JP2013247957A - T1r味覚受容体とこれをコードする遺伝子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】具体的には、味覚シグナル伝達活性のあるT1R Gタンパク質結合受容体、およびこれをコードする遺伝子とcDNAが、そのような遺伝子の単離法およびそのような受容体の単離法と発現法とともに、開示される。哺乳動物の特定の味覚物質の味の知覚を表示する方法もまた、哺乳動物のあらかじめ決められた味の知覚を融合する新規分子または分子の組合せの作成法、および1つ以上の味を刺激する方法も、開示される。さらに哺乳動物の味の知覚を刺激または阻止する方法も開示される。
【選択図】なし
Description
本出願は、以下の仮出願に関連する:米国第60/187,546号、2000年3月7日出願、標題「新規味覚受容体とこれをコードする遺伝子」、ゾズリア(Zozulya)とアドラー(Adler);米国第60/195,536号、2000年4月7日出願、標題「哺乳動物味覚受容体とヒトオルソログ(ortholog)」、アドラー(Adler);米国第60/209,840号、2000年6月6日出願、標題「新規味覚受容体とこれをコードする遺伝子」、ゾズリア(Zozulya)とアドラー(Adler)、米国第60/214,213号、2000年6月23日出願、標題「新規味覚受容体とこれをコードする遺伝子」、ゾズリア(Zozulya)とアドラー(Adler);米国第60/226,448号、2000年8月17日出願、標題「新規味覚受容体とこれをコードする遺伝子」、ゾズリア(Zozulya)とアドラー(Adler)、および米国第60/259,227号、2001年1月3日出願、標題「T1R味覚受容体とこれをコードする遺伝子」、アドラー(Adler)、スタスゼウスキー(Staszewski)とオコネル(O’Connell)(これらはすべて、参照することにより本明細書に組み込まれる)。
(発明の分野)
本発明は、新たに同定された哺乳動物の化学的感覚Gタンパク質結合受容体(chemosensory G protein−coupled receptors)、そのような受容体のファミリー、および該受容体をコードする遺伝子とcDNAに関する。さらに詳しくは本発明は、味覚シグナル伝達活性のある新たに同定された哺乳動物の化学的感覚Gタンパク質結合受容体、そのような受容体のファミリー、該受容体をコードする遺伝子とcDNA、および味覚モジュレーター(taste modulators)の分析と発見におけるこのような受容体、遺伝子、およびcDNAの使用法に関する。
味覚系は、外部世界の化学組成についての感覚的情報を提供する。味覚伝達は、動物の化学的に開始される感覚の最も複雑な型である。現在味覚が誘発される機構はあまり理解されていない。例えば、非特許文献1及び2を参照されたい。味覚シグナル伝達は、単純な後生動物から最も複雑な脊椎動物まで動物界全体で見られる。味覚は、明確なシグナル伝達経路が関与すると考えられている。これらの経路は、受容体(すなわち、代謝調節型(metabotropic)または変力作用型(ionotropic)受容体)により仲介されると考えられている。味覚受容体を発現する細胞は、ある化学的刺激を受けると、分極して活動電位を発生することにより誘発を必要し、これが感覚を引き起こすと考えられる。この事象が、味覚求心性ニューロンシナプスで神経伝達物質の放出を引き起こし、こうして味覚の認識を仲介する神経経路に沿ったシグナル伝達を開始させると考えられる。例えば、非特許文献3を参照されたい。
本発明は、Gタンパク質結合受容体の新規ファミリー、および該受容体をコードする遺伝子とcDNAとに関する。この受容体は、甘味伝達に関与すると考えられているが、他の味からのシグナルの伝達にも関与し得る。
従って本発明は、味覚細胞特異的Gタンパク質結合受容体(「GPCR」)をコードする単離された核酸分子、およびこれがコードするポリペプチドを提供する。これらの核酸分子とこれがコードするポリペプチドは、味覚細胞特異的GPCRのT1Rファミリーである。味覚細胞特異的GPCRのT1Rファミリーのメンバーは、フーン(Hoon)ら、Cell 96:541−551(1999)、WO00/06592、およびWO00/06593(これらは、参照することにより本明細書に組み込まれる)で同定されている。
