprenant le dichlorhydrate de manidipine polymorphe beta avec une pureté polymorphe inconnue ; etvi) calculer la pureté polymorphe du polymorphe beta.
Description
PROCEDE DE DETERMINATION DE LA PURETE POLYMORPHE DU DICHLORHYDRATE DE MANIDIPINE
Domaine de l'invention La présente invention concerne d'une façon générale un procédé de détermination de la pureté polymorphe. Plus spécifiquement, la présente invention se réfère à un procédé de détermination de la pureté polymorphe de dichlorhydrate de manidipine polymorphe sous une forme pharmaceutique posologique solide en utilisant des informations de spectroscopie Raman.
Arrièreùplan de l'invention La capacité de se trouver dans différentes structures cristallines est connue sous le nom de polymorphisme et est connue comme se vérifiant dans de nombreux composés organiques. Ces différentes formes cristallines sont connues comme des modifications polymorphes ou polymorphes et sont réalisées dans leur état cristallin. Tandis que les modifications polymorphes ont la même composition chimique, elles diffèrent dans l'empaquetage, dans la disposition géométrique et dans d'autres propriétés descriptives de l'état solide cristallin.
Le polymorphisme est un phénomène important à considérer dans le développement pharmaceutique, puisque différents polymorphes ont des propriétés physiques différentes à l'état solide, qui à leur tour peuvent influencer la stabilité physique, les propriétés de dissolution et donc la biodisponibilité des médicaments. Il est donc essentiel d'évaluer le polymorphisme pour pouvoir sélectionner la forme cristalline d'un médicament la plus adaptée relativement à sa stabilité et sa biodisponibilité. En outre, il est bien connu que pendant les procédures de préparation, comme le séchage, le broyage, la compression de formes posologiques solides comme les comprimés, des transformations polymorphes peuvent avoir lieu (également connues sous le nom de transitions) avec la formation de quantités significatives de la forme cristalline indésirable.
Ces transitions peuvent être responsables de phénomènes comme le durcissement postùcompression des comprimés et, puisque différents polymorphes peuvent également avoir des solubilités différentes et des vitesses d'hydrolyse différentes, elles peuvent considérablement influencer tant les propriétés de dissolution que la stabilité chimique du médicament. A la lumière de toutes ces considérations, il est très important de mesurer si la pureté polymorphe de la forme cristalline choisie du médicament est maintenue sous la forme posologique solide finale. Le dichlorhydrate de manidipine {ester 2ù[4ù(diphénylméthyl)ùl pipérazinyl]éthylméthylique d'acide ( )ù1,4ùdihydroù2,6ùdiméthylù4ù(3ùnitrophényl)ù3, 5ùpyridinedicarboxylique} est une dihydropyridine bloquante du canal calcique utile pour le traitement de l'hypertension, décrite pour la première fois dans le brevet européen EP 94195. La manidipine existe sous deux formes polymorphes connues comme la 15 forme a et la forme R. Cette dernière, dont la préparation est décrite dans le brevet JP 1284729, est utilisée pour la fabrication des comprimés actuellement sur le marché puisque la forme a est moins stable. Dans le but de distinguer les deux formes cristallines, les techniques 20 analytiques les plus amplement utilisées sont la spectroscopie IR, la diffractométrie de poussières aux rayons X (XRD) et la calorimétrie à balayage différentiel (DSC). Toutefois, ces techniques ne peuvent pas être utilisées pour la détermination quantitative de la pureté polymorphe du polymorphe de dichlorhydrate de 25 manidipine dans les formes posologiques solides, puisque ses signaux et/ou son pic de fusion sont couverts par ceux des excipients généralement utilisés pour la préparation des comprimés. Donc, il est nécessaire de trouver un procédé pour déterminer la pureté polymorphe du dichlorhydrate de manidipine polymorphe dans une forme 30 posologique solide à usage oral comme un comprimé. En particulier, il serait très avantageux de fournir un procédé rapide, spécifique et précis et un appareillage correspondant pour identifier la présence de polymorphe cristallin a indésirable en une quantité inférieure ou égale à 15% dans les comprimés contenant du dichlorhydrate de manidipine cristalline polymorphe 13.
