JP2013501839A - Ｆｇｆ受容体活性化ｎ−アシル８糖類、これの調製、およびこれの治療的使用 - Google Patents

Ｆｇｆ受容体活性化ｎ−アシル８糖類、これの調製、およびこれの治療的使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）
Figure 2013501839

を有するＦＧＦ受容体活性化Ｎ−アシル８糖に関し、式中、Ｒ１は１つまたは複数のアリールまたはシクロ基によって場合により置換されるＯ−アルキル基であり、Ｒ２はＯＳＯ３−またはヒドロキシル基であり、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、またはアルキル−シクロアルキル基であり、Ｒ４は式（ＩＩ）を有する２糖であり、Ｒ６は式（ＩＩＩ）を有する２糖であり、およびＲ８は式（ＩＶ）を有する２糖であり、ここでＲ５、Ｒ７およびＲ９は、ＯＳＯ３またはヒドロキシル基を有する。本発明は、前記８糖の調製およびこれの治療的使用にさらに関する。

Description

本発明は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ系のアゴニストであるＮ−アシル８糖類、ならびにこれの調製および治療的使用に関するものである。
血管新生は、新たな毛細血管の発生過程である。血管閉塞の間に、血管新生は動脈新生（毛細血管の拡張）と相まって、閉塞部位の脈管再生を改善する。複数の成長因子、例えば線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）が新生血管形成過程を刺激することが、インビトロおよびインビボで示されてきた。
ＦＧＦは、２３の構成要素のファミリである。ＦＧＦ２（または塩基性ＦＧＦ）は、１８ｋＤａタンパク質である。ＦＧＦ２は培養中の内皮細胞において、これの増殖および移動ならびにプロテアーゼの産生を誘発する。ＦＧＦ２はインビボで新生血管形成を促進する。ＦＧＦ２は、２つのクラスの受容体である、チロシンキナーゼ活性を有する高親和性受容体（ＦＧＦＲ）およびヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）型の低親和性受容体を介して、内皮細胞と相互作用する。
チロシンキナーゼ活性を有する細胞表面受容体は、２量体形で２個のリガンド分子および１個のヘパラン硫酸分子から形成された複合体と結合することが公知である。本複合体の形成は、血管新生に関与する２つの主要な過程である細胞増殖および移動の活性化を生じる、細胞内シグナルのカスケードを引き起こす。
このようにしてＦＧＦ２およびこれの受容体は、血管新生過程の活性化または阻害を目的とした治療のための、きわめて適切な標的となる。
合成オリゴ糖は、ＦＧＦ受容体との相互作用の研究の主題でもある（Ｃ．Ｔａｂｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，７，２００３−２０１２；Ｃ．Ｎｏｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２００６，１２，８６６４−８６８６）。
本発明者らは今や、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ複合体の形成を容易にすること、このようにして内皮細胞のインビトロ生存を促進すること、ならびに新しい血管のインビトロおよびインビボ形成を増加させることができる、新規合成オリゴ糖を見出している。
Ｃ．Ｔａｂｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，７，２００３−２０１２ Ｃ．Ｎｏｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２００６，１２，８６６４−８６８６
本発明の１つの目的は、式（Ｉ）：
Figure 2013501839
 に相当する新規８糖化合物であり、
式中、
波線は、グルコサミン単位のピラノース環平面の下または上のどちらかに位置する結合を示し、
Ｒ１は基Ｏ−アルキルを表し、前記アルキル基は、１から１６個の炭素原子を含み、アリールおよびシクロアルキル基から選ばれた、同じであり得るまたは異なり得る１つまたは複数（例えば１または２個）の基によって場合により置換され、
Ｒ２は、基ＯＳＯ３ −またはヒドロキシル基のどちらかを表し、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはアルキル−シクロアルキル基を表し、ならびに
Ｒ４は、式（ＩＩ）：
Figure 2013501839
 の２糖を表し、
式中、
Ｒ３は上で定義した通りであり、
Ｒ５は、基ＯＳＯ３ −またはヒドロキシル基のどちらかを表し、および
Ｒ６は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2013501839
 の２糖を表し、
式中、
Ｒ３は上で定義した通りであり、
Ｒ７は、基ＯＳＯ３ −またはヒドロキシル基のどちらかを表し、および
Ｒ８は、式（ＩＶ）：
Figure 2013501839
 の２糖を表し、
式中、
Ｒ３は上で定義した通りであり、
Ｒ９は、基ＯＳＯ３ −またはヒドロキシル基のどちらかを表す。
本発明の状況では、および本文中で別途言及しない限り、以下の定義が当てはまる。
アルキル基：直鎖または分枝飽和脂肪族基。本文中で別途指摘しない限り、このようなアルキル基は好都合には、１から６個の間の炭素原子を含む。言及され得る例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどの基を含む。
シクロアルキル基：３から６個の炭素原子を含む環式アルキル基、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル基、
アルキル−シクロアルキル基：これ自体はシクロアルキル基によって置換され，前記アルキルおよびシクロアルキル基は上で定義した通りである、アルキル基、ならびに
アリール基：５から１０個の間の炭素原子を含みた環式芳香族基、例えばフェニル基。このようなアリール基は、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、チオアルキル、トリフルオロメチルおよびフェニル基などの１つまたは複数の基によって場合により置換される。
本発明による８糖は合成８糖であり、即ちこれらは、以下の本文で詳細に記載されるように、中間シントンから開始する完全合成によって得られた化合物である。この点で、８糖は、ヘパリンまたは低分子量ヘパリンなどの、多糖の複合混合物からの解重合または単離によって得られたオリゴ糖とは異なる。特に本発明による化合物は、化学合成から生じた明確な構造を有し、および純粋な８糖の形であり、即ちこれらは他の８糖種を含んでいない。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を、酸形またはこれのいずれかの医薬的に許容される塩の形で含む。酸形において、官能基−ＣＯＯ−および−ＳＯ３ −はそれぞれ、−ＣＯＯＨ形および−ＳＯ３Ｈ形である。
「本発明の化合物の医薬的に許容される塩」という用語は、官能基−ＣＯＯ−および／または−ＳＯ３ −の１つまたは複数が医薬的に許容されるカチオンにイオン結合されている化合物を意味する。本発明による好ましい塩は、カチオンがアルカリ金属カチオンから選ばれる、とりわけＮａ＋カチオンである塩である。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の水素または炭素原子が放射性同位体、例えばトリチウムまたは炭素１４Ｃで置き換えられている化合物を含む。このような標識化合物は、リサーチ、代謝または薬物動態研究において、生化学検査のリガンドとして有用である。
本発明による式（Ｉ）の化合物において、以下のことが理解されている。
２糖式（ＩＩ）の２糖は式（Ｉ）で表された２糖単位に、これのグルコサミン単位の１位に位置する酸素原子を介して結合されており、
同様に、式（ＩＩＩ）の２糖は式（ＩＩ）の２糖に、これのグルコサミン単位の１位に位置する酸素原子を介して結合されており、
同様に、式（ＩＶ）の２糖は式（ＩＩＩ）の２糖に、これのグルコサミン単位の１位に位置する酸素原子を介して結合されている。
「グルコサミン単位」という用語は、以下の式を有する単糖単位を意味する。
Figure 2013501839
 本発明による化合物における他の種類の糖単位は、以下の式に相当する、ウロン酸、さらに詳細にはイズロン酸である。
Figure 2013501839
 このようにして、８糖である本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）によって以下のように表すこともでき、式中、イズロン酸単位およびグルコサミン単位は相互に続き、ならびに式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９は先に定義された通りである。
Figure 2013501839
 本発明の主題である式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物の中で、化合物の下位群が挙げられ得て、式中、Ｒ１は、
基Ｏ−アルキルであって、前記アルキル基が５から１６個の炭素原子を含み、および好都合には５から１２個の炭素原子を含む、基Ｏ−アルキル（例えば基−−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−ウンデシルまたは２−プロピル−ペンチル）、
または基Ｏ−アルキルであって、前記アルキル基が１から８個の炭素原子および好都合には３から６個の炭素原子を含み（例えば基−Ｏ−プロピルまたは−−Ｏ−ペンチル）、ならびにアリールおよびシクロアルキル基から選ばれた、同じであり得るまたは異なり得る１または２個の基によって置換されている、基Ｏ−アルキル（例えばフェニルおよびシクロヘキシルなどのシクロアルキル基）
のどちらかを表す。
本発明の主題である式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物の中で、化合物の別の下位群が挙げられ得て、式中、Ｒ３は、２から６個の炭素原子（例えばプロピルまたはペンチル基）を含むアルキル基またはシクロアルキル基（例えばシクロペンチル基）のどちらかを表す。
本発明の主題である式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物の中で、化合物の別の下位群が挙げられ得て、式中、基Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９の少なくとも１個はヒドロキシル基を表す。
本発明の主題である化合物の別の下位群は、基Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９の少なくとも１個がヒドロキシル基を表し、ならびに基Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９の少なくとも１個が基ＯＳＯ３ −を表すようになっている。
本発明による８糖の他の下位群は、先に定義された各下位群について、上に挙げた特徴の幾つかを有し得る。
特に式（Ｉ）の化合物の下位群が挙げられ得て、式中、
Ｒ１は、
基Ｏ−アルキルであって、前記アルキル基が５から１６個の炭素原子、および好都合には５から１２個の炭素原子を含む、基Ｏ−アルキル（例えば基−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−ウンデシルまたは２−プロピル−ペンチル）、
または基Ｏ−アルキルであって、前記アルキル基が１から８個の炭素原子、および好都合には３から６個の炭素原子（例えば基−Ｏ−プロピルまたは−−Ｏ−ペンチル）を含み、アリールおよびシクロアルキル基（例えばフェニルおよびシクロヘキシルなどのシクロアルキル基）から選ばれた、同じであり得るまたは異なり得る、１または２個の基によって置換されている、基Ｏ−アルキル
のどちらかを表し、
Ｒ３は、２から６炭素原子を含みたアルキル基（例えばプロピルまたはペンチル基）またはシクロアルキル基（例えばシクロペンチル基）のどちらかを表し、ならびに
基Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９の少なくとも１個がヒドロキシル基を表す。
本発明の化合物の中で、とりわけ以下の８糖が挙げられ得る。
ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１）、
ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．２）、
ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソヘキシル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソヘキシル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソヘキシル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソヘキシル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．３）、
ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−［（シクロペンチル−カルボニル）−アミノ］−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．４）、
ウンデシル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．５）、
５−フェニル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．６）、
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−［（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）］２−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．７）、
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．８）、
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．９）、
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１０）、
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１１）、
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１２）、
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１３）、
５−フェニル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１４）、
２−プロピル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１５）、
３−シクロヘキシル−プロピル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−アセトアミド−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−アセトアミド−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−アセトアミド−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−アセトアミド−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１６）、
−３−シクロヘキシル−プロピル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１７）、
３，３−ジフェニル−プロピル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１８）、および
５−フェニル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１９）。
本発明による化合物を調製する過程は、原則として、文献で先に報告されたように調製された２糖またはオリゴ糖シントンを使用する。とりわけ特許または特許出願ＥＰ０３０００９９、ＥＰ０５２９７１５、ＥＰ０６２１２８２およびＥＰ０６４９８５４が、ならびにＣ．Ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ ａｎｄ Ｍ．ＰｅｔｉｔｏｕによるＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９３，３２，１６７１−１６９０で公開された発表も参照され得る。これらのシントンは、本発明による８糖の完全保護同等物を与えるために、次に共にカップリングされる。本保護同等物は次に、本発明による化合物に変換される。上で言及したカップリング反応において、「ドナー」２糖またはオリゴ糖であって、これのアノマー炭素上で活性化された「ドナー」２糖またはオリゴ糖は、遊離ヒドロキシルを担持する「アクセプタ」２糖またはオリゴ糖と反応する。
詳細な合成スキームは、続く詳細な実施例で記載される。
本発明はこのようにして、式（Ｉ）／（Ｉ’）の８糖を調製する過程に関し、該過程は、
第１段階において、所望の８糖（Ｉ）の完全保護同等物が合成されること、
第２段階において、最終分子上にスルホナート基を担持することになっている位置が脱保護されて、次にＯ−硫酸化されること、
第３段階において、化合物全体が脱保護されること、および
第４段階において、Ｎ−アシル基が導入されること（基Ｒ３−ＣＯ−の導入）
を特徴とする。
所望の８糖（Ｉ）の完全保護同等物の合成は、当業者に公知である反応に従って、およびグリコシド結合供与オリゴ糖がグリコシド結合受容オリゴ糖とカップリングして、サイズが２つの反応性種のサイズの和と等しい別のオリゴ糖を与える、オリゴ糖の合成のための方法（例えばＧ．Ｊ．Ｂｏｏｎｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），５２，１０９５−１１２１ならびに特許出願ＷＯ９８／０３５５４およびＷＯ９９／３６４４３）を使用して行われる。本シーケンスは、式（Ｉ）の化合物が場合により保護形で得られるまで反復される。所望の最終化合物の性質およびプロフィールは、当業者に周知の規則に従って、各種の合成ステップで使用される化学種の性質を決定する。例えばＣ．Ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ ａｎｄ Ｍ．Ｐｅｔｉｔｏｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９３），３２，１６７１−１６９０またはＨ．Ｐａｕｌｓｅｎ，「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ」，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９８２），２１，１５５−１７３が参照され得る。
本発明の化合物は必然的に、オリゴ糖合成の当業者に公知の各種戦略を使用して合成され得る。上記の過程は、本発明の好ましい過程である。しかし式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物は、例えば「Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，ｔｈｅｉｒ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｎａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ」，Ｐ．Ｍ．Ｃｏｌｌｉｎｓ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｆｅｒｒｉｅｒ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９５）に、およびＧ．Ｊ．Ｂｏｏｎｓ ｉｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），５２，１０９５−１１２１によって記載された、糖化学の他の周知の方法を介して調製され得る。
式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物を調製する過程で使用される保護基は、第１に、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護すること、および第２に、合成の終了時に未変化の反応性官能基を再生することを可能にする保護基である。例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されているような、糖化学で一般に使用される保護基を使用して、本発明による過程を行う。保護基は、例えばアセチル、メチル、ペンテニル、ベンゾイル、レブリニル、ベンジル、置換ベンジル、アジド、ベンジルカルバメート、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ｔＢＤＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ｔＢＤＰＳ）基から選ばれる。
活性化基も使用され得る。これらは例えばＧ．Ｊ．Ｂｏｏｎｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），５２，１０９５−１１２１に従って、糖化学で従来使用される基である。これらの活性化基は、例えばイミデートおよびチオグリコシドから選ばれる。
上記の過程によって、本発明の化合物は塩の形で、好都合にはナトリウム塩の形で得ることができる。塩形の本発明の化合物は、対応する酸を得るために、酸形のカチオン交換樹脂と接触して配置され得る。酸形の本発明の化合物は次に、所望の形の塩を得るために塩基によって中和され得る。式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物の塩の調製のために、式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物との医薬的に許容される塩を与えるいずれの無機塩基または有機塩基も使用され得る。
本発明の主題は下の式（Ｖ）：
Figure 2013501839
 の化合物でもあり、式中、Ａｌｋはアルキル基を表し、Ｒ１は、式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物と関連して先に定義した通りであり、ならびに同じであり得るまたは異なり得るＰｇ、Ｐｇ’およびＰｇ’’は保護基を表す。
このような化合物は、式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物の合成において中間体として有用である。
特に本発明の主題は、Ａｌｋがメチル基を表し、ならびにＰｇ、Ｐｇ’およびＰｇ’’がそれぞれベンジル、ｔＢＤＰＳおよびアセチル基を表す化合物（Ｖ）である。さらに詳細には式（Ｖ）のこれらの化合物の中で、本発明は、Ｒ１が以下の基：−Ｏ−メチル、−Ｏ−（ＣＨ２）５−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ１１および−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（フェニル）２から選ばれる化合物に関する。
このような化合物は、以下で詳説されるように、本発明による化合物１０、１１および１４から１９の合成に有用である、下の合成スキームで例証される２糖５８、１３１、１３２、１３３および１３４に相当する。
本発明の主題は下の式（ＶＩ）：
Figure 2013501839
 の化合物でもあり、式中、Ａｌｋはアルキル基を表し、ならびに同じであり得るまたは異なり得るＰｇ、Ｐｇ’およびＰｇ’’は、保護基を表す。
このような化合物は、式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物の合成において中間体として有用である。
特に本発明の主題は、Ａｌｋがメチル基を表し、ならびにＰｇ、Ｐｇ’およびＰｇ’’がそれぞれベンジル、レブリニルおよびアセチル基を表す化合物（ＶＩ）である。このような化合物は、以下で詳説されるように、本発明による化合物１から４の合成に有用である、下の合成スキームで例証される２糖２４に相当する。
続いての実施例は、本発明によるある化合物の調製について記載する。これらの化合物は制限的ではないが、本発明を例証する役割のみを果たす。開始化合物および試薬は、これらの調製様式が明示的に記載されていないときは、市販されているもしくは文献に記載されている、またはさもなければ文献に記載されているもしくは当業者に公知である方法に従って調製され得る。
以下の省略形が使用される：
［α］Ｄ：旋光度
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ｈ：時間
ＬＣ−ＭＳ（＊）：質量分析に連結された液体クロマトグラフィー
Ｌｅｖ：レブリニル
ｍｉｎ：分
Ｍｅ：メチル
ＰＭＢ：パラ−メトキシベンジル
Ｒｆ：遅延係数（溶媒移動先端に対する、ＴＬＣで測定した移動時間）
ｔＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＲ：ＬＣ−ＭＳによって測定した保持時間＊
Ｚ：ベンジル−オキシカルボニル
＊ＬＣ−ＭＳは、ＷａｔｅｒｓブランドＺＱ４０００装置で得られる。使用するカラムは、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）である。溶離液Ａは、Ｈ２Ｏ＋０．００５％ ＴＦＡ、ｐＨ３．１５から形成されている。溶離液Ｂは、アセトニトリル＋０．００５％ ＴＦＡから形成されている。勾配は１０（または３０）分間にわたって溶離液Ｂの０から９０％の範囲＋９０％の溶離液Ｂでの５分間である。流速は０．４ｍＬ／分である。
合成中間体の調製：
Figure 2013501839
 （メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アミノ−１，６−無水−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．２１）
化合物２０（２１．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）（Ｃ．Ａ．Ａ．Ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，４（１９８５）２９３−３２１）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５５ｍＬ）にトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（６５ｍＬ、１５モル当量）を添加して、続いて１，３−プロパンジチオール（４７ｍＬ、１５モル当量）を添加する。１７時間の磁気撹拌の後、反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮し、ならびに次にシリカゲル（アセトン−シクロヘキサン）で精製して、２１（１５．８ｇ、７６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６７２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＴＲ＝０．９４分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−１，６−無水−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．２２）
化合物２１（１２８．１２ｇ、１９０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）による溶液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２４０ｍＬ）を添加して、続いて０℃にてベンジル−オキシカルボニルクロリド（３５．５ｍＬ、１．３モル当量）を添加する。０℃にて１５分間激しく磁気撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄して中性とし、脱水して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮する。粗生成物を精製せずに次のステップで使用する。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ８０６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＴＲ＝１．５５分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−１，６−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−α，β−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．２３）
先のステップで得た残渣を無水酢酸（１．０５Ｌ）に溶解させて、０℃にて１５分間にわたってトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０５ｍＬ）を添加する。反応混合物を０℃にて１０分間および室温にて１８時間撹拌して、次に濃縮し、トルエンと同時蒸発させて、シリカゲルで精製し（シクロヘキサン−アセトン）、化合物２３を得る（１３８．９ｇ、８０％、２ステップ）。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ９３０．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝２１．６８／２１．８４分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−α，β−Ｄ−グルコ−ピラノーストリクロロアセトイミデートの調製（Ｎｏ．２４）
化合物２３（２５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．１Ｌ）による溶液に、０℃にてベンジルアミン（ＢｎＮＨ２）（１０９ｍＬ、３６モル当量）を添加する。０℃にて１時間、および次に室温にて４．５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈して、ならびに次に冷１Ｎ ＨＣｌ（０−４℃）によって中和し、水で洗浄して、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して、ならびにシリカゲルで精製し（アセトン−シクロヘキサン）、（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−α，β−Ｄ−グルコ−ピラノースを得る（１８．５ｇ、７８％）。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ８８８．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１９．９５／２０．６０分
このようにして得た化合物（１８．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０５ｍＬ）による溶液に、アルゴン下および０℃にて、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（１１．１ｇ、１．６モル当量）およびトリクロロアセトニトリル（ＣＣｌ３ＣＮ）（１４．８ｍＬ、５．０モル当量）を添加する。室温にて１時間撹拌した後、反応混合物を濾過して、次に濃縮する。残渣をシリカゲルで精製して（アセトン−シクロヘキサン＋０．１％トリエチルアミン）、２４（１７．２ｇ、８０％）を得る。
Ｒｆ＝０．４７（７／３ 酢酸エチル／シクロヘキサン）。
アノマープロトンの化学シフト（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１７ＩｄｏＵＡＩＩ，６．２８ＧｌｃＩα
