JP2012525853A5 - - Google Patents

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幾つかの実施態様では、本発明は、血管新生を伴う病理学的状態を有する被験体における抗血管新生剤の効率を増強する方法を提供し、有効量の本発明の抗体を抗血管新生剤と併用して被験体に投与することを含んでなり、これにより前記抗血管新生剤の阻害活性を増強する。幾つかの実施態様では、本発明は、血管新生を伴う病理学的状態を有する被験体における抗血管新生剤の効率を増強する際における使用のための、本発明の抗体を提供する。幾つかの実施態様では、血管新生を伴う病理学的状態は、腫瘍、癌、又は細胞増殖性疾患である。幾つかの実施態様では、血管新生を伴う病理学的状態は、非腫瘍性状態である。幾つかの実施態様では、非腫瘍性状態は、糖尿病、及び他の増殖性網膜症、未熟児網膜症、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植血管新生、網膜／脈絡叢血管新生からなる群から選択される。幾つかの実施態様では、抗血管新生剤は、抗ＥＧＦＬ７抗体の投与の前又は後に投与される。幾つかの実施態様では、抗血管新生剤は、抗ＥＧＦＬ７抗体と併用して投与される。幾つかの実施態様では、抗血管新生剤は、抗ＶＥＧＦ剤であり、抗ＶＥＧＦ抗体であり、例えばベバシズマブ又はラニビズマブである。
幾つかの実施態様では、本発明は、被験体における腫瘍のパーフュージョン（perfusion）及び透過性を低減又は阻害する方法を提供し、本発明の抗体を被験体に投与することを含んでなる。幾つかの実施態様では、本発明は、被験体における腫瘍のパーフュージョン及び透過性を低減又は阻害する際における使用のための本発明の抗体を提供する。幾つかの実施態様では、該方法又は使用は、例えば抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）等の抗血管新生剤を投与することを更に含む。
本発明は、例えば、以下の実施態様を提供する。
実施態様１
(i) ＫＸ１ＳＸ２ＳＸ３ＤＹＸ４ＧＤＳＹＸ５Ｓを含んでなるＨＶＲ−Ｌ１であって、Ｘ１はＡ又はＲであり；Ｘ２はＨ又はＱであり、Ｘ３はＧ又はＶであり、Ｘ４はＤ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、及びＷからなる群から選択され、そして、Ｘ５はＭ又はＶ（配列番号：２１０）である、ＨＶＲ−Ｌ１、
(ii) ＧＡＳＸ１Ｘ２ＥＸ３を含んでなるＨＶＲ−Ｌ２であって、Ｘ１はＮ又はＹであり、Ｘ２はＬ、Ｒ、及びＹからなる群から選択され、そしてＸ３はＱ又はＳ（配列番号：２１１）である、ＨＶＲ−Ｌ２、
(iii)ＱＱＮＮＥＸ１ＰＸ２Ｔを含んでなるＨＶＲ−Ｌ３であって、Ｘ１はＤ又はＥであり、そしてＸ２はＦ又はＹ（配列番号：２１２）である、ＨＶＲ−Ｌ３、
(iv) ＧＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＴＹＧＸ５Ｓを含んでなるＨＶＲ−Ｈ１であって、Ｘ１はＨ又はＶであり、Ｘ２はＲ又はＴであり、Ｘ３はＦ、Ｇ、Ｒ、及びＳからなる群から選択され、Ｘ４はＤ、Ｇ、Ｒ、及びＴからなる群から選択され、そしてＸ５はＭ又はＹ（配列番号：２１３）である、ＨＶＲ−Ｈ１、
(v) ＧＷＩＮＸ１Ｘ２ＳＧＶＰＴＸ３ＡＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８を含んでなるＨＶＲ−Ｈ２であって、Ｘ１はＩ、Ｍ、Ｔ、及びＷからなる群から選択され、Ｘ２はＨ又はＲであり、Ｘ３はＩ、Ｍ、Ｔ、及びＹからなる群から選択され、Ｘ４はＤ又はＨであり、Ｘ５はＤ、Ｍ、及びＴからなる群から選択され、Ｘ６はＦ又はＹであり、Ｘ７はＫ又はＳであり、そしてＸ８はＧ又はＲ(配列番号：２１４）である、ＨＶＲ−Ｈ２、及び、
(vi) ＡＸ１ＬＧＳＸ２ＡＶＤＸ３を含んでなるＨＶＲ−Ｈ３であって、Ｘ１はＮ又はＲであり、Ｘ２はＣ、Ｓ、及びＹからなる群から選択され、そしてＸ３はＡ又はＹ（配列番号：２１５）である、ＨＶＲ−Ｈ３
からなる群から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの高頻度可変領域（ＨＶＲ）配列を含んでなる可変ドメインを含んでなる抗ＥＧＦＬ７抗体。
実施態様２
以下の配列、
(i) ＫＸ１ＳＸ２ＳＸ３ＤＹＸ４ＧＤＳＹＸ５Ｓを含んでなるＨＶＲ−Ｌ１であって、Ｘ１はＡ又はＲであり、Ｘ２はＨ又はＱであり、Ｘ３はＧ又はＶであり、Ｘ４はＤ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、及びＷからなる群から選択され、そして、Ｘ５はＭ又はＶ（配列番号：２１０）である、ＨＶＲ−Ｌ１、
(ii) ＧＡＳＸ１Ｘ２ＥＸ３を含んでなるＨＶＲ−Ｌ２であって、Ｘ１はＮ又はＹであり、Ｘ２はＬ、Ｒ、及びＹからなる群から選択され、そしてＸ３はＱ又はＳ（配列番号：２１１）である、ＨＶＲ−Ｌ２、
(iii)ＱＱＮＮＥＸ１ＰＸ２Ｔを含んでなるＨＶＲ−Ｌ３であって、Ｘ１はＤ又はＥであり、そしてＸ２はＦ又はＹ（配列番号：２１２）である、ＨＶＲ−Ｌ３、