(TR)C(FL)(RQP)R(RT)(SPV)(VERKT)FL(AE)(WL)(RHG)E
T1Rファミリー共通配列2:(配列番号19)
(LQ)P(EGT)(NRC)YN(RE)A(RK)(CGF)(VLI)T(FL)(AS)(ML)
本発明のT1Rタンパク質とポリペプチドのアミノ酸配列は、コード核酸配列の推定翻訳により同定することができる。これらの種々のアミノ酸配列とコード核酸配列は、多くの方法により、互いにまたは他の配列と比較される。
本明細書において特に明記しない場合は、以下の用語は記載の意味を有する。
本発明のT1Rまたはその断片もしくは変種の単離と発現は、以下のように行うことができる。味覚受容体リガンド結合領域をコードする核酸の増幅には、PCRプライマーを使用することができ、随時これらの核酸のライブラリーを作成することができる。次に、個々の発現ベクターまたは発現ベクターのライブラリーを使用して、これらの核酸またはライブラリーの機能的発現のために宿主細胞を感染またはトランスフェクションすることができる。これらの遺伝子とベクターを作成し、インビトロまたはインビボで発現することができる。核酸発現を改変し制御するための所望の表現型は、本発明のベクター内の遺伝子および核酸の発現または活性を調節(例えば、プロモーター、エンハンサーなど)することにより得られることは、当業者には理解されるであろう。発現または活性を上昇または低下させるために開示されている公知の方法の任意のものが使用できる。本発明は、当該分野で公知の任意の方法またはプロトコール(これらは、科学文献や特許文献に記載されている)を使用して行うことができる。
核酸ハイブリダイゼーション技術を使用するT1R遺伝子および遺伝子発現の検出以外に、T1Rを検出する免疫測定法を使用して、例えば味覚受容体細胞およびT1Rファミリーメンバーの変種を同定することができる。T1Rを定性的または定量的に解析するのに、免疫測定法を使用することができる。応用可能な技術の概説は、ハーロー(Harlow)とレーン(Lane)、「抗体、実験室マニュアル(Antibodies,A Laboratory Manual)」(1988年)に記載されている。
T1Rファミリーメンバーと特異的に反応するポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を産生する方法は、当該分野で公知である(例えば、コリガン(Coligan)、「免疫学の現代のプロトコール(Current Protocols in Immunology)」(1991年);ハーロー(Harlow)とレーン(Lane)(前述);ゴディング(Goding)、「モノクローナル抗体:原理と実際(Monoclonal Antibodies:Principles and Practice)」(第2版、1986年);およびコーラー(Kohler)とミルスタイン(Milstein)、Nature,256:495−497(1975)を参照)。このような技術には、ファージまたは同様のベクター中で組換え抗体のライブラリーから抗体を選択することによる抗体調製、ならびにウサギまたはマウスを免疫することによるポリクローナル抗体とモノクローナル抗体の調製がある(例えば、フセ(Huse)ら、Science,246:1275−1281(1989);ウォード(Ward)ら、Nature,341:544−546(1989)を参照)。
T1Rポリペプチド、断片および変種は、多くの公知の免疫結合測定法の任意の方法を使用して、検出および/または定量することができる(例えば、米国特許第4,366,241号;4,376,110号;4,517,288号;および4,837,168号を参照)。一般的な免疫測定法の総説については、また「細胞生物学の方法:細胞生物学の抗体(Methods in Cell Biology:Antibodies in Cell Biology)」、第37巻(アサイ(Asai)編、1993年);「基礎と臨床免疫学(Basic and Clinical Immunology)」(スチテス(Stites)とター(Terr)編、第7版、1991年)を参照されたい。免疫結合測定法(または免疫測定法)は一般的に、所望のタンパク質または抗原(この場合、T1Rファミリーメンバーまたはその抗原性サブ配列)に特異的に結合する抗体を使用する。抗体(例えば、抗T1R)は、当業者に公知で前述した多くの手段の任意のものを使用して産生される。