Résumé de l'invention L'invention concerne un procédé de détermination de la pureté polymorphe du dichlorhydrate de manidipine polymorphe 13 dans un comprimé pharmaceutique, en utilisant des informations spectrales Raman, comprenant les étapes consistant à: i) préparer une série d'échantillons connus, chacun d'eux comprenant une quantité de polymorphe 13 et une quantité de polymorphe a, où, dans chacun des échantillons connus, la quantité totale des composés reste la même tandis que leur rapport est modifié ; ii) enregistrer les spectres Raman des différents échantillons connus ; iii) sélectionner un ou plusieurs signaux de longueurs d'onde pour chaque forme afin que les différences spectrales qui se génèrent dans chacun des échantillons connus soient essentiellement appréciables et que les signaux des excipients n'interfèrent pas ; iv) effectuer une analyse de régression partielle des moindres carrés des 20 données spectrales de la série des échantillons connus ; v) recueillir les données spectrales d'un échantillon comprenant du dichlorhydrate de manidipine polymorphe 13 ayant une pureté polymorphe inconnue ; et vi) calculer la pureté polymorphe du polymorphe 13. 25 L'invention concerne également un procédé de fabrication de comprimés pharmaceutiques comprenant du dichlorhydrate de manidipine polymorphe 13 en tant qu'ingrédient actif avec une pureté polymorphe égale ou supérieure à 85% sur la base de la quantité totale de l'ingrédient actif, ledit procédé comprenant les étapes consistant à : 30 a) mélanger le dichlorhydrate de manidipine avec des excipients adaptés choisis parmi les classes des charges, des liants et des agents désintégrants ; b) éventuellement, granuler le mélange obtenu avec de l'eau et le sécher , c) ajouter un agent glissant au mélange ; d) compresser le mélange en obtenant des comprimés ; e) éventuellement, distribuer les comprimés dans un emballage en plaquette ; et f) déterminer la pureté polymorphe du dichlorhydrate de manidipine polymorphe dans les comprimés finaux en utilisant le procédé décrit ici.
L'invention concerne également des comprimés pharmaceutiques comprenant du dichlorhydrate de manidipine polymorphe en tant qu'ingrédient actif ayant une pureté polymorphe égale ou supérieure à 85% sur la base de la quantité totale de l'ingrédient actif, dans lesquels la pureté polymorphe de l'ingrédient actif a été déterminée par le procédé décrit ciûdessus.
Brève description des figures La figure 1 montre le spectre Raman typique du dichlorhydrate de manidipine de forme comme matériau de départ. La figure 2 montre le spectre Raman typique du dichlorhydrate de 20 manidipine de forme a comme matériau de départ. La figure 4 montre le spectre Raman d'un comprimé comprenant 10 mg de dichlorhydrate de manidipine de forme comme ingrédient actif et les excipients suivants : lactose ayant une granulométrie de 200 mesh, amidon, Klucel LF, LHPCûLH 1l, riboflavine et stéarate de magnésium (comprimés Iperten ). 25 La figure 5 montre le spectre Raman d'un comprimé comprenant 10 mg de dichlorhydrate de manidipine de forme a comme ingrédient actif et les excipients suivants : lactose ayant une granulométrie de 200 mesh, amidon, Klucel LF, LHPCûLH 1l, riboflavine et stéarate de magnésium. La figure 3 montre les spectres Raman obtenus dans la région spectrale 30 1800û1400 cm-' pour une série d'échantillons sous forme de comprimés comprenant des quantités fixes de dichlorhydrate de manidipine de forme et de forme a dans différents rapports et les excipients suivants : lactose ayant une granulométrie de 200 mesh, amidon, Klucel LF, LûHPCûLH 11, riboflavine et stéarate de magnésium.
