DE19839443A1 - Arnzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung - Google Patents
Arnzneimittel mit entzündungshemmender WirkungInfo
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Abstract
Gegenstand der Erfindung ist ein oral einnehmbares Arzneimittel, enthaltend einen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoff und S-Adenosylmethionin und/oder eine Substanz mit der funktionellen Gruppe -N·+·-(CH¶3¶)¶3¶, ausgenommen oberflächenaktive Substanzen als Einzelsubstanz, oder Gemische derselben.
Description
Gegenstand der Erfindung ist ein oral einnehmbares Arzneimit
tel enthaltend einen nichtsteroidalen entzündungshemmenden
Wirkstoff.
Der Verbrauch von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arz
neimitteln (Antiphlogistika) mit Wirkstoffen wie Acetylsa
licylsäure, Ibuprofen u. a. ist im Vergleich zu anderen Wirk
stoffklassen aufgrund ihrer guten Wirkung gegen Schmerz, Fie
ber und Entzündungen sehr hoch. Die bereits weit verbreitete
Anwendung dieser Arzneimittel wird auch in Zukunft zunehmen,
da sie zur Behandlung entzündlicher Krankheiten wie zum Bei
spiel Rheumatismus sehr gut geeignet sind und ein immer grö
ßer werdender Anteil der Bevölkerung in einen Altersbereich
kommt, in dem diese Krankheiten öfter auftreten.
Die vorteilhaften Wirkungen der nichtsteroidalen entzündungs
hemmenden Wirkstoffe beruhen auf ihrem Einfluß auf das Enzym
Cyclooxygenase-2. Die Cyclooxygenase-2 wird u. a. durch oxida
tiven Streß oder Verletzung aktiviert und ist verantwortlich
für Entzündungen, Schmerz und Fieber. Die meisten herkömmli
chen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffe bloc
kieren das Enzym Cyclooxygenase-2 vorübergehend und verrin
gern so die Beschwerden. Dabei ist Acetylsalicylsäure der
einzige nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoff, der
die Cyclooxygenase-2 durch Acetylierung kovalent modifiziert
und das Enzym so blockiert.
Da die entzündlichen Krankheiten oft chronischer Natur sind,
muß die Behandlung mit diesen entzündungshemmenden Wirkstof
fen in der Regel über längere Zeit erfolgen. Insbesondere die
bei einer solchen Dauerbehandlung eingesetzten nichtsteroida
len Antiphlogistika zeigen unerwünschte Nebenwirkungen auf
den Magen-Darm-Trakt wie gastrointestinale Blutungen und Ma
gengeschwüre, was von Y. H. Lee at al in Arch. Int. Pharmaco
dyn. 191, 370-377, (1971) und von K. D. Rainsford in Agents
and Actions 1977, 7 (5/6), 573-77, sowie von A. R. Cooke in
Drugs 1976, Bd. 11, S. 36-44, beschrieben worden ist.
Diese Nebenwirkungen entstehen durch zwei verschiedene bisher
beschriebene Wirkungsmechanismen.
Zum einen entstehen die Nebenwirkungen durch die Hemmung der
Biosynthese von den Magen-Darm-Trakt schützenden Prostaglan
dinen. Lichtenberger et al. ([1983], Science 219, 1327-1329)
beschreibt, daß Prostaglandine lokal in der Magen
schleimhaut synthetisiert werden. Dieses Hormon bewirkt eine
Erhöhung der oberflächenaktiven Phospholipide im Magen
schleim, der den Magen auskleidet. Die Phospholipide wiederum
schützen das Magenschleimhautepitel vor aggressiven Substan
zen wie Magensäure. Die Nebenwirkungen der nichtsteroidalen
entzündungshemmenden Wirkstoffe entstehen, indem sie ein an
deres Enzym, die Cyclooxygenase-1, blockieren, was unter an
derem zur Hemmung der Biosynthese von Prostaglandin führt.
Das Prostaglandin bewirkt eine Erniedrigung der Konzentration
von Phospholipiden im Magenschleim und damit eine Verringe
rung der Schutzwirkung.
