JP2012523434A - エストロゲン欠乏哺乳類のためのアミリンアゴニスト化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2009年4月10日に出願された米国仮特許出願番号61/168,317の利益を主張するものであり、その全開示内容は目的によらず、引用することにより本明細書の一部とされる。
本開示は、エストロゲン欠乏哺乳類を処置するためのアミリンアゴニスト化合物の使用を含む医学分野にある。
「エストロゲン欠乏症」とは、生殖齢にある同種の典型的な健常雌よりも血中に循環しているエストロゲンが少ない哺乳類を表す。エストロゲン欠乏症は閉経、閉経前後、閉経後、卵巣機能不全、卵巣摘出、子宮摘出などによって起こり得る。エストロゲン欠乏症は一般に、ヒト女性では、エストラジオールレベルが約30またはそれ未満であり、卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルが約30またはそれを超える場合に診断が下される。閉経後の雌哺乳類は全てエストロゲン欠乏症を持つと考えられる。閉経期前後の雌哺乳類も、エストロゲンレベルの変動および卵巣機能の停止によって引き起こされるエストロゲン欠乏症を持ち得る。
の化合物またはその薬学上許容される塩
の化合物またはその薬学上許容される塩である。
の化合物またはその薬学上許容される塩である。
の化合物またはその薬学上許容される塩である。
の化合物またはその薬学上許容される塩である。
の化合物またはその薬学上許容される塩である。
配列番号40 KCNTATCVLGKLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号41 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPRTNTGSNTY
配列番号42 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPPTNTGSNTY
配列番号43 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY
配列番号44 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPPTNVGSNTY
配列番号45 KCNTATCVLGRLANFLHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号46 ACNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号47 KCNAATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号48 KCNTAACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号49 CANLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号50 イソカプロイル-STAVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号51 CSNASTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号52 CSNLATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号53 CSNLSACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号54 KCNTATCVLGRLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY
配列番号55 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSGTP
配列番号56 CSALSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号57 Ac-(Agy)SNLST(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号58 Ac-K(Agy)NTAT(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号59 イソカプロイル-STAVL(Aib)RLSQELRLQTYPRTNTGSGTP
配列番号60 イソカプロイル-STAVLG[K(For)]LSQELH[K(For)]LQTYPRTNTGSGTP
配列番号61 イソカプロイル-STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNTGSNTY
配列番号62 イソカプロイル-STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNVGSNTY
配列番号63 KCNTATCLLQQLQKLLQKLKQYPRTNTGSNTY
配列番号64 KCNTASCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号65 KCNTAVCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号66 KCNTATCVLGRLSQELHRYPRTNTGSNTY
配列番号67 KCNTATCVLGK(For)LSQELHK(For)LQTYPRTNTGSNTY
配列番号68 KCNTA(d-Thr)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号69 KCNTA(dAh)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号70 Ac-ACNTATCVLGRLSQELHK(PEG5000)LQTYPRTNTGSNTY
配列番号71 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLQTYPRTNTGSNTY
配列番号72 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLLQTYPRTNTGSNTY
配列番号73 KCNTATCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY
配列番号74 KCNTSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号75 KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号76 KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY
配列番号77 KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY
配列番号78 KCNTA(Hse)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号79 KCNTA(Ahb)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号80 KCNTA(Ahp)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号81 KCNTAT(OPO3H2)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号82 KCNTATCVLG(Orn)LSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY
配列番号83 KCNTATCVLG(Cit)LSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY
配列番号84 KCNTATCVLG(homoK)LSQELH(homoK)LQTYPRTNTGSNTY
配列番号85 L-オクチルグリシンKCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号86 N-3,6-ジオキサオクタノイル-CNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY