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ８６６．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ１＝１９．９１分
Figure 2013501839
 ４−ペンテニル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．２５）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタンによる溶液（１Ｍ、イミデート１モル当り０．２ｍｏｌ）をアルゴン下および−２０℃にて、イミデート２４（１３．７ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）およびアリルアルコール（６．８ｍＬ、５モル当量）のジクロロメタン（５９０ｍＬ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（１７．６ｇ）の存在下で添加する。２０分間の撹拌後に（ＴＬＣ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加する。濾過、水による洗浄、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および蒸発乾固の後、混合物をシリカゲルで精製して、化合物２５（１０．７ｇ、８５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ９３４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＴＲ＝２４．００分
４−ペンテニル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．２６）
化合物２５（１０．６ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノールの１：２混合物（１．２Ｌ）による溶液に、酢酸ヒトラジン（５．２ｇ、５モル当量）を添加する。２．５時間の磁気撹拌の後、混合物を真空下で濃縮して、および次にシリカゲルで精製し、化合物２６（６．９８ｇ、７４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ８５８．４［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝２２．６２分
４−ペンテニル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．２８）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタンによる溶液（１Ｍ、イミデート１モル当り０．１５ｍｏｌ）をアルゴン下および−２０℃にて、イミデート２７（９．０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）（Ｃ．Ｔａｂｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）７，２００３−２０１２）およびグリコシルアクセプタ２６（６．９５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（７．５ｇ）の存在下で添加する。−２０℃にて１８時間後（ＴＬＣ）、固体炭酸水素ナトリウムを添加する。濾過、２％炭酸水素ナトリウム水溶液、水による洗浄、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および蒸発乾固の後、残渣をシリカゲルで精製して、２８（９．０４ｇ、６９％）を得る。
Ｒｆ＝０．３８（１／４ アセトン／トルエン）。
４−ペンテニル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．２９）
化合物２８（９．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノールの１：２混合物（５７０ｍＬ）による溶液に、酢酸ヒトラジン（２．６ｇ、５モル当量）を添加する。１時間の磁気撹拌の後、混合物を真空下で濃縮して、および次にシリカゲルで精製し、化合物２９（７．１５ｇ、８５％）を得る。
Ｒｆ＝０．２９（１／４ アセトン／トルエン）。
４−ペンテニル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．３０）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタンによる溶液（１Ｍ、イミデート１モル当り０．１５ｍｏｌ）をアルゴン下および−２０℃にて、イミデート２７（４．８０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ２９（７．１５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（３．９９ｇ）の存在下で添加する。−２０℃にて１８時間後（ＴＬＣ）、固体炭酸水素ナトリウムを添加する。室温での磁気撹拌（３０分）、濾過、２％炭酸水素ナトリウム水溶液および次に水による洗浄、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）ならびに蒸発乾固の後、残渣をシリカゲルで精製して、３０（５．２３ｇ、４９％）を得る。
Ｒｆ＝０．１８（１／４ アセトン／ジイソプロピルエーテル）。
４−ペンテニル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．３１）
化合物３０（５．２１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノールの１：２混合物（１８０ｍＬ）による溶液に、酢酸ヒトラジン（１．０８ｇ、５モル当量）を添加する。１時間１０分の磁気撹拌の後、混合物を真空下で濃縮して、および次にシリカゲルで精製し、化合物３１（４．７８ｇ、９６％）を得る。
Ｒｆ＝０．４７（１／３ アセトン／ジイソプロピルエーテル）。
Figure 2013501839
 （３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−１，６−無水−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．３３）
化合物３２（３２．３ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００６／０２１６５３）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１０ｍＬ）による溶液に、０℃およびアルゴン下にて臭化ベンジル（２５ｍＬ、５モル当量）を添加して、続いて５５％ ＮａＨ（３ｇ、１．５モル当量）を添加する。磁気撹拌の２０分後、メタノールを添加して（３０ｍＬ）、反応媒体を真空下で濃縮し、粗反応生成物を酢酸エチルで希釈して、水により、および次に塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄して、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮する。得られた残渣を、精製せずに次のステップで使用する。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ８７１．７［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。ＴＲ＝１３．８６分
（２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−１，６−無水−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．３４）
粗３３（３８．６ｇ）のジクロロメタン（１．６Ｌ）による溶液に水（８０ｍＬ）を添加して、続いて０℃にてＤＤＱ（１４．２ｇ、１．５モル当量）を添加する。０℃にて４時間４５分間の撹拌の後、媒体をジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。有機相を次に水で洗浄して、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮する。得られた化合物を、精製せずに次のステップで使用する。
得られた残渣をジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解させ、続いてトリエチルアミン（１３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｇ）および無水酢酸（６０ｍＬ）を添加する。０℃にて１０分間および次に室温にて１時間４５分の磁気撹拌の後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、および次に１０％硫酸水素カリウム水溶液および水により連続して洗浄して、有機相を次に脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮する。
得られた残渣をシリカ（酢酸エチル−シクロヘキサン）で精製して、３４（２６．８ｇ、８３％、３ステップ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７９８．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１２．９７分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−１，６−無水−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．３５）
３４（２６．３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）のアセトン（１．４Ｌ）による溶液に、０℃にてＣｒＯ３（１０．５ｇ、３．１モル当量）の３．５Ｍ Ｈ２ＳＯ４水溶液（４７ｍＬ）による溶液を添加する。０℃にて４時間の機械撹拌の後、反応媒体をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄して中性とし、有機相を次に脱水して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮する。得られた化合物を、精製せずに次のステップで使用する。
得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素カリウム（１７ｇ、５モル当量）およびヨウ化メチル（２１ｍＬ、１０モル当量）を添加する。反応混合物を室温にて１６時間撹拌して、次に真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈して、次に水により、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液により、塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄して、次に脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮する。得られた化合物を、精製せずに次のステップで使用する。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７０７．３［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。ＴＲ＝１０．３７分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．３６）
先のステップで得た残渣を無水酢酸（１７７ｍＬ）に溶解させて、続いてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１７．７ｍＬ）を添加する。反応混合物を１６時間撹拌して、次に濃縮し、トルエンと同時蒸発させて、シリカゲルで精製し（シクロヘキサン−酢酸エチル）、化合物３６（１７．４ｇ、６５％、３ステップ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ８０９．３［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。ＴＲ＝１０．８１分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．３７）
化合物３６（７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０３ｍＬ）による溶液に、０℃にておよびアルゴン下でベンジルアミン（ＢｎＮＨ２）（２９．７ｍＬ、３６モル当量）を添加する。０℃にて１時間および次に室温にて６時間の磁気撹拌の後、反応混合物を冷（０−４℃）１Ｎ ＨＣｌで中和して、水で洗浄し、脱水して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮し、シリカゲルで精製して（酢酸エチル−シクロヘキサン）、３７（５．９５ｇ、９０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７６７．７［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。ＴＲ＝１．６４分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコ−ピラノーストリクロロアセトイミデートの調製（Ｎｏ．３８）
化合物３７（５．９４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）による溶液に、アルゴン下にて炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（４．１ｇ、１．６モル当量）を添加して、続いてトリクロロアセトニトリル（ＣＣｌ３ＣＮ）（３．９ｍＬ、５．０モル当量）を添加する。室温にて４５分間の撹拌の後、反応混合物を濾過して、次に濃縮する。残渣をシリカゲルで精製し（酢酸エチル−シクロヘキサン＋０．１％トリエチルアミン）、３８（５．７ｇ、８１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ９１２．０［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。ＴＲ＝１．８１分
Figure 2013501839
 ４−ペンテニル（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．３９）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタンによる溶液（１Ｍ、イミデート１モル当り０．１ｍｏｌ）をアルゴン下および−１５℃にて、イミデート３８（２．６１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ３１（４．７８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４６ｍＬ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（１．９９ｇ）の存在下で添加する。−１５℃にて２時間の磁気撹拌の後（ＴＬＣ）、イミデート３８を１５分と３０分との間の時間間隔で、アクセプタ３１の最大消費量まで再度添加する。反応終了時に（ＴＬＣ）、固体炭酸水素ナトリウムを添加して中和させ、室温での磁気撹拌（１５分間）、濾過、２％炭酸水素ナトリウム水溶液による、および次に水による洗浄、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）ならびに蒸発乾固の後、残渣をシリカゲルで精製して、３９（３．７１ｇ、５８％）を得る。
Ｒｆ＝０．２１（１５／８５ アセトン／トルエン）。
Figure 2013501839
 ４−ペンテニル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．４０）
３９（３００ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のメタノール／ジクロロメタンの３／２混合物（３１ｍＬ）による溶液に０℃にて、ナトリウムメトキシドの１Ｍメタノール性溶液（０．３１ｍＬ）を３Åモレキュラーシーブの存在下で添加する。０℃にて１時間および室温にて１５時間撹拌した後、混合物をＨ＋Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ４樹脂によって中和する。濾過および部分濃縮の後、反応混合物を、１：１ メタノール／ジクロロメタン混合物を溶離液として使用してＬＨ−２０排除カラムで精製して、生成物を含有する画分をプールして、真空下で濃縮した後、残渣をジクロロメタン／酢酸エチル／エタノール混合物によりシリカゲルで精製し、化合物４０（１８５ｍｇ、６９％）を得る。
Ｒｆ＝０．２２（９／１／０．３ ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）。
４−ペンテニル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．４１）
トリエチルアミン／三酸化硫黄複合体（５１３ｍｇ、ヒドロキシル官能基当り５ｍｏｌ）を、化合物４０（１７８ｍｇ、７０．８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．３ｍＬ、９０Ｌ／ｍｏｌ）による溶液に添加する。光を遮断した５５℃での１７時間の磁気撹拌の後、メタノールを０℃にて添加して、０℃での３０分間のおよび次に室温にて３０分間の撹拌の後、反応媒体をＬＨ−２０カラムによって、メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの９：１混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物４１（２４１ｍｇ、８７％）を得る。
Ｒｆ＝０．３３（１１／７／１．６／４ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
４−ペンテニル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．４２）
化合物４１（２３８ｍｇ、６０μｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフランの１／１混合物（９．６ｍＬ）による溶液に０℃にて、１モルのＬｉＯＨ水溶液を添加する。０℃にて１時間および次に室温にて１６時間の撹拌の後、反応媒体をＬＨ−２０カラムによって、メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの９：１混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物４２を得る。
Ｒｆ＝０．４２（１１／７／１．６／４ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．４３）
先に得られた化合物４２のｔｅｒｔ−ブタノール／水の１／１混合物（１４ｍＬ）による溶液に、ギ酸アンモニウム（６１７ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）および次に１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．５５ｇ）を連続して添加する。室温にて４時間激しく撹拌した後、反応媒体を濾過して、真空下で部分濃縮し、次に溶液をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに加えて０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物４３（１２３ｍｇ、６１％（２ステップ））を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．１１ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．３８ＧｌｃＶＩＩ，５．１９ＩｄｏＵＡＶＩ，５．３８ＧｌｃＶ，５．１９ＩｄｏＵＡＩＶ，５．３８ＧｌｃＩＩＩ，５．２１ＩｄｏＵＡＩＩ，４．７０ＧｌｃＩ
Figure 2013501839
 （Ｚ／Ｅ）ウンデカ−４−エニル（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．４４）
化合物３９（６１０ｍｇ、２１４μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．７ｍＬ）による溶液に、１−オクタン（６７μＬ、２モル当量）および第１世代グラブス触媒（Ｃ４４Ｈ７４Ｃｌ２Ｐ２Ｒｕ）（１８ｍｇ、０．１モル当量）を添加する。６時間の還流および室温にて一晩の撹拌の後、混合物は高真空下で濃縮され、不完全反応の場合に同じ条件下で使用され得る。粗反応生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製して（トルエン−アセトン）、所望の生成物４４（１３１ｍｇ、２０％）を得る。
Ｒｆ＝０．１８（８５／１５ トルエン／アセトン）。
（Ｚ／Ｅ）５−フェニル−４−ペンテニル（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．４５）
化合物３９（１００ｍｇ、３５μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）による溶液に、スチレン（１６μＬ、４モル当量）および第２世代グラブス触媒（Ｃ４６Ｈ６５Ｃｌ２Ｎ２ＰＲｕ）（１．８ｍｇ、０．０６モル当量）を添加する。８時間の還流および次の３５℃にて一晩の撹拌の後、必要ならば場合により試薬を添加する。混合物を次に高真空下で濃縮し、次にシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製して（トルエン−酢酸エチル）、所望の生成物４５（３８ｍｇ、３７％）を得る。
Ｒｆ＝０．２５（トルエン−ＥｔＯＡｃ ７／３）。
（Ｚ／Ｅ）ウンデカ−４−エニル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．４６）
４４（１５２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のメタノール／ジクロロメタンの３／２混合物（１５ｍＬ）による溶液に０℃にて、ナトリウムメトキシドの１Ｍメタノール性溶液（１５４μＬ）を３Åモレキュラーシーブの存在下で添加する。０℃にて１時間および室温にて１５時間撹拌した後、混合物をＨ＋Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ４樹脂によって中和する。濾過および部分濃縮の後，反応混合物を、メタノール／ジクロロメタンの１／１混合物を溶離液として使用してＬＨ−２０排除カラムで精製して、生成物を含有する画分をプールして、真空下で濃縮した後、残渣をトルエン／アセトン／酢酸エチル／エタノール混合物によりシリカゲルで精製して、化合物４６（８３ｍｇ、６１％）を得る。
Ｒｆ＝０．２５（７／３／０．１ トルエン／アセトン／ＥｔＯＨ）。
（Ｚ／Ｅ）５−フェニル−４−ペンテニル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．４７）
４５（２２９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のメタノール／ジクロロメタンの３／２混合物（２３ｍＬ）による溶液に０℃にて、ナトリウムメトキシドの１Ｍメタノール性溶液（２３２μＬ）を３Åモレキュラーシーブの存在下で添加する。０℃にて１時間および室温にて１５時間撹拌した後、混合物をＨ＋Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ４樹脂によって中和する。濾過および部分濃縮の後、反応混合物を、メタノール／ジクロロメタンの１／１混合物を溶離液として使用してＬＨ−２０排除カラムで精製して、生成物を含有する画分をプールして、真空下で濃縮した後、残渣をジクロロメタン／酢酸エチル／エタノール混合物によってシリカゲルで精製して、化合物４７（１４１ｍｇ、６９％）を得る。
Ｒｆ＝０．１５（７／３／０．１ トルエン／アセトン／ＥｔＯＨ）。
（Ｚ／Ｅ）ウンデカ−４−エニル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．４８）
トリエチルアミン／三酸化硫黄複合体（２２５ｍｇ、ヒドロキシル官能基当り５ｍｏｌ）を、化合物４６（８１ｍｇ、３１μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ、９０Ｌ／ｍｏｌ）による溶液に添加する。光を遮断した５０℃での１６時間の磁気撹拌の後、メタノール（０．２ｍＬ）を０℃にて添加して、０℃での３５分間のおよび次に室温にて２．５時間の撹拌の後、反応媒体をＬＨ−２０カラムによって、メタノール／ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１／１／０．１混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物４８（１２２ｍｇ、９９％）を得る。
Ｒｆ＝０．３６（１１／７／１．６／４ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
（Ｚ／Ｅ）５−フェニル−４−ペンテニル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．４９）
トリエチルアミン／三酸化硫黄複合体（３８５ｍｇ、ヒドロキシル官能基当り５ｍｏｌ）を、化合物４７（１３８ｍｇ、５３μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．７ｍＬ、９０Ｌ／ｍｏｌ）による溶液に添加する。光を遮断した５０℃での１６時間の磁気撹拌の後、メタノール（０．３５ｍＬ）を０℃にて添加して、０℃での３０分間のおよび次に室温にて１時間の撹拌の後、反応媒体をＬＨ−２０カラムによって、メタノール／ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１／１／０．１混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物４９（１９４ｍｇ、９２％）を得る。
Ｒｆ＝０．３５（１１／７／１．６／４ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
（Ｚ／Ｅ）ウンデカ−４−エニル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．５０）
化合物４８（１１９ｍｇ、２９μｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフランの１／１混合物（４．７ｍＬ）による溶液に０℃にて、１モルのＬｉＯＨ水溶液（１．１８ｍＬ）を添加する。０℃にて１時間および次に室温にて１９．５時間の撹拌の後、反応媒体をＬＨ−２０カラムによって、メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの４：１混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物５０を得る。
Ｒｆ＝０．４０（１１／７／１．６／４ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
（Ｚ／Ｅ）５−フェニル−４−ペンテニル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．５１）
化合物４９（１９０ｍｇ、４７μｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフランの１／１混合物（７．４ｍＬ）による溶液に０℃にて、１モルのＬｉＯＨ水溶液（１．８８ｍＬ）を添加する。０℃にて１時間および次に室温にて１６時間の撹拌の後、反応媒体をＬＨ−２０カラムによって、メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの９：１混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物５１を得る。
Ｒｆ＝０．４４（１１／７／１．６／４ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
ウンデシル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．５２）
先に得られた化合物５０のｔｅｒｔ−ブタノール／水の１／１混合物（６ｍＬ）による溶液に、ギ酸アンモニウム（２６０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）および次に１０％ Ｐｄ／Ｃ（６７２ｍｇ）を連続して添加する。室温にて４時間５分激しく撹拌した後、反応媒体を濾過して、真空下で部分濃縮し、次に溶液をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに加えて０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物５２（３４ｍｇ、４９％（２ステップ））を得る。
質量：「ＥＳＩ」法、負モード：理論質量＝２３３７．８１；実験質量：２３３７．２７±０．０６ａ．ｍ．ｕ．［Ｍ−４Ｎａ＋４Ｈ］。
５−フェニル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．５３）
先に得られた化合物５１のｔｅｒｔ−ブタノール／水の１／１混合物（９．２ｍＬ）による溶液に、ギ酸アンモニウム（４０７ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）および次に１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．０５ｇ）を連続して添加する。室温にて４時間５分激しく撹拌した後、反応媒体を濾過して、真空下で部分濃縮し、次に溶液をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに加えて０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物５３（７９ｍｇ、７２％（２ステップ））を得る。
「ＥＳＩ」法、負モード：検出された多重荷電ｍ／ｚ ５３７．０７１３［Ｍ−４Ｈ］４−（酸形）。
Figure 2013501839
 メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．５５）
化合物５４（２３．５ｇ、３０ｍｍｏｌ；Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８７），１６７，６７−７５）のジクロロメタン（６００ｍＬ）による溶液に０℃にておよび不活性雰囲気下で、４−ジメチルアミノピリジン（７３３ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１１．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびレブリン酸（６．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加する。室温にて１６時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（１．５Ｌ）で希釈する。有機相を１０％硫酸水素カリウム水溶液により、水により、炭酸水素ナトリウム飽和溶液により、次に水により連続して洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、次に蒸発乾固させる。残渣をシリカゲルのカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（１／３ シクロヘキサン／酢酸エチル）、化合物５５（２２．６ｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．３７、シリカゲル、１／３ シクロヘキサン／酢酸エチル