Description détaillée de l'invention La présente invention concerne un procédé de détermination de la pureté polymorphe dans un comprimé pharmaceutique comprenant du dichlorhydrate de manidipine polymorphe, dont la pureté polymorphe est inconnue. Le procédé utilise des informations spectrales Raman et les spectres sont enregistrés simplement par insertion de l'échantillon dans la cellule.
N'importe quel appareil Raman à transformée de Fourier (FT) peut être avantageusement utilisé, par exemple les appareils disponibles dans le commerce auprès de PerkinûElmer, MA, USA, Kaiser Optical Systems, MI, USA, Jasco, Tokyo, Japon, et Bruker, Ettlinger, Allemagne. Le spectre Raman du dichlorhydrate de manidipine de forme servant de 15 matière première est indiqué sur la figure 1. Il montre les pics principaux suivants dans l'intervalle 3500û700 cm ' (précision 1 cm-')* : 3340 cm- ' (w) ; 3120û2820 (s) ; 1719 (m) ; 1651 (vs) ; 1622 (m) ; 1578 (m) ; 1532 (m) ; 1480 (m) ; 1438 (m), 1348 (vs) ; 1004 (s) ; 20 Le spectre Raman du dichlorhydrate de manidipine de forme a servant de matière première est indiqué sur la figure 2. Il montre les principaux pics suivants dans l'intervalle 3500û700 cm' (précision 1 cm-')* : 3370 cm-' (w) ; 3130û2800 (s) ; 1669 (s) ; 1657 (s) ; 1626 (m) ; 1603 (m) ; 25 1582 (m) ; 1526 (w) ; 1478 (w) ; 1440 (w) ; 1342 (vs) ; 1004 (s). Il en résulte que les spectres FTûRaman de comprimés comprenant du dichlorhydrate de manidipine sous les formes a et respectivement en mélange avec des excipients, ne montrent pas de signaux dus aux excipients dans la région spectrale comprise entre 1800 et 1400 cm-'. 30 * Légende : vs = très fort ; s = fort ; m = moyen ; w = faible En particulier, le dichlorhydrate de manidipine de forme dans des comprimés comprenant les excipients lactose ayant une granulométrie de 200 mesh, amidon, Klucel LF, LûHPCûLH 11, riboflavine et stéarate de magnésium, montre les pics principaux suivants dans la région 1800û1400 cm-1 (précision 1 cm1) : 1719 cm-1 ; 1651 ; 1622 ; 1578 ; 1532 ; 1480 ; 1438.
Au contraire, la forme a montre les pics principaux suivants : 1669 cm-1 ; 1626 ; 1603 ; 1582 ; 1526 ; 1478 ; 1440. Les spectres des deux polymorphes dans cette région spectrale apparaissent de façon bien distincte, avec des différences évidentes en termes de longueur d'onde et d'intensité de bande et donc, leurs signaux peuvent être utilisés pour déterminer leurs quantités relatives, et donc la pureté polymorphe de la forme 13. Dans une forme particulière de réalisation, les signaux à 1719 cm-1 et à 1669 cm-1 peuvent être utilisés avec des marqueurs diagnostiques et leur rapport est utilisé pour déterminer les quantités relatives des deux formes. En particulier, le procédé de détermination de la pureté polymorphe selon l'invention comprend les étapes suivantes. Tout d'abord, on prépare une série d'échantillons, de préférence sous forme de comprimés, dans lesquels chacun des échantillons comprend des quantités préfixées de dichlorhydrate de manidipine de forme et de dichlorhydrate de manidipine de forme a.