Eine Möglichkeit, wie den Nebenwirkungen der nichtsteroidalen
entzündungshemmenden Wirkstoffe begegnet werden kann wurde
von Kalgutkar et al. ([1998] Science, 280, 1268-1270) darge
stellt. Er beschreibt eine Gruppe neuer Derivate nichtsteroi
daler entzündungshemmender Wirkstoffe, die im Vergleich zu
Acetylsalicylsäure die Cyclooxygenase-2 viel effizienter
blockieren, wobei gleichzeitig die Cyclooxygenase-1 viel we
niger gehemmt wird. Mit diesen Substanzen werden sich wahr
scheinlich in Zukunft Arzneimittel herstellen lassen, die die
beschriebenen Prostaglandin-abhängigen Nebenwirkungen nicht
aufweisen.
Ein anderer Weg zur Verringerung der Nebenwirkungen von Arz
neimitteln, die nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstof
fe enthalten wurde bereits in der DE 28 56 333 C2 eingeschla
gen. Die Verringerung der Nebenwirkungen wird hier bereits
dadurch erreicht, daß diese entzündungshemmenden Wirkstoffe
in geeigneter Weise mit Phospholipiden kombiniert wurden. Die
dort beschriebenen Arzneimittel enthalten diese Antiphlogi
stika zusammen mit Phospholipiden in einem molaren Mischungs
verhältnis von 1 : 0,1 bis 1 : 20. Die Phospholipide haben
gegenüber den in der Literatur für diesen Zweck bisher be
schriebenen Substanzen den Vorteil, daß es körpereigene Sub
stanzen sind, die im Körper leicht abgebaut werden, keinerlei
Nebenwirkungen einer Dauerbehandlung zeigen und selbst keine
analgetische oder antiphlogistische Wirkung besitzen.
Dabei bewirkt die Zugabe von Phospholipiden eine Reduktion
solcher Nebenwirkungen der nichtsteroidalen entzündungshem
menden Wirkstoffe, die über einen Prostaglandin-unabhängigen
Mechanismus entstehen. Dieser Prostaglandin-unabhängige Me
chanismus wurde von Lichtenberger et al 1995 in Natur Medici
ne 1 (154-158) aufgeklärt. Demnach lagern sich die oral
eingenommenen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirk
stoffmoleküle an die zwitterionischen Phospholipide, die den
Magen auskleiden, an. Durch diese intermolekulare Wechselwir
kung wird die Oberflächenaktivität der Phospholipide ge
schwächt und/oder die Stabilität der extrazellulären Phospho
lipidschicht verringert. Dies führt zu einer durch die Anti
phlogistika induzierten Verringerung der hydrophoben Eigen
schaften des Magenschleims und zu einem Verlust seiner
Schutzwirkung.
Werden jedoch diese nichtsteroidalen entzündungshemmenden
Wirkstoffe zusammen mit Phospholipiden, wie in der
DE 28 56 333 vorgeschlagen, in einem Arzneimittel verab
reicht, so sind die Wirkstoffmoleküle bereits durch die ex
ternen Phospholipide des Arzneimittels mit Phospholipiden
bindungsmäßig abgesättigt. Dadurch binden die Wirkstoffmole
küle nicht mehr die Magenschleimhaut-aufbauenden Phospholipi
de. Eine Schädigung des Magenepithels wird so verringert.
Der Verwendung von Phospholipiden in diesen Arzneimitteln
stehen jedoch einige gravierende Nachteile entgegen. So han
delt es sich bei Phospholipiden um sehr große Moleküle. Um
die Nebenwirkungen des entsprechenden Wirkstoffes reduzieren
zu können, ist in einer Formulierung ein Molverhältnis zwi
schen beispielsweise Acetylsalicylsäure und Phospholipiden
von 1 : 1 notwendig. Dabei wird jedoch aufgrund des höheren
Molekulargewichtes eine etwa 8 × größere Gewichtsmenge an
Phospholipiden als an Acetylsalicylsäure benötigt. Dadurch
geraten diese Arzneimittel in Tablettenform sehr voluminös.
Ein weiterer Nachteil ist, daß Phospholipide wasserunlöslich
sind. Daher lassen sich beispielsweise keine Brausetabletten
herstellen. Die Wasserunlöslichkeit und die Molekülgröße der
Phospholipide führen dazu, daß Arzneimittel mit dieser Sub
stanz nur schwer und kostenintensiv formuliert werden können.
Weiterhin sind Phospholipide keine einheitliche Substanz.
Dies erschwert die Charakterisierung. Besonders nachteilig
ist der hohe Preis der Phospholipide, da sie nicht industri
ell hergestellt werden können. Zudem lassen sich keine Salze
von Phospholipiden bilden.