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．５６）
化合物５５（２０．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）の１／１ テトラヒドロフラン／メタノール混合物（１４０ｍＬ）による溶液に不活性雰囲気下で、Ａ．Ｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（２００１）７，３３２１に従って調製した［ｔＢｕ２ＳｎＣｌ（ＯＨ）］２（２２６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を３５℃にて３８時間撹拌する。濃縮後、残渣（２０．８ｇ）を精製せずに次のステップで使用する。
Ｒｆ＝０．２３、シリカゲル、１／３ シクロヘキサン／酢酸エチル
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．５７）
粗化合物５６（２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１９０ｍＬ）による溶液に０℃にておよび不活性雰囲気下で、トリエチルアミン（８ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（１．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１２ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を室温にて１６時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液によりおよび次に水により連続して洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、次に蒸発させる。残渣をシリカゲルのカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（２／１ シクロヘキサン／酢酸エチル）、化合物５７（２４．４ｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．４２、シリカゲル、２／１ シクロヘキサン／酢酸エチル
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジｉフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．５８）
化合物５７（２２．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の１／２ トルエン／エタノール混合物（２．５Ｌ）による溶液に、酢酸ヒトラジン（９．２１ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を室温にて３０分間撹拌する。濃縮後、残渣をシリカゲルのカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（２／１ シクロヘキサン／酢酸エチル）、１７．６ｇの化合物５８を得る。
Ｒｆ＝０．４０、シリカゲル、２／１ シクロヘキサン／酢酸エチル。
アノマープロトンの化学シフト（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１９ＩｄｏＵＡＩＩ，４．６３ＧｌｃＩ
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ９７８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＴＲ＝１２．２９分
Figure 2013501839
 （メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−１−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．６０）
５９（１１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）（Ｃ．Ｔａｂｅｕｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，２８１（１９９６）２５３−２７６）のメタノール／テトラヒドロフランの１／１混合物（８０ｍＬ）による溶液に、Ａ．Ｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（２００１）７，３３２１に従って調製した［ｔＢｕ２ＳｎＣｌ（ＯＨ）］２（０．５５ｇ、０．１４モル当量）を添加する。３５℃にて５．５時間、次に室温にて１６時間および次に再度３５℃にて４時間の撹拌の後、反応混合物を真空下で濃縮して、次にクロマトグラフィーにより精製し、化合物６０（５．９７ｇ、５７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７８０．２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝９．１４分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−１−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．６１）
化合物６０（５．９７ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６３ｍＬ）に溶解させる。４−ジメチルアミノピリジン（０．４８１ｇ、０．５モル当量）、トリエチルアミン（２．７ｍＬ、２．５モル当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（４ｍＬ、２モル当量）を０℃にておよびアルゴン下で連続して添加する。４時間の磁気撹拌の後、反応媒体をジクロロメタンで希釈して、１０％硫酸水素カリウム水溶液により、水により洗浄して、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮する。得られた残渣をシリカ（酢酸エチル−ヘプタン）で精製して、６１（７ｇ、９０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １０１８．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１２．３３分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．６２）
化合物６１（７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７０ｍＬ）による溶液に０℃にて、ベンジルアミン（ＢｎＮＨ２）（２９ｍＬ、３８モル当量）を添加する。０℃にて１５分間の撹拌および室温にて６時間の後、反応混合物を酢酸エチルで希釈して、ならびに次に冷１Ｎ ＨＣｌ（０−４℃）によって中和し、水で洗浄して、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して、ならびにシリカゲルで精製し（酢酸エチル−トルエン）、６２（５．８６ｇ、８７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ９７６．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝２７．６／２７．８分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコ−ピラノーストリクロロアセトイミデートの調製（Ｎｏ．６３）
化合物６２（６．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）による溶液に粉末化４Åモレキュラーシーブ（７ｇ）の存在下、アルゴン下で、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（３．５ｇ、１．６モル当量）を添加して、続いて０℃にてトリクロロアセトニトリル（ＣＣｌ３ＣＮ）（３．４ｍＬ、５．０モル当量）を添加する。０℃にて１５分間および室温にて５時間の撹拌の後、反応混合物を濾過して、次に濃縮する。残渣をシリカゲルで精製して（１／４ 酢酸エチル／トルエン＋０．１％トリエチルアミン）、６３（６．３３ｇ、８５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １１１９．１［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝３１．２分
Figure 2013501839
 メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．６４）
ジクロロメタン（２１０ｍＬ）中のグリコシルアクセプタ５８（８．８０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、イミデート６３（６．５８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）および粉末化４Åモレキュラーシーブ（４．５０ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下で２５℃にて１時間撹拌する。反応混合物を−２０℃に冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタン（９００μＬ）による１Ｍ溶液を添加する。１時間２０分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応媒体を中和する。セライト（登録商標）での濾過および濃縮の後、得られた残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ−２０カラムでクロマトグラフにかけて（１９０×３．２ｃｍ、１／１ ジクロロメタン／エタノール）、８．２６ｇの化合物６４を得る。
Ｒｆ＝０．３０、シリカゲル、２／１ シクロヘキサン／酢酸エチル
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．６５）
化合物６４（８．２６ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を、５８の合成について記載されたものと同じ手順に従って、化合物６５（６．４１ｇ）に変換する。
Ｒｆ＝０．３４、シリカゲル、２／１ シクロヘキサン／酢酸エチル
Figure 2013501839
 メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．６６）
ジクロロメタン（２１５ｍＬ）中のグリコシルアクセプタ６５（７．４２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、イミデート６３（６．７３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および粉末化４Åモレキュラーシーブ（４．６０ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下で２５℃にて１時間撹拌する。反応混合物を−２０℃に冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタン（９２０μＬ）による１Ｍ溶液を添加する。１時間３０分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応媒体を中和する。セライト（登録商標）での濾過の後、反応媒体をジクロロメタン（８００ｍＬ）で希釈する。有機相を２％炭酸水素ナトリウム溶液により、水により連続して洗浄して、次に硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、蒸発乾固させる。得られた残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ−２０カラム（１９０×３．２ｃｍ、１／１ ジクロロメタン／エタノール）でのクロマトグラフィーにより、続いてシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して（６／１ トルエン／酢酸エチル）、６．１３ｇの化合物６６を得る。
Ｒｆ＝０．４６、シリカゲル、４／１ トルエン／酢酸エチル
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニル−アミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．６７）
化合物６６（７．１４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、化合物５８の調製について記載されたものと同じ手順に従って、化合物６７（６．０７ｇ）に変換する。
Ｒｆ＝０．３７、シリカゲル、２／１ シクロヘキサン／酢酸エチル
Figure 2013501839
 （メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−１−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．６８）
３６（５．０５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフランの１／１混合物（７６ｍＬ）による溶液に、Ａ．Ｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（２００１）７，３３２１に従って調製した［ｔＢｕ２ＳｎＣｌ（ＯＨ）］２（０．２５ｇ、０．１４モル当量）を添加する。室温にて７２時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮して、次にクロマトグラフィーにより精製し、化合物６８（２．８９ｇ、６４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７７２．４［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１０．２３分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−１−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．６９）
化合物６８（２．８９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３１ｍＬ）に溶解させる。トリエチルアミン（１．３ｍＬ、２．５モル当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２３５ｇ、０．５モル当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（２ｍＬ、２モル当量）を０℃にてアルゴン下で連続して添加する。３時間の磁気撹拌の後、反応媒体をジクロロメタンで希釈して、１０％硫酸水素カリウム水溶液により、水により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮する。得られた残渣をシリカ（酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製して、６９（３．４ｇ、９０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １０１０．６［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１３．１０分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．７０）
化合物６９（３．４４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３５ｍＬ）による溶液に０℃にて、ベンジルアミン（ＢｎＮＨ２）（１４．５ｍＬ、３８モル当量）を添加する。室温にて８時間撹拌した後、反応混合物を−１８℃に１６時間、次に再度室温に２．５時間置く。媒体を酢酸エチルで希釈して、次に冷１Ｎ ＨＣｌ（０−４℃）で中和し、水で洗浄して、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して、シリカゲルで精製し（酢酸エチル／シクロヘキサン １５／８５）、７０（３．８３ｇ、９１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ９６３．６［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。ＴＲ＝１２．３７，１２．４７分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコ−ピラノーストリクロロアセトイミデートの調製（Ｎｏ．７１）
化合物７０（２．９９ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）による溶液に粉末化４Åモレキュラーシーブ（３ｇ）の存在下、０℃にてアルゴン下で、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（１．６ｇ、１．６モル当量）および次にトリクロロアセトニトリル（ＣＣｌ３ＣＮ）（１．６ｍＬ、５．０モル当量）を添加する。０℃での２０分間の撹拌、および室温にて７時間、−１８℃にて１６時間の貯蔵、ならびに室温にて８時間の磁気撹拌、−１８℃にて１６時間の貯蔵、ならびに室温にて１時間の最終磁気撹拌の後、反応混合物を濾過して、次に濃縮する。残渣をシリカゲルで精製して（１５／８５ 酢酸エチル／シクロヘキサン＋０．１％トリエチルアミン）、７１（２．６９ｇ、７８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １１１３．４［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１４．５８分
Figure 2013501839
 メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−［（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）］２−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．７２）
ジクロロメタン（６９ｍＬ）中のグリコシルアクセプタ６７（３．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、イミデート７１（２．１６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および粉末化４Åモレキュラーシーブ（１．４８ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下で室温にて１時間撹拌する。反応混合物を−２０℃に冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタン（２９７μＬ）による１Ｍ溶液を添加する。２時間３０分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応媒体を中和する。セライト（登録商標）での濾過の後、反応媒体をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈する。有機相を２％炭酸水素ナトリウム溶液により、水により連続して洗浄して、次に硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、次に蒸発乾固させる。得られた残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ−２０カラム（１９０×３．２ｃｍ、１／１ ジクロロメタン／エタノール）クロマトグラフィーにより精製して、続いてシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより（シクロヘキサン／酢酸エチル ４／１）、３．０４ｇの化合物７２を得る。
Ｒｆ＝０．３０、シリカゲル、３／１ シクロヘキサン／酢酸エチル
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−［（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）］ ２ −（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．７３）
化合物７２（２．２３ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の、３Åシーブス（７８ｍｇ）を含有する２／３ ジクロロメタン／メタノール混合物（１８７ｍＬ）による溶液にアルゴン雰囲気下および０℃にて、ナトリウムメトキシドのメタノール（９９．７μＬ）による１Ｍ溶液を添加する。室温での２４時間後、反応媒体をＤｏｗｅｘ ＡＧ５０ ＷＸ４ Ｈ＋樹脂によって中和する。濾過および濃縮の後、残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ−２０カラムでクロマトグラフにかけて（１２０×３ｃｍ、１／１ ジクロロメタン／エタノール）、続いてシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより（１／０→６６／３４ シクロヘキサン／酢酸エチル）、１．８０ｇの化合物７３を得る。
Ｒｆ＝０．３８、シリカゲル、３／１ シクロヘキサン／酢酸エチル
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−［（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）］ ２ −（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニル−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．７４）
化合物７３（４４．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．７ｍＬ）による溶液に、フッ化アンモニウム（３８．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加する。室温での１４０時間の撹拌の後、反応混合物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ−２０カラムに添加して（９５×２ｃｍ、１／１ ジクロロメタン／エタノール）、続いてシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより（３／２ トルエン／アセトン）、化合物７４（２４．２ｍｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．４６、シリカゲル、３／２ トルエン／アセトン
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−［（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）］ ２ −（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニル−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．７５）
化合物７４（２４．２ｍｇ、９．９６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１．０ｍＬ）の同時蒸留によって脱水して、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解させる。本溶液にトリエチルアミン−三酸化硫黄複合体（７２．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加する。光を遮断して混合物を５５℃にて１６時間撹拌して、次に過剰な試薬をメタノール（１６．２μＬ）によって破壊する。反応媒体をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ−２０カラムに添加して（１２０×３ｃｍ）、ジクロロメタン／エタノールの１／１混合物で溶離し、化合物７５（２９．０ｍｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．２６、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水 ２８／１６／３．８／９。
メチル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−［（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）］ ２ −（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．７６）
化合物７５（７８．５ｍｇ、３０．１μｍｏｌ）の１／１ テトラヒドロフラン／メタノール混合物（３．２ｍＬ）による溶液に０℃にて、０．７Ｍ水酸化リチウム水溶液（４４０μＬ）を添加する。０℃にて１時間および次に室温にて１６時間の後、溶液をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ−２０カラムに添加して（３×１２０ｃｍ）、５０／５０／１ ジクロロメタン／エタノール／水混合物によって溶離させて、化合物７６（６０．３ｍｇ）を得る。
［α］Ｄ１３．１°（ｃ１．０；ＭｅＯＨ）
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−［（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）］ ２ −（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．７７）
化合物７６（１９．３ｍｇ、６．１６μｍｏｌ）の１／１ ｔｅｒｔ−ブタノール／水混合物（１．２ｍＬ）による溶液に、ギ酸アンモニウム（５０．８ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ １０％（１２５ｍｇ）を連続して添加する。室温での４時間の後、反応混合物を濾過して（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＬＳＷＰ ５μｍフィルタ）および次にカラムｆｉｎｅ Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５ゲル（９５×２ｃｍ）に添加して、０．２Ｍ ＮａＣｌ水溶液によって溶離する。予想生成物を含有する画分をプールして、ｆｉｎｅ Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５のカラム（９５×２ｃｍ）に添加し、水で溶離して、１１．２ｍｇの化合物７７を得る。
質量：「ＥＳＩ」法、負モード：理論質量＝２２８５．４７、実験質量：２１９７．２０±０．３４ａ．ｍ．ｕ．（ＣＯＯＨ形で観察されたイズロン酸）
Figure 2013501839
 メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシ−カルボニル−アミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．７８）
ジクロロメタン（５２ｍＬ）中のグリコシルアクセプタ６５（１．８２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、イミデート２７（１．３５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および粉末化４Åモレキュラーシーブ（１．１２ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下で２５℃にて１時間撹拌する。反応混合物を−２０℃に冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタン（２２４μＬ）による１Ｍ溶液を添加する。５０分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応媒体を中和する。セライト（登録商標）での濾過の後、反応媒体をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈する。有機相を２％炭酸水素ナトリウム水溶液により、水により連続して洗浄して、次に硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、次に蒸発乾固させる。得られた残渣をカラムでクロマトグラフにかけて（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ−２０、１９０×３．２ｃｍ、１／１ ジクロロメタン／エタノール）、続いてシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより（１／０→３／１ トルエン／アセトン）、１．５７ｇの化合物７８を得る。
Ｒｆ＝０．４７、シリカゲル、３／１ トルエン／アセトン
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．７９）
化合物７８（１．５６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、化合物５８の調製について記載されたものと同じ手順に従って、化合物７９（１．４４ｇ）に変換する。
Ｒｆ＝０．５２、シリカゲル、１／１ トルエン／アセトン
Figure 2013501839
 メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．８０）
ジクロロメタン（２１ｍＬ）中のグリコシルアクセプタ７９（１．０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、イミデート３８（５４３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および粉末化４Åモレキュラーシーブ（４５５ｍｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下で室温にて１時間撹拌する。反応混合物を−２０℃に冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタン（９１．０μＬ）による１Ｍ溶液を添加する。１時間１０分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応媒体を中和する。セライト（登録商標）での濾過の後、反応媒体をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈する。有機相を２％炭酸水素ナトリウム水溶液により、水により連続して洗浄して、次に硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、次に蒸発乾固させる。得られた残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ−２０カラム（１９０×３．２ｃｍ、１／１ ジクロロメタン／エタノール）でのクロマトグラフィーにより、続いてシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（１／０→０／１ トルエン／酢酸エチル）、化合物８０（８２２．４ｍｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．４４、シリカゲル、３／１ トルエン／酢酸エチル
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．８１）
化合物８０（８２０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を化合物７３の調製で使用した方法に従って鹸化して、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１／０→０／１ トルエン／アセトン）の後、８糖８１（５９３．８ｍｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．５７、シリカゲル、２／１ トルエン／アセトン