試料中のT1Rポリペプチドを検出するための免疫測定法は、競合的または非競合的である。非競合的免疫測定法は、抗原の量が直接測定される測定法である。例えばある好適な「サンドイッチ」測定法では、抗T1R抗体は、固定化されるべき固体基質上に直接結合することができる。これらの固定化抗体は次に、被験試料中に存在するT1Rポリペプチドを捕捉することができる。こうして固定化されたT1Rポリペプチドは次に、標識物質(例えば、標識物を有する2次T1R抗体)により結合される。あるいは2次抗体は標識物が欠如し、2次抗体が得られる種の抗体に特異的な標識3次抗体により結合される。2次抗体または3次抗体は、ビオチン(ここに、例えばストレプトアビジンのような別の分子が特異的に結合する)のような一般的に検出可能な残基で修飾されて、検出可能な残基となる。
競合測定法では、試料中に存在するT1Rポリペプチドの量は、試料中で存在する未知のT1Rポリペプチドにより抗T1R抗体から排除(競合して排除)される既知の添加した(外因性)T1Rポリペプチドの量を測定することにより、間接的に測定される。ある競合測定法では、既知量のT1Rポリペプチドを試料に加え、次に、T1Rに特異的に結合する抗体を試料に接触させる。抗体に結合した外因性T1Rポリペプチドの量は、試料中に存在するT1Rポリペプチドの濃度に逆比例する。特に好適な実施態様において抗体は、固体基質上に固定化される。抗体に結合したT1Rポリペプチドの量は、T1R/抗体複合体中に存在するT1Rポリペプチドの量を測定することにより、または残存する非複合体形成タンパク質の量を測定することにより、決定される。T1Rポリペプチドの量は、標識T1R分子を提供することにより検出される。
競合的結合フォーマットにおける免疫測定法はまた、交差反応性測定のために使用することができる。例えば、本明細書に開示の核酸配列により少なくとも部分的にコードされるタンパク質は、固体支持体に固定化することができる。固定化抗原に対する抗血清の結合に競合する測定法に、タンパク質(例えば、T1Rポリペプチドと同族体)が加えられる。加えたタンパク質が、固定化タンパク質に対する抗血清の結合と競合する能力が、本明細書に開示の核酸配列によりコードされるT1Rポリペプチドが自身と競合する能力と比較される。標準的計算法を使用して、上記タンパク質の交差反応性パーセントが計算される。上記の添加したタンパク質のそれぞれとの交差反応性が10%未満の抗血清が、選択されプールされる。交差反応性抗体は、添加した検討タンパク質(例えば、関係の薄い同族体)で免疫吸収することにより、プール抗血清から随時除去される。さらに、T1Rファミリーのメンバーを同定するのに使用される保存モチーフを示すアミノ酸配列を含むペプチドを、交差反応性測定で使用することができる。
試料中のT1Rポリペプチドの存在を検出および定量するのに、ウェスタンブロット(免疫ブロット)が使用される。この方法は一般的に、分子量に基づきゲル電気泳動により試料タンパク質を分離し、分離したタンパク質を適当な固体支持体(例えば、ニトロセルロースフィルター、ナイロンフィルター、または誘導体化フィルター)に移し、そして試料を、T1Rポリペプチドと特異的に結合する抗体とともにインキュベートすることを含む。抗T1Rポリペプチド抗体は、固体支持体上のT1Rポリペプチドに特異的に結合する。これらの抗体は、直接標識されるか、または次に、抗T1R抗体に特異的に結合する標識抗体(例えば、標識ヒツジ抗マウス抗体)を使用して検出される。
免疫測定法において非特異結合をできるだけ小さくすることが好ましいことは、当業者は理解するであろう。特に、測定法は、固体基質上に固定化された抗原または抗体を使用する場合、基質に対する非特異結合を最小にすることが好ましい。このような非特異結合を低下させる方法は、当業者に公知である。一般的には、この方法は、タンパク質性組成物で基質を被覆することを含む。特に、ウシ血清アルブミン(BSA)、脱脂粉乳、およびゼラチンのようなタンパク質組成物が広く使用され、特に脱脂粉乳が好ましい。
