JP2013501838A - Ｆｇｆ受容体活性化ｎ−硫酸塩オリゴ糖、該オリゴ糖の調製および該オリゴ糖の治療用途 - Google Patents

Ｆｇｆ受容体活性化ｎ−硫酸塩オリゴ糖、該オリゴ糖の調製および該オリゴ糖の治療用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）
Figure 2013501838

（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は、−ＯＳＯ３−基またはヒドロキシ基であり、Ｒ２は、−Ｏ−アルキル基であるか、式（ＩＩ）を有する単糖であり、Ｒ３は、式（ＩＩＩ）を有する二糖であり、Ｒ５は、式（ＩＶ）を有する二糖であり、Ｒ７は、ヒドロキシル基であるか、式（ＶＩ）を有する二糖であり、およびＲ９は、ヒドロキシル基であるか、−Ｏ−アルキル基であるか、式（ＶＩＩ）を有する二糖であり、この式中のＲ１０は、−Ｏ−アルキル基である。）を有するＦＧＦ受容体活性化Ｎ−硫酸塩オリゴ糖に関する。本発明は、さらに、前記オリゴ糖の調製に、およびこのオリゴ糖の治療用途に関する。

Description

本発明は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシステムのアゴニストであるＮ−硫酸塩オリゴ糖、ならびに該オリゴ糖の調製および治療用途に関する。
血管新生は、新たな毛細血管の発生過程である。血管封鎖中、動脈新生（毛細血管の拡大）と併せて血管新生が封鎖領域の血管再生を増進させる。線維芽細胞増殖因子（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｅｒ：ＦＧＦ）などの幾つかの増殖因子が新生血管形成過程を刺激することは、インビトロおよびインビボで証明されている。
ＦＧＦは、２３メンバーのファミリーである。ＦＧＦ２（または塩基性ＦＧＦ）は、１８ｋＤａタンパク質である。ＦＧＦ２は、培養中の内皮細胞においてこれらの細胞の増殖および移動、ならびにプロテアーゼの生産を誘導する。インビボでは、ＦＧＦ２は、新生血管形成を促進する。ＦＧＦ２は、２クラスの受容体、即ちチロシンキナーゼ活性を有する高親和性受容体（ＦＧＦＲ）およびヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）タイプの低親和性受容体を介して、内皮細胞と相互作用する。
チロシンキナーゼ活性を有する細胞表面受容体が、２つのリガンド分子と１つのヘパラン硫酸分子とから成る複合体と二量体の形態で会合することは周知である。この複合体の形成は、細胞内シグナルカスケードを誘発し、この結果、血管新生に関与する２つの重要な過程である細胞増殖および移動が活性化されることとなる。
従って、ＦＧＦ２およびＦＧＦ２の受容体は、血管新生過程の活性化または阻害を目的とする療法の非常に適切なターゲットである。
合成オリゴ糖は、ＦＧＦ受容体との相互作用の研究の主題にもなっており、平滑筋細胞上の受容体へのＦＧＦ−２の結合に対する、１６μｇ／ｍＬのＩＣ５０での該オリゴ糖による阻害効果が証明されており、ＦＧＦ−２で誘導されたこれらの細胞の増殖に対する約２３μｇ／ｍＬのＩＣ５０での阻害も証明されている（Ｃ．Ｔａｂｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，７，２００３−２０１２；Ｃ．Ｎｏｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２００６，１２，８６６４−８６８６）。
Ｃ．Ｔａｂｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，７，２００３−２０１２ Ｃ．Ｎｏｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２００６，１２，８６６４−８６８６
本発明者らは、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ複合体の形成を助長することができ、従って、内皮細胞のインビトロでの生存を促進すること、ならびにインビトロおよびインビボでの新たな血管の形成を増加させることができる、新規合成オリゴ糖を発見した。
本発明の１つの主題は、式（Ｉ）：
Figure 2013501838
 （式中、
Ｒ１は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ２は、−Ｏ−アルキル基、または式（ＩＩ）の単糖：
Figure 2013501838
 （この式中、Ｒはアルキル基を表す。）
を表し、
Ｒ３は、式（ＩＩＩ）の二糖：
Figure 2013501838
 を表し、この式中、
Ｒ４は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ５は、式（ＩＶ）の二糖：
Figure 2013501838
 を表し、この式中、
Ｒ６は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ７は、ヒドロキシル基、または式（ＶＩ）の二糖：
Figure 2013501838
 を表し、この式中、
Ｒ８は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ９は、ヒドロキシル基、または−Ｏ−アルキル基、または式（ＶＩＩ）の二糖：
Figure 2013501838
 を表し、この式中、Ｒ１０は、−Ｏ−アルキル基を表し、
但し、Ｒ２が、上で規定したとおりの式（ＩＩ）の単糖を表すときには、Ｒ９は、ヒドロキシル基または−Ｏ−アルキル基を表すこと、Ｒ２が、−Ｏ−アルキル基を表すときには、Ｒ７は、上で規定したとおりの式（ＶＩ）の二糖を表すこと、ならびにＲ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は、同時にヒドロキシル基を表さないことを条件とする。）
に対応する新規オリゴ糖化合物である。
本発明の文脈においては、本文中で別様に述べていない限り、用語「アルキル基」は、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和脂肪族基を意味すると解する。言及することができる例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。以下で規定する化合物の各サブグループを含めて、本発明による化合物において、アルキル基は、−Ｏ−アルキル基のアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）が有利にはプロピル基を表す置換基Ｒ９およびＲ１０を除き、有利にはメチル基を表す。
本発明による化合物は、合成オリゴ糖であり、即ち、本文中、以下で詳細に説明するように、中間体シントンから出発する全合成によって得られる化合物である。この点で、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量ヘパリンなどの多糖の複雑な混合物から解重合または単離によって得られるオリゴ糖とは異なる。詳細には、本発明による化合物は、化学合成の結果として生ずる明確な構造を有し、および純粋なオリゴ糖の形態であり、即ち、他のオリゴ糖種を含まない。
本発明は、酸形態でのまたは任意に医薬的に許容される塩の形態での式（Ｉ）の化合物を包含する。酸形態の場合、官能基−ＣＯＯ−および−ＳＯ３ −は、それぞれ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯ３Ｈ形態である。
用語「本発明の化合物の医薬的に許容される塩」は、１つ以上の官能基−ＣＯＯ−および／または−ＳＯ３ −が医薬的に許容されるカチオンにイオン結合している化合物を意味する。本発明による好ましい塩は、カチオンがアルカリ金属カチオンから選択されるもの、特に、Ｎａ＋カチオンであるものである。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の水素または炭素原子が放射性同位体、例えばトリチウムまたは炭素１４Ｃで置換されているものも含む。このような標識化合物は、調査、代謝または薬物動態研究において、生化学検査の際のリガンドとして有用である。
本発明による化合物の式（Ｉ）において、
式（ＩＩ）の単糖は、該単糖のウロン酸単位の４位に位置する酸素原子により、式（Ｉ）で表される二糖単位に連結され、
式（ＩＩＩ）の二糖は、該二糖のグルコサミン単位の１位に位置する酸素原子により、式（Ｉ）で表される二糖単位に連結され、
同様に、式（ＩＶ）の二糖は、該二糖のグルコサミン単位の１位に位置する酸素原子により、式（ＩＩＩ）の二糖に連結され、
同様に、式（ＶＩ）の二糖は、該二糖のグルコサミン単位の１位に位置する酸素原子により、式（ＩＶ）の二糖に連結され、
同様に、式（ＶＩＩ）の二糖は、該二糖のグルコサミン単位の１位に位置する酸素原子により、式（ＶＩ）の二糖に連結される
と解する。
用語「グルコサミン単位」は、下記の式：
Figure 2013501838
 を有する単糖を意味する。
本発明による化合物中に存在する他のタイプの糖単位は、ウロン酸、より具体的には下記の式：
Figure 2013501838
 に対応するイズロン酸である。
従って、本発明による式（Ｉ）の化合物を、下記の式（Ｉ’）：
Figure 2013501838
 によって表すこともでき、式中、イズロン酸単位およびグルコサミン単位が互いに続いており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が上で規定したとおりである。
従って、Ｒ２およびＲ７の意味に依存して、本発明によるオリゴ糖は、７から１０の糖単位を含むことがある。
本発明の主題である式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物の中で、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、上で規定したとおりであり、
Ｒ２が、上で規定したとおりの式（ＩＩ）の単糖を表し、ならびに
Ｒ７が、ヒドロキシル基を表す
ものに言及することができる。
このような化合物は七糖である。これらの化合物は、下記の式（Ｉ−１）（式中、Ｒ７は、ヒドロキシル基を表し、ならびにＲ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ６は、上で規定したとおりである。）に対応し、およびこれらの酸形態または任意の医薬的に許容される塩の形態である。
本発明の主題である式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物の中で、Ｒ２が−Ｏ−アルキル基を表す、化合物のサブグループに言及することができる。
このような化合物は八糖または十糖である。これらの化合物は、下記の式（Ｉ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、上で規定したとおりであり、ならびにＲ２は、−Ｏ−アルキル基を表す。）に対応し、およびこれらの酸形態または任意の医薬的に許容される塩の形態である。
本発明の主題である式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物の中で、
Ｒ２が、−Ｏ−アルキル基を表し、および
Ｒ７が、上で規定した式（ＶＩ）の二糖を表し、この式中のＲ９が、上で規定した式（ＶＩＩ）の二糖を表す
化合物のサブグループに言及することができる。
このような化合物は十糖である。これらの化合物は、下記の式（Ｉ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０は、上で規定したとおりである。）に対応し、およびこれらの酸形態または任意の医薬的に許容される塩の形態である。
Figure 2013501838
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、
Ｒ２が−Ｏ−アルキル基を表し、および
Ｒ７が、上で規定した式（ＶＩ）の二糖を表し、この式中のＲ９が、ヒドロキシル基または−Ｏ−アルキル基のいずれかを表す
化合物のサブグループに言及することができる。
このような化合物は八糖であり、上記の式（Ｉ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は、上で規定したとおりであり、Ｒ２は、−Ｏ−アルキル基を表し、ならびにＲ９は、ヒドロキシル基または−Ｏ−アルキル基のいずれかを表す。）に対応する。
有利には、本発明による八糖は、Ｒ９が−Ｏ−アルキル基を表す。
本発明による化合物の他のサブグループは、上で規定した各サブグループについて上に挙げた特徴の幾つかを有することがある。
本発明は、特に、以下のオリゴ糖に関する。
メチル（ナトリウム４−Ｏ−プロピル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］２−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．１）、
メチル（ナトリウム４−Ｏ−プロピル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］３−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．２）、
ナトリウム［メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシド］−ウロナート（Ｎｏ．３）、
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．４）、
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．５）、
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．６）、
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．７）、
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−［（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）］２−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−（スルホナト）アミノ−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．８）、
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナト）アミノ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−［（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）］２−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．９）。
原則的には、本発明による化合物の調製方法は、以前に文献に報告されているとおりに調製した二糖またはオリゴ糖シントンを用いる。特に、特許または特許出願ＥＰ０３０００９９、ＥＰ０５２９７１５、ＥＰ０６２１２８２およびＥＰ０６４９８５４、ならびにＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９３，３２，１６７１−１６９０に発表されたＣ．Ｖａｎ ＢｏｅｃｋｅｌおよびＭ．Ｐｅｔｉｔｏｕによる刊行物を参照する。次に、これらのシントンを互いにカップリングさせて、本発明による化合物の完全に保護された等価物を得る。その後、この保護された等価物を本発明による化合物に転化させる。上で言及したカップリング反応では、アノマー炭素が活性化された「ドナー」二糖またはオリゴ糖が、遊離ヒドロキシルを有する「アクセプター」二糖またはオリゴ糖と反応する。
従って、本発明は、
第一段階において、所望の化合物（Ｉ）の完全に保護された等価物を合成すること、
第二段階において、−ＣＯＯ−基および−ＯＳＯ３ −基を導入するおよび／または脱マスキングすること、
第三段階において、化合物全体を脱保護すること、ならびに
第四段階において、Ｎ−硫酸塩基を導入すること
を特徴とする、式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物の調製方法に関する。
所望の化合物（Ｉ）の完全に保護された等価物の合成は、当業者に周知である反応に従って、およびオリゴ糖の合成方法（例えば、Ｇ．Ｊ．Ｂｏｏｎｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），５２，１０９５−１１２１ならびに特許出願ＷＯ９８／０３５５４およびＷＯ９９／３６４４３）を用いて行い、この方法では、グリコシド結合供与性オリゴ糖をグリコシド結合受容性オリゴ糖とカップリングさせて、該２つの反応種のサイズの合計に等しいサイズの、別のオリゴ糖を得る。この順序を、式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物が、場合により保護された形態で得られるまで繰り返す。所望の最終化合物の電荷の性質およびプロフィールが、当業者に周知の規則に従って、様々な合成工程において用いられる化学種の性質を決める。例えば、Ｃ．Ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ ａｎｄ Ｍ．Ｐｅｔｉｔｏｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９３），３２，１６７１−１６９０を、または代替的にＨ．Ｐａｕｌｓｅｎ，「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ」，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９８２），２１，１５５−１７３を参照することができる。
本発明の化合物は、オリゴ糖合成の技術分野の当業者に周知の様々な戦略を用いて、無理なく調製することができる。上で説明した方法は、本発明の好ましい方法である。しかし、式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物を、例えば、「Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，ｔｈｅｉｒ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｎａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ」，Ｐ．Ｍ．Ｃｏｌｌｉｎｓ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｆｅｒｒｉｅｒ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９５）に、およびＧ．Ｊ．ＢｏｏｎｓによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），５２，１０９５−１１２１に記載されている他の周知の糖化学法によって調製することもできる。
式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物の調製方法において用いられる保護基は、第一に合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護すること、および第二に合成終了時にインタクトな反応性官能基を再生することを可能にするものである。例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されているような、糖化学において一般に用いられる保護基を用いて、本発明による方法を行う。保護基は、例えば、アセチル、ハロメチル、ベンゾイル、レブリニル、ベンジル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ｔＢＤＰＳ）基から選択される。
活性化基も用いることができる。これらは、例えばＧ．Ｊ．Ｂｏｏｎｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），５２，１０９５−１１２１に従って、糖化学において従来用いられている基である。これらの活性化基は、例えば、イミダートおよびチオグリコシドから選択される。
上で説明した方法により、本発明の化合物を塩の形態で、有利にはナトリウム塩の形態で得ることができる。対応する酸を得るために、塩形態の本発明の化合物を酸形態のカチオン交換樹脂と接触させてもよい。その後、酸形態の本発明の化合物を塩基で中和して所望の塩を得ることができる。式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物の塩を調製するために、式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物と、医薬的に許容される塩を生じさせる任意の無機または有機塩基を使用することができる。
本発明の主題は、下記の式２０Ａ：
Figure 2013501838
 （式中、Ｐｇ、Ｐｇ’およびＰｇ’’は、同一であるまたは異なることがあり、保護基を表す。）
の化合物でもある。
このような化合物は、式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物の合成の際に中間体として有用である。
詳細には、本発明の主題は、Ｐｇ、Ｐｇ’およびＰｇ’’がそれぞれベンジル、アリルおよびアセチル基を表す、前記化合物２０Ａである。このような化合物は、下記のスキーム２に図示する二糖２０：
Figure 2013501838
 に対応し、以下で詳細に説明するように、本発明による化合物１および２の合成に有用である。
後続の実施例は、本発明による一定の化合物および合成中間体の調製を説明するものである。これらの化合物は限定的なものではなく、単に本発明を例証するために役立つものである。出発化合物および試薬は、調製の仕方が明確に説明されていない場合、市販されているまたは文献に記載されているものであり、でなければ該文献に記載されているまたは当業者に周知である方法に従って調製することができる。
以下の略記を用いる。
［α］Ｄ：旋光度
Ａｃ：アセチル
Ａｌｌ：アリル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚ：ベンゾイル
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＣｒＯ３：三酸化クロム
ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＥＳＩ：電子スプレーイオン化
ｈ：時間
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
Ｌｅｖ：レブリニル
Ｍｅ：メチル
ｍｉｎ：分
Ｒｆ：遅延因子（溶媒移動フロント（ｓｏｌｖｅｎｔ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｎｔ）を基準にしてＴＬＣで測定される保持時間）
ｔＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
合成中間体の調製：
スキーム１：ドナー二糖１５の調製
Figure 2013501838
 （ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（１２）
無水ジオキサン（３４０ｍＬ）中の化合物１１（１１．６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）（特許出願ＷＯ２００６／０２１６５３の化合物８の調製に記載されているもの）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２．１２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）およびレブリン酸（３．６ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を順次添加する。４時間３０分攪拌した後、この混合物をジクロロメタン（１８００ｍＬ）で希釈する。有機相を１０％硫酸水素カリウム水溶液で、塩化ナトリウム飽和溶液で、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、その後、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した後、蒸発乾固させる。残留物を、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（５／１ ｖ／ｖ トルエン／アセトン）によって精製して、１２．７ｇの化合物１２を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２、シリカゲル、３／１ ｖ／ｖ トルエン／アセトン