(iv) ＧＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＴＹＧＸ５Ｓを含んでなるＨＶＲ−Ｈ１であって、Ｘ１はＨ又はＶであり、Ｘ２はＲ又はＴであり、Ｘ３はＦ、Ｇ、Ｒ、及びＳからなる群から選択され、Ｘ４はＤ、Ｇ、Ｒ、及びＴからなる群から選択され、そしてＸ５はＭ又はＹ（配列番号：２１３）である、ＨＶＲ−Ｈ１、
(v) ＧＷＩＮＸ１Ｘ２ＳＧＶＰＴＸ３ＡＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８を含んでなるＨＶＲ−Ｈ２であって、Ｘ１はＩ、Ｍ、Ｔ、及びＷからなる群から選択され、Ｘ２はＨ又はＲであり、Ｘ３はＩ、Ｍ、Ｔ、及びＹからなる群から選択され、Ｘ４はＤ又はＨであり、Ｘ５はＤ、Ｍ、及びＴからなる群から選択され、Ｘ６はＦ又はＹであり、Ｘ７はＫ又はＳであり、そしてＸ８はＧ又はＲ(配列番号：２１４）である、ＨＶＲ−Ｈ２、及び、
(vi) ＡＸ１ＬＧＳＸ２ＡＶＤＸ３を含んでなるＨＶＲ−Ｈ３であって、Ｘ１はＮ又はＲであり、Ｘ２はＣ、Ｓ、及びＹからなる群から選択され、そしてＸ３はＡ又はＹ（配列番号：２１５）である、ＨＶＲ−Ｈ３
を含む可変ドメインを含んでなる、実施態様１に記載の抗ＥＧＦＬ７抗体。
実施態様３
ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号：３１及び３７−４３から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号：３２及び４４−４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号：３３及び４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号：３４及び４９−５７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号：３５及び５８−７３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ−Ｈ３は配列番号：３６及び７４−７７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施態様１又は２に記載の抗体。
実施態様４
重鎖が以下のフレームワーク配列を含み、ＦＲ−Ｈ１はＥＸ１ＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳを含み、Ｘ１はＩ又はＶ（配列番号：２１６）であり、ＦＲ−Ｈ２はＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＸ１を含み、Ｘ１はＩ又はＶ（配列番号：２１７）であり、ＦＲ−Ｈ３はＲＦＴＸ１ＳＸ２ＤＸ３ＳＸ４Ｘ５ＴＸ６ＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＸ７ＣＡＲを含み、Ｘ１はＦ又はＩであり、Ｘ２はＬ又はＲであり、Ｘ３はＮ又はＴであり、Ｘ４はＡ、Ｅ、Ｋ、及びＴからなる群から選択され、Ｘ５はＮ又はＳであり、Ｘ６はＡ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、及びＶからなる群から選択され、そしてＸ７はＦ又はＹ（配列番号：２１８）であり、そして、ＦＲ−Ｈ４はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２１９）を含む、実施態様１から３の何れか一に記載の抗体。
実施態様５
重鎖が以下のフレームワーク配列を含み、ＦＲ−Ｈ１はＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号：１９７）を含み、ＦＲ−Ｈ２はＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号：１９８）を含み、ＦＲ−Ｈ３はＲＦＴＩＳＸ１ＤＮＳＫＮＴＸ２ＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲを含み、Ｘ１はＬ又はＲであり、Ｘ２はＡ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、及びＶ（配列番号：２２０）からなる群から選択され、そして、ＦＲ−Ｈ４はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２００）を含む、実施態様４に記載の抗体。
実施態様６
軽鎖が以下のフレームワーク配列を含み、ＦＲ−Ｌ１はＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号：２０１）を含み、ＦＲ−Ｌ２はＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号：２０２）を含み、ＦＲ−Ｌ３はＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号：２０３）を含み、ＦＲ−Ｌ４はＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：２２１）又はＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２０４）を含む、実施態様４又は５に記載の抗体。