測定法で使用される特定の標識物または検出可能な基は、測定法で使用される抗体の特異的結合を有意に妨害しない限り、本発明の決定的に重要な態様ではない。検出可能な基は、検出可能な物理的または化学的性質を有する任意の物質である。このような検出可能な標識物は、免疫測定法の分野で充分開発されており、一般に、そのような方法に有用な多くの任意の標識物を、本発明に応用することができる。すなわち標識物は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的、または化学的手段により検出できる任意の組成物である。本発明において有用な標識物には、磁気ビーズ(例えば、ダイナビーズ(登録商標))、蛍光色素(例えば、フルオレセインイソチオシアネート、テキサスレッド、ローダミンなど)、放射能標識物(例えば、3H、125I、3sS、14C、または32P)、酵素(例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、およびELISAで一般的に使用される他のもの)、および比色標識物、例えばコロイド金または着色ガラスまたはプライマービーズ(例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスなど)がある。
試験化合物が、インビトロとインビボの両方で本発明の化学的感覚受容体に特異的に結合するかどうかを、測定するための組成物と方法を、以下に説明する。本発明のT1Rポリペプチドに対するリガンド結合の作用を評価するために、細胞生理学の多くの側面が追跡される。これらの測定法は、化学的感覚受容体を発現する無傷の細胞、透過性にした細胞、または標準的方法により産生される膜画分について行われる。
味覚伝達はまた、本発明のT1Rポリペプチドを使用して、可溶性または固相反応を用いて試験することができる。具体例においてT1Rリガンド結合ドメインは、リガンド結合を測定するための可溶性固相反応で、インビトロで使用することができる。
別の実施態様において、リガンド結合を検出し追跡するのに、蛍光偏光(「FP」)ベースの測定法が使用される。蛍光偏光は、平衡結合、核酸ハイブリダイゼーション、および酵素活性を測定するための汎用性のある実験室法である。蛍光偏光測定法は、分離工程(例えば、遠心分離、濾過、クロマトグラフィー、沈降、または電気泳動)を必要としない点で、均一法である。これらの測定法は、リアルタイムに、直接溶液中で行われ、固定化相を必要としない。偏光の測定は迅速で、試料を破壊しないため、偏光値は、繰り返しかつ試薬の添加後に測定できる。一般的にこの技術は、低ピコモルからマイクロモルレベルの蛍光体の偏光値を測定するのに使用することができる。このセクションは、蛍光偏光が簡便で定量的な方法で、いかに使用されて本発明のT1Rポリペプチドへのリガンドの結合を測定するかを説明する。
は、励起光平面に平行な発光の強度であり、
は、励起光平面に垂直な発光の強度である。光の強度の比Pは、無次元の数である。例えば、ビーコン(Beacon)(登録商標)とビーコン(Beacon)2000(商標)システムは、これらの測定法とともに使用される。そのようなシステムは、一般的にミリ偏光単位の偏光を表す(1偏光単位=1000mP単位)。
さらに別の実施態様において本発明は、T1Rポリペプチド、またはT1Rポリペプチドを発現する細胞もしくは組織を使用する可溶性測定法を提供する。別の実施態様において本発明は、高処理能力フォーマットの固相ベースのインビトロ測定法を提供し、ここでT1Rポリペプチド、またはT1Rポリペプチドを発現する細胞もしくは組織が、固相基質に結合される。
T1Rポリペプチド活性を調節する化合物のさらに別の測定法は、コンピューターによる化合物の設計であり、アミノ酸配列からコードされる構造情報に基づいて、T1Rポリペプチドの3次元構造を作成するのにコンピューターシステムが使用される。入力アミノ酸配列は、コンピュータープログラムのあらかじめ確立したアルゴリズムと直接かつ能動的に相互作用して、タンパク質の2次、3次、および4次構造モデルを生成する。次に、タンパク質構造のモデルを調べて、例えばリガンドに結合する能力を有する構造の領域を同定する。次にこれらの領域を使用して、タンパク質に結合するリガンドを同定する。
ある実施態様において、T1Rタンパク質またはポリペプチドは、分泌経路を介して成熟とターゲティングを促進する異種のシャペロン配列を有するキメラ受容体として、真核細胞中で発現される。そのようなキメラT1Rポリペプチドは、任意の真核細胞(例えば、HEK−293細胞)中で発現することができる。好ましくはこの細胞は、細胞内シグナル伝達経路またはシグナル伝達タンパク質(例えば、ホスホリパーゼC)に、キメラ受容体を結合させることができる機能的Gタンパク質(例えば、Gα15)を含む。そのような細胞中のそのようなキメラ受容体の活性化は、任意の標準的方法(例えば、細胞中のFURA−2依存性蛍光を検出することにより細胞内カルシウムの変化を検出して)を使用して検出することができる。