（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース（１３）
無水酢酸（１６０ｍＬ）中の化合物１２（１２．７６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（１４．１ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を１６時間、室温で攪拌する。濃縮後、この混合物をトルエンと共蒸発させる。シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（４／１ ｖ／ｖ トルエン／アセトン）による残留物の精製により、１０．５ｇの化合物１３を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４９、シリカゲル、（４／１ ｖ／ｖ トルエン／アセトン）
（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース（１４）
ジエチルエーテル（３６０ｍＬ）中の化合物１３（１０．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（５０ｍＬ、４５７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌する。この反応混合物をジエチルエーテル（２０００ｍＬ）で希釈する。有機相を冷１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。残留物を、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（３／１ ｖ／ｖ トルエン／アセトン）に付して、７．１４ｇの化合物１４を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０、シリカゲル、３／１ ｖ／ｖ トルエン／アセトン
（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート（１５）
トリクロロアセトニトリル（４．３ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６０ｍＬ）中の化合物１４（７．１４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。３０分攪拌した後、この反応媒体を濾過し、濃縮する。残留物を、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（２／１ ｖ／ｖ トルエン／アセトン＋０．１％トリエチルアミン）によって精製して、７．０ｇの化合物１５を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７および０．２８、シリカゲル、２／１ ｖ／ｖ トルエン／アセトン
スキーム２：グリコシルドナー２０の調製
Figure 2013501838
 （ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−（アリルオキシ）カルボニル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（１６）
無水テトラヒドロフラン中の化合物１１（１１．７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）（特許出願ＷＯ２００６／０２１６５３の化合物８の調製に記載されているもの）の溶液に、０℃で、ピリジン（１４ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．１２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸アリル（１８．３ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）を順次添加する。１６時間、室温で攪拌した後、水（４７ｍＬ）を０℃で添加する。３０分攪拌した後、この混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈する。有機相を１０％硫酸水素カリウム水溶液および水で、その後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した後、蒸発乾固させる。残留物を、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（２／１ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、１１．４ｇの化合物１６を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７、シリカゲル、２／１ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル。
（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（１７）
化合物１６（１１．４４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解する。酢酸パラジウム（６７．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加する。還流させながら２時間攪拌した後、反応媒体を濃縮乾固させる。残留物を、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（３／１ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、８．０ｇの化合物１７を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３、シリカゲル、２／１ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル。
（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース（１８）
０℃に冷却した無水酢酸（１０５ｍＬ）中の化合物１６（７．９６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（９．４ｍＬ）を添加する。この反応媒体を１６時間、室温で攪拌する。濃縮後、この混合物をトルエン（５×２００ｍＬ）と共蒸発させる。シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（２／１ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル）による残留物の精製により、７．７２ｇの化合物１８を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０、シリカゲル、２／１ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル
（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース（１９）
ジエチルエーテル（２８０ｍＬ）中の化合物１８（７．７２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（３．９ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間攪拌する。この反応混合物をジエチルエーテル（８００ｍＬ）で希釈する。有機相を１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。残留物を、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（５／２ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル）によって精製して、６．１４ｇの化合物１９を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５、シリカゲル、５／３ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル
（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート（２０）
トリクロロアセトニトリル（４ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．１３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の化合物１９（６．１４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。３０分攪拌した後、この反応媒体を濾過し、濃縮する。残留物を、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（４／１ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル）によって精製して、６．５ｇの化合物２０を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０、シリカゲル、３／１ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル
アノマープロトンのケミカルシフト（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２７ＩｄｏＵＡＩＩ、５．５７ＧｌｃＩβおよび５．２８ＩｄｏＵＡＩＩ、６．３６ＧｌｃＩα
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７９８．２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ１＝１３．５９分およびＴＲ２＝１３．７５分
スキーム３：八糖２６の調製
Figure 2013501838
 メチル（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（２２）
トルエン／ジクロロメタン混合物（２３ｍＬ、２０／３ ｖ／ｖ）中のイミダート１５（５４１ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）とグリコシルアクセプター２１（６５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８７），１６７ ６７−７５に記載されている方法に従って調製したもの）と粉末４Åモレキュラーシーブ（４１２ｍｇ）との混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間、２５℃で攪拌する。反応混合物を−２５℃に冷却し、この反応媒体にジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートの１Ｍ溶液（８２．５μＬ）を添加する。１５分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応媒体を中和する。濾過および濃縮後、得られた残留物をサイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、１２０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）によって精製して、７４６ｍｇの化合物２２を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７、シリカゲル、５／６ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル。
メチル（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（２３）
１／２ ｖ／ｖ トルエン／エタノール混合物（２９０ｍＬ）中の化合物２２（２．３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ヒドラジン（６６２．３ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を２時間、室温で攪拌する。濃縮後、残留物をシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（５／６ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、１．８４ｇの化合物２３を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４８、シリカゲル、５／６ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル。
メチル（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（２４）
１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／トルエン混合物（７５ｍＬ）中のグリコシルアクセプター２３（１．９７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）とイミダート１５（１．６３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と粉末４Åモレキュラーシーブ（２．６ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間、２５℃で攪拌する。反応混合物を−２０℃に冷却し、この反応媒体にジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートの１Ｍ溶液（２５０μＬ）を添加する。１０分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応媒体を中和する。濾過および濃縮後、得られた残留物をサイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、１９０×３．２ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）によって精製して、１．６３ｇの化合物２４を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３、シリカゲル、３／１ ｖ／ｖ トルエン／アセトン
メチル（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（２５）
１／２ ｖ／ｖ トルエン／エタノール混合物（１４５ｍＬ）中の化合物２４（１．７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ヒドラジン（３３８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を２時間、室温で攪拌する。濃縮後、残留物をシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１／１ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、化合物２５（１．４１ｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７、シリカゲル、１／１ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル。
メチル（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］ ２ −（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（２６）
１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／トルエン混合物（２６ｍＬ）中のイミダート２０（０．６８１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とグリコシルアクセプター２５（１．１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）と粉末４Åモレキュラーシーブ（０．５５５ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間、２５℃で攪拌する。反応混合物を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートの１Ｍ溶液（１１１μＬ）を添加する。２０分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応媒体を中和する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濃縮した後、得られた残留物をサイズ排除カラムでのクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、１９０×３．２ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）に付して、４６８ｍｇの八糖２６、および六糖２５と八糖２６とを含有する８４２ｍｇの混合物を順次得る。
この混合物（８４２ｍｇ）を上記条件下で処理して、処理およびカラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、１９０×３．２ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）後、化合物２６（５１３．６ｍｇ）を得る。
２つの画分（４６８ｍｇおよび５１３．６ｍｇ）を併せ、シリカゲルのカラムでの分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（２／１ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル）によって精製して、化合物２６（１．０３ｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４、シリカゲル、２／１ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル。
スキーム４：八糖３０の調製
Figure 2013501838
 メチル（メチル４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］ ２ −（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（２７）
３Åモレキュラーシーブ（１０．３ｇ）を含有する２／３ ｖ／ｖ ジクロロメタン／メタノール混合物（８３ｍＬ）中の化合物２６（８１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下で、メタノール中のナトリウムメトキシドの１Ｍ溶液（１．６５ｍＬ）を添加する。−１８℃で１６時間後、反応媒体をＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ４Ｈ＋樹脂で中和する。濾過および濃縮後、残留物をサイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、１２０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）、続いてシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（４／３ ｖ／ｖ トルエン／アセトン）によって精製して、６０５ｍｇの化合物２７を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４１、シリカゲル、４／３ ｖ／ｖ トルエン／アセトン。
メチル（メチル４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］ ２ −（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（２８）
化合物２７（３００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１０ｍＬ）の共蒸留により脱水した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶解する。この溶液に三酸化硫黄−トリエチルアミン複合体（９０２ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を光から保護して１６時間、５５℃で攪拌した後、メタノール（２０２μＬ、４．９８ｍｍｏｌ）で中和する。反応媒体をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０ゲルのカラム（９５×２ｃｍ）に投入して１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール混合物で溶離して、化合物２８（４２６ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２、シリカゲル、１１／７／１．６／４ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水。
メチル（リチウム４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］ ２ −（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（２９）
１／１ ｖ／ｖ テトラヒドロフラン／メタノール混合物（１９ｍＬ）中の化合物２８（４５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水中の水酸化リチウムの０．７Ｍ溶液（７．６ｍＬ、０．２Ｍの最終濃度まで適量）を添加する。０℃で１時間、および室温で１６時間後、反応媒体を０℃に冷却し、酢酸（３０５μＬ）で中和した後、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０カラム（９５×２ｃｍ）に投入して４／１ ｖ／ｖ メタノール／水混合物で溶離して、化合物２９（３６８ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５、シリカゲル、２７／１９／４．２／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水。
メチル（ナトリウム４−Ｏ−ｎプロピル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］ ２ −（ナトリウム２−Ｏ−スルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（３０）
２／３ ｖ／ｖ ｔｅｒｔ−ブタノール／水混合物（２７ｍＬ）中の化合物２９（１７０ｍｇ）の溶液を水素圧（１ｂａｒ）下、炭担持１０％パラジウム（３４０ｍｇ）の存在下、３０℃で２４時間処理する。濾過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＬＳＷＰ ５μｍフィルター）後、反応混合物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ２５−ｆｉｎｅのカラム（９０×３ｃｍ）に投入して０．２Ｍ塩化ナトリウム水溶液で溶離する。生成物を含有する画分を濃縮し、同カラムを使用して水で溶離することにより脱塩する。濃縮乾固後、化合物３０（２０５ｍｇ）を得る。
質量：「ＥＳＩ」法、ネガティブモード：理論質量＝２３２７．５５、実験質量：２２３９ａ．ｍ．ｕ．（イズロン酸がＣＯＯＨ形態で観察される。）。
スキーム５：十糖３３の調製
Figure 2013501838
 メチル（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ベンジル ２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］ ２ −（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（３１）
