DE19839443A1

DE19839443A1 - Arnzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung

Info

Publication number: DE19839443A1
Application number: DE19839443A
Authority: DE
Inventors: Miklos Ghyczy; Mihaly Boros
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-08-29
Filing date: 1998-08-29
Publication date: 2000-03-02

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein oral einnehmbares Arzneimittel, enthaltend einen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoff und S-Adenosylmethionin und/oder eine Substanz mit der funktionellen Gruppe -N·+·-(CH¶3¶)¶3¶, ausgenommen oberflächenaktive Substanzen als Einzelsubstanz, oder Gemische derselben.

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein oral einnehmbares Arzneimit tel enthaltend einen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoff.

Der Verbrauch von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arz neimitteln (Antiphlogistika) mit Wirkstoffen wie Acetylsa licylsäure, Ibuprofen u. a. ist im Vergleich zu anderen Wirk stoffklassen aufgrund ihrer guten Wirkung gegen Schmerz, Fie ber und Entzündungen sehr hoch. Die bereits weit verbreitete Anwendung dieser Arzneimittel wird auch in Zukunft zunehmen, da sie zur Behandlung entzündlicher Krankheiten wie zum Bei spiel Rheumatismus sehr gut geeignet sind und ein immer grö ßer werdender Anteil der Bevölkerung in einen Altersbereich kommt, in dem diese Krankheiten öfter auftreten.

Die vorteilhaften Wirkungen der nichtsteroidalen entzündungs hemmenden Wirkstoffe beruhen auf ihrem Einfluß auf das Enzym Cyclooxygenase-2. Die Cyclooxygenase-2 wird u. a. durch oxida tiven Streß oder Verletzung aktiviert und ist verantwortlich für Entzündungen, Schmerz und Fieber. Die meisten herkömmli chen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffe bloc kieren das Enzym Cyclooxygenase-2 vorübergehend und verrin gern so die Beschwerden. Dabei ist Acetylsalicylsäure der einzige nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoff, der die Cyclooxygenase-2 durch Acetylierung kovalent modifiziert und das Enzym so blockiert.

Da die entzündlichen Krankheiten oft chronischer Natur sind, muß die Behandlung mit diesen entzündungshemmenden Wirkstof fen in der Regel über längere Zeit erfolgen. Insbesondere die bei einer solchen Dauerbehandlung eingesetzten nichtsteroida len Antiphlogistika zeigen unerwünschte Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt wie gastrointestinale Blutungen und Ma gengeschwüre, was von Y. H. Lee at al in Arch. Int. Pharmaco dyn. 191, 370-377, (1971) und von K. D. Rainsford in Agents and Actions 1977, 7 (5/6), 573-77, sowie von A. R. Cooke in Drugs 1976, Bd. 11, S. 36-44, beschrieben worden ist.

Diese Nebenwirkungen entstehen durch zwei verschiedene bisher beschriebene Wirkungsmechanismen.

Zum einen entstehen die Nebenwirkungen durch die Hemmung der Biosynthese von den Magen-Darm-Trakt schützenden Prostaglan dinen. Lichtenberger et al. ([1983], Science 219, 1327-1329) beschreibt, daß Prostaglandine lokal in der Magen schleimhaut synthetisiert werden. Dieses Hormon bewirkt eine Erhöhung der oberflächenaktiven Phospholipide im Magen schleim, der den Magen auskleidet. Die Phospholipide wiederum schützen das Magenschleimhautepitel vor aggressiven Substan zen wie Magensäure. Die Nebenwirkungen der nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffe entstehen, indem sie ein an deres Enzym, die Cyclooxygenase-1, blockieren, was unter an derem zur Hemmung der Biosynthese von Prostaglandin führt. Das Prostaglandin bewirkt eine Erniedrigung der Konzentration von Phospholipiden im Magenschleim und damit eine Verringe rung der Schutzwirkung.

Eine Möglichkeit, wie den Nebenwirkungen der nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffe begegnet werden kann wurde von Kalgutkar et al. ([1998] Science, 280, 1268-1270) darge stellt. Er beschreibt eine Gruppe neuer Derivate nichtsteroi daler entzündungshemmender Wirkstoffe, die im Vergleich zu Acetylsalicylsäure die Cyclooxygenase-2 viel effizienter blockieren, wobei gleichzeitig die Cyclooxygenase-1 viel we niger gehemmt wird. Mit diesen Substanzen werden sich wahr scheinlich in Zukunft Arzneimittel herstellen lassen, die die beschriebenen Prostaglandin-abhängigen Nebenwirkungen nicht aufweisen.