実施態様７
軽鎖が、図１５に示される４Ｆ１１．ｖ１７の可変ドメイン配列（配列番号：８２）を含む、実施態様１に記載の抗体。
実施態様８
軽鎖が、図１５に示される４Ｆ１１．ｖ２２の可変ドメイン配列（配列番号：８３）を含む、実施態様１に記載の抗体。
実施態様９
重鎖が、図１６に示される４Ｆ１１．ｖ１７の可変ドメイン配列（配列番号：８４）を含む、実施態様１に記載の抗体。
実施態様１０
重鎖が、図１６に示される４Ｆ１１．ｖ２２の可変ドメイン配列（配列番号：８５）を含む、実施態様１に記載の抗体。
実施態様１１
軽鎖が、図１５に示される４Ｆ１１．ｖ１７の可変ドメイン配列（配列番号：８２）を含み、重鎖が、図１６に示される４Ｆ１１．ｖ１７の可変ドメイン配列（配列番号：８４）を含む、実施態様１に記載の抗体。
実施態様１２
軽鎖が、図１５に示される４Ｆ１１．ｖ２２の可変ドメイン配列（配列番号：８３）を含み、重鎖が、図１６に示される４Ｆ１１．ｖ２２の可変ドメイン配列（配列番号：８５）を含む、実施態様１に記載の抗体。
実施態様１３
フレームワーク配列の少なくとも一部が、ヒトコンセンサスフレームワーク配列である、実施態様１から３の何れか一に記載の抗体。
実施態様１４
ヒトκサブグループ１コンセンサスフレームワーク配列を含む、実施態様１３に記載の抗体。
実施態様１５
重鎖ヒトサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワーク配列を含む、実施態様１３に記載の抗体。
実施態様１６
(i) Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＶＸ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＩＴＹＬＸ１１を含み、Ｘ１はＬ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、及びＴからなる群から選択され、Ｘ２はＰ、Ｔ、及びＷからなる群から選択され、Ｘ３はＨ又はＳであり、Ｘ４はＤ又はＱであり、Ｘ５はＧ又はＳであり、Ｘ６はＬ又はＶであり、Ｘ７はＨ又はＰであり、Ｘ８はＩ、Ｌ、Ｐ、Ｔ、及びＹからなる群から選択され、Ｘ９はＮ、Ｑ又はＳからなる群から選択され、Ｘ１０はＡ、Ｇ、及びＳからなる群から選択され、そしてＸ１１はＧ又はＨ（配列番号：２２２）である、ＨＶＲ−Ｌ１、
(ii) ＲＶＳＮＸ１Ｘ２Ｓを含み、Ｘ１はＤ又はＲであり、そしてＸ２はＡ、Ｇ、Ｆ、Ｉ、及びＴ（配列番号：２２３）からなる群から選択される、ＨＶＲ−Ｌ２、
(iii)Ｘ１ＱＳＸ２Ｘ３ＶＰＬＴを含み、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、及びＶからなる群から選択され、Ｘ２はＣ又はＴであり、そしてＸ３はＦ又はＨ（配列番号：２２４）である、ＨＶＲ−Ｌ３、
(iv) ＧＹＸ１Ｘ２Ｘ３ＤＸ４ＹＸ５Ｎを含み、Ｘ１はＮ又はＴであり、Ｘ２はＦ又はＶであり、Ｘ３はＩ、Ｍ、Ｒ、及びＳからなる群から選択され、Ｘ４はＹ、Ｑ、及びＫからなる群から選択され、そしてＸ５はＩ又はＭ（配列番号：２２５）である、ＨＶＲ−Ｈ１、
(v) ＧＤＩＮＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＨＸ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３を含み、Ｘ１はＡ、Ｌ、Ｎ、及びＰからなる群から選択され、Ｘ２はＤ、Ｌ、及びＲからなる群から選択され、Ｘ３はＧ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、及びＹからなる群から選択され、Ｘ４はＧ又はＳであり、Ｘ５は Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、及びＶからなる群から選択され、Ｘ６はＧ、Ｒ、及びＴからなる群から選択され、Ｘ７はＩ、Ｖ、及びＹからなる群から選択され、Ｘ８はＮ又はＳであり、Ｘ９はＡ、Ｎ、及びＱからなる群から選択され、Ｘ１０はＫ又はＶであり、Ｘ１１はＦ又はＱであり、Ｘ１２はＫ又はＴであり、そしてＸ１３はＧ、Ｈ、Ｒ、及びＳ（配列番号：２２６）からなる群から選択される、ＨＶＲ−Ｈ２、そして、
(vi) Ｘ１ＲＥＧＶＹＨＸ２ＹＤＤＹＡＸ３ＤＹを含み、Ｘ１はＡ、Ｎ、及びＴからなる群から選択され、Ｘ２はＤ又はＰであり、そしてＸ３はＭ又はＷ（配列番号：２２７）である、ＨＶＲ−Ｈ３、
からなる群から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つのＨＶＲ配列を含む可変ドメインを含んでなる抗ＥＧＦＬ７抗体。
実施態様１７
以下の配列、
(i) Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＶＸ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＩＴＹＬＸ１１を含み、Ｘ１はＬ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、及びＴからなる群から選択され、Ｘ２はＰ、Ｔ、及びＷからなる群から選択され、Ｘ３はＨ又はＳであり、Ｘ４はＤ又はＱであり、Ｘ５はＧ又はＳであり、Ｘ６はＬ又はＶであり、Ｘ７はＨ又はＰであり、Ｘ８はＩ、Ｌ、Ｐ、Ｔ、及びＹからなる群から選択され、Ｘ９はＮ、Ｑ又はＳからなる群から選択され、Ｘ１０はＡ、Ｇ、及びＳからなる群から選択され、そしてＸ１１はＧ又はＨ（配列番号：２２２）である、ＨＶＲ−Ｌ１、