１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／トルエン混合物（１１．４ｍＬ）中のイミダート１５（２５０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）とグリコシルアクセプター２５（３７６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）と粉末４Åモレキュラーシーブ（３９６ｍｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間、２５℃で攪拌する。反応混合物を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートの０．１Ｍ溶液（３８１μＬ）を添加する。１２分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応媒体を中和する。濾過および濃縮後、得られた残留物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０カラムでのクロマトグラフィー（１２０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）に付して、１５０ｍｇの粗製化合物３１、および六糖２５と八糖３１とを含有する３１８ｍｇの混合物を順次得る。
六糖２５と八糖３３とを含有する混合物を上記条件下で処理して、サイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０）後、１５１ｍｇの粗製化合物３１、および六糖２５と八糖３１とを含有する１９１ｍｇの混合物を得る。この操作を六糖２５の枯渇点まで２回繰り返す。
粗製八糖３１を含有する画分を併せ、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（７／３ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル）によって精製して、化合物３１（３５１ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７、シリカゲル、７／５ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル。
メチル（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］ ２ −（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（３２）
１／２ ｖ／ｖ トルエン／エタノール混合物（２２ｍＬ）中の化合物３１（３３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ヒドラジン（５１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を２時間、室温で攪拌する。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈する。有機相を２％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。残留物を、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（７／３ ｖ／ｖ トルエン／アセトン）によって精製して、化合物３２（２３８ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０、シリカゲル、５／６ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル。
メチル（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］ ３ −（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（３３）
１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／トルエン混合物（２．２ｍＬ）中のイミダート２０（６４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）とグリコシルアクセプター３２（１３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）と粉末４Åモレキュラーシーブ（４９ｍｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間、２５℃で攪拌する。反応混合物を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートの０．１Ｍ溶液（１００μＬ）を添加する。１０分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応媒体を中和する。濾過および濃縮後、得られた残留物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０カラムでのクロマトグラフィー（１２０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）に付して、６１ｍｇの粗製化合物３３、および八糖３２と十糖３３とを含有する８７．７ｍｇの混合物を順次得る。
上記混合物（８７．７ｍｇ）を上記条件下で処理して、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０カラム（１２０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）でのクロマトグラフィー後、粗製化合物３３（１２０ｍｇ）を得る。
粗製化合物を含有する２つの画分を併せ、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（７／２ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル）によって精製して、化合物３３（１２０ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２、シリカゲル、１／１ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル
スキーム６：十糖３７の調製
Figure 2013501838
 メチル（メチル４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］ ３ −（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（３４）
３Åモレキュラーシーブ（１２５ｍｇ）を含有する２／３ ｖ／ｖ ジクロロメタン／メタノール混合物（９８２μＬ）中の化合物３３（５１．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、アルゴン雰囲気下で、メタノール中のナトリウムメトキシドの１Ｍ溶液（２１．０μＬ）を添加する。室温で５時間後、反応媒体をＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ４Ｈ＋樹脂で中和する。濾過および濃縮後、残留物をサイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、９５×２ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）によって精製して、化合物３４（３１．４ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７、シリカゲル、７／３ ｖ／ｖ ジクロロメタン／アセトン
メチル（メチル４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］ ３ −（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（３５）
化合物２８の調製の場合と同じように化合物３４（３１．５ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）を処理して、サイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、１００×１．２ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／メタノール）後、化合物３５（４７．０ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５、シリカゲル、１６／１１／２．６／７ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水。
メチル（リチウム４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］ ３ −（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（３６）
１／１ ｖ／ｖ テトラヒドロフラン／メタノール混合物（２．０ｍＬ）中の化合物３５（４７ｍｇ、１２．５μｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水中の水酸化リチウムの１Ｍ溶液（５００μＬ、０．２Ｍの最終濃度まで適量）を添加する。０℃で１時間および室温で４時間後、反応媒体を酢酸で中和し、−２０℃で１６時間放置する。この反応混合物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０ゲルのカラムに投入して４／１ ｖ／ｖ メタノール／水混合物で溶離して、化合物３６（３８．９ｍｇ）を得る。
メチル（ナトリウム４−Ｏ−プロピル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］ ３ −（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（３７）
６／９ ｖ／ｖ ｔｅｒｔ−ブタノール／水混合物（１ｍＬ）中の化合物３６（４０ｍｇ、１０．８μｍｏｌ）の溶液を水素圧（１１ｂａｒ）下、炭担持１０％パラジウム（８０ｍｇ、還元すべき化合物の量×２）の存在下、４０℃で４時間処理する。濾過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＬＳＷＰ ５μｍフィルター）後、溶液をＣｈｅｌｅｘ（登録商標）１００樹脂（１ｍＬ）のカラムに投入して水で溶離し、濃縮乾固させる。このようにして得た粗製化合物（２７ｍｇ）をさらに精製せずに次の工程で使用する。
質量：「ＥＳＩ」法、ネガティブモード：理論質量＝２７８１．１０、実験質量：２７８２．０５±０．３０ａ．ｍ．ｕ．
スキーム７：七糖４３の調製
Figure 2013501838
 メチル［メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシド］ウロナート（４０）
トルエン（４３ｍＬ）中の、Ｃ．Ｔａｂｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）７，２００３−２０１２により記載された方法に従って調製したイミダート３８（１．１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）とＫｏｓｈｉｄａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，５７２５−５７２８により記載された方法に従って調製したグリコシルアクセプター３９（８６４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）と粉末４Åモレキュラーシーブ（９１４ｍｇ）との混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間、２５℃で攪拌する。反応混合物を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートの１Ｍ溶液（１８３μＬ）を添加する。１時間攪拌した後、固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応媒体を中和する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濃縮した後、得られた残留物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０カラムでのクロマトグラフィー（１２０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）、続いてシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（１／１ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル）に付して、化合物４０（９３６ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８、シリカゲル、１／１ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル
メチル［メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシド］ウロナート（４１）
化合物４０（２．５６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、化合物２３の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１／１ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル）後、化合物４１（２．１７ｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５、シリカゲル、１／１ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル
メチル［メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシド］ウロナート（４２）
ジクロロメタン（４２ｍＬ）中のイミダート３８（１．１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）とグリコシルアクセプター４１（１．２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と粉末４Åモレキュラーシーブ（９０３ｍｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間、２５℃で攪拌する。反応混合物を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートの１Ｍ溶液（１８１μＬ）を添加する。１５分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応媒体を中和する。濾過および濃縮後、得られた残留物をサイズ排除カラムでのクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、１９０×３．２ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）、続いてシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（１／１ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル）によって精製して、１．６３ｇの化合物４２を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０、シリカゲル、１／１ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル
メチル［メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシド］ウロナート（４３）
化合物４２（３．９０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、化合物２３の調製について説明したものと同じ手順に従って処理する。シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（１／１ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル）により化合物４３（３．３９ｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３、シリカゲル、１／１ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル
スキーム８：二糖５０の調製
Figure 2013501838
 （３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（４５）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１０ｍＬ）中の化合物４４（３２．３ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）（特許出願ＷＯ２００６／０２１６５３の化合物１０８の調製に記載されているもの）の溶液に、０℃でアルゴン下、臭化ベンジル（２５ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）およびその後、５５％ＮａＨ（３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を添加する。２０分の磁気攪拌後、メタノール（３０ｍＬ）を添加し、反応媒体を真空下で濃縮し、粗製反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。得られた残留物を精製せずに次の工程で使用する。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ８７１．７［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。ＴＲ＝１３．８６分
（２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（４６）
ジクロロメタン（１．６Ｌ）中の粗製化合物４５（３８．６ｇ）の溶液に、水（８０ｍＬ）を添加した後、０℃でＤＤＱ（１４．２ｇ）を添加する。４時間４５分間、０℃で攪拌した後、媒体をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。その後、有機相を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。得られた化合物を精製せずに次の工程で使用する。
得られた残留物をジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｇ）および無水酢酸（６０ｍＬ）を添加する。１０分間０℃で、その後、１時間４５分間、室温で磁気攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液、水で順次洗浄した後、有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。
得られた残留物をシリカ（酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製して、化合物４６（２６．８ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７９８．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１２．９７分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（４７）
アセトン（１．４Ｌ）中の化合物４６（２６．３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、３．５Ｍ Ｈ２ＳＯ４水溶液（４７ｍＬ）中のＣｒＯ３（１０．５ｇ）の溶液を添加する。４時間、０℃で機械攪拌した後、反応媒体をジクロロメタンで希釈し、中性になるまで水で洗浄し、有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。得られた化合物を精製せずに次の工程で使用する。
得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素カリウム（１７ｇ）およびヨウ化メチル（２１ｍＬ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチルで希釈した後、水で、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。得られた化合物を精製せずに次の工程で使用する。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７０７．３［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。ＴＲ＝１０．３７分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース（４８）
前の工程で得られた粗製残留物を無水酢酸（１７７ｍＬ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１７．７ｍＬ）を添加する。反応混合物を１６時間攪拌した後、濃縮し、トルエンと共蒸発させ、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製して、化合物４８（１７．４ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ８０９．３［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。ＴＲ＝１０．８１分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース（４９）
ジエチルエーテル（３０３ｍＬ）中の化合物４８（７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアルゴン下、ベンジルアミン（ＢｎＮＨ２）（２９．７ｍＬ）を添加する。１時間０℃で、その後、６時間、室温で磁気攪拌した後、反応混合物を冷１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製して、化合物４９（５．９５ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７６７．７［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。ＴＲ＝１．６４分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート（５０）
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の化合物４９（５．９４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（４．１ｇ）を添加した後、トリクロロアセトニトリル（ＣＣｌ３ＣＮ）（３．９ｍＬ）を添加する。４５分、室温で攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲル（酢酸エチル／シクロヘキサン＋０．１％トリエチルアミン）で精製して、化合物５０（５．７ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ９１２．０［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。ＴＲ＝１．８１分
スキーム９：七糖５５の調製
Figure 2013501838
 メチル｛メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシド｝ウロナート（５１）