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニル−アミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．８２）
化合物８１（１３０ｍｇ、４４．３μｍｏｌ）を、化合物７５の調製について記載されたものと同じ手順に従って、化合物８２（１６４．１ｇ）に変換する。
質量：「ＥＳＩ」法、負モード：理論質量＝４０２４．９０、実験質量：４０２４
メチル（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．８３）
化合物８２（９１．８ｍｇ、２２．８μｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）による溶液に、フッ化アンモニウム（６７．６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加する。５５℃での４８時間の撹拌の後、反応混合物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ−２０カラムに添加して、（１２０×３ｃｍ、１／１ ジクロロメタン／エタノール），続いてシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより（９５／５ メタノール／水）、化合物８３（６２．７ｍｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．３２、シリカゲル、１７／９／２．２／５ 酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水。
メチル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．８４）
化合物８３（８６ｍｇ、２４．２μｍｏｌ）の１／１ テトラヒドロフラン／メタノール混合物（３．９ｍＬ）による溶液に０℃にて、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（７８０μＬ）を添加する。０℃にて１時間および次に室温にて１６時間の後、溶液をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ−２０ゲルのカラムに添加して（９５×２ｃｍ）、９５／５ メタノール／水混合物で溶離させて、化合物８４（６５．３ｍｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．２７、シリカゲル、１７／９／２．２／５ 酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水。
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．８５）
化合物８４（９５．０ｍｇ、３２．３μｍｏｌ）を化合物７７の調製について記載されたものと同じ手順に従って処置して、化合物８５（４７．３ｍｇ）を得る。
質量：「ＥＳＩ」法、負モード：理論質量＝２０８１．３８、実験質量：１９９３．１５±０．１１ａ．ｍ．ｕ．（ＣＯＯＨ形で観察されたイズロン酸）。
Figure 2013501839
 メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．８６）
化合物８１（５０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．２ｍＬ）による溶液に、フッ化アンモニウム（２５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加する。室温での７時間の撹拌および次に２０℃での１６時間の後、反応混合物をジクロロメタンで希釈する。有機相を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、次に蒸発乾固させる。残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（１００／０→８２／１８ トルエン／メタノール）、２７．７ｍｇの化合物８６を得る。
Ｒｆ＝０．１６、シリカゲル、８５／１５ トルエン／メタノール
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシ−カルボニル−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．８７）
化合物８６（９４ｍｇ、３４．８μｍｏｌ）を化合物７５の調製について記載されたものと同じ手順に従って処置して、化合物８７（１３１．９ｍｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．３７、シリカゲル、１７／９／２．２／５ 酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水。
メチル（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．８８）
化合物８７（１３０ｍｇ、３２．８μｍｏｌ）を化合物７４の調製について記載されたものと同じ手順に従って処置して、化合物８８（１０２．０ｍｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．３３、シリカゲル、１７／９／２．２／５ 酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水。
メチル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．８９）
化合物８８（１００ｍｇ、２６．８μｍｏｌ）を化合物７６の調製について記載されたものと同じ手順に従って処置して化合物８９を得て、これをさらに精製せずに以下のステップで使用する。
Ｒｆ＝０．２５、シリカゲル、１７／９／２．２／５ 酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水。
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．９０）
粗化合物８９（７５ｍｇ、２４．８μｍｏｌ）を化合物７７の調製について記載されたものと同じ手順に従って処置して、化合物９０（４８．２ｍｇ）を得る。
質量：「ＥＳＩ」法、負モード：理論質量＝２１８３．４２、実験質量：２０９５．０７±０．２４ａ．ｍ．ｕ．（ＣＯＯＨ形で観察されたイズロン酸）
Figure 2013501839
 メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．９１）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタンによる溶液（１Ｍ、イミデート１モル当り０．１５ｍｏｌ）をアルゴン下および−２０℃にて、イミデート２７（３．２６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ５８（３．２２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１５ｍＬ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（２．５ｇ）の存在下で添加する。−２０℃にて１時間４０分後（ＴＬＣ）、固体炭酸水素ナトリウムを添加する。濾過、２％炭酸水素ナトリウム水溶液による、塩化ナトリウム水溶液による洗浄、続いての脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発乾固の後、残渣をシリカゲルで精製して（トルエン−アセトン）、９１（４．６６ｇ、８３％）を得る。
Ｒｆ＝０．４９（７／３ トルエン／アセトン）。
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．９２）
化合物９１（４．６６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノールの１：２混合物（５４２ｍＬ）による溶液に、酢酸ヒトラジン（１．２ｇ、５モル当量）を添加する。２時間の磁気撹拌の後、同量の試薬を添加して２時間後に、混合物を真空下で濃縮し、次にシリカゲルで精製して（トルエン−アセトン）、化合物９２（３．８３ｇ、８７％）を得る。
Ｒｆ＝０．４２（３／１ トルエン−アセトン）。
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．９３）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタンによる溶液（１Ｍ、イミデート１モル当り０．１５ｍｏｌ）をアルゴン下および−２０℃にて、イミデート２７（３．２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ９２（３．８３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０６ｍＬ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（１．８ｇ）の存在下で添加する。−２０℃にて２．５時間後（ＴＬＣ）、固体炭酸水素ナトリウムを添加する。濾過、２％炭酸水素ナトリウム水溶液による、塩化ナトリウム水溶液による洗浄、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発乾固の後、残渣をシリカゲルで精製して（酢酸エチル／トルエン）、９３（３．３６ｇ、６１％）を得る。
Ｒｆ＝０．４７（１／１ トルエン／酢酸エチル）。
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．９４）
化合物９３（３．３６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノールの１：２混合物（２８０ｍＬ）による溶液に、酢酸ヒトラジン（０．６４５ｇ、４．９３モル当量）を添加する。２．５時間の磁気撹拌の後、混合物を真空下で濃縮して、および次にシリカゲルで精製し、化合物９４（３．０１ｇ、９６％）を得る。
Ｒｆ＝０．４３（４／１ トルエン／アセトン）。
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．９５）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタン（１ｍＬ）による０．１Ｍ溶液をアルゴン下および−２０℃にて、イミデート７１（０．２９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ９４（３．０１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（０．９３ｇ）の存在下で添加する。−２０℃にて１０分間の磁気撹拌の後（ＴＬＣ）、イミデート７１を１０分と２．５時間との間の時間間隔で、３．１９ｇの総量まで再度添加する。−２０℃にて２０時間後（ＴＬＣ）、固体炭酸水素ナトリウムを添加して中和させ、濾過、２％炭酸水素ナトリウム水溶液による、塩化ナトリウム水溶液による洗浄、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発乾固の後、残渣をシリカゲルで精製して、９５（２．５８ｇ、６１％）を得る。
Ｒｆ＝０．４５（４／１ トルエン／アセトン）。
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．９６）
９５（１．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール／ジクロロメタンの３／２混合物（１１１ｍＬ）による溶液に、ナトリウムメトキシドの１Ｍメタノール性溶液（１．１ｍＬ）を３Åモレキュラーシーブ（４６３ｍｇ）の存在下で添加する。室温にて２０時間撹拌した後、混合物をＨ＋Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ４樹脂によって中和する。濾過および濃縮の後、残渣をトルエン／アセトンを用いてシリカゲルで精製して、化合物９６（７７３ｍｇ、７７％）を得る。
Ｒｆ＝０．５１（４／１ トルエン／アセトン）。
Figure 2013501839
 メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．９７）
トリエチルアミン／三酸化硫黄複合体（７６１ｍｇ、ヒドロキシル官能基当り５ｍｏｌ）を、化合物９６（３２４ｍｇ、１２０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ、９０Ｌ／ｍｏｌ）による溶液に添加する。光を遮断した５５℃での１７時間の磁気撹拌の後、メタノールを０℃にて添加して、０℃での３０分間のおよび次に室温にて３０分間の撹拌の後、反応媒体をメタノールで希釈して、次にＬＨ−２０カラムによって、メタノール／ジクロロメタンの１／１混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、必要ならば、同じ条件下で再度反応させる。化合物９７を次に、以下のステップで直接使用する。
Ｒｆ＝０．５（１１／７／１．６／４ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
メチル（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．９８）
先に得られた化合物９７のメタノール（１６ｍＬ）による溶液に、フッ化アンモニウム（３６１ｍｇ、８０モル当量）を添加する。５５℃にて４８時間の磁気撹拌の後、反応混合物をＬＨ−２０カラムを用いて、メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水の７５／２０／５混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、化合物９８（４１０ｍｇ、９５％、２ステップ）を得る。
Ｒｆ＝０．２８（５７／２９／７．２／１６ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
メチル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．９９）
化合物９８（２０２ｍｇ、５７μｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフランの１／１混合物（９ｍＬ）による溶液に０℃にて、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１．８ｍＬ、７．９当量／メチルエステル官能基）を滴加する。０℃にて１時間、および次に室温にて１６時間の撹拌の後、反応媒体をＬＨ−２０カラムによって、メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水の７５／２０／５混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物９９を得て、これを以下のステップで直接使用する。
Ｒｆ＝０．４１（５７／２９／７．２／１６ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）
メチル（リチウム２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１００）
先に得られた化合物９９のｔｅｒｔ−ブタノール／水の１／１混合物（１３ｍＬ）による溶液に、ギ酸アンモニウム（５２９ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）および次に１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．２４ｇ）を連続して添加する。室温にて４時間１５分激しく撹拌した後、反応媒体を濾過して、真空下で部分濃縮し、次に溶液をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに加えて０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物１００（７８ｍｇ、６６％、２ステップ）を得る。
質量：「ＥＳＩ」法、負モード：理論質量＝１９９２．８、実験質量［Ｍ−Ｎａ−Ｈ］：１９７１．０３±０．１０ａ．ｍ．ｕ．（ＣＯＯＨ形で観察されたイズロン酸）。
Figure 2013501839
 メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１０１）
化合物９６（５７０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）のメタノール（６６ｍＬ）による溶液に、フッ化アンモニウム（５７５ｍｇ、８０モル当量）を添加する。室温での１４時間の撹拌の後、反応混合物を真空下で濃縮し、次にシリカゲルカラムで精製して（トルエン／アセトン）、化合物１０１（２８２ｍｇ、５４％）を得る。
Ｒｆ＝０．３７（７／３ トルエン／アセトン）。
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１０２）
トリエチルアミン／三酸化硫黄複合体（３７６ｍｇ、ヒドロキシル官能基当り５ｍｏｌ）を、化合物１０１（１６０ｍｇ、５９μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．３ｍＬ、９０Ｌ／ｍｏｌ）による溶液に添加する。光を遮断した５５℃での１７時間の磁気撹拌の後、メタノールを０℃にて添加して、０℃での３０分間のおよび次に室温にて３０分間の撹拌の後、反応媒体をメタノールで希釈して、次にＬＨ−２０カラムによって、エタノール／ジクロロメタンの１／１混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮する。得られた化合物を次に、以下のステップで直接使用する。
Ｒｆ＝０．５２（１１／７／１．６／４ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
メチル（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１０３）
先に得られた化合物１０２のメタノール（２．５ｍＬ）による溶液に、フッ化アンモニウム（４２ｍｇ、６０モル当量）を添加する。室温での３時間の、４５℃での１８時間、および次に５５℃での４時間の磁気撹拌の後、フッ化アンモニウム（１４ｍｇ、２０モル当量）を再度添加して、反応混合物を５５℃にて２４時間および次に室温にて６０時間撹拌する。反応混合物を次にＬＨ−２０カラムによって、メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水の７５／２０／５混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、化合物１０３（３５ｍｇ、５４％）を得る。
Ｒｆ＝０．５４（１１／７／１．６／４ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
メチル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１０４）
化合物１０３（１５５ｍｇ、４１．６μｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフランの１／１混合物（７ｍＬ）による溶液に０℃にて、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１．４ｍＬ、８．４当量／メチルエステル官能基）を滴加する。０℃にて１時間、および次に室温にて１５時間の撹拌の後、反応媒体をＬＨ−２０カラムによって、９５／５ メタノール／水混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物１０４（１１４ｍｇ、９０％）を得る。
Ｒｆ＝０．２５（１１／７／１．６／４ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１０５）
化合物１０４（１１０ｍｇ、３６μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール／水の１／１混合物（８ｍＬ）による溶液に、ギ酸アンモニウム（２９８ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）および次に１０％ Ｐｄ／Ｃ（７１５ｍｇ）を連続して添加する。室温にて４時間１５分激しく撹拌した後、反応媒体を濾過して、真空下で部分濃縮し、次に溶液をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに加えて０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物１０５（６３ｍｇ、８０％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．０８ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．２３＊ＧｌｃＶＩＩ，５．１４ＩｄｏＵＡＶＩ，５．２４＊ＧｌｃＶ，５．１４ＩｄｏＵＡＩＶ，５．２４＊ＧｌｃＩＩＩ，５．１４ＩｄｏＵＡＩＩ，４．７３ＧｌｃＩ
＊：信号は互換性がある。
Figure 2013501839
 メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１０６）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタンによる溶液（１Ｍ、イミデート１モル当り０．２ｍｏｌ）をアルゴン下および−１５℃にて、イミデート６３（０．５９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ９２（０．５８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（０．４ｇ）の存在下で添加する。−１５℃での４５分後（ＴＬＣ）、さらなるイミデート６３（０．３９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加して、続いてジクロロメタン（１Ｍ、１．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートを添加する。−１５℃にて１時間１０分後（ＴＬＣ）、固体炭酸水素ナトリウムを添加して中和する。濾過、２％炭酸水素ナトリウム水溶液による洗浄、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発乾固の後、残渣をＬＨ−２０カラムにより、１／１ エタノール／ジクロロメタン混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、残渣を次にシリカゲルで精製し（酢酸エチル／トルエン）、１０６（０．６９ｇ、７５％）を得る。
Ｒｆ＝０．１６（９／１ トルエン／アセトン）。
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１０７）
化合物１０６（１．４１ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノールの１／２混合物（１１０ｍＬ）による溶液に、酢酸ヒトラジン（０．２５４ｇ、２．７６モル当量）を添加する。２時間４０分の磁気撹拌の後、混合物を真空下で濃縮して、および次にシリカゲルで精製し、化合物１０７（１．１５ｇ、８５％）を得る。
Ｒｆ＝０．１６（９／１ トルエン／アセトン）。
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１０８）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタン（１．１ｍＬ）による０．１Ｍ溶液をアルゴン下および−２０℃にて、イミデート３８（０．６７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ１０７（１．２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２ｍＬ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（０．５５ｇ）の存在下で添加する。−２０℃にて１．５時間後（ＴＬＣ）、固体炭酸水素ナトリウムを添加して中和させ、濾過、２％炭酸水素ナトリウム水溶液による洗浄、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発乾固の後、残渣をＬＨ−２０カラムにより、１／１ エタノール／ジクロロメタン混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、残渣を次にシリカゲルで精製し、１０８（０．９３ｇ、５９％）を得る。
Ｒｆ＝０．２４（７／３ シクロヘキサン／アセトン）。
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１０９）
１０８（１．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール／ジクロロメタンの３／２混合物（１０９ｍＬ）による溶液に、ナトリウムメトキシドの１Ｍメタノール性溶液（１．６ｍＬ）を３Åモレキュラーシーブ（４５８ｍｇ）の存在下で添加する。室温にて１８時間撹拌した後、混合物をＨ＋Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ４樹脂によって中和する。濾過および濃縮の後、残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルで精製して、化合物１０９（６８０ｍｇ、６９％）を得る。
Ｒｆ＝０．３４（７／３ トルエン／アセトン）。
Figure 2013501839
 メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シリル−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１１０）
トリエチルアミン／三酸化硫黄複合体（２６７ｍｇ、ヒドロキシル官能基当り５ｍｏｌ）を、化合物１０９（１４４ｍｇ、４９μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．４ｍＬ、９０Ｌ／ｍｏｌ）による溶液に添加する。光を遮断した５５℃での１６時間の磁気撹拌の後、メタノールを０℃にて添加して、０℃での３０分間のおよび次に室温にて３０分間の撹拌の後、反応媒体をメタノールで希釈して、次にＬＨ−２０カラムによって、メタノール／ジクロロメタンの１／１混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮する。得られた化合物を次に、以下のステップで直接使用する。
Ｒｆ＝０．４２（５７／２９／７．２／１６ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１１１）
先に得られた化合物１１０のメタノール（５ｍＬ）による溶液に、フッ化アンモニウム（１３３ｍｇ、８０モル当量）を添加する。５５℃にて４８時間の磁気撹拌の後、反応混合物をＬＨ−２０カラムを用いて、９５／５ メタノール／水混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮する。必要ならば、粗反応生成物を使用して、同じ条件下で再度処置して、化合物１１１（１１７ｍｇ、８５％、２ステップ）を得る。
Ｒｆ＝０．３１（５７／２９／７．２／１６ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
メチル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１１２）
化合物１１１（８０ｍｇ、２２．３μｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフランの１／１混合物（３．６ｍＬ）に０℃にて、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．７ｍＬ、７．８当量／メチルエステル官能基）を滴加する。０℃での２時間４５分の撹拌、および次に室温にて１７．５時間の後、反応媒体をＬＨ−２０カラムによって、メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水の７５／２０／５混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物１１２（６４ｍｇ、９８％）を得る。
Ｒｆ＝０．２５（５６／３２／７．６／１８ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１１３）
化合物１１２（６４ｍｇ、２１．７μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール／水の１／１混合物（４．３ｍＬ）による溶液に、ギ酸アンモニウム（１７８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および次に１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．４２ｇ）を連続して添加する。室温にて４時間３０分激しく撹拌した後、反応媒体を濾過して、真空下で部分濃縮し、次に溶液をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに加えて０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物１１３（２９．５ｍｇ、６５％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．１８ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．４３ＧｌｃＶＩＩ，５．２４ＩｄｏＵＡＶＩ，５．４５ＧｌｃＶ，５．２５ＩｄｏＵＡＩＶ，５．４３ＧｌｃＩＩＩ，５．２６ＩｄｏＵＡＩＩ，５．０１ＧｌｃＩ
Figure 2013501839
 メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１１４）
化合物１０９（１３５ｍｇ、４６μｍｏｌ）のメタノール（１６ｍＬ）による溶液に、フッ化アンモニウム（１３６ｍｇ、８０モル当量）を添加する。室温での９時間の、および次に−２５℃での１５時間の磁気撹拌の後、反応混合物を真空下で濃縮し、次にシリカゲルカラムで精製して（トルエン／アセトン）、化合物１１４（５７ｍｇ、４６％）を得る。
Ｒｆ＝０．３０（トルエン−メタノール ８５／１５）。
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）−カルボニル］アミノ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１１５）
トリエチルアミン／三酸化硫黄複合体（３１７ｍｇ、ヒドロキシル官能基当り５ｍｏｌ）を、化合物１１４（１３５ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ、９０Ｌ／ｍｏｌ）による溶液に添加する。光を遮断した５５℃での１６時間の磁気撹拌の後、メタノールを０℃にて添加して、０℃での３０分間のおよび次に室温にて３０分間の撹拌の後、反応媒体をメタノールで希釈して、次にＬＨ−２０カラムによって、エタノール／ジクロロメタンの１／１混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮する。化合物１１５（１６８ｍｇ、８６％）が次に得られる。
Ｒｆ＝０．２９（５６／３２／７．６／１８ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
メチル（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１１６）