Die technische Aufgabe war es, ein besser verträgliches Arz
neimittel mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstof
fen bereitzustellen, dessen Nebenwirkungen verringert werden,
wobei dazu jedoch die nachteiligen Phospholipide nicht ver
wendet werden müssen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein oral einnehmbares Arznei
mittel enthaltend einen nichtsteroidalen entzündungshemmenden
Wirkstoff und S-Adenosylmethionin und/oder eine Substanz mit
der funktionellen Gruppe -N+-(CH3)3, ausgenommen oberflächen
aktive Substanzen als Einzelsubstanz, oder Gemische dersel
ben.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Sub
stanz mit der funktionellen Gruppe -N+-(CH3)3 ausgewählt aus
der Gruppe Betain, Acetylcholin, Cholin, Glycerophosphocho
lin, Carnitin, Acetyl-L-Carnitin, Sphingomyeline, deren Deri
vate oder Gemische derselben oder Phosphatidylcholin im Ge
misch mit denselben, wobei der Fettsäureanteil der betreffen
den Substanzen unterschiedlich sein kann.
Diese Substanzen sind alle im Stand der Technik bekannt. So
ist beispielsweise Betain eine in Pflanzen und Tieren natür
lich vorkommende Substanz mit einem Molekulargewicht von 117
g/Mol. Betain wird in der Pharmazie zum einen als Hilfsstoff
in Arzneimittelpräparaten verwendet. Betaindihydrogencitrat
findet weiterhin als Wirkstoff in Arzneimitteln gegen Hepato
pathien Verwendung.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß inbesondere
Betain oder dessen Derivate, in gleicher Weise wie Phospholi
pide die Nebenwirkungen von nichtsteroidalen entzündungshem
menden Wirkstoffen verringern, obwohl Betain völlig andere
physikochemische Eigenschaften als Phospholipide aufweist.
Dies ist deshalb so überraschend weil Phospholipide im Gegen
satz zu Betain oberflächenaktiv sind und die Fachwelt auf
grund der oben beschriebenen Arbeiten von Lichtenberger davon
ausging, daß eine Auskleidung des Magens mit oberflächenakti
ven Substanzen erforderlich seien, um das Magenepithel vor
den nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen zu
schützen. Dieses Vorurteil ist nun überholt, da auch Betain
als nicht oberflächenaktive Substanz einen Schutz vor den
nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen bewirkt.
Weiterhin handelt es sich bei Betain um ein sehr kleines Mo
lekül, das etwa 7 mal kleiner als ein Phospholipid ist. Wei
terhin ist Betain wasserlöslich. Aufgrund dieser Eigenschaf
ten von Betain war es überraschend, daß Betain die Nebenwir
kungen von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Antiphlogi
stika verringert.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt das
molare Mischungsverhältnis der Substanz zu dem nichtsteroida
len entzündungshemmenden Wirkstoff 0,5 : 1 bis 2 : 1. Dabei
werden die Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe Acetylsa
licylsäure, Diclofenac und Indometacin oder Kombinationen
derselben.
Die Verwendung von Betain in dem erfindungsgemäßen Arzneimit
tel ist besonders vorteilhaft aufgrund der kleinen Molekül
größe von Betain. Dabei kommt es zu kleineren Arzneimittel
formulierungen, d. h. es werden wesentlich kleinere und besser
zu verabreichende Tablettengrößen erreicht. Ein weiterer Vor
teil ist die Wasserlöslichkeit, die eine Formulierung als
Brausetablette erlaubt. Besonders vorteilhaft ist, daß Betain
eine Monosubstanz ist. Damit ist Betain im Gegensatz zu Phos
pholipiden eindeutig analytisch charakterisierbar. Zudem ist
die Herstellung von Salzen des Betains möglich. Aufgrund die
ser Vorteile können galenische Formulierungen zu niedrigeren
Kosten entwickelt werden. Besonders vorteilhaft ist hierbei
daß Betain aufgrund seiner industriellen Herstellbarkeit etwa
achtzig bis hundertmal billiger als Phospholipide ist. In ei
ner besonders bevorzugten Ausführungsform werden Derivate des
Betains ausgewählt aus der Gruppe Betaindihydrogencitrat, Be
tainaspartat, Betainhydrochlorid, Betainpalmitat, Betainsa
licylat oder Gemische derselben eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird insbesondere zur The
rapie von entzündlichen Erkrankungen, osteoarthritischen
und/oder allgemeinen Schmerzen und Fieber eingesetzt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu
tern:
Zur Herstellung des Arzneimittels in Tablettenform wird wie
folgt verfahren:
- 1. Betain wird in Form von Betain-HCl oder Betaindihydrogen citrat mit mikrokristalliner Cellulose trocken vermischt.