本発明の1つ以上の化学的感覚受容体配列を発現する非ヒト動物はまた、受容体測定法に使用することができる。そのような発現を使用して、化学的感覚受容体またはそのリガンド結合領域をコードする核酸で安定にまたは一過性にトランスフェクションした動物に、試験化合物を接触させて、受容体ポリペプチドに特異的に結合して動物が試験化合物に反応するかどうかを決定することにより、インビボで哺乳動物味覚伝達受容体ポリペプチドに、試験化合物が特異的に結合するかどうかを決定することができる。
T1Rファミリーメンバーのモジュレーターとして試験される化合物は、任意の小化合物、または生物物質、例えばタンパク質、糖、核酸または脂質でもよい。あるいはモジュレーターは、T1R遺伝子の遺伝子改変されたものでもよい。一般的には試験化合物は、小さい化学分子やペプチドである。本発明の測定法におけるモジュレーターまたはリガンド候補として基本的に任意の化合物が使用できるが、ほとんどの化合物は、水溶液または有機(特にDMSOベースの)溶液に溶解して使用される。測定法は、測定工程を自動化し、任意の便利な供給源からの化合物を測定法(これらは、一般的には平行して処理され、例えば、ロボット測定法におけるマイクロタイタープレート上のマイクロタイタフォーマットで)に提供することにより、大きな化学ライブラリーをスクリーニングするように設計される。化合物の提供業者はたくさん有り、シグマ(Sigma)(セントルイス、ミズーリ州)、アルドリッチ(Aldrich)((セントルイス、ミズーリ州)、シグマ−アルドリッチ(Sigma−Aldrich)(セントルイス、ミズーリ州)、フルカケミカ−ビオケミカアナリチカ(Fluka Chemika−Biochemica Analytika)(ブクス(Buchs)、スイス)などがあることは、理解されるであろう。
本発明はまた、好ましくは哺乳動物(ヒトを含む)で味の知覚を表示する方法および/または味の知覚を予測する方法を提供する。好ましくはそのような方法は、本明細書に記載の該T1Rポリペプチドをコードする受容体および遺伝子を使用して行われる。
T1R遺伝子とその同族体は、化学的感覚受容体細胞を同定するために、法医学や親子鑑定のために、および味覚伝達を調べるために、有用な手段である。T1R核酸に特異的にハイブリダイズするT1Rファミリーメンバー特異的試薬(例えば、T1Rプローブやプライマー)、およびT1Rポリペプチドに特異的に結合するTR1特異的試薬(例えば、T1R抗体)は、味覚細胞発現および味覚伝達制御を調べるために使用される。
本明細書に記載のタンパク質配列において、一文字コードXまたはXaaは、20個の一般的なアミノ酸残基のいずれかを意味する。本明細書に記載のDNA配列において、一文字コードNまたはnは、4つの一般的なヌクレオチド塩基(A、T、CまたはG)のいずれかを意味する。
hT1R3ゲノムDNAを、以下に配列番号1と配列番号2として、予測されるコード配列(cds)を太字で示して提供する。5’と3’コンティグの間の切断は、エリプス(elipses)として示す(’........’)。hT1R3予測cdsは、配列番号3に記載する。最後に、好適な予測されるhT1R3アミノ酸配列を配列番号4として、アミノ酸の一文字コードを使用して提供する。
ラットとマウスT1R3遺伝子のセグメントを、ゲノムDNAからヒトT1R3配列に基づく縮重プライマーを使用して、PCR増幅により単離した。縮重プライマーSAP077(5’−CGNTTYYTNGCNTGGGGNGARCC−3’;配列番号5)とSAP079(5’−CGNGCNCGRTTRTARCANCCNGG−3’;配列番号6)は、それぞれヒトT1R3残基RFLAWGEPA(配列番号7に対応)とPGCYNRAR(配列番号8に対応)に相補的である。PCR産物をクローン化し配列決定した。プラスミドSAV115は、マウスT1R3遺伝子のクローン化セグメントを有し、SAV118は、ラット遺伝子のセグメントを有する。マウスセグメントは、ヒトT1R3の対応するセグメントと74%同一であり、ラットセグメントは、ヒトT1R3の対応するセグメントと80%同一であるため、以下に示すこれらの配列は、ヒトT1R3の齧歯類のものを明らかに示す。マウスとラットのセグメントは、88%同一である。他のデータベース配列では、これらのT1R3セグメントと同一性が40%を越えるものはない。