Ein anderer Weg zur Verringerung der Nebenwirkungen von Arz neimitteln, die nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstof fe enthalten wurde bereits in der DE 28 56 333 C2 eingeschla gen. Die Verringerung der Nebenwirkungen wird hier bereits dadurch erreicht, daß diese entzündungshemmenden Wirkstoffe in geeigneter Weise mit Phospholipiden kombiniert wurden. Die dort beschriebenen Arzneimittel enthalten diese Antiphlogi stika zusammen mit Phospholipiden in einem molaren Mischungs verhältnis von 1 : 0,1 bis 1 : 20. Die Phospholipide haben gegenüber den in der Literatur für diesen Zweck bisher be schriebenen Substanzen den Vorteil, daß es körpereigene Sub stanzen sind, die im Körper leicht abgebaut werden, keinerlei Nebenwirkungen einer Dauerbehandlung zeigen und selbst keine analgetische oder antiphlogistische Wirkung besitzen.

Dabei bewirkt die Zugabe von Phospholipiden eine Reduktion solcher Nebenwirkungen der nichtsteroidalen entzündungshem menden Wirkstoffe, die über einen Prostaglandin-unabhängigen Mechanismus entstehen. Dieser Prostaglandin-unabhängige Me chanismus wurde von Lichtenberger et al 1995 in Natur Medici ne 1 (154-158) aufgeklärt. Demnach lagern sich die oral eingenommenen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirk stoffmoleküle an die zwitterionischen Phospholipide, die den Magen auskleiden, an. Durch diese intermolekulare Wechselwir kung wird die Oberflächenaktivität der Phospholipide ge schwächt und/oder die Stabilität der extrazellulären Phospho lipidschicht verringert. Dies führt zu einer durch die Anti phlogistika induzierten Verringerung der hydrophoben Eigen schaften des Magenschleims und zu einem Verlust seiner Schutzwirkung.

Werden jedoch diese nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffe zusammen mit Phospholipiden, wie in der DE 28 56 333 vorgeschlagen, in einem Arzneimittel verab reicht, so sind die Wirkstoffmoleküle bereits durch die ex ternen Phospholipide des Arzneimittels mit Phospholipiden bindungsmäßig abgesättigt. Dadurch binden die Wirkstoffmole küle nicht mehr die Magenschleimhaut-aufbauenden Phospholipi de. Eine Schädigung des Magenepithels wird so verringert.

Der Verwendung von Phospholipiden in diesen Arzneimitteln stehen jedoch einige gravierende Nachteile entgegen. So han delt es sich bei Phospholipiden um sehr große Moleküle. Um die Nebenwirkungen des entsprechenden Wirkstoffes reduzieren zu können, ist in einer Formulierung ein Molverhältnis zwi schen beispielsweise Acetylsalicylsäure und Phospholipiden von 1 : 1 notwendig. Dabei wird jedoch aufgrund des höheren Molekulargewichtes eine etwa 8 × größere Gewichtsmenge an Phospholipiden als an Acetylsalicylsäure benötigt. Dadurch geraten diese Arzneimittel in Tablettenform sehr voluminös. Ein weiterer Nachteil ist, daß Phospholipide wasserunlöslich sind. Daher lassen sich beispielsweise keine Brausetabletten herstellen. Die Wasserunlöslichkeit und die Molekülgröße der Phospholipide führen dazu, daß Arzneimittel mit dieser Sub stanz nur schwer und kostenintensiv formuliert werden können. Weiterhin sind Phospholipide keine einheitliche Substanz. Dies erschwert die Charakterisierung. Besonders nachteilig ist der hohe Preis der Phospholipide, da sie nicht industri ell hergestellt werden können. Zudem lassen sich keine Salze von Phospholipiden bilden.