化合物１１５（１６８ｍｇ、４３μｍｏｌ）のメタノール（５．６ｍＬ）による溶液に、フッ化アンモニウム（１２８ｍｇ、８０モル当量）を添加する。５５℃にて４８時間の磁気撹拌の後、反応混合物をＬＨ−２０カラムを用いて、９５／５ メタノール／水混合物を溶離液として使用して精製する。必要ならば残渣は、反応の進捗を監視しながら（ＴＬＣ）同じ条件下で使用され得て、同じ方式で精製され得る。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、化合物１１６（１０９ｍｇ、８１％）を得る。
Ｒｆ＝０．２１（５６／３２／７．６／１８ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
メチル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１１７）
化合物１１６（８９ｍｇ、２８．５μｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフランの１／１混合物（３．８ｍＬ）に０℃にて、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．７ｍＬ）を滴加する。０℃にて３時間、および次に室温にて１９時間の撹拌の後、反応媒体をＬＨ−２０カラムによって、メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水の７５／２０／５混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、必要ならば反応を反復し、次に同じ方式でワークアップして、所望の化合物１１７（７０ｍｇ、８１％）を得る。
Ｒｆ＝０．１２（５６／３２／７．６／１８ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１１８）
化合物１１７（３５ｍｇ、１１．６μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール／水の１／１混合物（２．３ｍＬ）による溶液に、ギ酸アンモニウム（９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および次に１０％ Ｐｄ／Ｃ（２２９ｍｇ）を連続して添加する。室温にて４時間３０分激しく撹拌した後、反応媒体を濾過して、真空下で部分濃縮し、次に溶液をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに加えて０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物１１８（１１．１ｍｇ、４５％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．１７ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．４２ＧｌｃＶＩＩ，５．２５ＩｄｏＵＡＶＩ，５．４５ＧｌｃＶ，５．２４ＩｄｏＵＡＩＶ，５．４４ＧｌｃＩＩＩ，５．２６ＩｄｏＵＡＩＩ，５．０３ＧｌｃＩ
Figure 2013501839
 ５−フェニル−ペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１１９）
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（１．１３ｍＬ、イミデート１モル当り０．２ｍｏｌ）をアルゴン下および−２０℃にて、イミデート２４（２４．９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）および５−フェニルペンタノール（８．３ｍＬ、２モル当量）のジクロロメタン（１．１Ｌ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（３１ｇ）の存在下で添加する。１０分後（ＴＬＣ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液０℃にて添加して、撹拌を１時間継続する。溶液を濾過して、２％炭酸水素ナトリウム水溶液により、塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄して、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させる。シリカゲルでの精製により、１１９（２１．９ｇ、８８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １０３４．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１．８０分
２−プロピル−ペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１２０）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（２．７８ｍＬ、イミデート１モル当り０．２ｍｏｌ）のジクロロメタンによる０．１Ｍ溶液をアルゴン下および−２０℃にて、イミデート２４（１．２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および２−プロピルペンタノール（１ｍＬ、５モル当量）のジクロロメタン（６３ｍＬ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（１．８ｇ）の存在下で添加する。１０分後（ＴＬＣ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を０℃にて添加する。溶液を濾過して、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させる。シリカゲルでの精製により、１２０（０．９１ｇ、７６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １０００．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１．８６分
３−シクロヘキシル−プロピル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）−カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１２１）
化合物２４（１．２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を１２０の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１２１（１．０９ｇ、９１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １０１２．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１．８８分
３，３−ジフェニル−プロピル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）−カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１２２）
化合物２４（１．２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を１２０の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１２２（１．０２ｇ、８２％）を得る。
Ｒｆ＝０．３４（７／３ シクロヘキサン／アセトン）。
５−フェニル−ペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１２３）
１１９（２１．９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフランの１／１混合物（２６０ｍＬ）による溶液に、Ａ．Ｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（２００１）７，３３２１に従って調製した［ｔＢｕ２ＳｎＣｌ（ＯＨ）］２（０．９２６ｇ、０．１５モル当量）を添加する。３５℃にて７．５時間、次に室温にて１７時間の撹拌の後、反応混合物を真空下で濃縮して、次に以下のステップで直接使用する。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ９９２．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１．７４分
２−プロピル−ペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１２４）
１２０（０．９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフランの１／１混合物（１２ｍＬ）による溶液に、Ａ．Ｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（２００１）７，３３２１に従って調製した［ｔＢｕ２ＳｎＣｌ（ＯＨ）］２（０．０３７ｇ、０．１４モル当量）を添加する。室温にて１６時間、次に３５℃にて４時間の撹拌の後、反応混合物を真空下で濃縮して、次に以下のステップで直接使用する。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ９５９．２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１．７９分
３−シクロヘキシル−プロピル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１２５）
化合物１２１（１．０９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を１２４の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１２５を得て、これを以下のステップで直接使用する。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ９７０．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１０．７５分
３，３−ジフェニル−プロピル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１２６）
化合物１２２（０．８４４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を１２４の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置する。反応が不完全である場合には、同量の試薬が場合により再度添加され得る。ワークアップの後、化合物１２６を以下のステップで直接使用する。
Ｒｆ＝０．４１（３／２ シクロヘキサン／アセトン）。
５−フェニル−ペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）−カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１２７）
先に得られた化合物１２３をジクロロメタン（１７３ｍＬ）に溶解させる。トリエチルアミン（７．６ｍＬ、２．５モル当量），４−ジメチルアミノピリジン（１．３ｇ、０．５モル当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１１．２ｍＬ、２モル当量）を０℃にてアルゴン下で連続して添加する。５．５時間の磁気撹拌の後、反応媒体をジクロロメタンで希釈して、１０％硫酸水素カリウム水溶液により、塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄し、脱水して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮する。得られた残渣をシリカで部分精製して（アセトン−トルエン）、これを以下のステップで使用する。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １２３１．２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝２．１３分
２−プロピル−ペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１２８）
先に得られた化合物１２４をジクロロメタン（７．４ｍＬ）に溶解させる。４−ジメチルアミノピリジン（５７ｍｇ、０．５モル当量）、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．５モル当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（０．４８ｍＬ、２．０モル当量）を０℃にてアルゴン下で連続して添加する。１８時間の磁気撹拌の後、反応媒体をジクロロメタンで希釈して、１０％硫酸水素カリウム水溶液により、２％炭酸水素ナトリウム水溶液により、次に塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄し、脱水して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮する。残渣をシリカゲルで精製して（アセトン−シクロヘキサン）、１２８（９６２ｍｇ、８８％（２ステップ））を得る。
Ｒｆ＝０．４６（３／２ シクロヘキサン／アセトン）。
３−シクロヘキシル−プロピル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１２９）
先に得られた化合物１２５を１２８の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１２９（１．１２ｇ、８６％（２ステップ））を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １２０８．４［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１３．０１分
３，３−ジフェニル−プロピル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１３０）
先に得られた化合物１２６を１２８の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１３０（０．９７ｇ、８１％（２ステップ））を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １２７８．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１２．７２分
５−フェニル−ペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１３１）
先に得られた化合物１２７のトルエン／エタノールの１／２混合物（１．０１Ｌ）による溶液に酢酸ヒドラジン（９．３ｇ、５モル当量）を添加する。１時間１０分の磁気撹拌の後、混合物を真空下で濃縮して、および次にシリカゲルで精製し、化合物１３１（１６．７ｇ、７０％（３ステップ））を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １１３３．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝２．１２分
アノマープロトンの化学シフト（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
５．１９ＩｄｏＵＡＩＩ，４．６３ＧｌｃＩ
２−プロピル−ペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１３２）
化合物１２８（０．９６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノールの１／２混合物（１６４ｍＬ）による溶液に、酢酸ヒドラジン（０．３８ｇ、５モル当量）を添加する。１時間の磁気撹拌の後、混合物を真空下で濃縮して、および次にシリカゲルで精製し、化合物１３２（０．８４ｇ、９６％）を得る。
Ｒｆ＝０．４２（７／３ シクロヘキサン／アセトン）。
質量：「ＥＳＩ」法、正モード：理論質量＝１０７６．３３２６、実験質量：１０９８．５１０９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
アノマープロトンの化学シフト（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
５．１５ＩｄｏＵＡＩＩ，４．６１ＧｌｃＩ
３−シクロヘキシル−プロピル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１３３）
化合物１２９（１．１２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を１３２の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１３３（１．０３ｇ、９８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １１１０．４［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１３．０５分
アノマープロトンの化学シフト（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
５．２２ＩｄｏＵＡＩＩ，４．６４ＧｌｃＩ
３，３−ジフェニル−プロピル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１３４）
化合物１３０（０．９６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を１３２の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１３４（８３３ｍｇ、９４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １１８０．５［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１２．２２分
アノマープロトンの化学シフト（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
５．２１ＩｄｏＵＡＩＩ，４．５４ＧｌｃＩ
５−フェニル−ペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１３５）
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（０．５１ｍＬ、イミデート１モル当り０．１５ｍｏｌ）をアルゴン下および−２０℃にて、イミデート６３（２４．７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ１３１（１６．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７８８ｍＬ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（１６．９ｇ）の存在下で添加する。−２０℃にて２時間４５分後（ＴＬＣ）、固体炭酸水素ナトリウムを添加する。濾過、２％炭酸水素ナトリウム水溶液によるおよび塩化ナトリウム飽和水溶液による洗浄、続いての脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発乾固の後、残渣をシリカゲルで精製して、１３５（２０．６ｇ、６７％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．３５ＩｄｏＵＡＩＶ，４．７７ＧｌｃＩＩＩ，５．３０ＩｄｏＵＡＩＩ，４．６１ＧｌｃＩ
Ｒｆ＝０．４１（９／１ トルエン／アセトン）。
２−プロピル−ペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１３６）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタン（１．１ｍＬ、イミデート１モル当り０．１５ｍｏｌ）による０．１Ｍ溶液をアルゴン下および−２０℃にて、イミデート６３（０．８１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ１３２（０．８４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２６ｍＬ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（０．５５ｇ）の存在下で添加する。−２０℃にて２時間３０分後（ＴＬＣ）、固体炭酸水素ナトリウムを添加する。濾過、２％炭酸水素ナトリウム水溶液によるおよび塩化ナトリウム飽和水溶液による洗浄、続いての脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発乾固の後、残渣をシリカゲルで精製して、１３６（０．６６ｇ、４７％）を得る。
Ｒｆ＝０．２３（４／１ シクロヘキサン／アセトン）。
３−シクロヘキシル−プロピル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１３７）
グリコシルドナー６３（０．６３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ１３３（１．０３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を１３６の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１３７（７１６ｍｇ、６２％）を得る。
Ｒｆ＝０．２０（３／１ シクロヘキサン／アセトン）。
３，３−ジフェニル−プロピル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１３８）
グリコシルドナー６３（０．６３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ１３４（０．８３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を１３６の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１３８を得る。
Ｒｆ＝０．３４（７／３ シクロヘキサン／アセトン）。
５−フェニル−ペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１３９）
化合物１３５（２０．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノールの１／２混合物（５００ｍＬ）による溶液に、酢酸ヒドラジン（４．６ｇ、５モル当量）を添加する。１時間２０分の磁気撹拌の後、混合物を真空下で濃縮して、および次にシリカゲルで精製し、化合物１３９（１６．８ｇ、８６％）を得る。
Ｒｆ＝０．３７（９／１ トルエン／アセトン）。
２−プロピル−ペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−Ｄ−ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１４０）
化合物１３６（２０．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノールの１／２混合物（５００ｍＬ）による溶液に、酢酸ヒドラジン（４．６ｇ、５モル当量）を添加する。１時間２０分の磁気撹拌の後、混合物を真空下で濃縮して、および次にシリカゲルで精製し、化合物１４０（１６．８ｇ、８６％）を得る。
Ｒｆ＝０．３６（９５／５ トルエン／メタノール）。
３−シクロヘキシル−プロピル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１４１）
化合物１３７（０．７１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１４０の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１４１（０．６５ｇ、９６％）を得る。
Ｒｆ＝０．３７（７／３ シクロヘキサン／アセトン）。
３，３−ジフェニル−プロピル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１４２）
先行ステップで得られた化合物１３８を１４０の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１４２（０．５１８ｇ、４５％（２ステップ））を得る。
Ｒｆ＝０．３７（９／１ トルエン／アセトン）。
Figure 2013501839
 ５−フェニル−ペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１４３）
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（０．４２ｍＬ、イミデート１モル当り０．１５ｍｏｌ）をアルゴン下および−２０℃にて、イミデート２７（１１．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ１３９（１６．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４３０ｍＬ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（１０．４ｇ）の存在下で添加する。−２０℃にて３時間の磁気撹拌の後（ＴＬＣ）、固体炭酸水素ナトリウムを添加する。濾過、２％炭酸水素ナトリウム水溶液によるおよび塩化ナトリウム飽和水溶液による洗浄、続いての脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発乾固の後、残渣をシリカゲルで精製して、１４３（１４．７１ｇ、６４％）を得る。
Ｒｆ＝０．３１（８５／１５ トルエン／アセトン）。
５−フェニル−ペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１４４）
化合物１４３（１３．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノールの１／２混合物（２５２ｍＬ）による溶液に、酢酸ヒドラジン（２．３１ｇ、５モル当量）を添加する。３０分の磁気撹拌の後、混合物を真空下で濃縮して、および次にシリカゲルで精製し、化合物１４４（９．４１ｇ、７２％）を得る。
Ｒｆ＝０．１８（８５／１５ トルエン／アセトン）。
５−フェニル−ペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１４５）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（７．２ｍＬ、イミデート１モル当り０．１５ｍｏｌ）のジクロロメタンによる０．１Ｍ溶液をアルゴン下および−２０℃にて、イミデート３８（４．２９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ１４４（１０．３３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７０ｍＬ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（３．７ｇ）の存在下で添加する。−２０℃にて１９時間４５分後（ＴＬＣ）、固体炭酸水素ナトリウムを添加する。濾過、２％炭酸水素ナトリウム水溶液によるおよび塩化ナトリウム飽和水溶液による洗浄、続いての脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発乾固の後、残渣をシリカゲルで精製して、１４５（７．７４ｇ、５８％）を得る。
Ｒｆ＝０．４（８５／１５ トルエン／アセトン）。
Figure 2013501839
 （メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−１，６−無水−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．１４７）
化合物１４６（１１．１ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００６／０２１６５３）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７８ｍＬ）による溶液に、０℃およびアルゴン下にて炭酸水素カリウム（５．５６ｇ、５モル当量）を添加して、続いてヨウ化メチル（６．９ｍＬ、１０モル当量）を添加する。１７時間の磁気撹拌の後、必要ならば試薬が再度添加され得る。反応がいったん完了したら（ＴＬＣ）、反応媒体を真空下で濃縮し、粗反応生成物を酢酸エチルで希釈して、水により、次にチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液により洗浄して、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮する。得られた残渣を、精製せずに次のステップで使用する。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６５．３［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。ＴＲ＝０．８分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−１，６−無水−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．１４８）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（０．９５ｍＬ、イミデート１モル当り０．１５ｍｏｌ）のジクロロメタンによる０．１Ｍ溶液をアルゴン下および−２０℃にて、イミデート３８（５．６８ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ１４７（４．２ｇ、７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２２ｍＬ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（４．８ｇ）の存在下で添加する。−２０℃にて１．５時間後（ＴＬＣ）、反応が完了するまで（ＴＬＣ）触媒を場合により添加して、次に固体炭酸水素ナトリウムを添加する。濾過、２％炭酸水素ナトリウム水溶液によるおよび塩化ナトリウム飽和水溶液による洗浄、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および蒸発乾固の後、残渣をシリカゲルで精製して、１４８（３．１５ｇ、３８％）を得る。
Ｒｆ＝０．４１（３／２ シクロヘキサン／酢酸エチル）。
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．１４９）
先のステップで得た残渣を無水酢酸（１３ｍＬ）に溶解させて、続いて０℃にて１５分間にわたってトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．３ｍＬ）を添加する。反応混合物を０℃にて１０分間および室温にて１８時間撹拌して、次に濃縮し、トルエンと同時蒸発させて、シリカゲルで精製し（ヘプタン／酢酸エチル）、化合物１４９（２．９９ｇ、８８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １４５６．０［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１．９６分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコ−ピラノースの調製（Ｎｏ．１５０）
化合物１４９（２．９９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４２ｍＬ）による溶液に０℃にて、ベンジルアミン（ＢｎＮＨ２）（８．２ｍＬ、３６モル当量）を添加する。０℃にて１５分間の撹拌、および室温にて４．５時間の後、反応混合物を冷（０−４℃）１Ｎ ＨＣｌで中和して、水で洗浄し、脱水して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮し、シリカゲルで精製して（ヘプタン／酢酸エチル）、１５０（２．６ｇ、９０％）を得る。