Dans chacun des échantillons, la quantité totale des composés reste la même tandis que le rapport entre eux est changé. La quantité totale des deux composés peut varier selon la capacité de la cellule de l'échantillon de l'instrument FTùRaman. De préférence, on utilise une quantité totale de 10 mg ou 20 mg. On peut utiliser de 5 à 20 échantillons dans lesquels le rapport entre la forme (3 et la forme a peut varier entre 99 :1 et 1 :99. Par exemple, on peut utiliser 10 échantillons dans lesquels le rapport varie entre 95 :5 et 5 :95. Dans une seconde étape, les spectres Raman des différents échantillons connus sont acquis et on choisit un ou plusieurs signaux pour chaque forme dont les longueurs d'onde montrent une importante différence spectrale dans chacun des échantillons connus et ne montrent aucune superposition avec les signaux des excipients présents dans le comprimé.
Dans une troisième étape, on effectue une analyse de régression des moindres carrés des données spectrales des séries des échantillons connus en utilisant le rapport entre les hauteurs ou les superficies des signaux qui sont des marqueurs diagnostiques pour chaque forme.
En variante, on peut avantageusement utiliser d'autres procédés chimiométriques comme l'analyse de régression multivariée ou un modèle particulier de régression multivariée connu comme régression partielle des moindres carrés, tous deux amplement utilisés pour relier les données spectrales avec des modifications de composition connues. Un résumé de procédés chimiométriques peut se trouver dans R. G. Brereton, Chemometrics ùData analysis for the laboratory and chemical plant, Wiley & Sons, 2003, et dans M. J. Adams, Chemometrics In Analytical Spectroscopy 2ème Ed. Royal Society of Chemistry (2004). Enfin, on acquiert les données spectrales d'un échantillon contenant du dichlorhydrate de manidipine de forme (3 ayant une pureté polymorphe inconnue dans une quantité égale à celle de la quantité totale dans chacun des échantillons connus et on calcule la pureté polymorphe inconnue du polymorphe (3 dans l'échantillon. Avantageusement, l'échantillon comprenant le dichlorhydrate de manidipine de forme (3 ayant une pureté polymorphe inconnue est sous la forme d'un comprimé pharmaceutique à usage oral, comprenant de 5 à 40 mg de dichlorhydrate de manidipine (3, en mélange avec un ou plusieurs excipients acceptables en pharmacie comme ceux décrits par exemple dans Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack. Pub., N.Y., USA.
De manière davantage préférée, l'échantillon est sous la forme d'un comprimé comprenant de 10 à 20 mg de dichlorhydrate de manidipine de forme R en mélange avec un ou plusieurs excipients acceptables en pharmacie, choisis parmi les classes de charges comme le lactose, les phosphates, les lubrifiants comme le stéarate de magnésium, le fumarate de stéaryle sodique, les polyéthylèneglycols et les lubrifiants comme la silice colloïdale, les liants comme la cellulose, les agents désintégrants comme la crosprovidone, le glycolate d'amidon sodique, la croscarmellose, l'amidon, l' hydroxypropylcellulose.