(ii) ＲＶＳＮＸ１Ｘ２Ｓを含み、Ｘ１はＤ又はＲであり、そしてＸ２はＡ、Ｇ、Ｆ、Ｉ、及びＴ（配列番号：２２３）からなる群から選択される、ＨＶＲ−Ｌ２、
(iii)Ｘ１ＱＳＸ２Ｘ３ＶＰＬＴを含み、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、及びＶからなる群から選択され、Ｘ２はＣ又はＴであり、そしてＸ３はＦ又はＨ（配列番号：２２４）である、ＨＶＲ−Ｌ３、
(iv) ＧＹＸ１Ｘ２Ｘ３ＤＸ４ＹＸ５Ｎを含み、Ｘ１はＮ又はＴであり、Ｘ２はＦ又はＶであり、Ｘ３はＩ、Ｍ、Ｒ、及びＳからなる群から選択され、Ｘ４はＹ、Ｑ、及びＫからなる群から選択され、そしてＸ５はＩ又はＭ（配列番号：２２５）である、ＨＶＲ−Ｈ１、
(v) ＧＤＩＮＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＨＸ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３を含み、Ｘ１はＡ、Ｌ、Ｎ、及びＰからなる群から選択され、Ｘ２はＤ、Ｌ、及びＲからなる群から選択され、Ｘ３はＧ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、及びＹからなる群から選択され、Ｘ４はＧ又はＳであり、Ｘ５は Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、及びＶからなる群から選択され、Ｘ６はＧ、Ｒ、及びＴからなる群から選択され、Ｘ７はＩ、Ｖ、及びＹからなる群から選択され、Ｘ８はＮ又はＳであり、Ｘ９はＡ、Ｎ、及びＱからなる群から選択され、Ｘ１０はＫ又はＶであり、Ｘ１１はＦ又はＱであり、Ｘ１２はＫ又はＴであり、そしてＸ１３はＧ、Ｈ、Ｒ、及びＳ（配列番号：２２６）からなる群から選択される、ＨＶＲ−Ｈ２、及び、
(vi) Ｘ１ＲＥＧＶＹＨＸ２ＹＤＤＹＡＸ３ＤＹを含み、Ｘ１はＡ、Ｎ、及びＴからなる群から選択され、Ｘ２はＤ又はＰであり、そしてＸ３はＭ又はＷ（配列番号：２２７）である、ＨＶＲ−Ｈ３
を含む可変ドメインを含んでなる、実施態様１６に記載の抗ＥＧＦＬ７抗体。
実施態様１８
ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号：１００及び１０６−１２４から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号：１０１及び１２５−１２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号：１０２及び１３０−１４５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号：１０３及び１４６−１５３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号：１０４及び１５４−１８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ−Ｈ３は配列番号：１０５及び１８８−１９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施態様１６又は１７に記載の抗体。
実施態様１９
重鎖が以下のフレームワーク配列を含み、ＦＲ−Ｈ１はＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号：１９７）を含み、ＦＲ−Ｈ２はＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＸ１を含み、Ｘ１はＩ又はＶ（配列番号：２２８）であり、ＦＲ−Ｈ３はＲＸ１ＴＸ２ＳＸ３ＤＸ４ＳＸ５Ｘ６ＴＸ７ＹＸ８ＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣを含み、Ｘ１はＦ又はＶであり、Ｘ２はＩ又はＬであり、Ｘ３はＬ、Ｒ、及びＶからなる群から選択され、Ｘ４はＫ又はＮであり、Ｘ５はＫ、Ｎ、Ｒ、及びＳからなる群から選択され、Ｘ６はＮ又はＳであり、Ｘ７はＡ、Ｌ、及びＶからなる群から選択され、そしてＸ８はＬ又はＭ（配列番号：２２９）であり、そして、ＦＲ−Ｈ４はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２００）を含む、実施態様１６から１８の何れか一に記載の抗体。
実施態様２０
重鎖が以下のフレームワーク配列を含み、ＦＲ−Ｈ１はＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号：１９７）を含み、ＦＲ−Ｈ２はＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号：１９８）を含み、ＦＲ−Ｈ３はＲＦＴＩＳＲＤＸ１ＳＫＮＴＸ２ＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲを含み、Ｘ１はＮ又はＫであり、そしてＸ２はＡ、Ｌ、及びＶ（配列番号：２３０）からなる群から選択され、そして、ＦＲ−Ｈ４はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２００）を含む、実施態様１９に記載の抗体。