Ｒｆ＝０．２１（３／２ シクロヘキサン／酢酸エチル）。
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコ−ピラノーストリクロロアセトイミデートの調製（Ｎｏ．１５１）
化合物１５０（２．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３６ｍＬ）による溶液にアルゴン下、０℃にて、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（０．９７ｇ、１．６モル当量）を添加して、続いてトリクロロアセトニトリル（ＣＣｌ３ＣＮ）（０．９４ｍＬ、５．０モル当量）を添加する。室温にて１時間撹拌した後、反応混合物を濾過して、次に濃縮する。残渣をシリカゲルで精製して（酢酸エチル／シクロヘキサン＋０．１％トリエチルアミン）、１５１（２．２５ｇ、８０％）を得る。
Ｒｆ＝０．３８（３／２ シクロヘキサン／酢酸エチル）。
Figure 2013501839
 ２−プロピル−ペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１５２）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（０．４６ｍＬ、イミデート１モル当り０．１５ｍｏｌ）のジクロロメタンによる０．１Ｍ溶液をアルゴン下および−２０℃にて、イミデート１５１（０．５６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ１４０（０．５９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）による溶液に４Åモレキュラーシーブ（０．２７ｇ）の存在下で添加する。−２０℃にて５時間後（ＴＬＣ）、固体炭酸水素ナトリウムを添加する。濾過、２％炭酸水素ナトリウム水溶液によるおよび塩化ナトリウム飽和水溶液による洗浄、続いての脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発乾固の後、残渣をシリカゲルで精製して、１５２（０．８２ｇ、８２％）を得る。
Ｒｆ＝０．３２（７／３ シクロヘキサン／アセトン）。
３−シクロヘキシル−プロピル（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１５３）
グリコシルドナー１５１（０．５６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ１４１（０．６５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１５２の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１５３（８０８ｍｇ、７３％）を得る。
Ｒｆ＝０．３６（３／２ シクロヘキサン／アセトン）。
３，３−ジフェニル−プロピル（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１５４）
グリコシルドナー１５１（０．５１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびグリコシルアクセプタ１４２（０．５２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１５２の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１５４（６３５ｍｇ、７３％）を得る。
Ｒｆ＝０．２５（７／３ シクロヘキサン／アセトン）。
Figure 2013501839
 ５−フェニル−ペンチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１５５）
１４５（６３９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のメタノール／ジクロロメタンの３／２混合物（５７ｍＬ）の溶液に３Åモレキュラーシーブ（２３０ｍｇ）の存在下で０℃にて、ナトリウムメトキシドの１Ｍメタノール性溶液（０．４２７ｍＬ）を添加する。０℃にて３時間および室温にて１５時間撹拌した後、混合物を０℃にてＨ＋Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ４樹脂によって中和する。濾過および濃縮の後、濾過をシリカゲルでトルエン／酢酸エチル／エタノール混合物によって精製して、化合物１５５（４４４ｍｇ、８０％）を得る。
Ｒｆ＝０．２８（７／３／０．３ トルエン／酢酸エチル／エタノール）。
２−プロピル−ペンチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１５６）
化合物１５２（４２０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を１５５の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１５６（１７８ｍｇ、４６％）を得る。
Ｒｆ＝０．２０（７／３ シクロヘキサン／アセトン）。
３−シクロヘキシル−プロピル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１５７）
化合物１５３（４０２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を１５５の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１５７（２７６ｍｇ、７５％）を得る。
Ｒｆ＝０．４０（７／３ シクロヘキサン／アセトン）。
３，３−ジフェニル−プロピル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１５８）
化合物１５４（３１５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を１５５の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１５８（２４４ｍｇ、８４％）を得る。
Ｒｆ＝０．１３（７／３ シクロヘキサン／アセトン）。
５−フェニル−ペンチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１５９）
トリエチルアミン／三酸化硫黄複合体（７７５ｍｇ、ヒドロキシル官能基当り５ｍｏｌ）を、化合物１５５（４３８ｍｇ、１４２μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．８ｍＬ、９０Ｌ／ｍｏｌ）による溶液に添加する。光を遮断した５０℃での１７時間の磁気撹拌の後、メタノールを０℃にて添加して、０℃での３０分間のおよび次に室温にて１時間の撹拌の後、反応媒体をメタノールで希釈して、次にＬＨ−２０カラムによって、メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの９／１混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物１５９（５７１ｍｇ、９６％）を得る。
Ｒｆ＝０．４８（２９／１３／３．４／７ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
２−プロピル−ペンチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１６０）
化合物１５６（１７８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を１５９の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１６０（１９６ｍｇ、７５％）を得る。
Ｒｆ＝０．４８（５７／２９／７．２／１６ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
３−シクロヘキシル−プロピル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１６１）
化合物１５７（３４５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を１５９の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１６１（３３２ｍｇ、７０％）を得る。
Ｒｆ＝０．４８（５７／２９／７．２／１６ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
３，３−ジフェニル−プロピル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチル−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１６２）
化合物１５８（３００ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を１５９の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置する。必要ならば、得られた混合物をＲＰ−１８逆相カラムでメタノール／水混合物を溶離液として使用して精製して、化合物１６２（２１１ｍｇ、５２％）を得る。
Ｒｆ＝０．４７（２９／１３／３．４／７ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
５−フェニル−ペンチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１６３）
化合物１５９（５２０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）のメタノール（１６ｍＬ）による溶液に、フッ化アンモニウム（３７０ｍｇ、８０モル当量）を添加する。５５℃にて２４時間および次に室温に１６時間の磁気撹拌の後、反応混合物をＬＨ−２０カラムを用いて、メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの９／１混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、残渣をシリカゲルで酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水混合物を溶離液として精製する。生成物を含有する画分を次に部分濃縮して、残渣をＬＨ−２０カラムを用いて、メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの９／１混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、化合物１６３（２９５ｍｇ、７４％）を得る。
Ｒｆ＝０．４５（２９／１３／３．４／７ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
２−プロピル−ペンチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１６４）
化合物１６０（１９６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を１６３の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置する。反応時間はＴＬＣ監視に従って、場合により短縮され得る。さらに、化合物１６４（１０４ｍｇ、５９％）を得るために、逆相精製が必要であることが判明し得る。
Ｒｆ＝０．３２（５７／２９／７．２／１６ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
３−シクロヘキシル−プロピル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１６５）
化合物１６１（２３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を１６４の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１６５（１１５ｍｇ、５６％）を得る。
Ｒｆ＝０．５７（５７／２９／７．２／１６ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
３，３−ジフェニル−プロピル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１６６）
化合物１６２（４３ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）を１６３の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１６６を得る。
Ｒｆ＝０．３２（２９／１３／３．４／７ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
５−フェニル−ペンチル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１６７）
化合物１６３（２８９ｍｇ、９１μｍｏｌ）のメタノール（３．５９ｍＬ）による溶液に０℃にて、３０％過酸化水素水溶液（２．２３ｍＬ）を添加して、続いて５Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１．４６ｍＬ）を滴加する。０℃にて３時間、室温にて１６時間、および次に４５℃にて２７時間の撹拌の後、反応媒体を０℃での３Ｎ塩酸の添加により中和して、次にＬＨ−２０カラムを用いて、メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの９／１混合物を溶離液として使用して精製する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物１６７（２６７ｍｇ、９５％）を得る。
Ｒｆ＝０．２５（５７／２９／７．２／１６ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
２−プロピル−ペンチル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１６８）
化合物１６４（１０４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を１６７の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１６８を得る。
Ｒｆ＝０．２８（５７／２９／７．２／１６ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
３−シクロヘキシル−プロピル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１６９）
化合物１６５（１１０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を１６７の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１６９（７６ｍｇ、８３％）を得る。
Ｒｆ＝０．２０（５７／２９／７．２／１６ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
３，３−ジフェニル−プロピル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１７０）
化合物１６６を１６７の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置する。必要ならば、得られた残渣が同じ条件下で使用され得て、化合物１７０（２７ｍｇ、８７％（２ステップ））を得る。
Ｒｆ＝０．３９（５７／２９／７．２／１６ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
５−フェニル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１７１）
先に得られた化合物１６７のｔｅｒｔ−ブタノール／水の１／１混合物（１６．１ｍＬ）による溶液に、ギ酸アンモニウム（６５８ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および次に１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．６１ｇ）を連続して添加する。室温にて４時間激しく撹拌した後、反応媒体を濾過して、真空下で部分濃縮し、次に溶液をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに加えて０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物１７１（１０９ｍｇ、６２％）を得る。
「ＥＳＩ」法、負モード：検出された多重荷電ｍ／ｚ ６６３．０８［Ｍ−３Ｈ］３−（酸形）。
２−プロピル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１７２）
化合物１６８を１７１の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１７２（４７ｍｇ、７４％（２ステップ））を得る。
アノマープロトンの化学シフト（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．２９＊ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．５０＊＊ＧｌｃＶＩＩ，５．２９＊ＩｄｏＵＡＶＩ，５．４８＊＊ＧｌｃＶ，５．２９＊ＩｄｏＵＡＩＶ，５．４８＊＊ＧｌｃＩＩＩ，５．２２＊ＩｄｏＵＡＩＩ，４．７８＊＊ＧｌｃＩ
＊および＊＊：信号は互換性がある。
３−シクロヘキシル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１７３）
化合物１６９（８８ｍｇ、２９μｍｏｌ）を１７１の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１７３（６３ｍｇ、９９％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．２９＊ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．５０＊＊ＧｌｃＶＩＩ，５．２９＊ＩｄｏＵＡＶＩ，５．４８＊＊ＧｌｃＶ，５．２９＊ＩｄｏＵＡＩＶ，５．４８＊＊ＧｌｃＩＩＩ，５．２２＊ＩｄｏＵＡＩＩ，４．７８＊＊ＧｌｃＩ
＊および＊＊：信号は互換性がある。
３，３−ジフェニル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドの調製（Ｎｏ．１７４）
化合物１７０（１７．４ｍｇ、５．６μｍｏｌ）を１７１の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１７４（５．５ｍｇ、４４％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．１５ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．４２ＧｌｃＶＩＩ，５．２３ＩｄｏＵＡＶＩ，５．４０ＧｌｃＶ，５．２３ＩｄｏＵＡＩＶ，５．３８ＧｌｃＩＩＩ，５．１９ＩｄｏＵＡＩＩ，４．３９ＧｌｃＩ
発明による化合物の実施例
［実施例１］
ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物１）
Figure 2013501839
 化合物４３（３９ｍｇ、１６．６μｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２．１ｍＬ）に炭酸水素ナトリウム（２２３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加して、続いて０℃にて無水酢酸（１２６μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を滴加する。０℃にて３時間および次に室温にて１５時間激しく撹拌した後、反応媒体をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに添加して、０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物１（３０ｍｇ、７３％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．１４ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．１３ＧｌｃＶＩＩ，５．１６ＩｄｏＵＡＶＩ，５．１３ＧｌｃＶ，５．１５ＩｄｏＵＡＩＶ，５．１４ＧｌｃＩＩＩ，５．１７ＩｄｏＵＡＩＩ，４．５１ＧｌｃＩ
質量：「ＥＳＩ」法、負モード：理論質量＝２５０９．７２、実験質量：２５０８．８２±０．３４ａ．ｍ．ｕ．
［実施例２］
ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）−アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物２）
Figure 2013501839
 化合物４３（２６ｍｇ、１１．１μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水の７／３混合物（２．９ｍＬ）に０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）に溶解させたジイソプロピルエチルアミン（３３μＬ、１７モル当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）に溶解させたＮ−ヒドロキシスクシンイミドブチラート（２７．４ｍｇ、１３モル当量）を滴加する。撹拌を室温にて４時間続けて、次に同量の試薬を同じ条件下でさらに２回添加する。室温での合計１８時間の撹拌の後、反応媒体をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに加えて０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物２（２６ｍｇ、８９％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．１４ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．１２＊ＧｌｃＶＩＩ，５．１４ＩｄｏＵＡＶＩ，５．１１＊ＧｌｃＶ，５．１４ＩｄｏＵＡＩＶ，５．１０＊ＧｌｃＩＩＩ，５．１５ＩｄｏＵＡＩＩ，４．５０ＧｌｃＩ
＊：信号は互換性がある。
「ＥＳＩ」法、負モード：検出された多重荷電ｍ／ｚ ５８８．１０９５［Ｍ−４Ｈ］４−（酸形）。
［実施例３］
ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソヘキシル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソヘキシル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソヘキシル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソヘキシル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物３）
Figure 2013501839
 化合物４３（１０ｍｇ、４．２７μｍｏｌ）の水（０．３ｍＬ）溶液に０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μＬ）に溶解させたジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、２６．８モル当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ）に溶解させたＮ−ヒドロキシスクシンイミドヘキサノアート（１８．２ｍｇ、２０モル当量）を滴加する。撹拌を０℃にて１５分間および次に室温にて１６時間継続する。反応媒体を次にＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに加えて０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物３（４ｍｇ、３４％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．１１ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．０８ＧｌｃＶＩＩ，５．１４ＩｄｏＵＡＶＩ，５．０９ＧｌｃＶ，５．１３ＩｄｏＵＡＩＶ，５．１０ＧｌｃＩＩＩ，５．１４ＩｄｏＵＡＩＩ，４．４７ＧｌｃＩ
「ＥＳＩ」法、負モード：検出された多重荷電ｍ／ｚ ６２７．６１２０［Ｍ−４Ｈ］４−（酸形）。
［実施例４］
ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−［（シクロペンチル−カルボニル）アミノ］−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物４）
Figure 2013501839
 化合物４３（９ｍｇ、３．８４μｍｏｌ）の水（０．３ｍＬ）溶液に０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μＬ）に溶解させたジイソプロピルエチルアミン（７μＬ、遊離アミン当り２．６モル当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μＬ）に溶解させたＮ−ヒドロキシスクシンイミドシクロペンタンカルボキシラート（６．６ｍｇ、遊離アミン当り２モル当量）を滴加する。撹拌を室温にて２時間続けて、次に同量の試薬を同じ条件下でさらに４回添加する。室温での合計１８時間の撹拌の後、反応媒体をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに加えて０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物４（５．６ｍｇ、５５％）を得る。不完全な反応の場合には、得られた生成物は同じ条件下で再使用され得る。必要ならば、生成物はイオン交換クロマトグラフィーによりセミ分取Ｄｉｏｎｅｘ ＣａｒｂｏＰａｃ（登録商標）ＰＡ１００カラム（９×２５０ｍｍ）を使用して、溶離液Ａから開始して溶離液Ｂまでの勾配によって精製され得て、溶離液Ａは水／アセトニトリル混合物（４／１）＋０．０１％ジメチルスルホキシドから成り、溶離液Ｂは２Ｎ塩化ナトリウム溶液およびアセトニトリルの混合物（４／１）から成る。生成物を含有する画分を次に濃縮して、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムを使用して水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物４を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．０６＊ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．０５＊＊ＧｌｃＶＩＩ，５．０８＊ＩｄｏＵＡＶＩ，５．０３＊＊ＧｌｃＶ，５．０６＊ＩｄｏＵＡＩＶ，５．０５＊＊ＧｌｃＩＩＩ，５．０８＊ＩｄｏＵＡＩＩ，４．４４＊＊ＧｌｃＩ
＊および＊＊：信号は互換性がある。
［α］Ｄ１５．４°（ｃ０．２５；Ｈ２Ｏ）。
［実施例５］
ウンデシル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物５）
Figure 2013501839
 化合物５２（３２ｍｇ、１３．２μｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２．３ｍＬ）に炭酸水素ナトリウム（１７４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加して、続いて０℃にて無水酢酸（１００μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴加する。０℃にて２．５時間および次に室温にて１５時間激しく撹拌した後、反応媒体をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに添加して、０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物５（３１ｍｇ、９１％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．１４ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．１３＊ＧｌｃＶＩＩ，５．１４＊＊ＩｄｏＵＡＶＩ，５．１３＊ＧｌｃＶ，５．１５＊＊ＩｄｏＵＡＩＶ，５．１３＊ＧｌｃＩＩＩ，５．１６ＩｄｏＵＡＩＩ，４．５０ＧｌｃＩ
＊および＊＊：信号は互換性がある。
［α］Ｄ１８．６°（ｃ１；Ｈ２Ｏ）。
［実施例６］
５−フェニル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物６）
Figure 2013501839
 化合物５３（３６ｍｇ、１４．８μｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２．７ｍＬ）に炭酸水素ナトリウム（１９９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加して、続いて０℃にて無水酢酸（１１２μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を滴加する。０℃にて２．５時間および次に室温にて１５時間激しく撹拌した後、反応媒体をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに添加して、０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物６（２５．６ｍｇ、６８％）を得る。必要ならば、生成物はイオン交換クロマトグラフィーによりセミ分取Ｄｉｏｎｅｘ ＣａｒｂｏＰａｃ（登録商標）ＰＡ１００カラム（９×２５０ｍｍ）を使用して、溶離液Ａから開始して溶離液Ｂまでの勾配によって精製され得て、溶離液Ａは水／アセトニトリル混合物（４／１）＋０．０１％ジメチルスルホキシドから成り、溶離液Ｂは２Ｎ塩化ナトリウム溶液およびアセトニトリルの混合物（４／１）から成る。生成物を含有する画分を次に濃縮して、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムを使用して水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物６を得る。
アノマープロトンの化学シフト（５００ＭＨｚ，ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．１４ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．１２ＧｌｃＶＩＩ，５．１６ＩｄｏＵＡＶＩ，５．１２ＧｌｃＶ，５．１６ＩｄｏＵＡＩＶ，５．１２ＧｌｃＩＩＩ，５．１７ＩｄｏＵＡＩＩ，４．４８ＧｌｃＩ
「ＥＳＩ」法、負モード：検出された多重荷電ｍ／ｚ ５７９．０８６７［Ｍ−４Ｈ］４−（酸形）。
［実施例７］
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−［（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）］ ２ −（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物７）
Figure 2013501839