Die technische Aufgabe war es, ein besser verträgliches Arz neimittel mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstof fen bereitzustellen, dessen Nebenwirkungen verringert werden, wobei dazu jedoch die nachteiligen Phospholipide nicht ver wendet werden müssen.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein oral einnehmbares Arznei mittel enthaltend einen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoff und S-Adenosylmethionin und/oder eine Substanz mit der funktionellen Gruppe -N⁺-(CH₃)₃, ausgenommen oberflächen aktive Substanzen als Einzelsubstanz, oder Gemische dersel ben.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Sub stanz mit der funktionellen Gruppe -N⁺-(CH₃)₃ ausgewählt aus der Gruppe Betain, Acetylcholin, Cholin, Glycerophosphocho lin, Carnitin, Acetyl-L-Carnitin, Sphingomyeline, deren Deri vate oder Gemische derselben oder Phosphatidylcholin im Ge misch mit denselben, wobei der Fettsäureanteil der betreffen den Substanzen unterschiedlich sein kann.

Diese Substanzen sind alle im Stand der Technik bekannt. So ist beispielsweise Betain eine in Pflanzen und Tieren natür lich vorkommende Substanz mit einem Molekulargewicht von 117 g/Mol. Betain wird in der Pharmazie zum einen als Hilfsstoff in Arzneimittelpräparaten verwendet. Betaindihydrogencitrat findet weiterhin als Wirkstoff in Arzneimitteln gegen Hepato pathien Verwendung.

Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß inbesondere Betain oder dessen Derivate, in gleicher Weise wie Phospholi pide die Nebenwirkungen von nichtsteroidalen entzündungshem menden Wirkstoffen verringern, obwohl Betain völlig andere physikochemische Eigenschaften als Phospholipide aufweist. Dies ist deshalb so überraschend weil Phospholipide im Gegen satz zu Betain oberflächenaktiv sind und die Fachwelt auf grund der oben beschriebenen Arbeiten von Lichtenberger davon ausging, daß eine Auskleidung des Magens mit oberflächenakti ven Substanzen erforderlich seien, um das Magenepithel vor den nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen zu schützen. Dieses Vorurteil ist nun überholt, da auch Betain als nicht oberflächenaktive Substanz einen Schutz vor den nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen bewirkt.

Weiterhin handelt es sich bei Betain um ein sehr kleines Mo lekül, das etwa 7 mal kleiner als ein Phospholipid ist. Wei terhin ist Betain wasserlöslich. Aufgrund dieser Eigenschaf ten von Betain war es überraschend, daß Betain die Nebenwir kungen von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Antiphlogi stika verringert.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt das molare Mischungsverhältnis der Substanz zu dem nichtsteroida len entzündungshemmenden Wirkstoff 0,5 : 1 bis 2 : 1. Dabei werden die Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe Acetylsa licylsäure, Diclofenac und Indometacin oder Kombinationen derselben.

Die Verwendung von Betain in dem erfindungsgemäßen Arzneimit tel ist besonders vorteilhaft aufgrund der kleinen Molekül größe von Betain. Dabei kommt es zu kleineren Arzneimittel formulierungen, d. h. es werden wesentlich kleinere und besser zu verabreichende Tablettengrößen erreicht. Ein weiterer Vor teil ist die Wasserlöslichkeit, die eine Formulierung als Brausetablette erlaubt. Besonders vorteilhaft ist, daß Betain eine Monosubstanz ist. Damit ist Betain im Gegensatz zu Phos pholipiden eindeutig analytisch charakterisierbar. Zudem ist die Herstellung von Salzen des Betains möglich. Aufgrund die ser Vorteile können galenische Formulierungen zu niedrigeren Kosten entwickelt werden. Besonders vorteilhaft ist hierbei daß Betain aufgrund seiner industriellen Herstellbarkeit etwa achtzig bis hundertmal billiger als Phospholipide ist. In ei ner besonders bevorzugten Ausführungsform werden Derivate des Betains ausgewählt aus der Gruppe Betaindihydrogencitrat, Be tainaspartat, Betainhydrochlorid, Betainpalmitat, Betainsa licylat oder Gemische derselben eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird insbesondere zur The rapie von entzündlichen Erkrankungen, osteoarthritischen und/oder allgemeinen Schmerzen und Fieber eingesetzt.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:

Beispiele Beispiel 1 Herstellung des Arzneimittels in Tablettenform mit Acetylsalicylsäure (ASS) und Betain