実施態様２１
軽鎖が以下のフレームワーク配列を含み、ＦＲ−Ｌ１はＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号：２０１）を含み、ＦＲ−Ｌ２はＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号：２０２）を含み、ＦＲ−Ｌ３はＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号：２０３）を含み、ＦＲ−Ｌ４はＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：２２１）又はＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２０４）を含む、実施態様１９又は２０に記載の抗体。
実施態様２２
軽鎖が、図２７に示す１８Ｆ７．ｖ６の可変ドメイン配列（配列番号：１９３）を含む、実施態様１６に記載の抗体。
実施態様２３
軽鎖が、図２７に示す１８Ｆ７．ｖ６ｋの可変ドメイン配列（配列番号：１９４）を含む、実施態様１６に記載の抗体。
実施態様２４
重鎖が、図２８に示す１８Ｆ７．ｖ６の可変ドメイン配列（配列番号：１９５）を含む、実施態様１６に記載の抗体。
実施態様２５
重鎖が、図２８に示す１８Ｆ７．ｖ６ｋの可変ドメイン配列（配列番号：１９６）を含む、実施態様１６に記載の抗体。
実施態様２６
軽鎖が、図２７に示す１８Ｆ７．ｖ６の可変ドメイン配列（配列番号：１９３）を含み、重鎖が、図２８に示す１８Ｆ７．ｖ６の可変ドメイン配列（配列番号：１９５）を含む、実施態様１６に記載の抗体。
実施態様２７
軽鎖が、図２７に示す１８Ｆ７．ｖ６ｋの可変ドメイン配列（配列番号：１９４）を含み、重鎖が、図２８に示す１８Ｆ７．ｖ６ｋの可変ドメイン配列（配列番号：１９６）を含む、実施態様１６に記載の抗体。
実施態様２８
フレームワーク配列の少なくとも一部が、ヒトコンセンサスフレームワーク配列である、実施態様１６に記載の抗体。
実施態様２９
ヒトκサブグループ１コンセンサスフレームワーク配列を含む、実施態様２８に記載の抗体。
実施態様３０
重鎖ヒトサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワーク配列を含む、実施態様２８に記載の抗体。
実施態様３１
前記抗体が二重特異性抗体である、実施態様１から３０の何れか一に記載の抗体。
実施態様３２
前記二重特異性抗体が血管内皮性増殖因子(ＶＥＧＦ)に結合する、実施態様３１に記載の二重特異性抗体。
実施態様３３
前記二重特異性抗体がベバシズマブ又はラニビズマブと同じＶＥＧＦエピトープに結合する、実施態様３２に記載の二重特異性抗体。
実施態様３４
実施態様１から３３の何れか一に記載の抗体をコードする核酸。
実施態様３５
実施態様３４に記載の核酸を含むベクター。
実施態様３６
実施態様３４に記載の核酸又は実施態様３５に記載のベクターを含む宿主細胞。
実施態様３７
実施態様１から３３の何れか一に記載の抗体を含有する組成物。
実施態様３８
組成物が担体を含有する、実施態様３７に記載の組成物。
実施態様３９
薬学的組成物である、実施態様３７又は３８に記載の組成物。
実施態様４０
(a) 実施態様３５に記載のベクターを適切な宿主細胞において発現させ、(b) 抗体を回収することを含む、抗ＥＧＦＬ７抗体の製造方法。
実施態様４１
宿主細胞が原核生物性である、実施態様４０に記載の方法。
実施態様４２
宿主細胞が真核生物性である、実施態様４０に記載の方法。
実施態様４３
腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患を治療するための方法であって、このような治療が必要である個体に実施態様１から３３の何れか一に記載の抗ＥＧＦＬ７抗体を有効量投与することを含む方法。
実施態様４４
癌が乳癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、膀胱癌、卵巣癌、膵癌及び肝細胞癌からなる群から選択される、実施態様４３に記載の方法。
実施態様４５
癌が乳癌、結腸直腸癌又は肺癌である、実施態様４４に記載の方法。
実施態様４６
細胞増殖性疾患が癌である、実施態様４３に記載の方法。
実施態様４７
さらに、有効量の第二医薬を個体に投与することを含み、このとき抗ＥＧＦＬ７抗体が第一医薬である、実施態様４３から４６の何れか一に記載の抗体。
実施態様４８
第二医薬が、他の抗体、化学療法剤、細胞障害性剤、抗血管形成剤、免疫抑制剤、プロドラッグ、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、細胞障害性放射線療法、副腎皮質ステロイド、制吐剤、癌ワクチン、鎮痛剤又は増殖阻害性剤である、実施態様４７に記載の方法。
実施態様４９
第二医薬が抗ＶＥＧＦ抗体である、実施態様４８に記載の方法。
実施態様５０
第二医薬がベバシズマブである、実施態様４９に記載の方法。
実施態様５１