ジクロロメタン（６．５ｍＬ）中のグリコシルアクセプター４３（２００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とイミダート５０（１６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と粉末４Åモレキュラーシーブ（１３７ｍｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間、２５℃で攪拌する。反応混合物を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートの１Ｍ溶液（２７μＬ）を添加する。１時間後、固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応媒体を中和する。濾過および濃縮後、得られた残留物をサイズ排除カラムでのクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、９０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）、続いてシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（２／１ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル）によって精製して、化合物５１（２１２ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８、シリカゲル、１／１ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル。
メチル｛メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシド｝ウロナート（５２）
化合物５１（２７１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、化合物２７の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、サイズ排除カラムでのクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、１２０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）、続いてシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（５／３ ｖ／ｖ トルエン／アセトン）の後、化合物５２（１８６ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６５、シリカゲル、４／３ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル
メチル｛メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシド｝ウロナート（５３）
化合物５２（１７２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、化合物２８の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、サイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、１２０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）後、化合物５３（１９６ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）主アノマープロトンのδ：５．４１；５．３８；５．３４；５．１５；５．１４；５．０５；５．１５；５．０２ｐｐｍ。
リチウム｛メチル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシド｝ウロナート（５４）
化合物５３（１８６ｍｇ、７０．７μｍｏｌ）を、化合物２９の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、サイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、１２０×３ｃｍ、５０／５０／１ ｖ／ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール／水）後、化合物５４（１４１ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４、シリカゲル、２７／１９／４．２／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水
ナトリウム｛メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシド｝ウロナート（５５）
１／１ ｖ／ｖ ｔｅｒｔ−ブタノール／水混合物（６ｍＬ）中の化合物５４（６０．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液を水素圧（＜２００ｍｂａｒ）下、炭担持１０％パラジウム（６０ｍｇ）の存在下、室温で処理する。２４時間攪拌した後、反応媒体を濾過し（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＬＳＷＰ ５μｍフィルター）、濃縮乾固させる。このようにして得た粗製生成物５５（４８．７ｍｇ）をさらに精製せずに次の工程で使用する。
スキーム１０：グリコシドアクセプター６０の調製
Figure 2013501838
 メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（５７）
ジクロロメタン（６００ｍＬ）中の化合物５６（２３．５ｇ、３０ｍｍｏｌ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８７），１６７，６７−７５に記載されている方法に従って調製したもの）の溶液に、０℃で不活性雰囲気下、４−ジメチルアミノピリジン（７３３ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびレブリン酸（６．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間、室温で攪拌した後、混合物をジクロロメタン（１．５Ｌ）で希釈する。有機相を１０％硫酸水素カリウム水溶液で、水で、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で、その後、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１／３ シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、化合物５７（２２．６ｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．３７、シリカゲル、１／３ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（５８）
１／１ テトラヒドロフラン／メタノール混合物（１４０ｍＬ）中の化合物５７（２０．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａ．Ｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（２００１）７，３３２１に従って調製した［ｔＢｕ２ＳｎＣｌ（ＯＨ）］２（２２６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加する。反応媒体を３８時間、３５℃で攪拌する。濃縮後、残留物（２０．８ｇ）を精製せずに次の工程で使用する。
Ｒｆ＝０．２３、シリカゲル、１／３ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（５９）
ジクロロメタン（１９０ｍＬ）中の粗製化合物５８（２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でおよび不活性雰囲気下で、トリエチルアミン（８ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１２ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を１６時間、室温で攪拌する。この反応混合物をジクロロメタンで希釈する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液でおよびその後水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。残留物を、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（２／１ シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、化合物５９（２４．４ｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．４２、シリカゲル、２／１ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（６０）
１／２ トルエン／エタノール混合物（２．５Ｌ）中の化合物５９（２２．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ヒドラジン（９．２１ｍｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を３０分間、室温で攪拌する。濃縮後、残留物をシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（２／１ シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、１７．６ｇの化合物６０を得る。
Ｒｆ＝０．４０、シリカゲル、２／１ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル
スキーム１１：グリコシドドナー６５の調製
Figure 2013501838
 （メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノース（６２）
１／１ メタノール／テトラヒドロフラン混合物（８０ｍＬ）中の６１（１１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）（Ｃ．Ｔａｂｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，２８１（１９９６）２５３−２７６によって記載された方法に従って調製したもの）の溶液に、Ａ．Ｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（２００１）７，３３２１に従って調製した［ｔＢｕ２ＳｎＣｌ（ＯＨ）］２（０．５５ｇ）を添加する。３５℃で５．５時間、室温で１６時間、および再び３５℃で４時間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して化合物６２（５．９７ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７８０．２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝９．１４分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノース（６３）
化合物６２（５．９７ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６３ｍＬ）に溶解する。０℃でおよびアルゴン下で、４−ジメチルアミノピリジン（０．４８１ｇ）、トリエチルアミン（２．７ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（４ｍＬ）を順次添加する。４時間、磁気攪拌した後、反応媒体をジクロロメタンで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。得られた残留物をシリカ（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、化合物６３（７ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １０１８．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１２．３３分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース（６４）
ジエチルエーテル（７０ｍＬ）中の化合物６３（７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ベンジルアミン（ＢｎＮＨ２）（２９ｍＬ）を添加する。１５分間０℃で、その後、６時間、室温で攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷１Ｎ ＨＣｌで中和し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル／トルエン）で精製して、化合物６４（５．８６ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ９７６．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝２７．６／２７．８分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート（６５）
ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の、粉末４Åモレキュラーシーブ（７ｇ）の存在下の化合物６４（６．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（３．５ｇ）を添加した後、０℃で、トリクロロアセトニトリル（ＣＣｌ３ＣＮ）（３．４ｍＬ）を添加する。１５分間０℃で、その後、５時間、室温で攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮する。残留物を、シリカゲルで（１／４ 酢酸エチル／トルエン＋０．１％トリエチルアミン）で精製して、化合物６５（６．３３ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １１１９．１［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝３１．２
スキーム１２：四糖６７の調製
Figure 2013501838
 メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（６６）
ジクロロメタン（２１０ｍＬ）中のグリコシルアクセプター５９（８．８０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）とイミダート６５（６．５８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）と粉末４Åモレキュラーシーブ（４．５０ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間、２５℃で攪拌する。反応混合物を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートの１Ｍ溶液（９００μＬ）を添加する。１時間２０分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応媒体を中和する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濃縮した後、得られた残留物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０カラムでのクロマトグラフィー（１９０×３．２ｃｍ、１／１ ジクロロメタン／エタノール）に付して、８．２６ｇの化合物６６を得る。
Ｒｆ＝０．３０、シリカゲル、２／１ シクロヘキサン／酢酸エチル
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（６７）
化合物６６（８．２６ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を、化合物２３の合成について記載したものと同じ手順に従って化合物６７（６．４１ｇ）に変換する。
Ｒｆ＝０．３４、シリカゲル、２／１ シクロヘキサン／酢酸エチル
スキーム１３：六糖６９の調製
Figure 2013501838
 メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（６８）
ジクロロメタン（２１５ｍＬ）中のグリコシルアクセプター６７（７．４２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）とイミダート６５（６．７３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）と粉末４Åモレキュラーシーブ（４．６０ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間、２５℃で攪拌する。反応混合物を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートの１Ｍ溶液（９２０μＬ）を添加する。１時間３０分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応媒体を中和する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）による濾過後、反応媒体をジクロロメタン（８００ｍＬ）で希釈する。有機相を２％炭酸水素ナトリウム水溶液で、水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させる。得られた残留物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０のカラムでのクロマトグラフィー（１９０×３．２ｃｍ、１／１ ジクロロメタン／エタノール）、続いてシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（６／１ トルエン／酢酸エチル）によって精製して、６．１３ｇの化合物６８を得る。
Ｒｆ＝０．４６、シリカゲル、４／１ ｖ／ｖ トルエン／酢酸エチル
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（６９）
化合物６８（７．１４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、化合物２３の調製について記載したものと同じ手順に従って化合物６９（６．０７ｇ）に変換する。
Ｒｆ＝０．３７、シリカゲル、２／１ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル
スキーム１４：二糖７３の調製
Figure 2013501838
 （３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（７０）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１０ｍＬ）中の化合物４４（３２．３ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）（特許出願ＷＯ２００６／０２１６５３の化合物１０８の調製に記載されているもの）の溶液に、０℃でアルゴン下、臭化ベンジル（２５ｍＬ）およびその後、５５％ＮａＨ（３ｇ）を添加する。２０分の磁気攪拌後、メタノール（３０ｍＬ）を添加し、反応媒体を真空下で濃縮し、粗製反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。得られた残留物（３８．６ｇ）を精製せずに次の工程で使用する。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ８７１．７［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。ＴＲ＝１３．８６分
（２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（７１）
ジクロロメタン（１．６Ｌ）中の粗製化合物７０（３８．６ｇ）の溶液に、水（８０ｍＬ）を添加した後、０℃でＤＤＱ（１４．２ｇ）を添加する。４時間４５分間、０℃で攪拌した後、媒体をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。その後、有機相を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。得られた化合物を精製せずに次の工程で使用する。
得られた残留物をジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（１３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｇ）および無水酢酸（６０ｍＬ）を添加する。１０分間０℃で、その後、１時間４５分間、室温で磁気攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液、水で順次洗浄し、有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。得られた残留物をシリカ（酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製して、化合物７１（２６．８ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７９８．３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１２．９７分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（７２）
アセトン（１．４Ｌ）中の化合物７１（２６．３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、３．５Ｍ Ｈ２ＳＯ４水溶液（４７ｍＬ）中のＣｒＯ３（１０．５ｇ）の溶液を添加する。４時間、０℃で機械攪拌した後、反応媒体をジクロロメタンで希釈し、中性になるまで水で洗浄し、有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。得られた化合物を精製せずに次の工程で使用する。
得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素カリウム（１７ｇ）およびヨウ化メチル（２１ｍＬ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチルで希釈した後、水で、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。得られた化合物を精製せずに次の工程で使用する。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７０７．３［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。ＴＲ＝１０．３７分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース（７３）
前の工程で得られた粗製残留物を無水酢酸（１７７ｍＬ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１７．７ｍＬ）を添加する。反応混合物を１６時間攪拌した後、濃縮し、トルエンと共蒸発させ、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製して、化合物７３（１７．４ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ８０９．３［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。ＴＲ＝１０．８１分
スキーム１５：グリコシルドナー７７の調製
Figure 2013501838
 （メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノース（７４）
１／１ メタノール／テトラヒドロフラン混合物（７６ｍＬ）中の化合物７３（５．０５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａ．Ｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（２００１）７，３３２１に従って調製した［ｔＢｕ２ＳｎＣｌ（ＯＨ）］２（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で７２時間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、化合物７４（２．８９ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７７２．４［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１０．２３分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノース（７５）