 化合物７７（１０．８ｍｇ、４．７３μｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム飽和溶液（４７２μＬ）による溶液に０℃にておよび不活性雰囲気下で、固体炭酸水素ナトリウム（６４ｍｇ）および無水酢酸（３６μＬ）を連続して添加する。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を濾過して（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＬＳＷＰ ５μｍフィルタ）および次にカラムｆｉｎｅ Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５ゲルに添加して、０．２Ｍ ＮａＣｌ水溶液によって溶離する。予想生成物を含有する画分をプールして、ｆｉｎｅ Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５のカラム（９５×２ｃｍ）に添加し、水で溶離して、６．７ｍｇの化合物７を得る。
アノマープロトンの１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：５．２０；５．１８（２Ｈ）；５．１７（２Ｈ）；５．１６；５．１５；４．７８ｐｐｍ。
質量：「ＥＳＩ」法、負モード：理論質量＝２４５３．６２、実験質量：２４５３．２２±０．１７ａ．ｍ．ｕ．
［実施例８］
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物８）
Figure 2013501839
 化合物８５（２３．０ｍｇ、１１．１μｍｏｌ）を化合物７の調製について記載されたものと同じ手順に従って処置して、化合物８（２５．２ｍｇ）を得る。
アノマープロトンの１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：５．４５；５．４２（２Ｈ）；５．２２；５．２１；５．２０；５．１８；５．０３ｐｐｍ。
質量：「ＥＳＩ」法、負モード：理論質量＝２２４９．５３、実験質量：２２４９．１９±０．１８ａ．ｍ．ｕ．
［実施例９］
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物９）
Figure 2013501839
 化合物９０（５２．１ｍｇ、２３．９μｍｏｌ）を実施例７の調製について記載されたものと同じ手順に従って処置して、化合物９（５０．７ｍｇ）を得る。
アノマープロトンの１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：５．１８；５．１６（２Ｈ）；５．１４；５．１５；５．１３；５．０９；４．７５ｐｐｍ。
質量：「ＥＳＩ」法、負モード：理論質量＝２３５１．５７、実験質量：２３５０．８８±０．１０ａ．ｍ．ｕ．
［実施例１０］
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物１０）
Figure 2013501839
 化合物１００（７６ｍｇ、３７μｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３．７ｍＬ）に炭酸水素ナトリウム（４９７ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加して、続いて０℃にて無水酢酸（２８３μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴加する。０℃にて３時間および次に室温にて１５時間激しく撹拌した後、反応媒体をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに添加して、０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物１０（６１ｍｇ、７３％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．１３ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．１３ＧｌｃＶＩＩ，５．１５ＩｄｏＵＡＶＩ，５．１３ＧｌｃＶ，５．１６ＩｄｏＵＡＩＶ，５．１０ＧｌｃＩＩＩ，５．１６ＩｄｏＵＡＩＩ，４．７５ＧｌｃＩ
質量：「ＥＳＩ」法、負モード：理論質量＝２２４９．５３、実験質量：２２４９．０２±０．３５ａ．ｍ．ｕ．
［実施例１１］
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物１１）
Figure 2013501839
 化合物１０５（５６ｍｇ、２６μｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２．６ｍＬ）に炭酸水素ナトリウム（３４９ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加して、続いて０℃にて無水酢酸（１９４μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴加する。０℃にて３時間および次に室温にて１５時間激しく撹拌した後、反応媒体をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに添加して、０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物１１（４５ｍｇ、７４％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．１３ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．１２ＧｌｃＶＩＩ，５．１６ＩｄｏＵＡＶＩ，５．１２ＧｌｃＶ，５．１５ＩｄｏＵＡＩＶ，５．１３ＧｌｃＩＩＩ，５．１７ＩｄｏＵＡＩＩ，４．７２ＧｌｃＩ
質量：「ＥＳＩ」法、負モード：理論質量＝２３５１．５７、実験質量：２３５１．１３±０．０６ａ．ｍ．ｕ．
［実施例１２］
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物１２）
Figure 2013501839
 化合物１１３（２９．５ｍｇ、１４μｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１．４ｍＬ）に炭酸水素ナトリウム（１８８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加して、続いて０℃にて無水酢酸（１０５μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴加する。０℃にて３時間および次に室温にて１５時間激しく撹拌した後、反応媒体をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに添加して、０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物１２（２９ｍｇ、９２％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．１２ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．０６ＧｌｃＶＩＩ，５．１４ＩｄｏＵＡＶＩ，５．１１ＧｌｃＶ，５．１３ＩｄｏＵＡＩＶ，５．０９ＧｌｃＩＩＩ，５．１４ＩｄｏＵＡＩＩ，４．７３ＧｌｃＩ
［α］Ｄ１１５．３°（ｃ０．３；Ｈ２Ｏ）。
［実施例１３］
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物１３）
Figure 2013501839
 化合物１１８（２７ｍｇ、１２．６μｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１．２６ｍＬ）に炭酸水素ナトリウム（１６９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加して、続いて０℃にて無水酢酸（９５μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加する。０℃にて３時間および次に室温にて１６時間激しく撹拌した後、反応媒体をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに添加して、０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物１３（２６．５ｍｇ、８９％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．１２ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．０５ＧｌｃＶＩＩ，５．１３ＩｄｏＵＡＶＩ，５．１０ＧｌｃＶ，５．１３ＩｄｏＵＡＩＶ，５．１０ＧｌｃＩＩＩ，５．１４ＩｄｏＵＡＩＩ，４．７２ＧｌｃＩ
質量：「ＥＳＩ」法、負モード：理論質量＝２３５１．５７、実験質量：２３５０．９６±０．２０ａ．ｍ．ｕ．
［実施例１４］
５−フェニル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物１４）
Figure 2013501839
 化合物１７１（１２６ｍｇ、５６．９μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水の７／３混合物（１２．６ｍＬ）に０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）に溶解させたジイソプロピルエチルアミン（１４８μＬ、１４．９モル当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）に溶解させたＮ−ヒドロキシスクシンイミドブチラート（１１６ｍｇ、１１モル当量）を滴加する。撹拌を室温にて３時間続けて、次に同量の試薬を同じ条件下で３回添加する。室温での合計２３時間の撹拌の後、反応媒体をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに加えて０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物１４（１３３ｍｇ、９３％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．０７ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，４．９９ＧｌｃＶＩＩ，５．０９ＩｄｏＵＡＶＩ，５．０４ＧｌｃＶ，５．１０ＩｄｏＵＡＩＶ，５．０１ＧｌｃＩＩＩ，５．０６ＩｄｏＵＡＩＩ，４．３８ＧｌｃＩ
［α］Ｄ５０．５°（ｃ１；Ｈ２Ｏ）。
［実施例１５］
２−プロピル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物１５）
Figure 2013501839
 化合物１７２（４７ｍｇ、２２μｍｏｌ）を１４の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１５（４６ｍｇ、８５％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．３３ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．３０ＧｌｃＶＩＩ，５．３５ＩｄｏＵＡＶＩ，５．２４ＧｌｃＶ，５．３６ＩｄｏＵＡＩＶ，５．２７ＧｌｃＩＩＩ，５．３２ＩｄｏＵＡＩＩ，４．６３ＧｌｃＩ
［α］Ｄ６０°（ｃ１；Ｈ２Ｏ）。
［実施例１６］
３−シクロヘキシル−プロピル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−アセトアミド−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−アセトアミド−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−アセトアミド−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−アセトアミド−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物１６）
Figure 2013501839
 化合物１７２（１０ｍｇ、４．５６μｍｏｌ）を１３の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１６（８．８ｍｇ、８２％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．１５ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．０８ＧｌｃＶＩＩ，５．１７ＩｄｏＵＡＶＩ，５．１３ＧｌｃＶ，５．１７ＩｄｏＵＡＩＶ，５．１１ＧｌｃＩＩＩ，５．１６ＩｄｏＵＡＩＩ，４．５０ＧｌｃＩ
［α］Ｄ＋４０．９°（ｃ０．８８；Ｈ２Ｏ）。
［実施例１７］
３−シクロヘキシル−プロピル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）−アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物１７）
Figure 2013501839
 化合物１７３（１０ｍｇ、４．５６μｍｏｌ）を１４の合成について記載したのと同様のプロトコルに従って処置して、化合物１７（７．７ｍｇ、６９％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．２３ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．２０ＧｌｃＶＩＩ，５．２５ＩｄｏＵＡＶＩ，５．１５ＧｌｃＶ，５．２６ＩｄｏＵＡＩＶ，５．１７ＧｌｃＩＩＩ，５．２２ＩｄｏＵＡＩＩ，４．５７ＧｌｃＩ
［α］Ｄ＋５３．８°（ｃ０．７７；Ｈ２Ｏ）。
［実施例１８］
３，３−ジフェニル−プロピル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）−アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物１８）
Figure 2013501839
 化合物１７４（５．５ｍｇ、２．４μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水の２／１混合物（４．８ｍＬ）による溶液に０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４３μＬ）に溶解させたジイソプロピルエチルアミン（６３μＬ、１５モル当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４３μＬ）に溶解させたＮ−ヒドロキシスクシンイミドブチラート（４９ｍｇ、１１モル当量）を滴加する。撹拌を室温にて３時間続けて、次に同量の試薬を同じ条件下で３回添加する。室温での合計２４時間の撹拌の後、反応媒体をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムに加えて０．２Ｍ塩化ナトリウムによって溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、同じカラムを用いて水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の化合物１８（６ｍｇ、９８％）を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．２２ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．１９ＧｌｃＶＩＩ，５．２３ＩｄｏＵＡＶＩ，５．１３ＧｌｃＶ，５．２３ＩｄｏＵＡＩＶ，５．１７ＧｌｃＩＩＩ，５．２０ＩｄｏＵＡＩＩ，４．４８ＧｌｃＩ
［α］Ｄ＋２４°（ｃ０．４８，Ｈ２Ｏ）。
［実施例１９］
５−フェニル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（化合物１９）
Figure 2013501839
 化合物１７１（８４ｍｇ、３７．８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水の７／３混合物（８．４ｍＬ）による溶液を化合物１４の合成と同様の方法に従って１−［（３−メチルブタノイル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオンで処置して、所望の化合物１９（４１．８ｍｇ、４３％）を得る。必要ならば、生成物はイオン交換クロマトグラフィーによりセミ分取Ｄｉｏｎｅｘ ＣａｒｂｏＰａｃ（登録商標）ＰＡ１００カラム（９×２５０ｍｍ）を使用して、溶離液Ａから開始して溶離液Ｂまでの勾配によって精製され得て、溶離液Ａは水／アセトニトリル混合物（４／１）＋０．０１％ジメチルスルホキシドから成り、溶離液Ｂは２Ｎ塩化ナトリウム溶液およびアセトニトリルの混合物（４／１）から成る。生成物を含有する画分を次に濃縮して、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムを使用して水で溶離させて脱塩する。生成物を含有する画分を次に高真空下で濃縮して、所望の純化合物１９を得る。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．２３ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．１９ＧｌｃＶＩＩ，５．２４ＩｄｏＵＡＶＩ，５．１３ＧｌｃＶ，５．２５ＩｄｏＵＡＩＶ，５．１７ＧｌｃＩＩＩ，５．２２ＩｄｏＵＡＩＩ，４．５５ＧｌｃＩ
「ＥＳＩ」法、負モード：検出された多重荷電ｍ／ｚ ５８１．３５１７［Ｍ−４Ｈ］４−（酸形）。
本発明による化合物に、ＦＧＦ受容体に対するアゴニスト効果、ならびに血管新生に対するおよび虚血後脈管再生にも対する活性を判定するための、薬理学的試験を受けさせた。
インビトロ血管新生のモデル：ＦＧＦ２に対する特異的活性
インビトロ血管新生モデルは、生体マトリックス上のヒト静脈内皮細胞の再配列に相当する。マトリックスは、９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５３８７２）の各ウェル中にコラーゲン（ラット尾コラーゲンＩ型：Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５４２４９）で１／３（成長因子低減Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）：Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５６２３０）まで希釈された６０μＬのＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）を分配することによって作製する。生体マトリックスは３７℃にて１時間後に硬化する。
ヒト静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ ｒｅｆ：Ｃ−１２２００−Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ）を、１２０μＬのＥＢＭ（登録商用）培地（内皮基本培地、Ｌｏｎｚａ Ｃ３１２１）＋２％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清−Ｌｏｎｚａ）＋ｈＥＧＦ（組換えヒト上皮成長因子−Ｌｏｎｚａ）１０μｇ／ｍｌ中において生体マトリックス上に７８００細胞／ウェルで播種する。細胞をＦＧＦ２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ／２３４−ＦＳＥ−０ ５０）１０ｎｇ／ｍｌによってまたは本発明の生成物によって、５％ＣＯ２の存在下で３７℃にて１８時間刺激する。２４時間後、細胞を顕微鏡下で観察して（×４対物レンズ）、画像ソフトウェア（Ｂｉｏｃｏｍ ＶｉｓｉｏＬａｂ ２０００ソフトウェア）を活用して、偽細管の長さの分析を行う。
インビトロ血管新生の本試験において、本発明の化合物は１０−６Ｍと１０−１２Ｍとの間の特異的活性を有する。例えば化合物１および２は１０−１１Ｍにて活性である。
マウスへのセルロースインプラントのモデル
本モデルは、Ａｎｄｒａｄｅ ｅｔ ａｌ．（Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，５４，２５３−６１）によって記載された、血管新生の開始を活性化することができる薬理学的生成物を試験するためのモデルの改作である。
動物（白色同族ＢＡＬＢ／ｃ Ｊマウス）を腹腔内へのキシラジン（ロンプン（登録商標）、１０ｍｇ／ｋｇ）／ケタミン（Ｉｍａｌｇｅｎｅ（登録商標）１０００、１００ｍｇ／ｋｇ）混合物によって麻酔する。動物の背中を剃毛して、ヘキソメジン（登録商標）によって消毒する。５ｍＬの滅菌空気を注射することによって、マウスの背中にエアポケットを皮下的に生成する。試験生成物を含有する５０μｌの滅菌溶液を含浸させた滅菌セルロースインプラント（直径１ｃｍ、厚さ２ｍｍの円板、Ｃｅｌｌｓｐｏｎ（登録商標）ｒｅｆ．０５０１）を導入するために、動物の背中の上部に約２ｃｍの切開を作製する。次に切開を縫合して、ヘキソメジン（登録商標）によって清浄にする。
インプラント挿入後の日々に、マウスは、ガス麻酔（５％イソフルレン（Ａｅｒｒａｎｅ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ））下で皮膚を通じた注射（５０μｌ／インプラント／日）によってインプラント中の生成物を摂取することができる。
スポンジ挿入の７日後、マウスを腹腔内投与された致死量のペントバルビタールナトリウム（ＣＥＶＡ Ｓａｎｔｅ Ａｎｉｍａｌｅ）によって犠死させる。次に、皮膚とスポンジを剥離するために瘢痕を避けながら、皮膚をスポンジの周囲約１ｃｍで切除する。次にスポンジを数個の小片に切断して、１ｍＬの溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡ，Ｒｏｃｈｅ）を含有するＲｉｂｏｌｙｓｅｒ（登録商標）中に入れる。管は、細胞ミル（ＦａｓｔＰｒｅｐ（登録商標）ＦＰ １２０）を使用して、４の力で２０秒間、４回続けて振とうする。次に管を２０℃にて２０００×ｇで１０分間遠心分離して、上清をヘモグロビンアッセイの時間まで−２０℃にて凍結させる。アッセイ当日に管を解凍後に再度遠心分離して、ヘモグロビン濃度を、ドラブキン試薬（Ｓｉｇｍａ、体積対体積）を用いてウシヘモグロビン（Ｓｉｇｍａ）の標準範囲に対して４０５ｎｍにて分光光度計で読み取って測定する。
各試料のヘモグロビン濃度を範囲から生じた多項式回帰から、ｍｇ／ｍｌで表す。結果を各群の平均値（±ｓｅｍ）で表す。群間の差は、ＡＮＯＶＡと、続いての値の平方根に対するダネット検定によって検定する。
本インビボ試験では、本発明の化合物によって、５と４５ｎｇ／部位の間の特異的活性が明らかになった。例えば、化合物１および２は４５ｎｇ／部位にて活性であり、化合物７は１５ｎｇ／部位にて活性である。
本発明による化合物７に類似しているが、すべての−ＮＨ−アシル基が−ＮＨ−ＳＯ３−基によって置換されている化合物に対する比較の目的のために、本発明による化合物７は本試験において、前記の完全硫酸化類似体に対して２１％を超える活性を有し、このことは本発明による化合物中のＮ−アシル基の重要性を示す。
薬物動態
本発明による化合物の薬物動態プロフィールを、ＯＦ１またはＣ５７／ＢＬ６マウスへの３０ｍｇ／ｋｇの濃度での皮膚投与後に評価する。化合物の全身曝露をペントバルビタールによって事前に麻酔した動物への単回投与後に評価する。血液を大静脈から収集して、次にリチウムヘパリンを含有するプラスチック管に移す。遠心分離（２０００×ｇで８℃にて１０分間）後、血漿中の化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ−ＭＳによって定量する。
概して、試験化合物は、完全硫酸化類似化合物（Ｎ−アシル基の−ＮＨ−ＳＯ３−基による置換）と比較して、改善された薬物動態プロフィール（とりわけより高いＡＵＣおよび血漿濃度、ならびにより長い半減期）を有する。一例として、本発明による化合物１、６および７の薬物動態パラメータを、以下の式を有する完全硫酸化類似体Ｎｏ．１７５と比較して以下の表に記載する。
Figure 2013501839
Figure 2013501839
これらの結果は、本発明によるによる化合物中のＮ−アシル基の重要性を示し、Ｎ−アシル基により化合物は薬剤としての使用に特に好適となる。
上記より、本発明による化合物がＦＧＦ受容体に対するアゴニスト活性ならびに血管新生に対する、および虚血後脈管再生にも対する活性を有することが明らかになる。本発明による化合物はこのようにして、薬剤、とりわけＦＧＦ受容体の活性化を必要とする疾患を処置するのに有用である薬剤の、または薬剤血管新生 虚血後脈管再生の活性化を必要とする病状に有用である薬剤の調製にこのようにして使用され得る。
このようにしてこれの別の態様により、本発明の主題はこのようにして、本発明による式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物、またはこれの医薬的に許容される塩を含む薬剤である。
これらの薬剤は、療法に、とりわけ虚血（心虚血、下肢の動脈虚血）の処置、動脈の狭窄もしくは閉塞に関する疾患または動脈炎の処置、狭心症の処置、閉塞性血栓血管炎（ｔｈｒｏｍｂｏａｎｇｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ）の処置、アテローム性動脈硬化の処置、血管形成または動脈内膜除去術後の再狭窄抑制の処置、瘢痕形成の処置、筋再生処置、筋芽細胞生存のための処置、末梢神経障害の処置、術後神経損傷の処置、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病およびアルコール性神経変性などの神経不全の処置、認知症の処置、糖尿病の場合のバイオ人工膵臓移植片の生存を改善するための処置、移植片の脈管再生および移植片の生存を改善するための処置、網膜変性の処置、網膜色素変性症の処置、変形性関節症の処置、子癇前症の処置または血管病変および急性呼吸促迫症候群の処置、軟骨修復の処置、骨の修復および保護のための処置、毛包の修復および保護のためのならびに育毛の保護および調節のための処置に用途がある。
虚血は器官での動脈循環の低下であり、損傷組織での酸素濃度の低下をもたらす。虚血後脈管再生の機序には、２つの主要な機序：血管新生および動脈新生が包含される。血管新生は、先在する血管から新たな毛細血管を発生する過程である。動脈新生は、虚血または無血管野周囲の側副血管の発達（サイズおよび内径の増大）に寄与する。
これらの脈管再生過程に関与する成長因子の中で、ＦＧＦファミリおよびとりわけＦＧＦ−２は、最も広範に記載されてきた（Ｐｏｓｔ，Ｍ．Ｊ．，Ｌａｈａｍ，Ｒ．，Ｓｅｌｌｋｅ，Ｆ．Ｗ．＆ Ｓｉｍｏｎｓ，Ｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ｕｓｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．４９，５２２−３１，２００１）。このようにしてＦＧＦ２およびこれの受容体は、血管新生および動脈新生過程を誘発することに方向付けられた療法の非常に適切な標的となっている（Ｋｈｕｒａｎａ，Ｒ．＆ Ｓｉｍｏｎｓ，Ｍ．Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｒｉａｌｓ ｕｓｉｎｇ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．１３，１１６−２２，２００３）。
本発明の化合物の１つの用途は、心閉塞または末梢動脈閉塞の虚血後処置である。心虚血の処置に関して、最も有望な臨床試験の１つは、ＦＧＦ−２がヘパリンの存在下でアルギン酸ミクロスフェアに封鎖された臨床試験である（Ｌａｈａｍ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｌｏｃａｌ ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｓｕｒｇｅｒｙ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １００，１８６５−７１，１９９９）。これらのミクロスフェアは、心筋の虚血部位付近にインプラントされた。９０日後、ＦＧＦ２で処置されたすべての患者が虚血心臓症状を示さなかった。比較として、対照群では、患者７名のうち３名が９０日にて持続性症状を有し、患者２名が血管手術を必要とした。興味深いことに、治療的有用性は、３年間の監視後に維持された。これらの観察結果は、ＦＧＦ２を模倣する化合物が心虚血の事象を処置するための最適な療法となり得ることを示唆している。
ＦＧＦ２の冠動脈中への注入に関する３つの臨床試験が、冠動脈狭窄の処置中に行われた（Ｌａｈａｍ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＦＧＦ−２）ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．３６，２１３２−９，２０００；Ｓｉｍｏｎｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−２：ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０５，７８８−９３，２００２；Ｕｎｇｅｒ，Ｅ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｓｔａｂｌｅ ａｎｇｉｎａ ｐｅｃｔｏｒｉｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８５，１４１４−９，２０００）。これらの３つの試験の結果は、ＦＧＦ２の冠内注入が耐容性良好であり、患者の状態を著しく改善することを示す。このようにして、本発明に記載された化合物は、冠動脈の狭窄に関連する疾患の処置およびとりわけ狭心症の処置に用途があり得る。
遠位の動脈およびとりわけ下肢の動脈の疾患は、四肢に灌流を行う細動脈の慢性的閉塞によって引き起こされる。これらの病状は主に下肢に影響を及ぼす。第Ｉ相臨床試験において、跛行につながる末梢動脈病状を有する患者にＦＧＦ２注入が投与された（Ｌａｚａｒｏｕｓ，Ｄ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．３６，１２３９−４４，２０００）。本状況において、ＦＧＦ２はこれらの患者で耐容性良好であって、臨床データはＦＧＦ２のとりわけ歩行の改善に対する有益な効果を示唆している。これらの臨床データは、本発明の化合物が遠位の動脈の閉塞に関連する疾患の処置に最適な治療ツールとなることを示唆している。
バーガー病、即ち閉塞性血栓血管炎（ｔｈｒｏｍｂｏａｎｇｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ）は、遠位血管構造に影響を及ぼし、疼痛および潰瘍と共に、脚の動脈炎を特徴とする。本文脈において、血管新生および脈管形成の誘発は、本病態の療法となる。前記発明の化合物は、閉塞性血栓血管炎（ｔｈｒｏｍｂｏａｎｇｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ）の最適な療法となる。
末梢神経障害は、遠位肢の感度低下をもたらす運動および／または感覚末梢神経の軸索または脱髄発作である。糖尿病の主な２次性合併症の１つが、末梢神経障害の慢性的発症である。本文脈において、ＦＧＦ２が軸索再生を誘発することが証明され、軸索再生は末梢神経病変、およびこのようにして末梢神経障害の処置の最適な療法であり得る（Ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ａｘｏｎａｌ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｒａｎｃｈｉｎｇ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｋｌｉｍａｓｃｈｅｗｓｋｉ Ｌ，Ｎｉｎｄｌ Ｗ，Ｆｅｕｒｌｅ Ｊ，Ｋａｖａｋｅｂｉ Ｐ，Ｋｏｓｔｒｏｎ Ｈ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００４；１２６（２）：３４７−５３）。ＦＧＦ受容体に対するアゴニスト活性のおかげで、前記発明の化合物は、健常患者または糖尿病患者の場合の末梢神経障害の最適な処置となる。