第二医薬が、抗ＥＧＦＬ７抗体の投与の前又はその後に投与される、実施態様４７から５０の何れか一に記載の抗体。
実施態様５２
第二医薬が抗ＥＧＦＬ７抗体と同時に投与される、実施態様４７から５０の何れか一に記載の抗体。
実施態様５３
血管新生を伴う病理学的状態を有する被験体における血管新生を低減又は阻害する方法であって、実施態様１から３３の何れか一に記載の抗体を被験体に投与することを含み、これにより被験体の血管新生を低減又は阻害する方法。
実施態様５４
前記病理学的状態が腫瘍性状態である、実施態様５３に記載の方法。
実施態様５５
前記病理学的状態が非腫瘍性状態である、実施態様５３に記載の方法。
実施態様５６
非腫瘍性状態が、糖尿病及び他の増殖性網膜症、未熟児網膜症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植血管新生、網膜／脈絡叢血管新生からなる群から選択される、実施態様５５に記載の方法。
実施態様５７
血管新生を伴う病理学的状態を有する被験体における抗血管新生剤の効率を増強する方法であって、有効量の実施態様１から３３の何れか一に記載の抗体を抗血管新生剤と併用して被験体に投与することを含み、これにより前記抗血管新生剤の阻害活性を増強する方法。
実施態様５８
血管新生を伴う病理学的状態が腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患である、実施態様５７に記載の方法。
実施態様５９
血管新生を伴う病理学的状態が非腫瘍性状態である、実施態様５７に記載の方法。
実施態様６０
非腫瘍性状態が、糖尿病及び他の増殖性網膜症、未熟児網膜症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植血管新生、網膜／脈絡叢血管新生からなる群から選択される、実施態様５９に記載の方法。
実施態様６１
前記抗脈管形成剤が、抗ＥＧＦＬ７抗体の投与の前又はその後に投与される、実施態様５７から６０の何れか一に記載の方法。
実施態様６２
前記抗脈管形成剤が抗ＥＧＦＬ７抗体と同時に投与される、実施態様５７から６０の何れか一に記載の方法。
実施態様６３
前記抗血管形成剤が抗ＶＥＧＦ薬剤である、実施態様５７から６０の何れか一に記載の方法。
実施態様６４
前記抗ＶＥＧＦ薬剤が抗ＶＥＧＦ抗体である、実施態様６３に記載の方法。
実施態様６５
前記抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである、実施態様６４に記載の方法。
実施態様６６
前記抗ＶＥＧＦ抗体がラニビズマブである、実施態様６４に記載の方法。
実施態様６７
被験体における腫瘍の灌流及び透過性を低減又は阻害する方法であって、実施態様１から３３の何れか一に記載の抗体を被験体に投与することを含み、それによって被検体の腫瘍の灌流及び透過性が低減又は阻害される方法。
実施態様６８
さらに、抗脈管形成剤を投与することを含む、実施態様６７に記載の方法。
実施態様６９
前記抗脈管形成剤が、抗ＥＧＦＬ７抗体の投与の前又はその後に投与される、実施態様６８に記載の方法。
実施態様７０
前記抗脈管形成剤が抗ＥＧＦＬ７抗体と同時に投与される、実施態様６８に記載の方法。
実施態様７１
前記抗血管形成剤が抗ＶＥＧＦ薬剤である、実施態様６７から７０の何れか一に記載の方法。
実施態様７２
前記抗ＶＥＧＦ薬剤が抗ＶＥＧＦ抗体である、実施態様７１に記載の方法。
実施態様７３
前記抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである、実施態様７２に記載の方法。

Claims (42)

  1. 以下の超過変領域（ＨＶＲ）配列を含んでなる抗ＥＧＦＬ７抗体：
    配列番号：１０６−１２４及びアミノ酸配列ＲＴＳＱＳＬＶＨＩＳＧＩＴＹＬＨ（配列番号：２４３）、ＲＴＳＱＳＬＶＨＩＱＧＩＴＹＬＨ（配列番号：２４４）、ＲＴＳＱＳＬＶＨＩＮＳＩＴＹＬＨ（配列番号：２４５）及びＲＴＳＱＳＬＶＨＩＮＡＩＴＹＬＨ（配列番号：２４６）から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号：１２５−１２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、配列番号：１３０−１４５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、配列番号：１４６−１５３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号：１５４−１８７及びアミノ酸配列GDINLDNSGTHYNQKFKG（配列番号：２４７）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号：１８８−１９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３。
  2. 以下の超可変領域（ＨＶＲ）配列を含んでなる抗ＥＧＦＬ７抗体：