化合物７４（２．８９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３１ｍＬ）に溶解する。０℃でおよびアルゴン下で、トリエチルアミン（１．３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２３５ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（２ｍＬ）を順次添加する。３時間、磁気攪拌した後、反応媒体をジクロロメタンで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。得られた残留物をシリカ（酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製して、化合物７５（３．４ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １０１０．６［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１３．１０分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース（７６）
ジエチルエーテル（３５ｍＬ）中の化合物７５（３．４４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ベンジルアミン（ＢｎＮＨ２）（１４．５ｍＬ）を添加する。８時間、室温で攪拌した後、反応混合物を−１８℃で１６時間置き、再び室温で２．５時間置く。その後、媒体を酢酸エチルで希釈し、冷１Ｎ ＨＣｌで中和し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル／シクロヘキサン １５／８５）で精製して７６（３．８３ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ９６３．６［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。ＴＲ＝１２．３７、１２．４７分
（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート（７７）
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のおよび粉末４Åモレキュラーシーブ（３ｇ）の存在下の化合物７６（２．９９ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、アルゴン下で、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（１．６ｇ）およびその後トリクロロアセトニトリル（ＣＣｌ３ＣＮ）（１．６ｍＬ）を添加する。２０分間０℃で攪拌し、７時間室温で攪拌し、−１８℃で１６時間保管し、その後、８時間、室温で磁気攪拌し、−１８℃で１６時間保管し、最後に１時間、室温で磁気攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾過する。残留物をシリカゲル（１５／８５ 酢酸エチル／シクロヘキサン＋０．１％トリエチルアミン）で精製して、化合物７７（２．６９ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １１１３．４［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝１４．５８分
スキーム１６：八糖７９の調製
Figure 2013501838
 メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（７８）
ジクロロメタン（６９ｍＬ）中のグリコシルアクセプター６９（３．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とイミダート７７（２．１６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と粉末４Åモレキュラーシーブ（１．４８ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間、室温で攪拌する。反応混合物を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートの１Ｍ溶液（２９７μＬ）を添加する。２時間３０分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応媒体を中和する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）による濾過後、反応媒体をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈する。有機相を２％炭酸水素ナトリウム水溶液で、水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させる。得られた残留物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０のカラムでのクロマトグラフィー（１９０×３．２ｃｍ、１／１ ジクロロメタン／エタノール）、続いてシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（４／１ シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、３．０４ｇの化合物７８を得る。
Ｒｆ＝０．３０、シリカゲル、３／１ シクロヘキサン／酢酸エチル
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（７９）
３Åモレキュラーシーブ（７８ｍｇ）を含有する２／３ ジクロロメタン／メタノール混合物（１８７ｍＬ）中の化合物７８（２．２３ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、メタノール中のナトリウムメトキシドの１Ｍ溶液（９９．７μＬ）を添加する。室温で２４時間後、反応媒体をＤｏｗｅｘ ＡＧ５０ＷＸ４Ｈ＋樹脂で中和する。濾過および濃縮した後、残留物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０のカラムでのクロマトグラフィー（１２０×３ｃｍ、１／１ ジクロロメタン／エタノール）、続いてシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１００／０→６６／３４ シクロヘキサン／酢酸エチル）に付して、１．８０ｇの化合物７９を得る。
Ｒｆ＝０．３８、シリカゲル、３／１ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル
スキーム１７：八糖８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６および８７の調製
Figure 2013501838
 メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（８０）
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（８１）
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（８２）
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（８７）
メタノール（１４ｍＬ）中の化合物７９（３７３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化アンモニウム（３２４ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を添加する。２０時間、室温で攪拌した後、反応混合物を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０ゲルのカラム（１２０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）に投入し、続いてシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１／０→７／３ ｖ／ｖ トルエン／アセトン）に付して、以下のものを順次得る。
化合物８０（５８．８ｍｇ）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６３、シリカゲル、６５／３５ ｖ／ｖ トルエン／アセトン
化合物８１（４４．４ｍｇ）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５３、シリカゲル、６５／３５ ｖ／ｖ トルエン／アセトン
化合物８２（３７．７ｍｇ）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５、シリカゲル、６５／３５ ｖ／ｖ トルエン／アセトン
化合物８３と化合物８４の混合物（５４．０ｍｇ）
化合物８５と化合物８６の混合物（４８．３ｍｇ）
化合物８７（２６．６ｍｇ）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１４、シリカゲル、６５／３５ ｖ／ｖ トルエン／アセトン
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（８３）
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（８４）
化合物８３と８４の混合物（２６０ｍｇ）をシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１００／０→８５／１５ ｖ／ｖ トルエン／メタノール）によって精製して、化合物８３（２７．８ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２、シリカゲル、８５／１５ ｖ／ｖ トルエン／メタノール
残存画分をシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１００／０→９７／３ ｖ／ｖ ジクロロメタン／メタノール）によって再び精製して、化合物８４（４５．３ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１３、シリカゲル、８５／１５ ｖ／ｖ トルエン／メタノール
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］−アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（８５）
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］−アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（８６）
化合物８５と８６の混合物（１３５ｍｇ）をＣ１８シリカゲルのカラムでのＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ、５μｍ、１５０×１９ｍｍ、９／１ アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、以下のものを順次得る。
サイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、１２０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）後、化合物８５（３２．６ｍｇ）
質量：「ＥＳＩ」法、ネガティブモード：理論質量＝２６９８．９６、実験質量：２６９８．５５±０．６５ａ．ｍ．ｕ．
サイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、１２０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）後、化合物８６（２６．５ｍｇ）
質量：「ＥＳＩ」法、ネガティブモード：理論質量＝２６９８．９６、実験質量：２６９８．９５±１．０５ａ．ｍ．ｕ．
スキーム１８：八糖９１の調製
Figure 2013501838
 メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（８８）
化合物８１（６９ｍｇ、２３．５μｍｏｌ）を、化合物２８の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、サイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、１２０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）後、化合物８８（８５．１ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６２、シリカゲル、１７／９／２．２／５ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水。
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（８９）
メタノール（２．７ｍＬ）中の化合物８８（８５．１ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）の溶液に、フッ化アンモニウム（３１．３ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を添加する。５５℃で４８時間後、反応混合物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０ゲルのカラム（９５×２ｃｍ）に投入してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで溶離させて、化合物８９（６４ｍｇ）を得る。
［α］Ｄ１９．４°（ｃ１．０；ＭｅＯＨ）
メチル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（９０）
化合物８９（６３．３ｍｇ、１７．８μｍｏｌ）を、化合物２９の調製について説明したものと同じ手順に従って処理する。Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０ゲルのカラムでのクロマトグラフィー（１２０×３ｃｍ、５０／５０／１ ｖ／ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール／水）によって、化合物９０（４９．８ｍｇ）を得る。
［α］Ｄ１４．６°（ｃ１．０；ＭｅＯＨ）
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（９１）
１／１ ｖ／ｖ ｔｅｒｔ−ブタノール／水混合物（５１６μＬ）中の化合物９０（７．６ｍｇ、２．６μｍｏｌ）の溶液に、室温で、ギ酸アンモニウム（２１．２ｍｇ、０．３３μｍｏｌ）および炭担持１０％パラジウム（４９．４ｍｇ）を順次添加する。４時間攪拌した後、反応媒体を濾過し（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＬＳＷＰ ５μｍフィルター）、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ２５−ｆｉｎｅゲルのカラム（９５×２ｃｍ）に投入して０．２Ｍ ＮａＣｌ水溶液で溶離する。期待化合物を含有する画分を併せ、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ２５−ｆｉｎｅゲルのカラム（９５×２ｃｍ）に投入して水で溶離する。このようにして得た粗製生成物９１（５．５ｍｇ）をさらに精製せずに次の工程で使用する。
スキーム１９：八糖９５の調製
Figure 2013501838
 メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（９２）
化合物８２（１６．５ｍｇ、５．６μｍｏｌ）を、化合物２８の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０ゲルのカラムでのクロマトグラフィー（１２０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）後、化合物９２（２１．５ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７３、シリカゲル、２８／１６／３．８／９ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水。
メチル（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アンモニウムスルホナト２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（９３）
化合物９２（２１．５ｍｇ、５．３μｍｏｌ）を、化合物８９の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、サイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、９５×２ｃｍ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）後、化合物９３（２１．５ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６３、シリカゲル、１１／７／１．６／４ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水。
メチル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（９４）
化合物９３（１４．７ｍｇ、４．１μｍｏｌ）を化合物３１の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、サイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０、９５×２ｃｍ、５０／５０／１ ｖ／ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール／水）後、化合物９４（１３．０ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５６、シリカゲル、２８／１６／３．８／９ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（９５）
１／１ ｖ／ｖ ｔｅｒｔ−ブタノール／水混合物（８８３μＬ）中の化合物９４（１３ｍｇ、４．４μｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（３６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および炭担持１０％パラジウム（３４ｍｇ）を添加する。室温で４時間攪拌した後、反応媒体を濾過し（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＬＳＷＰ ５μｍフィルター）、濃縮乾固させる。残留物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ２５−ｆｉｎｅゲルのカラム（９５×２ｃｍ）に投入して０．２Ｍ ＮａＣｌ水溶液で溶離する。期待化合物を含有する画分を併せ、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ２５−ｆｉｎｅゲルのカラム（９５×２ｃｍ）に投入して水で溶離する。このようにして得た粗製生成物９５（２．５ｍｇ）をさらに精製せずに次の工程で使用する。
スキーム２０：八糖９９の調製
Figure 2013501838
 メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）］ ２ −３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（９６）
化合物８３（３５．１ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）を、化合物２８の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０ゲルのカラムでのクロマトグラフィー（１２０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）後、化合物９６（４６．３ｍｇ）を得る。
［α］Ｄ１１１°（ｃ０．９５；ＣＨ２Ｃｌ２）
メチル（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（９７）
化合物９６（４５．０ｍｇ、１１．２μｍｏｌ）を、化合物８９の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０ゲルのカラムでのクロマトグラフィー（９５×２ｃｍ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）後、化合物９７（３０．８ｍｇ）を得る。
［α］Ｄ１４．７°（ｃ０．９５；ＭｅＯＨ）
メチル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −（リチウムメチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（９８）
化合物９７（２７．１ｍｇ、７．６μｍｏｌ）を化合物２９の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０ゲルのカラムでのクロマトグラフィー（９５×２ｃｍ、５０／５０／１ ｖ／ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール／水）後、化合物９８（２０．７ｍｇ）を得る。
［α］Ｄ１４．４°（ｃ１．０１；ＭｅＯＨ）
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（９９）
化合物９８（１７．５ｍｇ、５．９μｍｏｌ）を、化合物９１の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、化合物９９（９．５ｍｇ）を得る。
質量：「ＥＳＩ」法、ネガティブモード：理論質量＝２０８１．３８、実験質量：１９９３．２８±０．１４ａ．ｍ．ｕ．（イズロン酸がＣＯＯＨ形態で観察される。）。
スキーム２１：八糖１０４の調製
Figure 2013501838
 メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）−カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（１００）
１，２−ジクロロエタン（５．６ｍＬ）中の化合物８０（３５５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、無水安息香酸（７５．８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７．３μＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２４時間攪拌した後、６４時間、室温で攪拌する。反応混合物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０ゲルのカラム（１２０×３ｃｍ）に投入して１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール混合物で溶離した後、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１００／０→８５／１５ ｖ／ｖ トルエン／アセトン）に付して、化合物１００（１９３．２ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８、シリカゲル、２／１ ｖ／ｖ シクロヘキサン／酢酸エチル