配列番号87 KCNTATCMLGRYTQDFHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号88 DSNLSTKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号89 KDNTATKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号90 CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号91 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(9Anc)
配列番号92 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(L-オクチルグリシン)
配列番号93 N-イソカプロイル-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号94 KCNTATCVLG(homoR)LSQELH(homoR)LQTYPRTNTGSNTY
配列番号95 FCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号96 KCNTATCVLGRLSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY
配列番号97 KCNTATCVLGRLSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY
配列番号98 ICNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号99 1-オクチルグリシン-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号100 イソカプロイル-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号101 KCNTATCVLG(Cit)LSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号102 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU)
配列番号103 イソカプロイル-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU)
配列番号104 KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSEAF
配列番号105 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPTNVGSEAF
配列番号106 KCNTATCVLGRLSRSLHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号107 KCNTATCVTHRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号108 KCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号109 CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNT
配列番号ll0 KCNTATCVLGRLSQELHRLQNFVPRTNTGSNTY
配列番号111 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSETF
配列番号112 ACDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号l13 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSKAF
配列番号114 KCDTATCVTHRLAGLLSRSQTYPRTNTGSNTY
配列番号115 KCNTATCVLGRLADALHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号116 KCNTATCVLGRLAAFLHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号117 SCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号118 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTMPRTNTGSNTY
配列番号119 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY
配列番号120 KCNTATCVLGRLNEYLHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号121 SCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号122 KCNTATCVLGRLTEFLHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号123 KCNTATCVLGRLAEFLHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号124 KCNTATCVLGRLTDYLHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号125 KCNTATCVLGRLAQFLHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号126 KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSNTY
配列番号127 KCNTATCVLGRLADFLHRFHTFPRTNTGSNTY
配列番号128 KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSGTP
配列番号129 CNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号130 KCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号131 KCNTATCVLGRLFDFLHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号132 KCNTATCVLGRLAAALHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号133 TCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号134 CSNLSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY
配列番号135 KCNTATCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY
配列番号136 CSNLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
配列番号137 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
である。