Zur Herstellung des Arzneimittels in Tablettenform wird wie folgt verfahren:

1. Betain wird in Form von Betain-HCl oder Betaindihydrogen citrat mit mikrokristalliner Cellulose trocken vermischt.
2. 10% der in Tabelle 1A angegebenen getrockneten Stärke wird in der gleichen Menge kalten Wassers suspendiert, an schließend mit 30 bis 35 l siedendem Wasser übergossen und unter Rühren verkleistert.
3. Die Mischung aus 1) wird mit dem Kleister aus 2) feucht granuliert. Dabei wird die Masse so lange mit kleinen Mengen Wasser ergänzt bis sie ausreichend feuchtplastisch ist. An schließend wird die Masse durch ein Sieb mit einer Maschen weite von 5 mm geschlagen und bei 50°C getrocknet, bis ein Restfeuchtegehalt von 2-3% erreicht ist. Danach wird das trockene Granulat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm homogenisiert.
4. Zu dem Granulat aus 3) wird zunächst die kristalline Ace tylsalicylsäure und schließlich als äußere Phase die restli che getrocknete Stärke und das Stearinsäurepulver hinzuge mischt.
5. Die tablettierfertige Mischung aus 4) wird in Tablettenma schinen zu Tabletten mit den in Tabelle 1B angegebenen Brut togewichten verpreßt.

Tabelle 1A

Die Mengen der Komponenten sind in kg angegeben

Die Tablettiermischungen der Formulierung a werden zu Tablet ten mit einem Einzelbruttogewicht von 175 mg oder 350 mg ta blettiert. Sie enthalten dann 50 mg Acetylsalicylsäure (ASS) und 100 mg Betain bzw. 100 mg Acetylsalicylsäure und 200 mg Betain. Die Mengen der Wirkstoffe der anderen Formulierungs beispiele können der Tabelle 1B entnommen werden.

Tabelle 1B

Formulierungsbeispiele (Mengen in mg)

Beispiel 2 Herstellung des Arzneimittels in Tablettenform mit Diclofenac und Betain

Zur Herstellung des Arzneimittels wird wie folgt verfahren:

1. Diclofenac-Na, Betain (Betain HCl oder Betaindihydrogen citrat), Citronensäure und mikrokristalline Cellulose werden in einem Mischgerät trocken gemischt.
2. Die Mischung aus 1) wird mit einer 6%igen Gelatinelösung oder einer 10%igen Povidonelösung feuchtgranuliert. Dabei wird die Masse so lange mit kleinen Mengen mit Wasser ergänzt bis sie ausreichend feuchtplastisch ist. Anschließend wird die Masse durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 5 mm ge schlagen und bei 65°C getrocknet, bis eine Restfeuchtegehalt von 3-5% erreicht ist. Danach wird das trockene Granulat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm homogenisiert.
3. Zu dem Granulat aus 2) wird zunächst die in Tabelle 2A an gegebene Stärke und schließlich als äußere Phase das Magnesi umstearat beigemischt.
4. Die tablettierfertige Mischung aus 3) wird in Tablettenma schinen zu Tabletten mit den in Tabelle 2B angegebenen Brut togewichten verpreßt.

Tabelle 2A

Die Mengen der Komponenten sind in kg angegeben

Die Tablettiermischungen der Formulierung a werden zu Tablet ten mit einem Einzelbruttogewicht von 200 mg tablettiert. Sie enthalten dann 25 mg Diclofenac-Na und 100 mg Betain. Die Mengen der Wirkstoffe der anderen Formulierungsbeispiele kön nen der Tabelle 2B entnommen werden.