    アミノ酸配列ＲＴＳＱＳＬＶＨＩＮＡＩＴＹＬＨ（配列番号：２４１）を含むＨＶＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＲＶＳＮＲＦＳ（配列番号：１０１）を含むＨＶＲ−Ｌ２、アミノ酸配列ＧＱＳＴＨＶＰＬＴ（配列番号：１３１）を含むＨＶＲ−Ｌ３、アミノ酸配列ＧＹＴＦＩＤＹＹＭＮ（配列番号：１０３）を含むＨＶＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＧＤＩＮＬＤＮＳＧＴＨＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号：２４２）を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＥＧＶＹＨＤＹＤＤＹＡＭＤＹ（配列番号：１０５）を含むＨＶＲ−Ｈ３。
  3. 重鎖が以下のフレームワーク配列を含む、請求項１または２に記載の抗体：
    ＦＲ−Ｈ１はＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号：１９７）を含み、ＦＲ−Ｈ２はＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＸ１を含み、Ｘ１はＩ又はＶ（配列番号：２２８）であり、ＦＲ−Ｈ３はＲＸ１ＴＸ２ＳＸ３ＤＸ４ＳＸ５Ｘ６ＴＸ７ＹＸ８ＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣを含み、Ｘ１はＦ又はＶであり、Ｘ２はＩ又はＬであり、Ｘ３はＬ、Ｒ、及びＶからなる群から選択され、Ｘ４はＫ又はＮであり、Ｘ５はＫ、Ｎ、Ｒ、及びＳからなる群から選択され、Ｘ６はＮ又はＳであり、Ｘ７はＡ、Ｌ、及びＶからなる群から選択され、そしてＸ８はＬ又はＭ（配列番号：２２９）であり、そして、ＦＲ−Ｈ４はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２００）を含む。
  4. 重鎖が以下のフレームワーク配列を含む、請求項３に記載の抗体：
    ＦＲ−Ｈ１はＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号：１９７）を含み、ＦＲ−Ｈ２はＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号：１９８）を含み、ＦＲ−Ｈ３はＲＦＴＩＳＲＤＸ１ＳＫＮＴＸ２ＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲを含み、Ｘ１はＮ又はＫであり、そしてＸ２はＡ、Ｌ、及びＶ（配列番号：２３０）からなる群から選択され、そして、ＦＲ−Ｈ４はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２００）を含む。
  5. 軽鎖が、（ａ）図２７に示される１８Ｆ７．ｖ６の可変ドメイン配列（配列番号：１９３）；及び（ｂ）図２７に示される１８Ｆ７．ｖ６ｋの可変ドメイン配列（配列番号：１９４）からなる群から選択される可変ドメイン配列を含む、請求項２に記載の抗体。
  6. 重鎖が、（ａ）図２８に示される１８Ｆ７．ｖ６の可変ドメイン配列（配列番号：１９５）；及び（ｂ）図２８に示される１８Ｆ７．ｖ６ｋの可変ドメイン配列（配列番号：１９６）からなる群から選択される可変ドメイン配列を含む、請求項２に記載の抗体。
  7. （ａ）軽鎖が、図２７に示される１８Ｆ７．ｖ６の可変ドメイン配列（配列番号：１９３）を含み、重鎖が、図２８に示される１８Ｆ７．ｖ６ｋの可変ドメイン配列（配列番号：１９５）を含む抗体；及び（ｂ）軽鎖が、図２７に示される１８Ｆ７．ｖ６の可変ドメイン配列（配列番号：１９４）を含み、重鎖が、図２８に示される１８Ｆ７．ｖ６ｋの可変ドメイン配列（配列番号：１９６）を含む抗体からなる群から選択される、請求項２に記載の抗体。
  8. 軽鎖が、図２７に示す１８Ｆ７．ｖ６ｋの可変ドメイン配列（配列番号：１９４）を含み、重鎖が、図２８に示す１８Ｆ７．ｖ６ｋの可変ドメイン配列（配列番号：１９６）を含む、請求項２に記載の抗体。
  9. 軽鎖が以下のフレームワーク配列を含む、請求項３又は４に記載の抗体：
    ＦＲ−Ｌ１はＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号：２０１）を含み、ＦＲ−Ｌ２はＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号：２０２）を含み、ＦＲ−Ｌ３はＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号：２０３）を含み、ＦＲ−Ｌ４はＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：２２１）又はＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２０４）を含む。
  10. フレームワーク配列の少なくとも一部が、ヒトコンセンサスフレームワーク配列である、請求項１又は２に記載の抗体。
  11. （ａ）ヒトκサブグループ１コンセンサスフレームワーク配列を含む抗体；及び（ｂ）重鎖ヒトサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワーク配列を含む抗体からなる群から選択される、請求項１０に記載の抗体。