ＦＧＦ２が発生の間の神経細胞の活性化物質であることが明らかに確証されている。最近の結果は、ＦＧＦ２が成人のニューロンの再生を促進するための中心的な因子でもあることを示唆している（Ｓａｐｉｅｈａ ＰＳ，Ｐｅｌｔｉｅｒ Ｍ，Ｒｅｎｄａｈｌ ＫＧ，Ｍａｎｎｉｎｇ ＷＣ，Ｄｉ Ｐｏｌｏ Ａ．，Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−２ ｇｅｎｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ａｘｏｎ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ａｄｕｌｔ ｒｅｔｉｎａｌ ｇａｎｇｌｉｏｎ ｃｅｌｌｓ ａｆｔｅｒ ａｃｕｔｅ ｏｐｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３ Ｎｏｖ．；２４（３）：６５６−７２）。ＦＧＦ受容体に対するこれのアゴニスト活性のおかげで、前記発明の化合物は、術後神経損傷の修復、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病およびアルコール性神経変性などの神経不全の修復または認知症の場合の最適の処置となる。
血管平滑筋細胞の増殖および移動は、動脈の内膜肥厚に寄与し、このようにしてアテローム性動脈硬化でおよび血管形成または動脈内膜除去術後の再狭窄で主要な役割を果たす。血管新生因子ＶＥＧＦが再内皮化を加速することによって、内膜の肥厚を著しく低下させることが証明されている（Ｖａｎ Ｂｅｌｌｅ，Ｅ．，Ｍａｉｌｌａｒｄ，Ｌ．，Ｔｉｏ，Ｆ．Ｏ．＆ Ｉｓｎｅｒ，Ｊ．Ｍ．Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ ｌｏｃａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｄｕｃｅｓ ｉｎ−ｓｔｅｎｔ ｉｎｔｉｍａｌ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３５，３１１−６，１９９７）。このようにして、血管新生促進活性を有する本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化の処置ならびに血管形成および動脈内膜除去術後の再狭窄の抑制に有用であり得る。
血管網は、組織の発達および維持に不可欠である。栄養素、酸素および細胞の送達を促進することによって、血管は組織の機能および構造完全性を維持するのに役立つ。本文脈において、血管新生および脈管形成によって、虚血後の組織の保存および灌流が可能となる。ＶＥＧＦおよびＦＧＦ２などの血管新生成長因子はこのようにして、組織再生のための脈管再生を促進する。本発明で示す化合物は、筋再生処置に最適な処置となることができる。
ジストロフィー筋肉または正常な筋肉での筋再生の過程は、サイトカインおよび血管新生成長因子の局所レベルでの供給に依存する（Ｆｉｂｂｉ，Ｇ．，Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏ，Ｓ．，Ｐｕｃｃｉ，Ｍ．，Ｃｅｒｌｅｔｔｉ，Ｍ．＆ Ｄｅｌ Ｒｏｓｓｏ，Ｍ．Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｃｅｌｌｓ ｒｅｑｕｉｒｅ ｔｈｅ ｃｅｌｌ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８３，１２７−３６，２００２）。ＦＧＦ系が筋再生およびならびに筋芽細胞生存および増殖にとって決定的な系であることが提案されている（Ｎｅｕｈａｕｓ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｒｅｄｕｃｅｄ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＦＧＦ）−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｙｏｂｌａｓｔｓ ｍｉｇｈｔ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｕｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｏｆ ＦＧＦ２／ＦＧＦ６／ｍｄｘ ｔｒｉｐｌｅ−ｍｕｔａｎｔ ｍｉｃｅ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２３，６０３７−４８，２００３）。ＦＧＦ２および前記発明の化合物は、心再生を促進するために活用することができる。これらはこのようにして、虚血の心筋の灌流（Ｈｅｎｄｅｌ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｏｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０１，１１８−２１，２０００）ならびにとりわけデュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける移植された筋芽細胞の生存および成長も改善する。
血管新生は、皮膚瘢痕形成の間に欠かせない現象である。形成された新たな血管は、組織修復に必要とされる酸素および栄養素を供給する。糖尿病の場合、瘢痕形成は低速で困難な過程であり、血管新生の欠陥を示す。ＦＧＦは成長因子の中でも、瘢痕形成段階の間の血管新生過程に最も関与する。あるＦＧＦは、皮膚損傷後に真皮細胞中で高度に過剰調節される。前記発明の化合物は、ＦＧＦ受容体に対するこれのアゴニスト活性のために、健常患者または糖尿病患者での瘢痕形成の処置に最適な療法となる。
バイオ人工膵臓移植は、ある種の糖尿病の処置のために非常に有望な技法である。糖尿病ラットにおいて、バイオ人工膵臓における血管新生は、ＦＧＦ２を担持するミクロスフェアに膵臓を含浸させたときにはるかに優れていることが証明されている（Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔｏｍｏｎｏｒｉ；Ｓａｔａｋｅ，Ａｋｉｒａ，Ｓｕｍｉ，Ｓｈｏｉｃｈｉｒｏ，Ｉｎｏｕｅ，Ｋａｚｕｔｏｍｏ，Ｎａｇａｔａ，Ｎａｔｓｕｋｉ，Ｔａｂａｔａ，Ｙａｓｕｈｉｋｏ．Ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｐｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ ２ Ｗｉｔｈ ａ Ｃｏｌｌａｇｅｎ−Ｃｏａｔｅｄ Ｄｅｖｉｃｅ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ａ Ｂｉｏａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｓ．Ｐａｎｃｒｅａｓ．２８（３）：ｅ７０−ｅ７９，Ａｐｒｉｌ ２００４）。本脈管再生はこのようにして、インプラントされたバイオ人工膵臓の生存および結果として移植片の生存を改善する。前記発明の化合物は、ＦＧＦ受容体に対するこれのアゴニスト活性のおかげで、糖尿病におけるバイオ人工膵臓移植片の生存の改善ならびにより一般的には移植片の脈管再生および結果として移植片の生存の改善に最適な療法となる。
網膜色素変性症は、光受容体の変性および網膜血管の閉塞を特徴とする進行性の網膜変性を伴う病状である。Ｌａｈｄｅｎｒａｎｔａ ｅｔ ａｌ．は（Ａｎ ａｎｔｉ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｓｔａｔｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ ｗｉｔｈ ｒｅｔｉｎａｌ ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｅｌｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８，１０３６８−７３，２００１）血管新生成長因子が同時に光受容体生存因子および内皮細胞調節因子として機能することによって、神経協調および関連する網膜の脈管形成を調節することを提案している。本文脈において、ＦＧＦ２の硝子体内注入は、網膜生存および網膜血管新生に作用することによって、光受容体の変性を遅らせる（Ｆａｋｔｏｒｏｖｉｃｈ，Ｅ．Ｇ．，Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｒ．Ｈ．，Ｙａｓｕｍｕｒａ，Ｄ．，Ｍａｔｔｈｅｓ，Ｍ．Ｔ．＆ ＬａＶａｉｌ，Ｍ．Ｍ．Ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｐｒｏｔｅｃｔ ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｒｏｍ ｌｉｇｈｔ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２，３５５４−６７，１９９２）。これらの観察結果は、網膜変性およびとりわけ網膜色素変性症の療法としての本発明に記載された化合物の重要性を証明している。
変形性関節症の分野では、破壊された関節軟骨を回復させるための多くの研究が行われている。本文脈において、軟骨細胞の増殖および分化がインビトロでＦＧＦ２によって刺激されたことが報告されている（Ｋａｔｏ Ｙ，Ｇｏｓｐｏｄａｒｏｗｉｃｚ Ｄ．Ｓｕｌｆａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ ｒａｂｂｉｔ ｃｏｓｔａｌ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ ｇｒｏｗｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９８５ Ｆｅｂ．；１００（２）：４７７−８５）。さらにＣｕｅｖａｓ ｅｔ ａｌ．は、ＦＧＦ２がインビボで軟骨修復を誘発することを示している（Ｃｕｅｖａｓ Ｐ，Ｂｕｒｇｏｓ Ｊ，Ｂａｉｒｄ Ａ．Ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＦＧＦ）ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｒｅｐａｉｒ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８ Ｏｃｔ．３１；１５６（２）：６１１−８）。Ｔａｋａｆｕｊｉ ｅｔ ａｌ．も、ＦＧＦ２インプラントが変形性関節症に罹患しているウサギの側頭下顎軟骨を著しく改善することを示している（Ｔａｋａｆｕｊｉ Ｈ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｔ，Ｏｋｕｂｏ Ｙ，Ｆｕｊｉｍｕｒａ Ｋ，Ｂｅｓｓｈｏ Ｋ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｅｍｐｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｊｏｉｎｔ ｏｆ ｒａｂｂｉｔｓ ｂｙ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−２：ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｒａｌ Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ．Ｓｕｒｇ．２００７ Ｏｃｔ．；３６（１０）：９３４−７）。これらの観察結果は、変形性関節症および軟骨修復の処置における療法としての本発明に記載された化合物の重要性を証明している。
骨修復の分野において、不可欠な要求の１つは骨形成を刺激する薬剤を発見することである。主要な成長因子の中で、ＦＧＦ２の全身投与が骨修復を促進することが確証されている（Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｒａｃｔｕｒｅ ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ ｎｏｎｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ ｂｙ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−２．Ｋａｗａｇｕｃｈｉ Ｈ，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｋ，Ｔａｂａｔａ Ｙ，Ｉｋａｄａ Ｙ，Ａｏｙａｍａ Ｉ，Ａｎｚａｉ Ｊ，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｔ，Ｈｉｙａｍａ Ｙ，Ｔａｍｕｒａ Ｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００１ Ｆｅｂ．；８６（２），８７５−８８０）。ゼラチンマトリックス中のＦＧＦ２の局所適用は霊長動物における骨修復を加速し、骨折の処置におけるＦＧＦ２の臨床的有用性が示唆される。前記発明の化合物は、ＦＧＦ受容体に対するアゴニスト特性のおかげで、骨修復に最適な処置となる。
子癇前症は、脈管形成の欠陥に関連する胎盤の病状である（Ｓｈｅｒｅｒ，Ｄ．Ｍ．＆ Ａｂｕｌａｆｉａ，Ｏ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｄｕｒｉｎｇ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｐｌａｃｅｎｔａｌ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｐｌａｃｅｎｔａ ２２，１−１３，２００１）。これらの脈管形成の欠陥は、血管新生の欠陥によるものと考えられ、胎児の死亡を生じ得る胎盤破壊につながる。本発明の化合物は、子癇前症胎盤の血管新生血管を克服するのに最適な処置であり得る。
血管新生誘発効果に加えて、ＶＥＧＦまたはＦＧＦ２などの成長因子は、内因性および外因性アポトーシス誘導因子から内皮細胞を保護する。内因性シグナル伝達経路は、剥奪またはＤＮＡ損傷などのストレスに応答してミトコンドリアによって活性化されるのに対して、外因性シグナル伝達経路はＴＮＦ−αまたはＦａｓなどのアポトーシス促進因子の結合によって誘発される。ＶＥＧＦおよびＦＧＦ２が内皮細胞生存の２つの因子であることが今や明らかに記載されている（Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｒａｆ ｉｎ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｄｉｓｔｉｎｃｔ Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌｉ：Ａ Ａｌａｖｉ，Ｊ．Ｄ．Ｈｏｏｄ，Ｒ．Ｆｒａｕｓｔｏ，Ｄ．Ｇ．Ｓｔｕｐａｃｋ，Ｄ．Ａ．Ｃｈｅｒｅｓｈ：Ｓｃｉｅｎｃｅ ４ Ｊｕｌｙ ２００３：Ｖｏｌ．３０１．Ｎｏ．５６２９，ｐｐ．９４−９６）。急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）は、心臓血管の問題および精神神経性問題を特徴とする。心臓血管の問題の状況では、患者は重い血管病変を示し、とりわけ内皮細胞のアポトーシスが強く誘発される。最近、Ｈａｍａｃｈｅｒらは、ＡＲＤＳに罹患している患者の気管支肺胞洗浄液が肺微小血管内皮細胞に対してアポトーシス促進活性を示したことを証明している（Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ ａｎｄ ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ ａｒｅ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００２ Ｓｅｐ．１；１６６（５）：６５１−６：Ｈａｍａｃｈｅｒ Ｊ．，Ｌｕｃａｓ Ｒ．，Ｌｉｊｎｅｎ Ｈ．Ｒ．，Ｂｕｓｃｈｋｅ Ｓ．，Ｄｕｎａｎｔ Ｙ．，Ｗｅｎｄｅｌ Ａ．，Ｇｒａｕ Ｇ．Ｅ．，Ｓｕｔｅｒ Ｐ．Ｍ．，Ｒｉｃｏｕ Ｂ．）。内皮細胞生存のおかげで、本発明の生成物は、血管病変に罹患している患者およびとりわけＡＲＤＳに罹患している患者の血管の改善に最適な処置であり得る。
ＦＧＦ７（またはＫＧＦ）およびＦＧＦ１８の内在性過剰調節は、病的症例または腫瘍処置後の毛包の増殖、移動および保護を促進するための重要な機序であると思われる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＦＧＦ ａｎｄ ＦＧＦＲ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｓｋｉｎ：ＦＧＦ１８ Ｉｓ Ｈｉｇｈｌｙ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｈａｉｒ Ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ ａｎｄ Ｃａｐａｂｌｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｃｉｎｇ Ａｎａｇｅｎ ｆｒｏｍ Ｔｅｌｏｇｅｎ Ｓｔａｇｅ Ｈａｉｒ Ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ．Ｍｉｔｓｕｋｏ Ｋａｗａｎｏ，Ａｋｉｋｏ Ｋｏｍｉ−Ｋｕｒａｍｏｃｈｉ，Ｍａｓａｈｉｒｏ Ａｓａｄａ，Ｍａｓａｓｈｉ Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊｕｎｋｏ Ｏｋｉ，Ｊｕ Ｊｉａｎｇ ａｎｄ Ｔｏｒｕ Ｉｍａｍｕｒａ）。前記発明の化合物は、ＦＧＦ受容体に対するこれのアゴニスト活性のおかげで、毛包の修復および保護ならびに育毛の保護および調節に最適な処置であり得る。
本発明は、これの別の態様により、活性成分として、本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の本発明による少なくとも１つの化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩および同様に少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含有する。前記賦形剤は、医薬形および所望の投与様式に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選ばれる。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻内、経皮または経直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上の式（Ｉ）／（Ｉ’）またはこれの塩の活性成分は、標準医薬賦形剤との混合物として単位投与形で、上の障害または疾患の予防または処置のためにヒトおよび動物に投与され得る。
適切な単位投与形は、経口形、例えば錠剤、軟および硬ゲルカプセル剤、粉剤、顆粒剤ならびに経口液剤または懸濁剤、舌下、頬側、気管内、眼内、鼻内または吸入投与形、外用、経皮、皮下、筋肉内、静脈内投与形、経直腸投与形ならびにインプラントを含む。外用適用のために、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションとして使用され得る。
注射用投与形は特に好都合であり、従来、塩化ナトリウムの存在下で注射用水に溶解された活性化合物を含みている。活性化合物の単位用量は、所望の治療効果に適しているべきである。単位用量は例えば、活性成分０．１および１００ｍｇの間であり得る。
本発明は、これの別の態様により、有効用量の本発明による化合物またはこれの医薬的に許容される塩の患者への投与を含む、上で指摘した病状の処置のための方法にも関する。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013501839
     に相当する８糖化合物であって、
    式中、
    波線は、グルコサミン単位のピラノース環平面の下または上のどちらかに位置する結合を示し、
    Ｒ１は基Ｏ−アルキルを表し、前記アルキル基は、１から１６個の炭素原子を含み、アリールおよびシクロアルキル基から選ばれた、同じであり得るまたは異なり得る１つまたは複数の基によって場合により置換され、
    Ｒ２は、基ＯＳＯ３ −またはヒドロキシル基のどちらかを表し、
    Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはアルキル−シクロアルキル基を表し、ならびに
    Ｒ４は、式（ＩＩ）：
    Figure 2013501839
     の２糖を表し、
    式中、
    Ｒ３は上で定義した通りであり、
    Ｒ５は、基ＯＳＯ３ −またはヒドロキシル基のどちらかを表し、および
    Ｒ６は、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2013501839
     の２糖を表し、
    式中、
    Ｒ３は上で定義した通りであり、
    Ｒ７は、基ＯＳＯ３ −またはヒドロキシル基のどちらかを表し、および
    Ｒ８は、式（ＩＶ）：
    Figure 2013501839
     の２糖を表し、
    式中、
    Ｒ３は上で定義した通りであり、
    Ｒ９は、基ＯＳＯ３ −またはヒドロキシル基のどちらかを表す、
    酸形のまたはこれのいずれかの医薬的に許容される塩の形の、化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、式中、Ｒ１が、
    基Ｏ−アルキル（式中、前記アルキル基は５から１６個の炭素原子を含む。）、
    または基Ｏ−アルキル（式中、前記アルキル基は１から８個の炭素原子を含み、ならびにアリールおよびシクロアルキル基から選ばれた、同じであり得るまたは異なり得る１または２個の基によって置換されている。）
    のどちらかを表す、化合物。
  3. 請求項１または請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１が基Ｏ−アルキルを表し、式中、前記アルキル基が５から１２個の炭素原子を含む、化合物。
  4. 請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ１が基Ｏ−アルキルを表し、式中、前記アルキル基が３から６個の炭素原子を含み、ならびにフェニルおよびシクロアルキルから選ばれた同じであり得るまたは異なり得る１または２個の基によって置換されている、化合物。
  5. 請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ３が２から６個の炭素原子を含むアルキル基またはシクロアルキル基のどちらかを表す、化合物。
  6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物であって、基Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９の少なくとも１個がヒドロキシル基を表す、化合物。
  7. 請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物であって、基Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９の少なくとも１個がヒドロキシル基を表し、ならびに基Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９の少なくとも１個が基ＯＳＯ３ −を表す、化合物。
  8. 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物であって、これらが式（Ｉ’）に相当して、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９が請求項１から７のいずれか一項で定義されている通りであることを特徴とする、化合物。
    Figure 2013501839
  9. 請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物であって、以下の化合物：
    ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１）、
    ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．２）、
    ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソヘキシル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソヘキシル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソヘキシル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソヘキシル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．３）、
    ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−［（シクロペンチル−カルボニル）−アミノ］−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．４）、
    ウンデシル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．５）、
    ５−フェニル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．６）、
    メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−［（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）］２−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．７）、
    メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．８）、
    メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．９）、
    メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１０）、
    メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１１）、
    メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１２）、
    メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１３）、
    ５−フェニル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１４）、
    ２−プロピル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１５）、
    ３−シクロヘキシル−プロピル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−アセトアミド−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−アセトアミド−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−アセトアミド−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−アセトアミド−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１６）、
    ３−シクロヘキシル−プロピル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１７）、
    ３，３−ジフェニル−プロピル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（１−オキソブチル）アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１８）、および
    ５−フェニル−ペンチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（Ｎｏ．１９）から選ばれる、化合物。
  10. 薬剤であって、これが請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはこれの医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする、薬剤。
  11. 医薬組成物であって、これが請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはこれの医薬的に許容される塩、および同様に少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  12. 請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物であって、ＦＧＦ受容体の活性化を必要とする病状の処置での使用のための、化合物。
  13. 請求項１２に記載の化合物であって、血管新生活性化および虚血後脈管再生を必要とする病状の処置での使用のための、化合物。
  14. 請求項１２または請求項１３に記載の化合物であって、心虚血および下肢の動脈虚血などの虚血の処置、動脈の狭窄もしくは閉塞に関する疾患または動脈炎の処置、狭心症の処置、閉塞性血栓血管炎（ｔｈｒｏｍｂｏａｎｇｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ）の処置、アテローム性動脈硬化の処置、血管形成または動脈内膜除去術後の再狭窄抑制の処置、瘢痕形成の処置、筋再生処置、筋芽細胞生存のための処置、末梢神経障害の処置、術後神経損傷の処置、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病およびアルコール性神経変性などの神経不全の処置、認知症の処置、糖尿病の場合のバイオ人工膵臓移植片の生存を改善するための処置、移植片の脈管再生および移植片の生存を改善するための処置、網膜変性の処置、網膜色素変性症の処置、変形性関節症の処置、子癇前症の処置または血管病変および急性呼吸促迫症候群の処置、軟骨修復の処置、骨の修復および保護のための処置、毛包の修復および保護のためのならびに育毛の保護および調節のための処置での使用のための、化合物。
  15. 式（Ｖ）：
    Figure 2013501839
     の化合物であって、式中、Ａｌｋがアルキル基を表し、Ｒ１が請求項１から４のいずれか一項で定義した通りであり、ならびに同じであり得るまたは異なり得るＰｇ、Ｐｇ’およびＰｇ’’が保護基を表す、化合物。
  16. 請求項１５に記載の化合物であって、式中、Ｐｇ、Ｐｇ’およびＰｇ’’がそれぞれベンジル、ｔＢＤＰＳおよびアセチル基を表し、Ａｌｋがメチル基を表し、ならびにＲ１が請求項１から４のいずれか一項で定義した通りである、化合物。
  17. 請求項１５または１６に記載の化合物であって、式中、Ｐｇ、Ｐｇ’およびＰｇ’’がそれぞれベンジル、ｔＢＤＰＳおよびアセチル基を表し、Ａｌｋがメチル基を表し、ならびにＲ１が以下の基：−Ｏ−メチル、−Ｏ−（ＣＨ２）５−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ１１および−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（フェニル）２から選ばれる、化合物。
  18. 式（ＶＩ）：
    Figure 2013501839
     の化合物であって、式中、Ａｌｋがアルキル基を表し、ならびに同じであり得るまたは異なり得るＰｇ、Ｐｇ’およびＰｇ’’が保護基を表す、化合物。
  19. 請求項１８に記載の化合物であって、式中、Ａｌｋがメチル基を表し、ならびにＰｇ、Ｐｇ’およびＰｇ’’がそれぞれベンジル、レブリニルおよびアセチル基を表す、化合物。
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