ここで、X1は、X Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Yのアミノ配列を含み、Xaa2は任意のアミノ酸または不在であり;Xaa3はAla、Gly、Ser、Aspまたは不在であり;Xaa4はAsn、Ala、Asp、Glyまたは不在であり;Xaa5はAla、Leu、ThrまたはSerであり;Xaa6はAla、SerまたはThrであり;かつ、Xaa7はAla、Ser、Val、Hse、(S)−2−アミ0(amio)−3−ヒドロキシ−メチルブタン酸(Ahb)、(2S,3R)−2−アミノ−3ヒドロキシメチルペンタン酸(Ahp)、D−Thr、Thrまたはその誘導体であり;XとYは結合を生じることができ、互いに化学的に結合して、ジスルフィド結合;アミド結合;環状ラクタムを形成し得るアルキル酸およびアルキルアミン;アルキルアルデヒドまたはアルキルハリドおよび縮合され還元されてアルキルアミン架橋もしくはイミン架橋を形成し得るアルキルアミンなどの分子内結合を形成する側鎖;または連結してアルキル結合、アルケニル結合、アルキニル結合、エーテル結合もしくはチオエーテル結合を形成し得る側鎖を有する、独立に選択される残基であり;
αらせん領域I型は、配列R1−Val Leu Xaa10 Xaa11 Leu Ser Gln Xaa15 Leu Xaa17 Xaa18 Leu Gln Thr Xaa22 Pro Xaa24 Thr Asn Thr−R1を含み、ここで、Xaa10はGlyまたはAibであり;Xaa11はLys、Arg、Orn、hArg、Cit、hLysまたはLys(for)であり;Xaa15はGluまたはPheであり;Xaa17はHisまたはAibであり;Xaa18はLys、Arg、Orn、hArg、Cit、hLys、Lys(for)、Lys(PEG5000)であり;Xaa22はTryまたはLeuであり;Xaa24はArgまたはProであり;またはR1は不在であるか、もしくは1〜4個の付加的アミノ酸を含み;かつ、
C末端テールは、配列Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32Xaa33GlyXaa35Xaa36Xaa37Xaa38を含み、ここで、Xaa28はLys、Tyrまたは不在であり;Xaa29はSer、Proまたは不在であり;Xaa30はSer、Pro、Argまたは不在であり;Xaa31はThrまたは不在であり;Xaa32はAsnまたは不在であり;Xaa33はVal、Thrまたは不在であり;Xaa35はSerまたはGluであり;Xaa36はAsn、LysまたはGlyであり;Xaa37はThr、PheまたはAlaであり;Xaa38はTyr、Phe、Proまたは不在であり;ただし、ループ領域がカルシトニンまたはカルシトニン類似体に由来し、かつ、αらせん領域がカルシトニンまたはカルシトニン類似体に由来する場合には、C末端テールの最後の位置はPro、Hyp、ホモセリン(Hse)またはHseの誘導体ではない。
ここで、ループ領域Xaa1は、X Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Yのアミノ酸配列を含み、Xaa2は任意のアミノ酸または不在であり;Xaa3はAla、Gly、Ser、Aspまたは不在であり;Xaa4はAsn、Ala、Asp、Glyまたは不在であり;Xaa5はAla、Leu、ThrまたはSerであり;Xaa6はAla、SerまたはThrであり;かつ、Xaa7はAla、Ser、Val、Hse、(S)−2−アミオ(amio)−3−ヒドロキシ−メチルブタン酸(Ahb)、(2S,3R)−2−アミノ−3ヒドロキシ−メチルペンタン酸(Ahp)、D−Thr、Thrまたはその誘導体であり;XとYは結合を生じることができ、互いに化学的に結合して、ジスルフィド結合;アミド結合;環状ラクタムを形成し得るアルキル酸およびアルキルアミン;アルキルアルデヒドまたはアルキルハリドおよび縮合され還元されてアルキルアミン架橋もしくはイミン架橋を形成し得るアルキルアミンなどの分子内結合を形成する側鎖;または連結してアルキル結合、アルケニル結合、アルキニル結合、エーテル結合もしくはチオエーテル結合を形成し得る側鎖を有する、独立に選択される残基であり;
αらせん領域II型は、配列R1−Xaa8 Xaa9 Xaa10 R Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 TNT−R1を含み、ここで、Xaa8はAlaまたはValであり;Xaa9はThr、MetまたはLeuであり;Xaa10はGln、Gly、Hisであり;Xaa12はLeuまたはThrであり;Xaa13はAla、Thr、Asn、Phe、Tyr、SerまたはThrであり;Xaa14はAsn、Arg、Ala、Asp、Glu、Gln、ThrまたはGlyであり;Xaa15はPhe、Leu、Ser、Glu、Ala、AspまたはTyrであり;Xaa16はLeuまたはAspでありXaa17はVal、His、Ser、PheまたはAibであり;Xaa18はHis、Arg、Lys、Orn、hArg、Cit、hLys、Lys(for)またはLys(PEG5000)であり;Xaa19はLeu、SerまたはPheであり;Xaa20はGlnまたはHisであり;Xaa21はThrまたはAsnであり;Xaa22はTyr、Val、Phe、LeuまたはMetであり;Xaa24はArgまたはProであり;かつ、R1は不在であるか、または1〜4個の付加的アミノ酸を含み;かつ、
C末端テールは、配列Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Xaa33 G Xaa35 Xaa36 Xaa37 Xaa38を含み、ここで、Xaa28はLys、Tyrまたは不在であり;Xaa29はSer、Proまたは不在であり;Xaa30はSer、Pro、Argまたは不在であり;Xaa31はThrまたは不在であり;Xaa32はAsnまたは不在であり;Xaa33はVal、Thrまたは不在であり;Xaa35はSerまたはGluであり;Xaa36はAsn、LysまたはGlyであり;Xaa37はThr、PheまたはAlaであり;かつ、Xaa38はTyr、Phe、Proまたは不在である。
一般的態様では、処置を必要とする哺乳類において、そのエストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物またはアミリンアゴニスト化合物を含む医薬組成物を投与することによってエストロゲン欠乏症を処置する方法が提供される。本明細書に記載されている例示的方法は、(i)エストロゲン欠乏哺乳類において肥満を処置すること;(ii)エストロゲン欠乏哺乳類において過体重を処置すること;(iii)エストロゲン欠乏哺乳類において体重を低減すること;(iv)エストロゲン欠乏哺乳類において体脂肪を低減すること;(v)エストロゲン欠乏哺乳類において除脂肪筋肉量を維持しながら体脂肪を低減すること;(vi)エストロゲン欠乏哺乳類において満腹感を増大させること;(vii)エストロゲン欠乏哺乳類において食欲を減退させること;(viii)エストロゲン欠乏哺乳類において胃内容排出を遅延させること;(ix)エストロゲン欠乏哺乳類において胃運動を低減すること;(x)雌哺乳類において卵巣摘出後の体重増加および/または体脂肪を低減すること;(xi)雌哺乳類において卵巣摘出後の肥満または過体重を処置すること;(xii)ヒト女性において閉経期の体重増加および/または体脂肪を低減すること;(xiii)ヒト女性において除脂肪筋肉量を維持しながら閉経期の体重増加および/または体脂肪を低減すること;(xiv)ヒト女性において閉経後の体重増加および/または体脂肪を低減すること;(xv)ヒト女性において除脂肪筋肉量を維持しながら閉経後の体重増加および/または体脂肪を低減すること;(xvi)ヒト女性において閉経期前後の体重増加および/または体脂肪を低減すること;(xvii)ヒト女性において除脂肪筋肉量を維持しながら閉経後の体重増加および/または体脂肪を低減すること;(xviii)ヒト女性において閉経期の肥満を処置すること;(xix)ヒト女性において閉経期前後の肥満を処置すること;(xx)ヒト女性において閉経後の肥満を処置すること;(xxi)ヒト女性において閉経期の体重増加を処置すること;(xxii)ヒト女性において閉経期前後の体重増加を処置すること;(xxiii)ヒト女性において閉経後の体重増加を処置すること;および(xxiv)エストロゲン欠乏哺乳類において脳由来神経栄養因子(Bdnf)のレベルを増大させることを含む。治療上有効な量は好ましくは、哺乳類において少なくともアミリンアゴニスト化合物の最小の治療上有効な血漿レベルをもたらす。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC
(ここで、28番のXaaはQまたは不在である)(配列番号3)