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −（メチル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−ベンゾイル３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（１０１）
化合物１００（６０．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、化合物８９の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０ゲルのカラムでのクロマトグラフィー（１２０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）後、化合物１０１（４６．１ｍｇ）を得る。
質量：「ＥＳＩ」法、ネガティブモード：理論質量＝２５６４．６６、実験質量：２５６３．６６±０．１９ａ．ｍ．ｕ．
メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（１０２）
化合物１０１（４２．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、化合物２８の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０ゲルのカラムでのクロマトグラフィー（１２０×３ｃｍ、１／１ ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール）およびその後、Ｃ１８シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（４０−６０μｍ、Ａ：メタノール、５％水、２３ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル、４５％メタノール、５％水、１７ｍＭ酢酸アンモニウム、Ａ→Ｂ １００／０→７０／３０）、続いてＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０カラムでの脱塩（９５×２ｃｍ、５０／５０／１ ｖ／ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール／水）の後、化合物１０２（２８．７ｍｇ）を得る。
メチル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（１０３）
化合物１０２（２８．７ｍｇ、７．５μｍｏｌ）を、化合物２９の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、粗製化合物１０３（１７．３ｍｇ）を得る。
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（１０４）
化合物１０３（１７．３ｍｇ、５．７μｍｏｌ）を、化合物９１の調製について説明したものと同じ手順に従って処理する。このようにして得た粗製化合物１０４を再び鹸化する。１／１ ｖ／ｖ テトラヒドロフラン／メタノール混合物（５０６μＬ）中の粗製化合物１０４の溶液に、０℃で、水中の水酸化リチウムの０．７Ｍ溶液（２０２μＬ、０．２Ｍの最終濃度まで適量）を添加する。０℃で１時間および室温で１６時間後、反応媒体を排除カラムでのクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ２５−ｆｉｎｅ、９５×２ｃｍ、０．２Ｍ ＮａＣｌおよびその後、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ２５−ｆｉｎｅ、９５×２ｃｍ、水）に付して、化合物１０４（６．５ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）アノマープロトンのδ：５．４５；５．４４；５．４３；５．２６；５．２５；５．２４；５．１８；４．９８ｐｐｍ
スキーム２２：八糖１０８の調製
Figure 2013501838
 メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（１０５）
化合物８５（３１．４ｍｇ、１１．６μｍｏｌ）を、化合物２８の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０ゲルのカラムでのクロマトグラフィー（１２０×３ｃｍ、５０／５０／１ ｖ／ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール／水）後、化合物１０５（４０．２ｍｇ）を得る。
メチル（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アンモニウムスルホナト−３−Ｏ−ベンジル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（１０６）
化合物１０５（３８．４ｍｇ、９．６８μｍｏｌ）を、化合物８９の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０ゲルのカラムでのクロマトグラフィー（９５×２ｃｍ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）後、化合物１０６（２８．４ｍｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．２１（２８／１６／３．８／９ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
メチル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（１０７）
化合物１０６（２８．４ｍｇ、７．６２μｍｏｌ）を、化合物８９の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０ゲルのカラムでのクロマトグラフィー（９５×２ｃｍ、５０／５０／１ ｖ／ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール／水）後、化合物１０７（２８．０ｍｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．１２（２８／１６／３．８／９ ＥｔＯＡｃ／ピリジン／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（１０８）
化合物１０７（５．８ｍｇ、２．８５μｍｏｌ）を、化合物９１の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、化合物１０８（２．５ｍｇ）を得、さらに精製せずに次の工程で使用する。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）アノマープロトンのδ：５．４５；５．４４；５．４２；５．２６；５．２５；５．２４；５．１７；５．０３ｐｐｍ
スキーム２３：八糖１１１の調製
Figure 2013501838
 メチル（メチル３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−［（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）］ ２ −（１→４）−（メチル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（１０９）
化合物８７（３７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１．４ｍＬ）の共蒸発により脱水した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）に溶解する。この溶液に三酸化硫黄−トリエチルアミン複合体（１０９ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を光から保護して１６時間、５５℃で攪拌した後、過剰な試薬をメタノール（２５μＬ）で壊す。反応媒体をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０のカラム（１２０×３ｃｍ）に投入して１／１ ジクロロメタン／エタノール混合物で溶離して、化合物１０９（５９．８ｍｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．２６、シリカゲル、２８／１６／３．８／９ 酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水。
メチル（リチウム３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−［（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）］ ２ −（１→４）−（リチウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−リチウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（１１０）
１／１ ｖ／ｖ テトラヒドロフラン／メタノール混合物（２．２ｍＬ）中の化合物１０９（５７．３ｍｇ、１３．７μｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水中の水酸化リチウムの０．７Ｍ溶液（０．８８ｍＬ、０．２Ｍの最終濃度まで適量）を添加する。０℃で１時間およびその後、室温で１６時間後、反応媒体をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ２０のカラム（１２０×３ｃｍ）に投入して５０／５０／１ ｖ／ｖ／ｖ ジクロロメタン／エタノール／水混合物で溶離して、化合物１１０（３８．１ｍｇ）を得る。
［α］Ｄ１３．１°（ｃ１．０；ＭｅＯＨ）
メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−［（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）］ ２ −（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド（１１１）
１／１ ｖ／ｖ ｔｅｒｔ−ブタノール／水混合物（２．６ｍＬ）中の化合物１１０（４０ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１０５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および炭担持１０％パラジウム（２６０ｍｇ）を添加する。室温で４時間攪拌した後、反応媒体を濾過し（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＬＳＷＰ ５μｍフィルター）、濃縮乾固させる。残留物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ２５−ｆｉｎｅゲルのカラム（９５×２ｃｍ）に投入して０．２Ｍ ＮａＣｌ水溶液で溶離する。期待化合物を含有する画分を併せ、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ２５−ｆｉｎｅゲルのカラム（９５×２ｃｍ）に投入して水で溶離する。このようにして得た粗製生成物１１１（１４．７ｍｇ）をさらに精製せずに次の工程で使用する。
質量：「ＥＳＩ」法、ネガティブモード：理論質量＝２２８５．４７、実験質量：２１９７．２０±０．３４ａ．ｍ．ｕ．（イズロン酸がＣＯＯＨ形態で観察される。）。
本発明による化合物の実施例：
実施例１：メチル（ナトリウム４−Ｏ−プロピル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］ ２ −（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１）
Figure 2013501838
 炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ、１００ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物３０（１８０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、固体炭酸水素ナトリウム（１．１７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した後、ピリジン−三酸化硫黄複合体（９８５ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ添加する。室温で１６時間後、反応混合物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ２５−ｆｉｎｅゲルのカラム（９０×３ｃｍ）に投入して０．２Ｍ ＮａＣｌ水溶液で溶離する。期待化合物を含有する画分を併せ、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ２５−ｆｉｎｅゲルのカラム（９０×３ｃｍ）に投入して水で溶離する。期待化合物を含有する画分を濃縮した後、２００ｍｇの化合物１を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）アノマープロトンのδ：５．４５；５．４２（２Ｈ）；５．２２；５．２１；５．２０；５．１８；５．０３ｐｐｍ。
質量：「ＥＳＩ」法、ネガティブモード：理論質量＝２７３５．７２、実験質量：２７３４ａ．ｍ．ｕ．
実施例２：メチル（ナトリウム４−Ｏ−プロピル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］ ３ −（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２）
Figure 2013501838
 化合物３７（２９．５ｍｇ、１１．５６μｍｏｌ）を、実施例１の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、イオン交換クロマトグラフィー（ＳＡＸカラム、条件：０．５ｍＬ／分、Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：２Ｍ ＮａＣｌ、Ｂは３０分にわたって３０％から９０％の勾配）、続いてのＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ２５−ｆｉｎｅゲルのカラムでのクロマトグラフィー（５４×１．７ｃｍ、水）による精製後、化合物２（７．４ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）アノマープロトンのδ：５．４５；５．４２；５．４１（２Ｈ）；５．２２；５．２１（２Ｈ）；５．２０；５．１８；５．０３ｐｐｍ。
質量：「ＥＳＩ」法、ネガティブモード：理論質量＝３４０１．１２、実験質量：３４００．４０±０．７６ａ．ｍ．ｕ．
実施例３：ナトリウム［メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシド］ウロナート（化合物３）
Figure 2013501838
 粗製化合物５５（４８．７ｍｇ）を、実施例１の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、化合物３（３７．６ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）アノマープロトンのδ：５．４３（２Ｈ）；５．３５；５．２５；５．２４；５．１９；５．１８；５．０９ｐｐｍ。
実施例４：メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４）
Figure 2013501838
 化合物９１（５．５ｍｇ、２．６４μｍｏｌ）を、実施例１の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、化合物４（４．５ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）アノマープロトンのδ：５．４４；５．４０；５．３１；５．２５；５．２４；５．２２；５．１６；５．０３ｐｐｍ。
質量：「ＥＳＩ」法、ネガティブモード：理論質量＝２４８９．５５、実験質量：２４６５．６３±０．６４ａ．ｍ．ｕ．
実施例５：メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５）
Figure 2013501838
 化合物９５（２．５ｍｇ、１．２μｍｏｌ）を、実施例１の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、化合物５（１．９ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）アノマープロトンのδ：５．４５；５．４３；５．３３；５．２５；５．２３；５．２１；５．１６；５．０５ｐｐｍ。
実施例６：メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６）
Figure 2013501838
 化合物９９（８．９ｍｇ、４．２８μｍｏｌ）を、実施例１の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、化合物６（７．３ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）アノマープロトンのδ：５．４６；５．３２（２Ｈ）；５．２６；５．２５；５．２１；５．２０；５．０５ｐｐｍ。
質量：「ＥＳＩ」法、ネガティブモード：理論質量＝２４８９．５５、実験質量：２４８８．００±１．５ａ．ｍ．ｕ．
実施例７：メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７）
Figure 2013501838
 化合物１０８（３．７ｍｇ、１．４２μｍｏｌ）を、実施例１の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、化合物７（１．８ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）アノマープロトンのδ：５．４６；５．４２；５．３１；５．２６；５．２４；５．２２；５．１８；５．０３ｐｐｍ。
実施例８：メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−［（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）］ ２ −（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−（スルホナト）アミノ−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８）
Figure 2013501838
 化合物１１１（４２ｍｇ、１８．４μｍｏｌ）を、実施例１の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、化合物８（４４．１ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）アノマープロトンのδ：５．４５；５．４４；５．２５；５．２４（２Ｈ）；５．２０；５．０４ｐｐｍ。
質量：「ＥＳＩ」法、ネガティブモード：理論質量＝２６９３．８４、実験質量：２６９２．９７±０．１８ａ．ｍ．ｕ．
実施例９：メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナト）アミノ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−［（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）］ ２ −（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９）
Figure 2013501838
 化合物１０４（６．５ｍｇ、２．９８μｍｏｌ）を、実施例１の調製について説明したものと同じ手順に従って処理して、化合物９（６．０ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）アノマープロトンのδ：５．４４（２Ｈ）；５．４３；５．２２（２Ｈ）；５．１９；５．１８；５．０５ｐｐｍ。
質量：「ＥＳＩ」法、ネガティブモード：理論質量＝２５９１．６０、実験質量：２５９１．８０±０．３３ａ．ｍ．ｕ．
本発明による化合物を薬理試験に付して、ＦＧＦ受容体に対するこれらの化合物のアゴニスト効果、ならびに血管新生および虚血後血管再生に対するこれらの化合物の活性を判定した。
インビトロ血管新生のモデル：ＦＧＦ２に対する比活性
このインビトロ血管新生モデルは、生体マトリックス上でのヒト静脈内皮細胞の再編成に相当する。９６ウエルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５３８７２）の各ウエルに、コラーゲン（ラット尾コラーゲン、タイプＩ：Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５４２４９）中で１／３に希釈した６０μＬのＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｄｕｃｅｄ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）：Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５６２３０）を分配することによって、マトリックスを作製する。３７℃で１時間後、生体マトリックスは硬化する。
ヒト静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ ｒｅｆ：Ｃ−１２２００−Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ）を、生体マトリックスに、１２０μｌのＥＢＭ（登録商標）培地（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｂａｓａｌ Ｍｅｄｉｕｍ、Ｌｏｎｚａ Ｃ３１２１）＋２％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清−Ｌｏｎｚａ）＋ｈＥＧＦ（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ−Ｌｏｎｚａ）１０μｇ／ｍｌ中、７８００細胞／ウエルで接種する。細胞をＦＧＦ２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ／２３４−ＦＳＥ−０５０）１０ｎｇ／ｍｌで、または本発明の生成物で１８時間、３７℃、５％ＣＯ２の存在下で刺激する。２４時間後、細胞を顕微鏡（４倍対物レンズ）で観察し、画像ソフトウェア（Ｂｉｏｃｏｍ ＶｉｓｉｏＬａｂ ２０００ソフトウェア）を使って擬似細管（ｐｓｅｕｄｏ−ｔｕｂｕｌｅｓ）の長さの分析を行う。
インビトロ血管新生のこの試験において、本発明の化合物は、１０−６Ｍと１０−１２Ｍの間の比活性を有する。例えば、化合物１および７は、１０−６Ｍで活性である。
ナトリウム塩の形態で試験した、次の式：
Figure 2013501838
 を有する化合物１０も、このインビトロ血管新生試験において活性を示した。
さらに、本発明による八糖Ｎｏ．８、七糖Ｎｏ．３および十糖Ｎｏ．２が、これらの糖の六糖類似体（Ｃ．ＴａｂｅｕｒらによりＢｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，７，２００３−２０１２に記載された化合物）より良好なＦＧＦ−２活性化剤であることが、インビトロ細胞試験によって示された。さらに、本発明による他の八糖化合物の大部分、例えば化合物Ｎｏ．７は、インビトロモデルでは八糖Ｎｏ．８と同じ活性を有する。
マウスにおけるセルロースインプラントのモデル
このモデルは、Ａｎｄｒａｄｅら（Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，５４，２５３−６１）により記載されたモデルを、血管新生の発生を活性化することができる薬理学的製品の試験に適応させたものである。
動物（白色血縁ＢＡＬＢ／ｃ Ｊマウス）をキシラジン（Ｒｏｍｐｕｎ（登録商標）、１０ｍｇ／ｋｇ）／ケタミン（Ｉｍａｌｇｅｎｅ（登録商標）１０００、１００ｍｇ／ｋｇ）混合物で腹腔内麻酔する。動物の背中の毛をそり、Ｈｅｘｏｍｅｄｉｎｅ（登録商標）で消毒する。５ｍｌの無菌空気を注射することによりマウスの背中の皮下にエアポケットを作る。この動物の背中の頂部を約２ｃｍ切開して、試験生成物を含有する５０μｌの滅菌溶液を含浸させた滅菌セルロースインプラント（直径１ｃｍ、厚み２ｍｍのディスク、Ｃｅｌｌｓｐｏｎ（登録商標）ｒｅｆ．０５０１）を導入する。その後、切開を縫合し、Ｈｅｘｏｍｅｄｉｎｅ（登録商標）で清浄にする。