配列番号9と11として上記で同定したmT1R3とrT1R3断片を使用して、ラット味組織由来cDNAライブラリーをスクリーニングした。1つの陽性クローンを配列決定し、以下に配列番号13として示す完全長rT1R3配列を含有することがわかった。mT1R3とrT1R3部分配列との、および完全長hT1R3配列との、配列比較は、このcDNAが、hT1R3のラットのものであることが確立された。例えば、rT1R3とhT1R3の間の対のアミノ酸同一性は約72%であり、公のDNA配列データバンク中の最も関連する注釈をつけた配列は、rT1R3と約33%同一である。
SAV115に含有される上記マウスT1R3断片を、M13前進プライマーとM13逆進プライマーを使用してPCRにより増幅し、ゲル精製した。T1R3 DNA鋳型を、インビトロ転写標識反応中に入れ、ここでジゴキシゲニン標識UTPを、アンチセンスcRNAプローブ中に取り込んだ。このプローブを、有郭乳頭を含有する成体マウス味組織とハイブリダイズさせた。T1R3 in situ ハイブリダイゼーションと検出は、シーレン−ウィーマーズ(Schaeren−Wiemers)ら、Histochemistry,100:431−400(1993)のプロトコールに従って行った。簡単に説明すると、新鮮な凍結したマウスの舌を14μmの切片にして、ハイブリダイゼーション用に調製した。200ng/mlのアンチセンスジゴキシゲニンT1R3プローブを、72℃で14時間ハイブリダイズさせた。ハイブリダイゼーション後は、0.2×SSCで72℃で洗浄した。ジゴキシゲニン検出は、1:5000希釈の抗DIGアルカリホスファターゼ抗体でインキュベートし、次にNBT/BCIP中のホスファターゼの12時間反応により行った。図1は、マウス有郭乳頭の味蕾中のT1R3遺伝子発現を示す。
ラット味覚受容体のヒトオルソログ(データベース受け入れ番号AL159177)(rT1R1と呼ぶ)を、以下に配列番号15として示す。予測されるcdsは、太字で示し、いくつかのイントロン配列間隔を、Nの連続として示す。ヌクレオチドと概念的翻訳hT1R1配列もまた、本明細書にそれぞれ配列番号16と17として示す。
Claims (81)
- 配列番号4、配列番号10または配列番号14で表されるポリペプチドと少なくとも90%の配列同一性をもつT1R3味覚受容体ポリペプチドをコードする核酸。
- 配列番号3、配列番号9または配列番号13で表される核酸配列を含む、請求項1に記載の核酸。
- 請求項1または2に記載の核酸によりコードされるT1R3味覚受容体ポリペプチド。
- 標識または検出可能な部位に付着した請求項3記載のT1R3味覚受容体ポリペプチド。
- 固相に付着した請求項3記載のT1R3味覚受容体ポリペプチド。
- 請求項1または2に記載の核酸によってコードされるT1R3味覚受容体ポリペプチドを発現する組換え細胞。
- バクテリア細胞、酵母細胞、アフリカツメガエル卵母細胞および哺乳動物細胞から選択される請求項6記載の細胞。
- CHO細胞、HEK細胞、COS細胞またはBHK細胞である請求項7記載の細胞。
- さらにGタンパク質を発現する請求項6記載の細胞。
- 該ポリペプチドが細胞表面上に発現される請求項6記載の細胞。
- 該T1R3味覚受容体ポリペプチドの産生および単離のための請求項6記載の細胞を使用する方法。
- 味覚を調節する化合物のスクリーニング方法であって:
(i)化合物と、味覚刺激に応答する請求項3記載のT1R3味覚受容体ポリペプチドとを接触させ;そして
(ii)該化合物が、該味覚受容体に結合するかどうかおよび/または該味覚受容体の活性に影響するかどうかを測定する、
工程を含む、方法。 - 請求項3記載のT1R3味覚受容体ポリペプチドへの化合物の結合および/または化合物による請求項3記載のT1R3味覚受容体ポリペプチドの活性化を増大または阻害する化合物のスクリーニング方法であって:
(i)該味覚受容体ポリペプチドと該化合物とを接触させ、そして該味覚受容体ポリペプチドとそれに特異的に結合するリガンドとをさらに接触させ;そして
(ii)該味覚受容体ポリペプチドへの該リガンドの結合および/または該味覚受容体ポリペプチドの活性に対する該化合物の効果を測定する、