  12. 前記抗体が二重特異性抗体である、請求項１から１１の何れか一に記載の抗体。
  13. 前記二重特異性抗体が血管内皮性増殖因子(ＶＥＧＦ)に結合する、請求項１２に記載の二重特異性抗体。
  14. 前記二重特異性抗体がベバシズマブ又はラニビズマブと同じＶＥＧＦエピトープに結合する、請求項１３に記載の二重特異性抗体。
  15. 請求項１ないし１４の何れか一項に記載の抗体をコードする核酸。
  16. 請求項１５に記載の核酸を含むベクター。
  17. 請求項１５に記載の核酸又は請求項１６に記載のベクターを含む宿主細胞。
  18. 請求項１ないし１４の何れか一項に記載の抗体を含有する組成物。
  19. 組成物が担体を含有する、請求項１８に記載の組成物。
  20. 薬学的組成物である、請求項１８又は１９に記載の組成物。
  21. （ａ）請求項１６に記載のベクターを適切な宿主細胞において発現させ、（ｂ）抗体を回収することを含む、抗ＥＧＦＬ７抗体の製造方法。
  22. 宿主細胞が原核生物宿主細胞及び真核生物宿主細胞からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 治療が必要である個体における腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患の治療において使用するための医薬であって、請求項１ないし１４の何れか一項に記載の抗ＥＧＦＬ７抗体を含む医薬。
  24. 癌が乳癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、膀胱癌、卵巣癌、膵癌及び肝細胞癌からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬。
  25. 細胞増殖性疾患が癌である、請求項２３に記載の医薬。
  26. 有効量の第二薬剤が個体に投与され、このとき抗ＥＧＦＬ７抗体が第一薬剤である、請求項２３ないし２５の何れか一項に記載の医薬。
  27. 第二薬剤が、他の抗体、化学療法剤、細胞障害性剤、抗血管形成剤、免疫抑制剤、プロドラッグ、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、細胞障害性放射線療法、副腎皮質ステロイド、制吐剤、癌ワクチン、鎮痛剤又は増殖阻害性剤である、請求項２６に記載の医薬。
  28. 第二薬剤が抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項２７に記載の医薬。
  29. 第二薬剤がベバシズマブである、請求項２８に記載の医薬。
  30. 第二薬剤が、抗ＥＧＦＬ７抗体の投与の前、その後又は同時に投与される、請求項２６ないし２９の何れか一項に記載の医薬。
  31. 血管新生を伴う病理学的状態を有する被験体における血管新生を低減又は阻害するための薬剤であって、請求項１ないし１４の何れか一項に記載の抗体を含む薬剤。
  32. 前記病理学的状態が腫瘍性状態及び非腫瘍性状態からなる群から選択される、請求項３１に記載の薬剤。
  33. 非腫瘍性状態が、糖尿病及び他の増殖性網膜症、未熟児網膜症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植血管新生、網膜／脈絡叢血管新生からなる群から選択される、請求項３２に記載の薬剤。
  34. 血管新生を伴う病理学的状態を有する被験体における抗血管新生剤の効率を増強するための薬剤であって、請求項１ないし１４の何れか一項の抗体を含み、前記抗体は抗血管新生剤と併用して被験体に投与され、これにより前記抗血管新生剤の阻害活性を増強する薬剤。
  35. 血管新生を伴う病理学的状態が（ａ）腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患；及び（ｂ）非腫瘍性状態からなる群から選択される、請求項３４に記載の薬剤。
  36. 非腫瘍性状態が、糖尿病及び他の増殖性網膜症、未熟児網膜症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植血管新生、網膜／脈絡叢血管新生からなる群から選択される、請求項３５に記載の薬剤。
  37. 被験体における腫瘍の灌流及び透過性を低減又は阻害するための薬剤であって、請求項１ないし１４の何れか一項に記載の抗体を含む薬剤。
  38. 前記抗体が、抗脈管形成剤と共に投与される、請求項３７に記載の薬剤。
  39. 前記抗脈管形成剤が、抗ＥＧＦＬ７抗体の投与の前、その後又は同時に投与される、請求項３４ないし３６又は３８の何れか一項に記載の薬剤。
  40. 前記抗血管形成剤が抗ＶＥＧＦ薬剤である、請求項３４ないし３６又は３７ないし３９の何れか一項に記載の薬剤。
  41. 前記抗ＶＥＧＦ薬剤が抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項４０に記載の薬剤。
  42. 前記抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブ及びラニビズマブからなる群から選択される、請求項４１に記載の薬剤。
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