- 2. 10% der in Tabelle 1A angegebenen getrockneten Stärke wird in der gleichen Menge kalten Wassers suspendiert, an schließend mit 30 bis 35 l siedendem Wasser übergossen und unter Rühren verkleistert.
- 3. Die Mischung aus 1) wird mit dem Kleister aus 2) feucht granuliert. Dabei wird die Masse so lange mit kleinen Mengen Wasser ergänzt bis sie ausreichend feuchtplastisch ist. An schließend wird die Masse durch ein Sieb mit einer Maschen weite von 5 mm geschlagen und bei 50°C getrocknet, bis ein Restfeuchtegehalt von 2-3% erreicht ist. Danach wird das trockene Granulat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm homogenisiert.
- 4. Zu dem Granulat aus 3) wird zunächst die kristalline Ace tylsalicylsäure und schließlich als äußere Phase die restli che getrocknete Stärke und das Stearinsäurepulver hinzuge mischt.
- 5. Die tablettierfertige Mischung aus 4) wird in Tablettenma schinen zu Tabletten mit den in Tabelle 1B angegebenen Brut togewichten verpreßt.
Die Tablettiermischungen der Formulierung a werden zu Tablet
ten mit einem Einzelbruttogewicht von 175 mg oder 350 mg ta
blettiert. Sie enthalten dann 50 mg Acetylsalicylsäure (ASS)
und 100 mg Betain bzw. 100 mg Acetylsalicylsäure und 200 mg
Betain. Die Mengen der Wirkstoffe der anderen Formulierungs
beispiele können der Tabelle 1B entnommen werden.
Zur Herstellung des Arzneimittels wird wie folgt verfahren:
- 1. Diclofenac-Na, Betain (Betain HCl oder Betaindihydrogen citrat), Citronensäure und mikrokristalline Cellulose werden in einem Mischgerät trocken gemischt.
- 2. Die Mischung aus 1) wird mit einer 6%igen Gelatinelösung oder einer 10%igen Povidonelösung feuchtgranuliert. Dabei wird die Masse so lange mit kleinen Mengen mit Wasser ergänzt bis sie ausreichend feuchtplastisch ist. Anschließend wird die Masse durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 5 mm ge schlagen und bei 65°C getrocknet, bis eine Restfeuchtegehalt von 3-5% erreicht ist. Danach wird das trockene Granulat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm homogenisiert.
- 3. Zu dem Granulat aus 2) wird zunächst die in Tabelle 2A an gegebene Stärke und schließlich als äußere Phase das Magnesi umstearat beigemischt.
- 4. Die tablettierfertige Mischung aus 3) wird in Tablettenma schinen zu Tabletten mit den in Tabelle 2B angegebenen Brut togewichten verpreßt.
Die Tablettiermischungen der Formulierung a werden zu Tablet
ten mit einem Einzelbruttogewicht von 200 mg tablettiert. Sie
enthalten dann 25 mg Diclofenac-Na und 100 mg Betain. Die
Mengen der Wirkstoffe der anderen Formulierungsbeispiele kön
nen der Tabelle 2B entnommen werden.
Die vorteilhafte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen neuen Arz
neimittel wurde durch die folgenden pharmakologischen Versu
che gezeigt:
Bei den Versuchen wurden je Dosis 10 und pro Kontrolle 5 Wi
star-Ratten (290-320 g) verwendet. Die Ratten wurden einen
Tag vor Beginn der Versuche mit kohlenhydratreicher Diät ge
halten. In dem Versuch wurde bei den Tieren eine subakute Ga
stritis ausgelöst, d. h. es wurde unter Narkose für drei Tage
eine Testflüssigkeit dreimal täglich verabreicht, indem diese
direkt in den Magen gespült wurde. Diese Testflüssigkeit ent
hielt folgende Komponenten:
Zunächst wurden 200 mg Acetylsalicylsäure/kg Körpergewicht (KGW) verabreicht, wobei die Konzentration der Acetylsalicyl säure in Wasser gelöst 66 mg/ml betrug. Danach wurde eine Testflüssigkeit verabreicht, die entweder 5% Lecithin oder 5% Lecithin und 100 mg Betain/kg KGW enthielt. Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten eine Testflüssigkeit bestehend aus Wasser und 5% Lecithin.