On peut ajouter à la formulation également des excipients comme des édulcorants, des arômes, des colorants et d'autres agents d'usage commun. De manière davantage préférée, l'échantillon est un comprimé comprenant 10 mg ou 20 mg de dichlorhydrate de manidipine de forme et vendu sous la marque Iperten ayant, selon le dosage de l'ingrédient actif, la formulation suivante :
Tableau IPERTEN (10 mg) Quantité IPERTEN (20 mg) Quantité unitaire unitaire (mg) (mg) Manidipine*2HC1 10,00 Manidipine*2HC1 20,00 Lactose 200 mesh 119,61 Lactose 200 mesh 132,30 Amidon 17,00 Amidon 20,00 Hydroxypropylcellulose 6,50 Hydroxypropylcellulo se 6,50 (Klucel LF) (Klucel LF) Hydroxypropylcellulose 17,00 Hydroxypropylcellulose 20,00 (LùHPCùLH 11) (LùHPCùLH 11) Riboflavine 0,04 Riboflavine 0,20 Stéarate de Mg 0,85 Stéarate de Mg 1,00 Quantité Totale 170,00 Quantité Totale 200,00 Les comprimés peuvent être distribués en emballages communément constitués de poly(chlorure de vinyle) (PVC) ou de pellicules multicouches de poly(chlorure de vinylidène) PVDC et scellées avec une lamelle d'aluminium. L'invention concerne également un procédé pour la fabrication de comprimés pharmaceutiques comprenant du dichlorhydrate de manidipine polymorphe comme ingrédient actif ayant une pureté polymorphe égale ou supérieure à 85% sur la base de la quantité totale de l'ingrédient actif, ledit procédé comprenant l'étape consistant à déterminer la pureté polymorphe du dichlorhydrate de manidipine polymorphe dans les comprimés finaux au moyen de la spectroscopie Raman. Avantageusement, ce procédé comprend les étapes consistant à : a) mélanger le dichlorhydrate de manidipine avec des excipients adaptés, choisis dans les classes des charges, des liants et des agents désintégrants ; b) éventuellement, granuler le mélange obtenu avec de l'eau et le sécher ; c) ajouter un agent glissant au mélange et éventuellement un lubrifiant ; d) compresser le mélange en obtenant des comprimés ; e) éventuellement, distribuer les comprimés dans un emballage en plaquette ; et f) déterminer la pureté polymorphe du dichlorhydrate de manidipine polymorphe (3 dans les comprimés finaux au moyen d'informations spectrales Raman. L'étape de granulation peut être réalisée dans un appareil adapté comme un mélangeur à cisaillement élevé, comme le dispositif Diosna ou un dispositif à lit fluidisé. L'information spectrale est analysée avec des logiciels méthodiques ad hoc.
Dans une forme de réalisation de l'invention, après la préparation des comprimés selon la procédure indiquée ciùdessus dans la production en ligne, des échantillons de ces comprimés peuvent être transportés à un laboratoire doté d'un instrument FTùRaman où l'on détermine la pureté polymorphe de l'ingrédient actif au moyen du procédé de l'invention. En variante, l'instrument FTùRaman est situé hors ligne, à la fin de la ligne de production. Dans une forme de réalisation préférée, la pureté polymorphe de l'ingrédient actif dans les comprimés finaux est déterminée en ligne. Ce système d'analyse est particulièrement adapté pour des applications à l'échelle industrielle puisqu'il est continu, rapide et minimise la possibilité que l'échantillonnage puisse influencer les résultats analytiques.
On peut réaliser l'analyse en ligne en faisant passer les comprimés directement sous le rayon laser de l'instrument Raman en utilisant une bande transporteuse. L'analyse peut être effectuée avant que les comprimés ne soient distribués 5 dans un emballage en plaquette ou après leur conditionnement. Avantageusement, avec l'application du procédé de l'invention, il est possible de détecter le dichlorhydrate de manidipine sous forme avec une pureté polymorphe égale ou supérieure à 85%, de préférence égale ou supérieure à 90%, de manière davantage préférée supérieure à 95% p/p sur la base de la quantité 10 totale de l'ingrédient actif. L'exemple suivant illustre mieux l'invention.
EXEMPLE û Evaluation de la Pureté Polymorphe du dichlorhydrate de manidipine Polymorphe Bêta dans des Comprimés IPERTEN 10 MG 15 Dans le but d'explorer la possibilité d'identifier la présence de polymorphe a indésirable dans des comprimés d'Iperten , une série de mesures FTûRaman a été effectuée sur des comprimés comprenant un polymorphe a et un polymorphe en différents rapports de mélange avec un mélange d'excipients qui reflètent la composition réelle des comprimés d'Iperten 10 mg (placébo). 20 Matériaux Le dichlorhydrate de manidipine sous forme a été obtenu auprès de Takeda Chemical Industries. DSC : 217°C ; IR (KBr) : 1719 cm-', 1652, 1622, 1533, 1480, 1458, 1438. Le dichlorhydrate de manidipine sous forme oc a été obtenu par 25 recristallisation d'une solution saturée (environ 25 g/1) de forme dans de l'éthanol absolu, placée pour sédimenter pendant 10 minutes. La solution chaude a été filtrée à travers un filtre en papier dans un entonnoir et laissée à refroidir spontanément à la température ambiante et enfin maintenue à 4°C pendant la nuit. La suspension jaune a été filtrée à la pompe et séchée sous un courant d'air pendant 30 30 minutes. Le solide a été récupéré et encore séché sous vide sur P2O5 pendant 12 h. DSC : 163°C ; IR (KBr) : 1670 cmû1, 1656, 1526, 1478, 1456, 1436.