VPIWRVQDDTKTLIKTIVTRISDISHMQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLASSKSCPLPQARALETLESLGGVLEASLYSTEVVALSRLQGALQDMLRQLDLSPGC(配列番号15)
VPICKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQRVTGLDFIPGLHPLLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVVQISNDLENLRDLLHLLAASKSCPLPQVRALESLESLGVVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLRQLDLSPGC
(ここで、28番のXaaはQまたは不在である)(配列番号16)
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISH-Xaa-XaaSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC
(ここで、27番のXaaはTまたはAであり;28番のXaaはQまたは不在である)(配列番号2)
VPIQKVQSDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLTLSQMDQTLAIYQQILINLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLAFSKSCHLPLASGLETLESLGDVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号17)
VPIHKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSARQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQILTSLPSQNVLQIAHDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTRGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号4)
ISIEKIQADTKTLTKTIITRIIQLSTQNGVSTDQRVSGLDFIPGNQQFQNLADMDQTLAVYQQILSSLPMPDRTQISNDLENLRSLFALLATLKNCPFTRSDGLDTMEIWGGIVEESLYSTEVVTLDRLRKSLKNIEKQLDHIQG(配列番号18)
21残基N末端シグナル配列を含むカモノハシ・レプチンの全長配列は次の通り:
MRCILLYGFLCVWQHLYYSHPISIEKIQADTKTLTKTIITRIIQLSTQNGVSTDQRVSGLDFIPGNQQFQNLADMDQTLAVYQQILSSLPMPDRISNDLENLRSLFALLATLKNCPFTRSDGLDTMEIWGGIVEESLYSTEVVTLDRLRKSLKNIEKQLDHIQG(配列番号19)
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号1)
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC(配列番号6)
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLEFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC(配列番号5)
実施形態1 処置を必要とする哺乳類においてエストロゲン欠乏症を処置する方法であって、エストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
下記の実施例は単に例示を目的とし、本開示または特許請求の範囲を限定するものではない。
アミリン受容体結合アッセイ、すなわち、膜に結合されたアミリン受容体と特異的に結合する化合物の能力を測定する競合アッセイは、米国特許第5,686,411号(例えば、実施例18)に記載されており、その開示内容は引用することにより本明細書の一部とされる。このアッセイに用いられる膜調製物の好ましい供給源は、側座核および周囲領域に由来する膜を含む前脳基底部である。アッセイされる化合物は、これらの受容体調製物との結合をめぐって1251 Bolton Hunterラット・アミリンと競合する。結合量(B)をリガンド濃度の対数の関数としてプロットした競合曲線を、4パラメーターロジスティック方程式に対する非線形回帰(Inplot program; GraphPAD Software, San Diego, Calif.)またはDeLeanらのALLFITプログラム(ALLFIT, Version 2.7 (NIH, Bethesda, Md. 20892))による分析を用い、コンピューターによって分析する。Munson and Rodbard, Anal. Biochem. 107:220-239 (1980)。
ヒラメ筋におけるアミリンアゴニスト化合物の生物活性のアッセイは、その開示内容が引用することにより本明細書の一部とされる米国特許第5,686,411号(例えば、実施例19)に記載されている方法を用いて行うことができ、そこでは、アミリンアゴニスト活性をインスリンにより刺激されるグリコーゲン合成の阻害を測定することによって評価することができる。要するに、例示的方法は、12時間絶食させた雄ウィスターラットから調製したヒラメ筋帯を含む。これらの筋肉の腱を連結した後、ステンレス製のクリップにつなぐ。筋肉帯を、3.5ml Krebs−Ringer重炭酸バッファー、7mM N−2−ヒドロキシエチル−ペペラジン−N’−2−エタン−硫酸、pH7.4および5.5mMピルビン酸塩の入ったエルレンマイヤーフラスコ中でプレインキュベートする。フラスコを密封し、19:1(v/v)比のO2およびCO2ガスを絶えず送る。振動水浴内で、この媒体中、37℃で30分間、筋肉のプレインキュベーションを行った後、筋肉帯を、[U−14C]グルコース(0.5μCi/ml)およびインスリン(100μU/ml)を加えた同一の媒体(ピルビン酸塩は除く)の入った同様のバイアルに移す。これらのフラスコを密封し、1時間のインキュベーションのうち最初の15分間に再びガスを送り込む。インキュベーション期間の終了時に、筋肉をブロットし、液体窒素中で急速冷凍する。インキュベーション媒体中の乳酸塩濃度は分光光度の測定により決定することができ、グリコーゲンにおける[U−14C]グルコースの組み込みを測定することができる。
材料および方法
雌肥満傾向ラット(n=36;CRLCD−OP、Charles River, Wilmington, MA)をおよそ4か月間、32%kcal/脂肪精製高脂肪食(D12366B、Research Diets, New Brunswick, NJ)で予め太らせ、このモデルにおいて肥満を誘導した。次に、ラットの体重を合わせ(平均体重311±4g)、両側卵巣摘出手術(OVX;n=24)または偽手術(SHAM;n=12)のいずれかを施した。ラットをおよそ3週間放置して手術から回復させ、回復1週間後にOVX群のコホート(n=12)にエストロゲン補充を開始した(OVX+E;4日おきに落花生油中2μgβ−エストラジオール(Sigma-Aldrich, St Louis, MO)を皮下に)。手術後およそ3週間目に、各群の半数に、ビヒクル(無菌水中50%ジメチルスルホキシド)またはラット・アミリン(50μg/kg/d、Amylin Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA)のいずれかを28日間送り出す単一の浸透圧ミニポンプ(Alzetモデル2ML4; Durect Corporation, Cupertino, CA)を移植した。食物摂取および体を毎週測定した。体成分を−1日目および最終日にNMR(Echo Medical Systems, Houston, TX)により測定した。28日目に過剰用量のイソフルランによって動物を安楽死させ、心血液を採集した。