インプラント挿入の数日後、ガス麻酔（５％イソフルラン（Ａｅｒｒａｎｅ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ））下のマウスのインプラントに、皮膚を通して注射により前記生成物（５０μｌ／インプラント／日）を施すことができる。
スポンジ挿入７日後、致死量のペントバルビタールナトリウム（ＣＥＶＡ Ｓａｎｔｅ Ａｎｉｍａｌｅ）を腹腔内投与することにより、マウスを犠牲にする。その後、傷跡を避けてスポンジの周囲約１ｃｍの皮膚を切除して、皮膚とスポンジを解離させる。その後、スポンジを数片に切断し、１ｍｌの溶解バッファ（Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡ、Ｒｏｃｈｅ）が入っているＲｉｂｏｌｙｓｅｒ（登録商標）の中に置く。細胞破砕機（ＦａｓｔＰｒｅｐ（登録商標）ＦＰ１２０）を使用して、力４で２０秒間、連続的に４回、これらのチューブを振盪する。その後、チューブを１０分間、２０００×ｇで、２０℃で遠心分離機にかけ、上清をヘモグロビンアッセイの時まで−２０℃で冷凍しておく。アッセイ当日、解凍後、チューブを再び遠心分離機にかけ、Ｄｒａｂｋｉｎ試薬（Ｓｉｇｍａ、容量対容量）を用いてウシヘモグロビン（Ｓｉｇｍａ）の標準範囲と対照して分光光度計により４０５ｎｍで読み取ることにより、ヘモグロビン濃度を測定する。
各サンプルにおけるヘモグロビン濃度を、前記範囲から生成した多項式回帰（ｐｏｌｙｎｏｍｉａｌ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）からｍｇ／ｍＬで表示する。結果を各群について平均値（±ｓｅｍ）として表示する。群間差をＡＮＯＶＡで検定した後、値の平方根を用いてダネット検定を行う。
このインビボ試験において、本発明の化合物は、５ｎｇ／部位と４５ｎｇ／部位の間の比活性を示した。化合物１および７は、４５ｎｇ／部位の濃度で活性である。
従って、本発明の化合物は、ＦＧＦ受容体に対するアゴニスト活性および血管新生に対する活性を有し、ならびに虚血後血管再生に対する活性も有する。このため、これらの化合物を薬物、特に、ＦＧＦ受容体の活性を必要とする疾患の治療に有用である薬物、または血管新生虚血後血管再生の活性化を必要とする病態において有用である薬物の調製に使用することができる。
従って、本発明のもう１つの態様によると、本発明の主題は、式（Ｉ）／（Ｉ’）の化合物もしくは化合物１０またはこれらの化合物の医薬的に許容される塩を含む薬物である。
本発明の１つの主題は、さらに一般的には、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2013501838
 （式中、
Ｒ１は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ２は、−Ｏ−アルキル基、または式（ＩＩ）の単糖：
Figure 2013501838
 （この式中、Ｒはアルキル基を表す。）
を表し、
Ｒ３は、式（ＩＩＩ）の二糖：
Figure 2013501838
 を表し、この式中、
Ｒ４は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ５は、式（ＩＶ）の二糖：
Figure 2013501838
 を表し、この式中、
Ｒ６は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ７は、ヒドロキシル基、または下記の式（Ｖ）の単糖、または式（ＶＩ）の二糖：
Figure 2013501838
 を表し、この式中、
Ｒ８は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ９は、ヒドロキシル基、または−Ｏ−アルキル基、または式（ＶＩＩ）の二糖：
Figure 2013501838
 を表し、この式中、Ｒ１０は、−Ｏ−アルキル基を表し、
但し、Ｒ２が、上で規定したとおりの式（ＩＩ）の単糖を表すときには、Ｒ９は、ヒドロキシル基または−Ｏ−アルキル基を表すこと、Ｒ２が、−Ｏ−アルキル基を表すときには、Ｒ７は、上で規定したとおりの式（ＶＩ）の二糖を表すこと、ならびにＲ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は、同時にヒドロキシル基を表さないことを条件とする。）
を含む薬物である。
このような化合物は、上で規定した式（Ｉ）／（Ｉ’）のもの、ならびに特許出願ＵＳ２００６／００７９４８３Ａ１に記載されている、上で規定された七糖１０を含む。
これらの薬物は、特に、虚血（心虚血および下肢動脈虚血）の処置、動脈の狭窄もしくは閉塞に関連したまたは動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｅｓ）に関連した疾患の処置、狭心症の処置、閉塞性血栓血管炎の処置、アテローム性動脈硬化症の処置、血管形成術または動脈内膜除去術後の再狭窄抑制処置、瘢痕形成の処置、筋肉再生処置、筋芽細胞生存のための処置、末梢神経疾患の処置、術後神経損傷の処置、神経欠損、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病およびアルコール性神経変性の処置、認知症の処置、糖尿病の場合のバイオ人工膵臓移植片の生存を増進させるための処置、移植片の血管再生および移植片の生存を増進させるための処置、網膜変性の処置、色素性網膜炎の処置、変形性関節症の処置、子癇前症の処置または血管病変のおよび急性呼吸切迫症候群の処置、軟骨修復のための処置、骨を修復および保護するための処置、毛包を修復および保護するためのならびに発毛を保護および調節するための処置に関する療法において使用される。
虚血は、損傷組織内の酸素濃度の減少につながる、器官内の動脈循環の減少である。虚血後血管再生のメカニズムには、２つの主要メカニズム、即ち血管新生および動脈新生が関与する。血管新生は、既存の血管から新たな毛細血管が発生する過程である。動脈新生は、虚血または無血管領域周囲での側副血管の発達（サイズおよび内径の増加）に寄与する。
これらの血管再生過程に関与する増殖因子の中で、ＦＧＦファミリーおよび特にＦＧＦ−２は、最も広範に記載されている（Ｐｏｓｔ，Ｍ．Ｊ．，Ｌａｈａｍ，Ｒ．，Ｓｅｌｌｋｅ，Ｆ．Ｗ．＆ Ｓｉｍｏｎｓ，Ｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ｕｓｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．４９，５２２−３１，２００１）。
従って、ＦＧＦ２およびＦＧＦ２の受容体は、血管新生および動脈新生過程を誘導することを目的とする療法のための非常に適切なターゲットである（Ｋｈｕｒａｎａ，Ｒ．＆ Ｓｉｍｏｎｓ，Ｍ．Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｒｉａｌｓ ｕｓｉｎｇ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．１３，１１６−２２，２００３）。
本発明の化合物の用途の１つは、心臓閉塞または末梢動脈の閉塞後の虚血後処置である。心虚血の処置に関して、最も有望な臨床試験の１つは、ＦＧＦ−２をヘパリンの存在下でアルジネートマイクロスフェア内に封鎖した臨床試験である（Ｌａｈａｍ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｌｏｃａｌ ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｓｕｒｇｅｒｙ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １００，１８６５−７１，１９９９）。これらのマイクロスフェアを心筋内の虚血病変の近くに埋め込んだ。９０日後、ＦＧＦ２で処置した患者のすべてが虚血心の症状を示さなかった。対照的に、対照群では、７人中３人の患者が９０日の時点で持続的症状を有し、および２人の患者が血管手術を必要とした。興味深いことに、３年のモニタリングの後、治療的恩恵は維持されていた。これらの観察は、ＦＧＦ２を模倣する化合物が心虚血の予後の処置に選択される治療であえることを示唆している。
冠動脈へのＦＧＦ２の注射を用いる３つの臨床試験が冠動脈狭窄の処置中に行われた（Ｌａｈａｍ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＦＧＦ−２）ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．３６，２１３２−９，２０００；Ｓｉｍｏｎｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−２：ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０５，７８８−９３，２００２；Ｕｎｇｅｒ，Ｅ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｓｔａｂｌｅ ａｎｇｉｎａ ｐｅｃｔｏｒｉｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８５，１４１４−９，２０００）。これらの３つの試験の結果は、ＦＧＦ２の冠内注入が十分に許容され、患者の状態を有意に向上させることを示している。従って、本発明において説明する化合物は、冠動脈の狭窄に関連した疾患の処置に、および特に狭心症の処置に利用することができる。
遠位動脈および特に下肢動脈の疾患は、肢を灌流する細動脈の慢性的閉塞によって引き起こされる。これらの病態は、主として下肢を罹患させる。第Ｉ相臨床試験において、跛行につながる末梢動脈病態を有する患者にＦＧＦ２の注射が施された（Ｌａｚａｒｏｕｓ，Ｄ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．３６，１２３９−４４，２０００）。この試験に関して、ＦＧＦ２は、これらの患者において十分に許容された。臨床データは、ＦＧＦ２の、特に歩行改善に対する有益な効果を示唆している。これらの臨床データは、本発明の化合物が遠位動脈の閉塞に関連した疾患の処置に選択される治療ツールであることを示唆している。
バージャー病または閉塞性血栓血管炎は、遠位血管構造を罹患させるものであり、疼痛および潰瘍形成を伴う脚の遠位動脈を特徴とする。この疾患に関しては、血管新生および血管発生の誘導がこの病態の治療法である。前記発明の化合物は、閉塞性血栓血管炎に選択される療法である。
末梢神経疾患は、遠位肢の脱感作につながる、運動および／または知覚末梢神経の軸索または脱髄性発作である。糖尿病の主な二次的合併症の一つは、末梢神経疾患の慢性的発生である。このことに関しては、ＦＧＦ２は、軸索再生を誘導することが示されており、末梢神経病変の処置の際に、および従って、末梢神経疾患の際に選択される療法であり得る（Ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ａｘｏｎａｌ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｒａｎｃｈｉｎｇ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｋｌｉｍａｓｃｈｅｗｓｋｉ Ｌ，Ｎｉｎｄｌ Ｗ，Ｆｅｕｒｌｅ Ｊ，Ｋａｖａｋｅｂｉ Ｐ，Ｋｏｓｔｒｏｎ Ｈ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００４；１２６（２）：３４７−５３）。ＦＧＦ受容体に対するアゴニスト活性のために、前記発明の化合物は、健常または糖尿病患者の場合の末梢神経障害の際に選択される処置である。
ＦＧＦ２が発達中の神経細胞の活性化剤であることは明瞭に実証されている。最近の結果は、ＦＧＦ２が成人においてニューロンの再生を促進する中心的要素でもあることを示唆している（Ｓａｐｉｅｈａ ＰＳ，Ｐｅｌｔｉｅｒ Ｍ，Ｒｅｎｄａｈｌ ＫＧ，Ｍａｎｎｉｎｇ ＷＣ，Ｄｉ Ｐｏｌｏ Ａ．，Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−２ ｇｅｎｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ａｘｏｎ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ａｄｕｌｔ ｒｅｔｉｎａｌ ｇａｎｇｌｉｏｎ ｃｅｌｌｓ ａｆｔｅｒ ａｃｕｔｅ ｏｐｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３ Ｎｏｖ．；２４（３）：６５６−７２）。ＦＧＦ受容体に対するアゴニスト活性のために、前記発明の化合物は、術後神経損傷の修復の際に、神経欠損、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病およびアルコール性神経変性の修復の際に、または認知症の場合に選択される処置である。
血管平滑筋細胞の増殖および移動は、動脈の内膜肥厚の一因となり、従って、アテローム性動脈硬化症にならびに血管形成術および動脈内膜除去術後の再狭窄に顕著な役割を果たす。血管新生因子、ＶＥＧＦが、内皮再生を促進することにより内膜の厚みを有意に減少させることは立証されている（Ｖａｎ Ｂｅｌｌｅ，Ｅ．，Ｍａｉｌｌａｒｄ，Ｌ．，Ｔｉｏ，Ｆ．Ｏ．＆ Ｉｓｎｅｒ，Ｊ．Ｍ．Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ ｌｏｃａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｄｕｃｅｓ ｉｎ−ｓｔｅｎｔ ｉｎｔｉｍａｌ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３５，３１１−６，１９９７）。従って、血管新生促進活性を有する本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症の処置に、ならびに血管形成術または動脈内膜除去術後の再狭窄の抑制に有用であり得る。
血管網は、組織の発達および維持に不可欠である。栄養、酸素および細胞の送達を促進することにより、血管は、組織の機能的および構造的完全性の維持に役立つ。このことに関連して、血管新生および血管発生は、虚血後の組織の保持および灌流を可能にする。例えば、ＶＥＧＦおよびＦＧＦ２などの血管新生増殖因子は、組織再生のための血管再生を促進する。本発明において提供する化合物は、筋肉再生処置の際に選択される処置である。
ジストロフィー性または正常筋肉における筋肉再生過程は、サイトカインのおよび血管新生増殖因子の局所レベルでの供給に依存する（Ｆｉｂｂｉ，Ｇ．，Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏ，Ｓ．，Ｐｕｃｃｉ，Ｍ．，Ｃｅｒｌｅｔｔｉ，Ｍ．＆ Ｄｅｌ Ｒｏｓｓｏ，Ｍ．Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｃｅｌｌｓ ｒｅｑｕｉｒｅ ｔｈｅ ｃｅｌｌ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８３，１２７−３６，２００２）。ＦＧＦシステムは、筋肉再生のならびに筋芽細胞生存および増殖の重要なシステムであることが提唱されている（Ｎｅｕｈａｕｓ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｒｅｄｕｃｅｄ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＦＧＦ）−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｙｏｂｌａｓｔｓ ｍｉｇｈｔ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｕｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｏｆ ＦＧＦ２／ＦＧＦ６／ｍｄｘ ｔｒｉｐｌｅ−ｍｕｔａｎｔ ｍｉｃｅ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２３，６０３７−４８，２００３）。ＦＧＦ２および前記発明の化合物を活用して、心臓再生を促進することができる。これらは、例えば、虚血後の心筋の灌流（Ｈｅｎｄｅｌ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｏｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０１，１１８−２１，２０００）、ならびにまた、特にデュシェンヌ型筋ジストロフィーの際、移植筋芽細胞の生存および進歩を向上させる。
血管新生は、皮膚瘢痕形成中に不可欠な現象である。形成された新たな血管が、組織修復に必要とされる酸素および栄養を供給する。糖尿病の場合、瘢痕形成は、血管新生不全をもたらす緩慢で困難な過程である。ＦＧＦは、瘢痕形成期の血管新生過程に最も関与する増殖因子の１つである。一定のＦＧＦは、皮膚外傷後の皮膚細胞において高度に過剰調節される。ＦＧＦ受容体に対するアゴニスト活性のため、前記発明の化合物は、健常または糖尿病患者における瘢痕形成の処置に選択される療法である。
バイオ人工膵臓移植は、一定のタイプの糖尿病の処置にとって非常に有望な技術である。バイオ人工膵臓における血管形成は、ＦＧＦ２を有するマイクロスフェアを該膵臓に含浸させたときのほうがはるかに多いことが、糖尿病ラットにおいて立証されている（Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔｏｍｏｎｏｒｉ，Ｓａｔａｋｅ，Ａｋｉｒａ，Ｓｕｍｉ，Ｓｈｏｉｃｈｉｒｏ，Ｉｎｏｕｅ，Ｋａｚｕｔｏｍｏ，Ｎａｇａｔａ，Ｎａｔｓｕｋｉ，Ｔａｂａｔａ，Ｙａｓｕｈｉｋｏ．Ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｐｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ ２ Ｗｉｔｈ ａ Ｃｏｌｌａｇｅｎ−Ｃｏａｔｅｄ Ｄｅｖｉｃｅ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ａ Ｂｉｏａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｓ．Ｐａｎｃｒｅａｓ．２８（３）：ｅ７０−ｅ７９，Ａｐｒｉｌ ２００４）。この血管再生は、例えば、埋め込まれたバイオ人工膵臓の生存、および結果としてこの移植片の生存を向上させる。ＦＧＦ受容体に対するアゴニスト活性のために、前記発明の化合物は、糖尿病の際のバイオ人工膵臓移植片の生存を向上させる際に、ならびにより一般的には、移植片の血管再生を向上させる際に、および結果として、該移植片の生存を向上させる際に選択される療法である。
色素性網膜炎は、光受容体の変性および網膜血管の閉鎖を特徴とする、網膜の進行性変性を伴う病態である。Ｌａｈｄｅｎｒａｎｔａら（Ａｎ ａｎｔｉ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｓｔａｔｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ ｗｉｔｈ ｒｅｔｉｎａｌ ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｅｌｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８，１０３６８−７３，２００１）は、血管新生増殖因子が光受容体生存因子としておよび内皮細胞調節因子として同時に機能することにより、網膜の神経協調および関連血管形成を調節することを提唱している。このことに関連して、ＦＧＦ２の硝子体内注射は、網膜生存および網膜血管新生に対して作用することにより光受容体の変性を遅らせる（Ｆａｋｔｏｒｏｖｉｃｈ，Ｅ．Ｇ．，Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｒ．Ｈ．，Ｙａｓｕｍｕｒａ，Ｄ．，Ｍａｔｔｈｅｓ，Ｍ．Ｔ．＆ ＬａＶａｉｌ，Ｍ．Ｍ．Ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｐｒｏｔｅｃｔ ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｒｏｍ ｌｉｇｈｔ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２，３５５４−６７，１９９２）。これらの観察は、網膜変性の、特に色素性網膜炎の療法としての、本発明に記載の化合物の重要性を明示している。
変形性関節症の分野では、破壊された関節軟骨の修復について多くの研究が行われている。このことに関連して、軟骨細胞の増殖および分化はインビトロでＦＧＦ２により刺激されることが報告されている（Ｋａｔｏ Ｙ，Ｇｏｓｐｏｄａｒｏｗｉｃｚ Ｄ．Ｓｕｌｆａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ ｒａｂｂｉｔ ｃｏｓｔａｌ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ ｇｒｏｗｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９８５ Ｆｅｂ．；１００（２）：４７７−８５）。さらに、Ｃｕｅｖａｓらは、ＦＧＦ２がインビボで軟骨修復を誘導することを示した（Ｃｕｅｖａｓ Ｐ，Ｂｕｒｇｏｓ Ｊ，Ｂａｉｒｄ Ａ．Ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＦＧＦ）ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｒｅｐａｉｒ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８ Ｏｃｔ．３１；１５６（２）：６１１−８）。Ｔａｋａｆｕｊｉらは、ＦＧＦ２インプラントが、変形性関節症に罹患しているウサギの顎関節軟骨を有意に改善することも示した（Ｔａｋａｆｕｊｉ Ｈ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｔ，Ｏｋｕｂｏ Ｙ，Ｆｕｊｉｍｕｒａ Ｋ，Ｂｅｓｓｈｏ Ｋ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｅｍｐｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｊｏｉｎｔ ｏｆ ｒａｂｂｉｔｓ ｂｙ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−２：ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｒａｌ Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ．Ｓｕｒｇ．２００７ Ｏｃｔ．；３６（１０）：９３４−７）。これらの観察は、変形性関節症の処置および軟骨修復の際の療法としての、本発明に記載の化合物の重要性を明示している。
骨修復の分野において、絶対に必要なことの１つは、骨形成を刺激する作用因子を発見することである。主な増殖因子の中で、ＦＧＦ２の全身投与が骨修復を助長することは実証されている（Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｒａｃｔｕｒｅ ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ ｎｏｎｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ ｂｙ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−２．Ｋａｗａｇｕｃｈｉ Ｈ，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｋ，Ｔａｂａｔａ Ｙ，Ｉｋａｄａ Ｙ，Ａｏｙａｍａ Ｉ，Ａｎｚａｉ Ｊ，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｔ，Ｈｉｙａｍａ Ｙ，Ｔａｍｕｒａ Ｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００１ Ｆｅｂ．；８６（２），８７５−８８０）。ゼラチンマトリックス中のＦＧＦ２の局所投与は、霊長類において骨修復を加速し、このことは骨折の処置におけるＦＧＦ２の臨床的有用性を示唆している。ＦＧＦ受容体に対するアゴニスト特性のために、前記発明の化合物は、骨修復の際に選択される処置である。