Zunächst wurden 200 mg Acetylsalicylsäure/kg Körpergewicht (KGW) verabreicht, wobei die Konzentration der Acetylsalicyl säure in Wasser gelöst 66 mg/ml betrug. Danach wurde eine Testflüssigkeit verabreicht, die entweder 5% Lecithin oder 5% Lecithin und 100 mg Betain/kg KGW enthielt. Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten eine Testflüssigkeit bestehend aus Wasser und 5% Lecithin.
Am dritten Tage der Studie wurde die mikrovaskuläre Durchläs
sigkeit der Magenschleimhaut mit der Evens-Blue-Methode be
stimmt. Dieser Methode liegt das Prinzip zugrunde, daß sich
Evans Blue an Albumin bindet und dieses so sichtbar macht.
Somit lassen sich Änderungen in der mikrovaskulären Permeabi
lität zugunsten von hochmolekularen Blutbestandteilen sicht
bar machen. Die mikrovaskuläre Permeabilität der Magen
schleimhaut wird als Permeabilitätsindex PI bezeichnet und
definiert das Verhältnis der Konzentration von Evans Blue in
der Magenschleimhaut zur Konzentration im Blutserum.
Vier Stunden nach der letzten Testflüssigkeitsgabe wurde den
Tieren unter Narkose Evans Blue (40 mg/kg in einer salzhalti
gen Lösung 20 ml/kg aufgelöst) durch Injektion in die Penil
vene verabreicht. 60 Minuten nach der Injektion wurden die
Tiere wieder mit Äther betäubt und zur Messung der Evans
Blue-Konzentration im Blut 0,5 ml Blut aus der linken Herz
kammer entnommen. Die rechte Vorkammer des Herzens wurde prä
pariert. Den Tieren wurde 100 ml einer mit Heparin versetzten
(10 U/ml) kalten phosphatgepufferten Salzlösung durch die
linke Herzkammer verabreicht. Der Magen wurde entnommen,
längs der großen Kuvertur geöffnet und sein Inhalt mit 20 ml
einer phosphatgepufferten Salzlösung herausgespült. Die Ma
genschleimhaut wurde abgeschabt, in Formamid weiter homogeni
siert und für 18 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Nach
der Zentrifugation der Magenschleimhautproben bei 100 g für 1
Stunde wurde die Konzentration von Evans Blue mit einem Shi
matzu 1601 Spektrofotometer bei 610 nm gemessen.
Fig. 1 beschreibt die Ergebnisse des Versuchs 1 nach Gabe
von 5% Lecithin (Kontrolle), 5% Lecithin und ASS sowie 5%
Lecithin, ASS und Betain. Das Diagramm in Fig. 1 zeigt, daß
die intragastralen Acetylsalicylsäure-Injektionen eine Erhö
hung der mikrovaskulären Permeabilität zur Folge hat, die
durch die PI-Messungen nachgewiesen wurden. Diese durch Ace
tylsalicylsäure hervorgerufene Permeabilitätserhöhung wurde
durch Betain signifikant verhindert.
Dieser Versuch erfolgte analog zu Versuch 1. Es wurden je Do
sis 10 und pro Kontrolle 5 Wistar-Ratten (290-320 g) wie im
ersten Versuch gehalten, wobei auch hier die Provokation des
blutigen Magengeschwürs durch orale Applikation des Wirkstof
fes erfolgt. Die Applikation erfolgte bei einem Teil der Tie
re akut, d. h. den Tieren wird für einen Tag dreimal täglich
eine Testflüssigkeit verabreicht. Bei einem anderen Teil der
Tiere erfolgte die Applikation subakut. Hierbei wird den Tie
ren für 3 Tage dreimal täglich eine Testflüssigkeit gegeben.