偽処置雌ラット(SHAM)では、ラット・アミリン(配列番号15)の持続的注入(50μg/kg/日、4週間間)は、5.1±1.1%の持続的なビヒクル補正体重減少を誘導し(図1A)、この用量および時点での雄DIOラットにおけるこれまでの研究と一致していた。12匹の両側卵巣摘出(OVX)雌ラットの群では、ラット・アミリン(配列番号15)の持続的注入(50μg/kg/日、4週間)は11.2±1.1%の持続的体重減少を誘導したが、OVXラットにおける同用量のアミリンの体重減少の誘導は−11.2±1.1%であった(2〜4週間目でSHAMに対してp<0.001;図1B)。4週間ラット・アミリン(配列番号15)(50μg/kg/日)の持続的注入投与に加えて、4日おきに2μg(SC)の用量での17−βエストラジオールの持続的注入で処置した12匹のOVXラットの第2群(OVX−E)は、6.3±1.6%の持続的体重減少を誘導し(3〜4週目でOVX群に対してp<0.01;いずれの時点でもSHAMに対してns;図1C);従って、OVXラットにおけるエストロゲンの補充(OVX+E)は、エストロゲンを投与しなかったOVXラットにおいて見られたアミリン注入による効果を排除した。
SHAM、OVXおよびOVX+Eラットのセットをもう1つ作出するために、雌肥満傾向ラットを実施例3で上記したように処置した。各群のラットにビヒクルか、または下記のアミリンアゴニスト:50μg/kg/日の配列番号20、2μg/kg/日の配列番号137、もしくは5μg/kg/日の配列番号142のうち1つのいずれかを投与した。図4A、4Bおよび4Cに示される結果は、これらの各供試アミリンアゴニストはOVXラットに投与した場合、SHAMラットに投与した場合に見られる体重減少に比べて、高いか同等の体重減少を示す(データ点の標準偏差を考慮)。従って、実施例3に記載されている所見と一致して、これらの例示的アミリンアゴニストは少なくともエストロゲン欠乏症に関連する典型的な体重増加を弱め、さらには、エストロゲン欠乏症の状態において、正常なエストロゲンレベルを持つSHAM対照(SHAM contrils)に比べて高い体重減少さえ惹起することができる。
アミリン注入によって誘導された高い体重減少はOVXラットにおける代謝の改善と関連している
材料および方法
OVX状態においてアミリンにより媒介される体重減少に対する感受性の明確な増強をさらに特徴付けるために、処置期間1〜4日の間にビヒクルまたはアミリンで処置したSHAMまたはOVXラットの代謝をモニタリングした。
代謝チャンバー内での期間中、各群の体重変換は、SHAM−ビヒクルで9.8±4.7g;SHAM−アミリンで5.4±3.0g;OVX−ビヒクルで9.2±5.4g;OVX−アミリンで6.4±1.4gであった(群間で有意さは無かった)。これらの初期の時点では、体重はベースラインから有意にかけ離れてはいなかった。本発明者らは、本試験期間、代謝率(VO2として)、基質利用(RQとして)およびX軸における身体活動(光線のとぎれとして)を連続的にモニタリングすることができる。代謝率は、SHAM処置DIO雌ラットにおいては、アミリン投与によって変化せず、雄DIOラットの代謝におけるアミリンの効果(15)と一致していた。しかしながら、OVX手術は、明期および暗期の双方でVO2を有意に低下させた(図5Aおよび5B)。OVX−ビヒクル対照は、SHAM−ビヒクル群およびSHAM−アミリン群の双方に比べて低いVO2を示した。OVX雌に対するアミリンの投与は、SHAM群に比べ、VO2を有意に増加させたが、代謝率は低いままであった(図5B)。RQ値はSHAM動物でアミリンの投与によって有意に引き下げられ(図5Cおよび5D)、脂肪利用の優先性を示唆する。OVX手術は、両SHAM群よりもRQに増加をもたらしたが、アミリン処置はまたこのOVX状態においてRQを引き下げ、明期では、RQはSHAM−アミリン群のRQをさらに超えて引き下げた(図5D)。明期では、群間で身体活動に差は無かったが、活性が総じて著しく高かった暗期では、SHAM状態およびOVX状態の双方でアミリン処置が高い活性と関連していた(図5Eおよび5F)。これらのことを考え合わせると、OVXはSHAM対照と比較した場合に代謝率の低下および脂肪利用の優先性の低下に関連しており、OVX雌へのアミリン投与は、代謝率および脂肪酸化、ならびに身体活動の増加を含む、このモデルにおいて見られる、総じて高い体重減少の一因であると思われる代謝促進結果を示した。
エストロゲン欠乏肥満ラットにおけるアミリンにより媒介される過大な体重減少の基礎にある中枢機構
材料および方法
急性アミリン投与後のDIOエストロゲン欠乏ラットにおけるニューロン活性化の評価
20匹の雌ラットに、上記の実施例に記載されているようにOVXまたは偽手術のいずれかを施した。2週間回復させた後、明期に入って2時間目の最初に、動物にアミリン(10μg/kg IP;Peptisyntha, Torrance, CA;OVXもSHAMもn=5)または生理食塩水(OVXもSHAMもn=5)を注射した。2時間後、ラットに全身麻酔をかけ、生理食塩水、次いで冷4%PFAを潅流させた。組織を一晩、後固定し、30%スクロース中で24時間、凍結保護を行った。脳をドライアイス上で凍結させ、凍結ミクロトームにて、5系列の30μm厚切片を取る切片化まで−80℃で保存した。
代謝分析後、SHAM−ビヒクル、SHAM−アミリン、OVX−ビヒクルおよびOVXアミリンラット(各群n=6)、をホームケージに戻し、ポンプ移植後5〜12日目に、1日2回、12時間空けてブロモデオキシウリジン(BrdU;75mg/kg)のi.p.注射を行った。14日目に動物にイソフルランで全身麻酔をかけ、生理食塩水、次いで冷4パラホルムアルデヒドを潅流させた。脳を一晩、後固定し、30%スクロース中で24時間、凍結保護を行った後、ドライアイス上で凍結させ、切片化まで−80℃で保存した。凍結ミクロトームにて、5系列の30ミクロン厚切片を取った。
まず、SHAMラットに対するOVXラットの脳幹のc−Fosを調べた。APにおいてはアミリン処置群間(OVX=90±4細胞、SHAM=71±5細胞)またはビヒクル処置群間(OVX=3±1細胞、SHAM=2±1細胞)に、NTSにおいてはアミリン処置群間(OVX=30±1細胞、SHAM=34±2細胞)またはビヒクル処置群間(OVX=4±1細胞、SHAM=1±0細胞)に有意差は無かった。従って、SHAMラットに対するOVXの、アミリン後に見られる体重減少および食物摂取の差はアミリンシグナル伝達の短期の増大とは相関せず、むしろ、経時的に進展する長期機構によって媒介される。
エストロゲン欠乏ラットにおけるアミリンの改善された有効性のメディエーターとしてのレプチン感受性のアミリン依存的増大に関する役割の検討
材料および方法
痩せ型または肥満型の糖尿病ZDFラットへのアミリン注入
肥満型糖尿病雌ZDFラット(Charles River Laboratories)を32%kcal/脂肪精製食でおよそ6週間維持し、10週齢時に2つの体重対応群へ選別した。1つの群に両側卵巣摘出(n=12)または偽手術(n=12)を施した。術後2週間目に、各手術群の半数に、ビヒクルまたはラット・アミリン(50μg/kg/d)のいずれかを28日間送り出す単一の浸透圧ミニポンプ(Alzetモデル2ML4; Durect Corporation)を移植した。痩せ型(平均体重226±3g)ZDF対照(Charles River)は標準的な実験用齧歯類飼料(LM−485、5%kcal/脂肪;Harlan Teklad)で維持し、体重対応群に選別し、ビヒクル(n=9)またはラット・アミリン(50μg/kg/d;n=9)のいずれかを28日間送り出す単一の浸透圧ミニポンプ(Alzetモデル2ML4; Durect Corporation)を移植した。両研究とも、食物摂取および体重を毎週モニタリングし、ベースライン時と終了時に、NMR(Echo Medical Systems)を用いて体成分を評価した。28日後、ラットを過剰用量のイソフルランで安楽死させ、心血液を採集した。
末端血漿インスリン(Crystal Chem Inc., Downer's Grove, IL)およびレプチン、総アディポネクチンおよび総グレリン(Millipore, Billerica, MD)レベルは、市販のELISAを用いて測定した。血漿グルコース、トリグリセリドおよび総コレステロールレベルは、オリンパス・バイオアナライザー(Olympus America Diagnostics, Center Valley, PA)を用いて測定した。血漿アミリンレベルは、内部IEMAを用いて測定した。