子癇前症は、血管形成不全に関連した胎盤の病態である（Ｓｈｅｒｅｒ，Ｄ．Ｍ．＆ Ａｂｕｌａｆｉａ，Ｏ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｄｕｒｉｎｇ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｐｌａｃｅｎｔａｌ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｐｌａｃｅｎｔａ ２２，１−１３，２００１）。これらの血管形成不全は、血管新生不全に起因すると考えられ、胎盤の破壊をもたらし、この結果、胎児が死亡することがある。本発明の化合物は、子癇前症の胎盤における血管新生不全を克服するために選択される処置であり得る。
血管新生誘導効果に加えて、ＶＥＧＦまたはＦＧＦ２などの増殖因子は、内因性および外因性アポトーシス誘導因子から内皮細胞を保護する。内因性シグナリング経路は、剥奪またはＤＮＡ損傷などのストレスに応答してミトコンドリアにより活性化され、これに対して外因性シグナリング経路は、ＴＮＦ−αまたはＦａｓなどのアポトーシス促進因子の結合により誘導される。ＶＥＧＦおよびＦＧＦ２が内皮細胞生存の２つの要因であることは、今では明瞭に説明されている（Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｒａｆ ｉｎ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｄｉｓｔｉｎｃｔ Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌｉ：Ａ Ａｌａｖｉ，Ｊ．Ｄ．Ｈｏｏｄ，Ｒ．Ｆｒａｕｓｔｏ，Ｄ．Ｇ．Ｓｔｕｐａｃｋ，Ｄ．Ａ．Ｃｈｅｒｅｓｈ：Ｓｃｉｅｎｃｅ ４ Ｊｕｌｙ ２００３：Ｖｏｌ．３０１．Ｎｏ．５６２９，ｐｐ．９４−９６）。急性呼吸切迫症候群（ＡＲＤＳ）は、心血管の問題および神経精神学的な問題を特徴とする。心血管の問題に関連して、患者は、大きな血管病変および特に内皮細胞のアポトーシスの高い誘導を示す。最近、Ｈａｍａｃｈｅｒらは、ＡＲＤＳに罹患している患者の気管支肺胞洗浄液が肺微小血管内皮細胞に対してアポトーシス促進活性を示すことを立証した（Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ ａｎｄ ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ ａｒｅ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００２ Ｓｅｐ．１；１６６（５）：６５１−６：Ｈａｍａｃｈｅｒ Ｊ．，Ｌｕｃａｓ Ｒ．，Ｌｉｊｎｅｎ Ｈ．Ｒ．，Ｂｕｓｃｈｋｅ Ｓ．，Ｄｕｎａｎｔ Ｙ．，Ｗｅｎｄｅｌ Ａ．，Ｇｒａｕ Ｇ．Ｅ．，Ｓｕｔｅｒ Ｐ．Ｍ．，Ｒｉｃｏｕ Ｂ．）。内皮細胞生存に対する活性のために、本発明の生成物は、血管病変に罹患している患者、および特にＡＲＤＳに罹患している患者の血管改善の際に選択される処置であり得る。
ＦＧＦ７（またはＫＧＦ）およびＦＧＦ１８の内因性過剰調節は、病気の場合のまたは腫瘍処置後の毛包の増殖、移動および保護を促進する重要なメカニズムであるようである（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＦＧＦ ａｎｄ ＦＧＦＲ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｓｋｉｎ：ＦＧＦ１８ Ｉｓ Ｈｉｇｈｌｙ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｈａｉｒ Ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ ａｎｄ Ｃａｐａｂｌｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｃｉｎｇ Ａｎａｇｅｎ ｆｒｏｍ Ｔｅｌｏｇｅｎ Ｓｔａｇｅ Ｈａｉｒ Ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ．Ｍｉｔｓｕｋｏ Ｋａｗａｎｏ，Ａｋｉｋｏ Ｋｏｍｉ−Ｋｕｒａｍｏｃｈｉ，Ｍａｓａｈｉｒｏ Ａｓａｄａ，Ｍａｓａｓｈｉ Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊｕｎｋｏ Ｏｋｉ，Ｊｕ Ｊｉａｎｇ ａｎｄ Ｔｏｒｕ Ｉｍａｍｕｒａ）。ＦＧＦ受容体に対するアゴニスト活性のために、前記発明の化合物は、毛包の修復および保護にならびに発毛の保護および調節に選択される処置であり得る。
本発明のもう１つの態様によると、本発明は、本発明による化合物または化合物１０を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物もしくは化合物１０、または前記化合物の医薬的に許容される塩の有効用量を含有すると共に、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含有する。前記賦形剤は、剤型および所望される投与方式に従って、当業者に周知の通常の賦形剤から選択される。
従って、本発明の１つの主題は、式（Ｉ）：
Figure 2013501838
 （式中、
Ｒ１は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ２は、−Ｏ−アルキル基、または式（ＩＩ）の単糖（この式中、Ｒはアルキル基を表す。）
を表し、
Ｒ３は、式（ＩＩＩ）の二糖：
Figure 2013501838
 を表し、この式中、
Ｒ４は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ５は、式（ＩＶ）の二糖：
Figure 2013501838
 を表し、この式中、
Ｒ６は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ７は、ヒドロキシル基、または下記の式（Ｖ）の単糖、または式（ＶＩ）の二糖：
Figure 2013501838
 を表し、この式中、
Ｒ８は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ９は、ヒドロキシル基、または−Ｏ−アルキル基、または式（ＶＩＩ）の二糖：
Figure 2013501838
 を表し、
この式中、Ｒ１０は、−Ｏ−アルキル基を表し、
但し、Ｒ２が、上で規定したとおりの式（ＩＩ）の単糖を表すときには、Ｒ９は、ヒドロキシル基または−Ｏ−アルキル基を表すこと、Ｒ２が、−Ｏ−アルキル基を表すときには、Ｒ７は、上で規定したとおりの式（ＶＩ）の二糖を表すこと、ならびにＲ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は、同時にヒドロキシル基を表さないことを条件とする。）
の少なくとも１つの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を活性成分として含むと共に、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含む、医薬組成物である。
この種の化合物は、上で規定した式（Ｉ）／（Ｉ’）のもの、ならびに特許出願ＵＳ２００６／００７９４８３Ａ１に記載されている、上で規定した七糖１０を包含する。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局部、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物で、上記活性成分または該活性成分の塩を、標準的な製薬用賦形剤との混合物として、単位投与形態で、上記障害または疾患の予防または処置のために、ヒトおよび動物に投与することができる。
適切な単位投与形態としては、経口形態、例えば錠剤、軟または硬ゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、頬側、気管内、眼内、鼻腔内または吸入投与形態、局部、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態およびインプラントが挙げられる。局部投与については、本発明による化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
注射用投与形態は特に有利であり、塩化ナトリウムが存在する状態で注射用蒸留水に溶解した活性化合物を従来含む。活性化合物の単位用量は、所望の治療効果に適したものであるべきであり、例えば、活性成分０．１ｍｇと１００ｍｇの間であり得る。
本発明のもう１つの態様によると、本発明は、上に示した病態を処置するための、本発明による化合物もしくは化合物１０、またはこれらの化合物の医薬的に許容される塩の使用にも関する。
従って、本発明の１つの主題は、上に示した病態を処置するための、式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ２は、−Ｏ−アルキル基、または式（ＩＩ）の単糖：
Figure 2013501838
 （式中、Ｒはアルキル基を表す。）
を表し、
Ｒ３は、式（ＩＩＩ）の二糖：
Figure 2013501838
 を表し、この式中、
Ｒ４は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、および
Ｒ５は、式（ＩＶ）の二糖：
Figure 2013501838
 を表し、この式中、
Ｒ６は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ７は、ヒドロキシル基、または下記の式（Ｖ）の単糖、または式（ＶＩ）の二糖：
Figure 2013501838
 を表し、この式中、
Ｒ８は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ９は、ヒドロキシル基、または−Ｏ−アルキル基、または式（ＶＩＩ）の二糖：
Figure 2013501838
 を表し、この式中、Ｒ１０は、−Ｏ−アルキル基を表し、
但し、Ｒ２が、上で規定したとおりの式（ＩＩ）の単糖を表すときには、Ｒ９は、ヒドロキシル基または−Ｏ−アルキル基を表すこと、Ｒ２が、−Ｏ−アルキル基を表すときには、Ｒ７は、上で規定したとおりの式（ＶＩ）の二糖を表すこと、ならびにＲ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は、同時にヒドロキシル基を表さないことを条件とする。）
の化合物、
または該化合物の医薬的に許容される塩
である。
この種の化合物は、上で規定した式（Ｉ）／（Ｉ’）のもの、ならびに特許出願ＵＳ２００６／００７９４８３Ａ１に記載されている、上で規定した七糖１０を包含する。
本発明のもう１つの態様によると、本発明は、上に示した病態を処置するための方法にも関し、この方法は、本発明による化合物もしくは化合物１０、またはこれらの化合物の医薬的に許容される塩の有効用量の患者への投与を含む。
本発明による薬物、医薬組成物および処置方法は、上で規定した化合物のサブグループのいずれかに関することもある。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013501838
     （式中、
    Ｒ１は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
    Ｒ２は、−Ｏ−アルキル基、または式（ＩＩ）の単糖：
    Figure 2013501838
     （式中、Ｒはアルキル基を表す。）
    のいずれかを表し、
    Ｒ３は、式（ＩＩＩ）の二糖：
    Figure 2013501838
     を表し、この式中、
    Ｒ４は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
    Ｒ５は、式（ＩＶ）の二糖：
    Figure 2013501838
     を表し、この式中、
    Ｒ６は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
    Ｒ７は、ヒドロキシル基、または式（ＶＩ）の二糖：
    Figure 2013501838
     のいずれかを表し、この式中、
    Ｒ８は、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基を表し、
    Ｒ９は、ヒドロキシル基、または−Ｏ−アルキル基、または式（ＶＩＩ）の二糖：
    Figure 2013501838
     のいずれかを表し、この式中、Ｒ１０は、−Ｏ−アルキル基を表し、
    但し、Ｒ２が、上で規定したとおりの式（ＩＩ）の単糖を表すときには、Ｒ９は、ヒドロキシル基または−Ｏ−アルキル基を表すこと、Ｒ２が、−Ｏ−アルキル基を表すときには、Ｒ７は、上で規定したとおりの式（ＶＩ）の二糖を表すこと、ならびにＲ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は、同時にヒドロキシル基を表さないことを条件とする。）
    に対応する、酸形態でのまたは任意の医薬的に許容される塩の形態での、オリゴ糖化合物。
  2. Ｒ２が、式（ＩＩ）の単糖を表し、およびＲ７が、ヒドロキシル基を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. 下記の式（Ｉ−１）：
    Figure 2013501838
     （式中、Ｒ７は、ヒドロキシル基を表し、ならびにＲ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ６は、請求項１において規定したとおりである。）
    に対応する、酸形態でのまたは任意の医薬的に許容される塩の形態での、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、−Ｏ−アルキル基を表す、請求項１に記載の化合物。
  5. 下記の式（Ｉ−２）：
    Figure 2013501838
     （式中、Ｒ２は、−Ｏ−アルキル基を表し、ならびにＲ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、請求項１において規定したとおりである。）
    に対応する、酸形態でのまたは任意の医薬的に許容される塩の形態での、請求項１または請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、−Ｏ−アルキル基を表し、および
    Ｒ７が、請求項１において規定したとおりの式（ＶＩ）の二糖を表し、この式中のＲ９が、請求項１において規定したとおりの式（ＶＩＩ）の二糖を表す、
    請求項１に記載の化合物。
  7. 下記の式（Ｉ−３）：
    Figure 2013501838
     （式中、Ｒ２およびＲ９は、請求項６において規定したとおりであり、ならびにＲ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０は、請求項１において規定したとおりである。）
    に対応する、酸形態でのまたは任意の医薬的に許容される塩の形態での、請求項１または請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、−Ｏ−アルキル基を表し、および
    Ｒ７が、請求項１において規定したとおりの式（ＶＩ）の二糖を表し、この式中のＲ９が、ヒドロキシル基または−Ｏ−アルキル基のいずれかを表す、
    請求項１に記載の化合物。
  9. 下記の式（Ｉ−２）：
    Figure 2013501838
     （式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は、請求項１において規定したとおりであり、Ｒ２は、−Ｏ−アルキル基を表し、ならびにＲ９は、ヒドロキシル基または−Ｏ−アルキル基のいずれかを表す。）
    に対応する、酸形態でのまたは任意の医薬的に許容される塩の形態での、請求項１または請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ９が、−Ｏ−アルキル基を表す、請求項８または請求項９に記載の化合物。
  11. 式（Ｉ’）：
    Figure 2013501838
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、請求項１から９のいずれか一項において規定したとおりである。）
    に対応することを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 以下の化合物：
    メチル（ナトリウム４−Ｏ−プロピル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］２−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．１）、
    メチル（ナトリウム４−Ｏ−プロピル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］３−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．２）、
    ナトリウム［メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシド］−ウロナート（Ｎｏ．３）、
    メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．４）、
    メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．５）、
    メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．６）、
    メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．７）、
    メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−［（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）］２−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−（スルホナト）アミノ−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．８）、および
    メチル（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナト）アミノ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−［（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナト−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル）］２−（１→４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナト−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−デオキシ−２−ナトリウム（スルホナトアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．９）
    から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 薬物であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物において、Ｒ７が、ヒドロキシル基、または下記の式（Ｖ）の単糖、または下記の式（ＩＶ）の二糖：
    Figure 2013501838
     （式中、Ｒ８およびＲ９は、請求項１から１０のいずれか一項において規定したとおりである。）
    のいずれかを表す化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする、薬物。
  14. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の薬物。
  15. 化合物１０：
    Figure 2013501838
     またはこの化合物の医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の薬物。
  16. 医薬組成物であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物において、Ｒ７が、ヒドロキシル基、または下記の式（Ｖ）の単糖、または下記の式（ＩＶ）の二糖：
    Figure 2013501838
     （式中、Ｒ８およびＲ９は、請求項１から１０のいずれか一項において規定したとおりである。）
    のいずれかを表す化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩を含むと共に、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含むことを特徴とする、医薬組成物。
  17. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩を含むと共に、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含むことを特徴とする、医薬組成物。
  18. 化合物１０：
    Figure 2013501838
     またはこの化合物の医薬的に許容される塩を含むと共に、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含むことを特徴とする、医薬組成物。
  19. ＦＧＦ受容体の活性化を必要とする病態の処置の際に使用するための、Ｒ７が、ヒドロキシル基、または下記の式（Ｖ）の単糖、または式（ＶＩ）の二糖：
    Figure 2013501838
     （式中、Ｒ８およびＲ９は、請求項１から１０のいずれか一項において規定したとおりである。）
    のいずれかを表す、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ＦＧＦ受容体の活性化を必要とする病態の処置の際に使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩。
  21. ＦＧＦ受容体の活性化を必要とする病態の処置の際に使用するための、化合物１０：
    Figure 2013501838
     またはこの化合物の医薬的に許容される塩。
  22. 血管新生活性化および虚血後血管再生を必要とする病態の処置の際に使用するための、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 虚血、例えば心虚血および下肢動脈虚血の処置、動脈の狭窄もしくは閉塞に関連したまたは動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｅｓ）に関連した疾患の処置、狭心症の処置、閉塞性血栓血管炎の処置、アテローム性動脈硬化症の処置、血管形成術または動脈内膜除去術後の再狭窄抑制処置、瘢痕形成の処置、筋肉再生処置、筋芽細胞生存のための処置、末梢神経疾患の処置、術後神経損傷の処置、神経欠損、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病およびアルコール性神経変性の処置、認知症の処置、糖尿病の場合のバイオ人工膵臓移植片の生存を増進させるための処置、移植片の血管再生および移植片の生存を増進させるための処置、網膜変性の処置、色素性網膜炎の処置、変形性関節症の処置、子癇前症の処置または血管病変のおよび急性呼吸切迫症候群の処置、軟骨を修復するための処置、骨を修復および保護するための処置、毛包を修復および保護するためのならびに発毛を保護および調節するための処置の際に使用するための、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 式２０Ａ：
    Figure 2013501838
     （式中、Ｐｇ、Ｐｇ’およびＰｇ’’は、同一であるまたは異なっていてよい、保護基を表す。）
    の化合物。
  25. Ｐｇ、Ｐｇ’およびＰｇ’’が、それぞれ、ベンジル、アリルおよびアセチル基を表す、請求項２４に記載の化合物。
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