工程を含む、方法。 - 味覚受容体ポリペプチドが膜上に構成される請求項12または13に記載の方法。
- 味覚受容体ポリペプチドが細胞によって発現される請求項12または13に記載の方法。
- 細胞が、バクテリア細胞、酵母細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、両生類の細胞および寄生虫細胞からなる群から選択される、請求項15記載の方法。
- 味覚受容体ポリペプチドが哺乳動物細胞によって発現される請求項15記載の方法。
- 哺乳動物細胞が、CHO細胞、HeLa細胞およびHEK−293細胞からなる群から選択される、請求項17記載の方法。
- 味覚受容体ポリペプチドが固相に連結している請求項12または13に記載の方法。
- 味覚受容体ポリペプチドが、該受容体に共有結合している異種ポリペプチドの細胞外ドメインを含む、請求項12または13に記載の方法。
- 味覚受容体ポリペプチドが該味覚受容体ポリペプチドと共有結合している細胞外ドメインを含む、請求項12または13に記載の方法。
- 細胞が、該味覚受容体ポリペプチドに結合するGタンパク質をさらに発現する、請求項15記載の方法。
- Gタンパク質がGα15またはGα16である請求項22記載の方法。
- 該味覚受容体の活性が、細胞内Ca2+レベルにおける変化を検出することによって測定される、請求項12または13に記載の方法。
- Ca2+レベルが、イオン感受性色素または膜電圧蛍光指示物質を用いて検出される、請求項23記載の方法。
- 味覚受容体活性が、蛍光偏光における変化をモニターすることによって検出される、請求項12または13に記載の方法。
- 味覚受容体活性が、第2メッセンジャーレベルにおける変化を検出することによって測定される、請求項12または13に記載の方法。
- 第2メッセンジャーがIP3である請求項27記載の方法。
- 味覚受容体活性が、細胞内の環状ヌクレオチドにおける変化を検出することによって測定される、請求項12または13に記載の方法。
- 環状ヌクレオチドがcAMPまたはcGMPである請求項29記載の方法。
- 味覚受容体活性が、蛍光イメージングによってCa2+レベルにおける変化を測定することによって検出される、請求項12または13に記載の方法。
- 味覚受容体活性における変化が、GTPγSのGタンパク質結合における変化を測定することによって検出される、請求項12または13に記載の方法。
- 高処理のスクリーニングアッセイである請求項12または13に記載の方法。
- 味覚受容体ポリペプチドが、配列番号4または配列番号14で表されるT1R3ポリペプチドに少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項12または13に記載の方法。
- 味覚受容体ポリペプチドとそれに結合するGタンパク質を発現する細胞を用いる請求項34に記載の方法。
- 配列番号4で表されるか、または配列番号20で表される核酸配列によってコードされるヒトT1R3ポリペプチドと少なくとも95%の配列同一性を有する、T1R3味覚受容体ポリペプチド。
- 配列番号4で表されるか、または配列番号20で表される核酸配列によってコードされるヒトT1R3ポリペプチドと少なくとも96%の配列同一性を有する、T1R3味覚受容体ポリペプチド。
- 配列番号4で表されるか、または配列番号20で表される核酸配列によってコードされるヒトT1R3ポリペプチドと少なくとも97%の配列同一性を有する、T1R3味覚受容体ポリペプチド。
- 配列番号4で表されるか、または配列番号20で表される核酸配列によってコードされるヒトT1R3ポリペプチドと少なくとも98%の配列同一性を有する、T1R3味覚受容体ポリペプチド。
- 配列番号4で表されるか、または配列番号20で表される核酸配列によってコードされるヒトT1R3ポリペプチドと少なくとも99%の配列同一性を有する、T1R3味覚受容体ポリペプチド。
- 配列番号4で表されるヒトT1R3味覚受容体ポリペプチド。
- 請求項36〜41のいずれか一項に記載のT1R3味覚受容体ポリペプチドをコードする核酸。
- 検出可能な標識をコードする配列をさらに含む請求項42記載の核酸。
- 検出可能な標識が酵素または緑色蛍光ポリペプチドである請求項43記載の核酸。
- 請求項42、43または44に記載の核酸配列を含むベクター。