Le placebo qui reflète la composition réelle des comprimés d'Iperten a été séparé par mélange de lactose ayant une granulométrie de 200 mesh,, d'amidon, de Klucel LF, de LùHPCùLH 1l, de riboflavine et de stéarate de magnésium en des rapports en poids de 74,6 : 10,7 : 3,5 : 10, 7 : 0,02 : 0,48, respectivement.
Instrumentation Un spectrophotomètre Perkin Elmer FTùRaman système 2000R, muni d'un détecteur INGAAS, source RAMDPY1 et séparateur de faisceau QUARTZ. Les spectres ont été acquis dans les conditions suivantes : • Gamme de balayage : 4000ù200 cm-1 • Nombre d'accumulations : 64 • Résolution : 4 cm-1 • Gain : 1 • Apodisation : forte • dimension BùStop : 21 mm • dimension JùStop : 8 mm • Correction de phase : Magn
Préparation de mélanges physiques de manidipine *2HC1 a et 13 20 Neuf mélanges physiques ont été préparés (PM 1ù9) des deux polymorphes de manidipine*2 HC1 : PM1 : 10,6 mg forme a + 0 mg forme + 159,7 mg placebo ; 10 15 25 PM2 : 9,8 mg PM3 : 8,6 mg PM4 : 5,3 mg PM5 : 2,7 mg PM6 : 2,0 mg PM7 : 1,2 mg PM8 : 0,6 mg forme a + 0,8 mg forme + 159,2 mg placebo forme a + 1,7 mg forme + 159,2 mg placebo forme a + 5,0 mg forme + 160,6 mg placebo forme a + 7,6 mg forme + 160,2 mg placebo forme a + 7,9 mg forme + 158,8 mg placebo forme a + 9,7 mg forme + 159,4 mg placebo ; forme a + 10,3 mg forme + 157,4 mg placebo ; 30 PM9 : 0 mg forme a + 11,0 mg forme + 162,2 mg placebo. Chaque mélange physique a ensuite été compressé.
Mise en oeuvre du procédé Les figures 1 et 2 montrent les spectres Raman typiques respectivement de la manidipine*HC1 de forme et de forme a comme matériaux de départ.
Les figures 4 et 5 montrent par contre les spectres des comprimés correspondants. En recherchant une bande à considérer comme diagnostic pour le polymorphe a, on a choisi la bande à 1669 cm-', qui se situe en dehors de la région des signaux de manidipine R.
Sur la figure 3, est indiquée une superposition des spectres Raman dans la région spectrale 1800û1400 cm-' pour les échantillons en forme de comprimés obtenus des mélanges physiques PM1, PM4, PM6, PM7 et PM9. Comme on peut le voir, le signal à 1669 cm-' peut être clairement distingué dans tous les échantillons analysés.