Den Tieren werden Acetylsalicylsäurepräparate mit oder ohne
Betain durch intragastrale Injektion verabreicht. Danach wur
de den Tieren der Magen entnommen und längs der großen Kur
vatur geöffnet, mit einer Salzlösung vorsichtig gespült und
auf eine Styroporplatte gespannt. Die Proben wurden in gepuf
fertem Formalin fixiert, in 6 ml-breiten Streifen geschnitten
und mit Hematoxylin-Eosin gefärbt. Die gefärbten Schnitte
wurden zweimal lichtmikroskopisch mit einem computergestütz
ten Bildanalysiersystem ausgewertet. Es wurden Schleimhaut
proben von zwei verschiedenen Bereichen des Magens (Antrum
und Corpus) gemäß einem semiquantitativen 0-5 stufigen
Ulcus-Index analysiert (Tabelle 3). Der Ulcus-Index kenn
zeichnet hierbei jeweils den Grad der Ulceration, wobei der
Wert 0 keine Schädigung der Magenschleimhaut und der Wert 5
die Perforation bedeutet.
Zur statistischen Analyse wurde der Wilcoxon-Test zur Schät
zung der stochastischen Wahrscheinlichkeit bei Gruppenver
gleichen benutzt. Zum vielfachen Vergleich mit der Kontroll
gruppe wurde der Friedmann-Test sowie der Test nach Dynnett
angewandt. P-Werte, die kleiner als 0,05 sind, wurden als si
gnifikant betrachtet. In Tabelle 3 werden die Ergebnisse zu
sammengefaßt. Dabei beträgt die Konzentration an Acetylsa
licylsäure (ASS) 100 mg/kg KGW. Die Konzentrationen von Be
tain sind ebenfalls in mg/kg KGW angegeben.
Die Dicke der Magenschleimhaut im Bereich des Antrums war
nach akuter Acetylsalicylsäurebehandlung signifikant redu
ziert. In den akuten Experimenten betrug die Verringerung der
Magenschleimhaut 28% im Vergleich zur Kontrollgruppe. Diese
Verringerung der Dicke der Magenschleimhaut wurde durch zu
sätzliche Betain-Gabe signifikant verhindert. Die gleichzei
tige Gabe von Acetylsalicylsäure und Betain führte im Ver
gleich zur Kontrollgruppe nur zu einer 12%igen Verringerung.
In der Gruppe, die mit subakuten Acetylsalicylsäure-
Konzentrationen behandelt wurde, betrug die Reduktion der
Dicke der Magenschleimhaut ungefähr 33%. Auch hier führte
die zusätzliche Betain-Gabe dazu, daß die Reduktion der Dicke
der Magenschleimhaut nach 3 Tagen der Acetylsalicyäure-
Betain-Behandlung nur 12% betrug.
Claims (6)
1. Oral einnehmbares Arzneimittel enthaltend einen nicht
steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoff und S-
Adenosylmethionin und/oder eine Substanz mit der funk
tionellen Gruppe -N+- (CH3)3, ausgenommen oberflächenakti
ve Substanzen als Einzelsubstanz, oder Gemische dersel
ben.
2. Oral einnehmbares Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Substanz mit der funktionellen
Gruppe -N+-(CH3)3 ausgewählt ist aus der Gruppe Betain,
Acetylcholin, Cholin, Glycerophosphocholin, Carnitin,
Acetyl-L-Carnitin, Sphingomyeline, deren Derivate oder
Gemische derselben oder oberflächenaktive Substanzen im
Gemisch mit denselben, wobei der Fettsäureanteil der be
treffenden Substanzen unterschiedlich sein kann.
3. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch ge
kennzeichnet, daß das molare Mischungsverhältnis von der
Substanz zu nichtsteroidalem entzündungshemmendem Wirk
stoff 0,5 : 1 bis 2 : 1 beträgt.
4. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch ge
kennzeichnet, daß der nichtsteroidale entzündungshemmen
de Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe Acetylsa
licylsäure, Diclofenac, Indometacin oder Kombinationen
derselben.
5. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch ge
kennzeichnet, daß Derivate des Betains ausgewählt aus
der Gruppe Betaindihydrogencitrat, Betainaspartat, Be
tainhydrochlorid, Betainpalmitat, Betainsalicylat, oder
Gemische derselben eingesetzt werden.
6. Verwendung des Arzneimittels gemäß den Ansprüchen 1 bis
5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von
entzündlichen Krankheiten, osteoarthritischen und/oder
allgemeinen Schmerzen und Fieber.
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DE (1) | DE19839443A1 (de) |
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