Tabelle 2B

Formulierungsbeispiele (Mengen in mg)

Die vorteilhafte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen neuen Arz neimittel wurde durch die folgenden pharmakologischen Versu che gezeigt:

Versuch 1 Quantifizierung mikrovaskulärer Permeabilitätsän derungen nach subakuter Gastritis

Bei den Versuchen wurden je Dosis 10 und pro Kontrolle 5 Wi star-Ratten (290-320 g) verwendet. Die Ratten wurden einen Tag vor Beginn der Versuche mit kohlenhydratreicher Diät ge halten. In dem Versuch wurde bei den Tieren eine subakute Ga stritis ausgelöst, d. h. es wurde unter Narkose für drei Tage eine Testflüssigkeit dreimal täglich verabreicht, indem diese direkt in den Magen gespült wurde. Diese Testflüssigkeit ent hielt folgende Komponenten:
Zunächst wurden 200 mg Acetylsalicylsäure/kg Körpergewicht (KGW) verabreicht, wobei die Konzentration der Acetylsalicyl säure in Wasser gelöst 66 mg/ml betrug. Danach wurde eine Testflüssigkeit verabreicht, die entweder 5% Lecithin oder 5% Lecithin und 100 mg Betain/kg KGW enthielt. Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten eine Testflüssigkeit bestehend aus Wasser und 5% Lecithin.

Am dritten Tage der Studie wurde die mikrovaskuläre Durchläs sigkeit der Magenschleimhaut mit der Evens-Blue-Methode be stimmt. Dieser Methode liegt das Prinzip zugrunde, daß sich Evans Blue an Albumin bindet und dieses so sichtbar macht. Somit lassen sich Änderungen in der mikrovaskulären Permeabi lität zugunsten von hochmolekularen Blutbestandteilen sicht bar machen. Die mikrovaskuläre Permeabilität der Magen schleimhaut wird als Permeabilitätsindex PI bezeichnet und definiert das Verhältnis der Konzentration von Evans Blue in der Magenschleimhaut zur Konzentration im Blutserum.

Vier Stunden nach der letzten Testflüssigkeitsgabe wurde den Tieren unter Narkose Evans Blue (40 mg/kg in einer salzhalti gen Lösung 20 ml/kg aufgelöst) durch Injektion in die Penil vene verabreicht. 60 Minuten nach der Injektion wurden die Tiere wieder mit Äther betäubt und zur Messung der Evans Blue-Konzentration im Blut 0,5 ml Blut aus der linken Herz kammer entnommen. Die rechte Vorkammer des Herzens wurde prä pariert. Den Tieren wurde 100 ml einer mit Heparin versetzten (10 U/ml) kalten phosphatgepufferten Salzlösung durch die linke Herzkammer verabreicht. Der Magen wurde entnommen, längs der großen Kuvertur geöffnet und sein Inhalt mit 20 ml einer phosphatgepufferten Salzlösung herausgespült. Die Ma genschleimhaut wurde abgeschabt, in Formamid weiter homogeni siert und für 18 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Nach der Zentrifugation der Magenschleimhautproben bei 100 g für 1 Stunde wurde die Konzentration von Evans Blue mit einem Shi matzu 1601 Spektrofotometer bei 610 nm gemessen.

Ergebnis

Fig. 1 beschreibt die Ergebnisse des Versuchs 1 nach Gabe von 5% Lecithin (Kontrolle), 5% Lecithin und ASS sowie 5% Lecithin, ASS und Betain. Das Diagramm in Fig. 1 zeigt, daß die intragastralen Acetylsalicylsäure-Injektionen eine Erhö hung der mikrovaskulären Permeabilität zur Folge hat, die durch die PI-Messungen nachgewiesen wurden. Diese durch Ace tylsalicylsäure hervorgerufene Permeabilitätserhöhung wurde durch Betain signifikant verhindert.

Versuch 2 Histologische Untersuchungen der Magenschleimhaut mittels Hematoxylin-Eosin-Färbung und Lichtmikro skopie