Une analyse de régression des moindres carrés des données spectrales des séries d'échantillons PM1ûPM9 a été effectuée, en utilisant le rapport entre les zones des signaux à 1719 cm-' pour la forme et 1669 cm-' pour la forme a, ensuite, le spectre Raman d'un comprimé d'Iperten 10 mg comprenant du dichlorhydrate de manidipine de forme ayant une pureté polymorphe inconnue.20
Claims (13)
1. Procédé de détermination de la pureté polymorphe du dichlorhydrate de manidipine polymorphe [3 dans un comprimé pharmaceutique, en utilisant des informations spectrales Raman, comprenant les étapes consistant à : i) préparer une série d'échantillons connus, chacun des échantillons connus comprenant une quantité de polymorphe `3 et une quantité de polymorphe a, dans lesquels, dans chacun des échantillons connus, la quantité totale des composés reste la même tandis que leur rapport est changé ; ii) acquérir les spectres Raman des différents échantillons connus ; iii) sélectionner un ou plusieurs signaux de Iongueurs d'onde pour chaque forme de sorte que les différences spectrales qui apparaissent dans chacun des échantillons connus soient davantage appréciables et de sorte que les signaux des excipients n'interfèrent pas ; iv) effectuer une analyse statistique des données spectrales des séries des échantillons connus ; v) recueillir les données spectrales d'un échantillon comprenant du dichlorhydrate de manidipine polymorphe (3 ayant une pureté polymorphe inconnue ; et vi) Calculer la pureté polymorphe du polymorphe [3.
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'échantillon comprenant le dichlorhydrate de manidipine polymorphe 13 ayant une pureté polymorphe inconnue est sous forme de comprimés.
3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le comprimé comprend du dichlorhydrate de manidipine polymorphe [3 dans une quantité de dosage entre 5 et 40 mg.
4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel le comprimé comprend du dichlorhydrate de manidipine polymorphe [3 dans une quantité de dosage de 10 mg. 2924223 X14
5. Procédé selon la revendication 3, dans lequel le comprimé comprend du dichlorhydrate de manidipine polymorphe Ç dans une quantité de dosage de 20 mg.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications de 3 à 5 dans lequel le comprimé comprend un ou plusieurs excipients conventionnels acceptables en pharmacie comme le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium.
7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le comprimé comprend les excipients suivants : lactose ayant une granulométrie de 200 mesh, amidon, Klucel LF, LùHPCùLH II, riboflavine et stéarate de magnésium.
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel les excipients sont en un rapport en poids de 74,6 : 10,7 : 3,5 : 10,7 : 0,02 : 0,48, respectivement.
9. Procédé de fabrication de comprimés pharmaceutiques comprenant du dichlorhydrate de manidipine polymorphe f3 comme ingrédient actif ayant une pureté polymorphe égale ou supérieure à 85% sur la base de la quantité totale de l'ingrédient actif, ledit procédé comprenant les étapes consistant à : a) mélanger le dichlorhydrate de manidipine avec les excipients adaptés choisis entre les classes des charges, des liants, et des agents désintégrants ; b) éventuellement granuler le mélange obtenu avec de l'eau et le sécher ; c) ajouter un agent glissant au mélange ; d) compresser le mélange en obtenant des comprimés ; e) éventuellement, distribuer les comprimés dans un emballage en plaquette, caractérisé en ce qu'il comporte une étape f) consistant à déterminer la pureté polymorphe du dichlorhydrate de manidipine polymorphe f3 dans les comprimés finaux en utilisant le procédé de la revendication 1.
10. Procédé selon la revendication 9 dans lequel l'étape f) est effectuée en ligne.A5
11. Comprimé pharmaceutique obtenu par le procédé de fabrication de la revendication 9, comprenant du dichlorhydrate de manidipine polymorphe R comme ingrédient actif ayant une pureté polymorphe égale ou supérieure à 85% sur la base de la quantité totale de l'ingrédient actif.
12. Comprimé pharmaceutique selon la revendication 11 dans lequel la pureté polymorphe est égale ou supérieure à 90%.
13. Comprimé pharmaceutique selon la revendication 12 dans lequel la pureté polymorphe est supérieure à 95%.
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| ITMI20072226A1 (it) | 2009-05-24 |
| ES2328438A1 (es) | 2009-11-12 |
| GR20070100763A (el) | 2009-06-12 |
| ES2328438B2 (es) | 2010-08-10 |
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Effective date: 20120831 |