- プラスミドである請求項45記載のベクター。
- 請求項44に記載の核酸、あるいは請求項45または46に記載のベクターを含有す
る組換え細胞。 - バクテリア細胞、酵母細胞、哺乳動物細胞、昆虫細胞またはアフリカツメガエルの細胞である請求項47記載の組換え細胞。
- 哺乳動物細胞である請求項48記載の組換え細胞。
- HEK細胞、CHO細胞、COS細胞およびBHK細胞から選択される請求項49記載の組換え細胞。
- Gタンパク質も発現する請求項47〜50のいずれか1項に記載の組換え細胞。
- Gタンパク質がGα15またはGα16である請求項51記載の組換え細胞。
- 前記T1R3味覚受容体ポリペプチドに結合またはその機能を調節するリガンドの検出を提供する標識を発現する請求項47〜53のいずれか一項に記載の組換え細胞。
- 前記標識が、放射性核種、フルオロフォア、酵素または緑色蛍光ポリペプチドである、請求項53記載の組換え細胞。
- 請求項36〜41のいずれか一項に記載のT1R3味覚受容体ポリペプチドに特異的に結合するおよび/または該受容体ポリペプチドへのリガンドの特異的結合を調節するリガンド化合物を検出する方法。
- 前記T1R3味覚受容体ポリペプチドが組換え細胞によって発現される請求項55記載の方法。
- 細胞が、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、バクテリア細胞またはアフリカツメガエルの細胞である、請求項56記載の方法。
- 細胞が哺乳動物細胞である請求項57記載の方法。
- 細胞が、HEK細胞、CHO細胞、COS細胞またはBHK細胞である、請求項58記載の方法。
- 細胞がGタンパク質をさらに発現する請求項56記載の方法。
- Gタンパク質がGα15またはGα16である請求項60記載の方法。
- 細胞が、前記T1R3味覚受容体ポリペプチドに特異的に結合するまたは該受容体へのリガンドの特異的結合を調節するリガンドの検出を促進する検出可能な標識を含む、請求項56記載の方法。
- 標識が、酵素、フルオロフォア、放射性核種または緑色蛍光ポリペプチドである、請求項62記載の方法。
- 検出されたリガンドの味覚に対する効果が上昇する次の味覚試験をさらに含む、請求項56記載の方法。
- 請求項36〜41のいずれか一項に記載のT1R3味覚受容体ポリペプチドを含む受容体を特異的に調節するおよび/または該受容体に対する別のリガンドの効果を調節するリガンド化合物を検出する機能的方法。
- T1R3味覚受容体ポリペプチドが組換え細胞によって発現される請求項65記載の方法。
- 細胞が、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、バクテリア細胞またはアフリカツメガエルの細胞である、請求項66記載の方法。
- 細胞が哺乳動物細胞である請求項67記載の方法。
- 細胞が、HEK細胞、CHO細胞、COS細胞またはBHK細胞である請求項68記載の方法。
- 細胞がGタンパク質をさらに発現する請求項66記載の方法。
- Gタンパク質がGα15またはGα16である請求項70記載の方法。
- 細胞が、T1R3味覚受容体ポリペプチドの機能的活性を特異的に調節するまたは該活性に対する別のリガンドの効果を調節するリガンドの検出を促進する検出可能な標識を含む、請求項66記載の方法。
- 標識が、細胞内イオンを検出する標識である、請求項62記載の方法。
- 標識が、カルシウムまたはナトリウムに特異的な色素またはフルオロフォアまたは電圧特異的な色素である、請求項73記載の方法。
- 細胞内イオンの量を調節する化合物をスクリーニングする請求項66記載の方法。
- イオンがカルシウムまたはナトリウムである請求項75記載の方法。
- 第2メッセンジャーの量を調節する化合物をスクリーニングする請求項66記載の方法。
- T1R3味覚受容体ポリペプチドのコンフォーメーションを調節する化合物をスクリーニングする請求項66記載の方法。
- 自動イメージングまたは電圧検出機器を使用する請求項66記載の方法。
- T1R3味覚受容体ポリペプチドに結合するGタンパク質を調節する化合物をスクリーニングする請求項66記載の方法。
- 検出されたリガンドの味覚に対する効果が上昇する次の味覚試験をさらに含む請求項66記載の方法。
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