Dieser Versuch erfolgte analog zu Versuch 1. Es wurden je Do sis 10 und pro Kontrolle 5 Wistar-Ratten (290-320 g) wie im ersten Versuch gehalten, wobei auch hier die Provokation des blutigen Magengeschwürs durch orale Applikation des Wirkstof fes erfolgt. Die Applikation erfolgte bei einem Teil der Tie re akut, d. h. den Tieren wird für einen Tag dreimal täglich eine Testflüssigkeit verabreicht. Bei einem anderen Teil der Tiere erfolgte die Applikation subakut. Hierbei wird den Tie ren für 3 Tage dreimal täglich eine Testflüssigkeit gegeben. Den Tieren werden Acetylsalicylsäurepräparate mit oder ohne Betain durch intragastrale Injektion verabreicht. Danach wur de den Tieren der Magen entnommen und längs der großen Kur vatur geöffnet, mit einer Salzlösung vorsichtig gespült und auf eine Styroporplatte gespannt. Die Proben wurden in gepuf fertem Formalin fixiert, in 6 ml-breiten Streifen geschnitten und mit Hematoxylin-Eosin gefärbt. Die gefärbten Schnitte wurden zweimal lichtmikroskopisch mit einem computergestütz ten Bildanalysiersystem ausgewertet. Es wurden Schleimhaut proben von zwei verschiedenen Bereichen des Magens (Antrum und Corpus) gemäß einem semiquantitativen 0-5 stufigen Ulcus-Index analysiert (Tabelle 3). Der Ulcus-Index kenn zeichnet hierbei jeweils den Grad der Ulceration, wobei der Wert 0 keine Schädigung der Magenschleimhaut und der Wert 5 die Perforation bedeutet.

Zur statistischen Analyse wurde der Wilcoxon-Test zur Schät zung der stochastischen Wahrscheinlichkeit bei Gruppenver gleichen benutzt. Zum vielfachen Vergleich mit der Kontroll gruppe wurde der Friedmann-Test sowie der Test nach Dynnett angewandt. P-Werte, die kleiner als 0,05 sind, wurden als si gnifikant betrachtet. In Tabelle 3 werden die Ergebnisse zu sammengefaßt. Dabei beträgt die Konzentration an Acetylsa licylsäure (ASS) 100 mg/kg KGW. Die Konzentrationen von Be tain sind ebenfalls in mg/kg KGW angegeben.

Tabelle 3

Auswertung von Versuch 2 mittels Ulcus-Index

Ergebnis

Die Dicke der Magenschleimhaut im Bereich des Antrums war nach akuter Acetylsalicylsäurebehandlung signifikant redu ziert. In den akuten Experimenten betrug die Verringerung der Magenschleimhaut 28% im Vergleich zur Kontrollgruppe. Diese Verringerung der Dicke der Magenschleimhaut wurde durch zu sätzliche Betain-Gabe signifikant verhindert. Die gleichzei tige Gabe von Acetylsalicylsäure und Betain führte im Ver gleich zur Kontrollgruppe nur zu einer 12%igen Verringerung.

In der Gruppe, die mit subakuten Acetylsalicylsäure- Konzentrationen behandelt wurde, betrug die Reduktion der Dicke der Magenschleimhaut ungefähr 33%. Auch hier führte die zusätzliche Betain-Gabe dazu, daß die Reduktion der Dicke der Magenschleimhaut nach 3 Tagen der Acetylsalicyäure- Betain-Behandlung nur 12% betrug.

Claims

1. Oral einnehmbares Arzneimittel enthaltend einen nicht steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoff und S- Adenosylmethionin und/oder eine Substanz mit der funk tionellen Gruppe -N⁺- (CH₃)₃, ausgenommen oberflächenakti ve Substanzen als Einzelsubstanz, oder Gemische dersel ben.

2. Oral einnehmbares Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz mit der funktionellen Gruppe -N⁺-(CH₃)₃ ausgewählt ist aus der Gruppe Betain, Acetylcholin, Cholin, Glycerophosphocholin, Carnitin, Acetyl-L-Carnitin, Sphingomyeline, deren Derivate oder Gemische derselben oder oberflächenaktive Substanzen im Gemisch mit denselben, wobei der Fettsäureanteil der be treffenden Substanzen unterschiedlich sein kann.

3. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch ge kennzeichnet, daß das molare Mischungsverhältnis von der Substanz zu nichtsteroidalem entzündungshemmendem Wirk stoff 0,5 : 1 bis 2 : 1 beträgt.

4. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, daß der nichtsteroidale entzündungshemmen de Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe Acetylsa licylsäure, Diclofenac, Indometacin oder Kombinationen derselben.

5. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch ge kennzeichnet, daß Derivate des Betains ausgewählt aus der Gruppe Betaindihydrogencitrat, Betainaspartat, Be tainhydrochlorid, Betainpalmitat, Betainsalicylat, oder Gemische derselben eingesetzt werden.

6. Verwendung des Arzneimittels gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von entzündlichen Krankheiten, osteoarthritischen und/oder allgemeinen Schmerzen und Fieber.