OVX状態は、体重ならびに体脂肪量および対応する血漿レプチンレベルを著しく増大させることが知られている。OVXラットにおける過大な体重減少が少なくとも一部には、OVX術後の末梢レプチンレベルの上昇に感受性のあるアミリンによるものであるかどうか調べるため、肥満かつ非機能的レプチン受容体による糖尿病であるZDFラットへのアミリン注入の効果を調べた。SHAM ZDFラットへの持続的アミリン注入は、28日間、体重を有意に減少させなかった(図9A)。同用量でのOVXZDFラットへのアミリン注入は、他の全ての群に比べて体重を有意に減少させた(図9A)。しかしながら、体重生値の変化を分析したところ、これらの差はOVX術後のZDFラットの著しい体重増加によるとことが大きいことが明らかになった。従って、アミリン薬理学は実際の体重減少をそれほど誘導せず、むしろ、OVX ZDFラットの体重増加を有意に弱めるものであった(図9C)。体重増加傾向はアミリンで処置されたOVX ZDFラットでさえ明白であり、それらは4週間後にSHAM−ビヒクル対照に比べて有意に大きな体重増加を示した(図9C)。体重の変化は食物摂取の抑制と関連があった(図9E)。アミリンはSHAM ZDFラットの体重を減少させずに、4週間後の食物摂取をビヒクル対照に比べて抑制したが、OVX ZDF−ビヒクルラットは1〜4週に他の全てのラットよりも多い食物を消費した(図9E)。ZDF OVXラットはまた、有意に高い脂肪量を示し、これはアミリン投与により弱められ、除脂肪量の減少と一致していた(図9G)。
摂食行動および全体的なエネルギーの恒常性に対するエストロゲンシグナル伝達の影響は長年広く知られていた(1、2)。食物摂取を弱め、体重を減少させるというエストロゲン自体の特異な作用に加え、実験的に誘導されたエストロゲン欠乏症は過食および有意な体重増加をもたらす(1、3、21)。OVXにより媒介される肥満は脂肪組織、特に内臓脂肪の著しい増加と関連し(4)、エストロゲンが局部的脂肪沈着に影響を及ぼし得ると提案されている(22)。エストロゲンまたはエストロゲンの不在がこのように明白なエネルギーバランスへの効果を媒介する機構が多くの研究の主題となっている。包括的な体重制御がシグナル伝達経路の複数の収束、推定されるエネルギー貯蔵の短期および長期シグナルの組み込みによって調節される(23)という認識の高まりは、エストロゲンシグナル伝達がその効果を媒介するために1以上のレベルでこれらの系とオーバーラップしている可能性があることを暗示する。エストロゲンの状態がNPY(10、11)、レプチン(4、7)およびCCK(5、6)などのエネルギーバランスの重要なレギュレーターに対する感受性を変化させるという所見は、この仮説を追認する。満腹感シグナルとしての膵臓ペプチドアミリンの役割を裏付ける証拠が蓄積され続けているが(13、15)、アミリンにより媒介される食物摂取および体重調節に対するエストロゲンの影響はまだ探求されていない。
配列番号1
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysはジスルフィド結合によって連結され;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号2
CNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY
ここで、1Cysおよび6Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号3
KCNTATCATQRLANFLIRSSNNLGAILSSTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号4
KCNTATCATQRLANFLIRSSNNLGAVLSPTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号5
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILSSTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号6
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILPSTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号7
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSPTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号8
KCNTATCATQRLTNFLVRSSHNLGAALSPTDVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号9
KCNTATCATQRLTNFLVHSSHNLGAALLPTDVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号10
KCNTATCATQRLTNFLVHSSHNLGAALSPTDVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号11
CNTATCATQRLTNFLVHSSHNLGAALSPTDVGSNTY
ここで、1Cysおよび6Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号12
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu Arg His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Thr Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val Gly Ser Asp Thr Tyr
ここで、2Cysおよび7Cysはジスルフィド結合によって連結され;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号13
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu Ile Arg Ser Ser Asn Asn Leu Gly Ala Ile Leu Ser Pro Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr
ここで、2Cysおよび7Cysはジスルフィド結合によって連結され;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号14
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu Val Arg Thr Ser Asn Asn Leu Gly Ala Ile Leu Ser Pro Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr
ここで、2Cysおよび7Cysはジスルフィド結合によって連結され;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号15
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu Val Arg Ser Ser Asn Asn Leu Gly Pro Val Leu Pro Pro Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr
ここで、2Cysおよび7Cysはジスルフィド結合によって連結され;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号16
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu Val Arg Ser Ser Asn Asn Leu Gly Pro Val Leu Pro Pro Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr
ここで、2Cysおよび7Cysはジスルフィド結合によって連結され;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号17
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu Val Arg Ser Ser Asn Asn Leu Gly Pro Val Leu Ser Pro Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr
ここで、2Cysおよび7Cysはジスルフィド結合によって連結され;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号18
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Thr Asn Phe Leu Val Arg Ser Ser His Asn Leu Gly Ala Ala Leu Leu Pro Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr
ここで、2Cysおよび7Cysはジスルフィド結合によって連結され;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号19
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Thr Asn Phe Leu Val Arg Ser Ser Asn Asn Leu Gly Ala Ala Leu Leu Pro Thr Lys Val Gly Ser Asn Thr Tyr
ここで、2Cysおよび7Cysはジスルフィド結合によって連結され;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号20
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号21
CNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY
ここで、1Cysおよび6Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号22
KCNTATCATQRLANFLVRSSNNFGPILPPTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号23
CNTATCATQRLANFLVRSSNNFGPVLPPTNVGSNTY
ここで、1Cysおよび6Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号24
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号25
KCNTATCATQRLANFLIHSSNNFGPILPPTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号26
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNLGPVLPPTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号27
KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPILPPTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号28
KCNTATCATQRLANFLIHSSNNLGPILPPTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号29
CNTATCATQRLANFLIHSSNNLGPILPPTNVGSNTY
ここで、1Cysおよび6Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号30
KCNTATCATQRLANFLIRSSNNRGPVLPPTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号31
KCNTATCATQRLTNFLVRSSHNLGPALPPTDVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号32
KCNTATCATQRLANFLVRSSNNFGPILPSTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号33
CNTATCATQRLANFLVRSSNNFGPILPSTNVGSNTY
ここで、1Cysおよび6Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号34
KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPILPSTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号35
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNLGPVLPSTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号36
CNTATCATQRLANFLVHSSNNLGPVLPSTNVGSNTY
ここで、1Cysおよび6Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号37
KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPSTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号38
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPSTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号39
KCNTATCATQRLTNFLVRSSHNLGAILPPTDVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号40
KCNTATCVLGKLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号41
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号42
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPPTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号43
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号44
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPPTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号45
KCNTATCVLGRLANFLHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号46
ACNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号47
KCNAATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号48
KCNTAACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号49
CANLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号50
イソカプロイル-STAVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号51
CSNASTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号52
CSNLATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号53
CSNLSACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号54
KCNTATCVLGRLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号55
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSGTP
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Proは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号56
CSALSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、1Cysおよび6Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号57
Ac-(Agy)SNLST(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、C末端Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号58
Ac-K(Agy)NTAT(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、C末端Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号59
イソカプロイル-STAVL(Aib)RLSQELRLQTYPRTNTGSGTP
ここで、C末端Proは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号60
イソカプロイル-STAVLG[K(For)]LSQELH[K(For)]LQTYPRTNTGSGTP
ここで、C末端Proは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号61
イソカプロイル-STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNTGSNTY
ここで、C末端Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号62
イソカプロイル-STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNVGSNTY
ここで、C末端Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号63
KCNTATCLLQQLQKLLQKLKQYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号64
KCNTASCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号65
KCNTAVCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号66
KCNTATCVLGRLSQELHRYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、29Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号67
KCNTATCVLGK(For)LSQELHK(For)LQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、C末端Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号68
KCNTA(d-Thr)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号69
KCNTA(dAh)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号70
Ac-ACNTATCVLGRLSQELHK(PEG5000)LQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号71
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、35Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号72
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、35Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号73
KCNTATCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号74
KCNTSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号75
KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号76
KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号77
KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号78
KCNTA(Hse)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号79
KCNTA(Ahb)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号80
KCNTA(Ahp)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号81
KCNTAT(OP03H2)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号82
KCNTATCVLG(Orn)LSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号83
KCNTATCVLG(Cit)LSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号84
KCNTATCVLG(homoK)LSQELH(homoK)LQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号85
L-オクチルグリシンKCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号86
N-3,6-ジオキサオクタノイル-CNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号87
KCNTATCMLGRYTQDFHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号88
DSNLSTKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号89
KDNTATKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号90
CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、1Cysおよび6Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、31Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号91
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(9Anc)
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号92
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(L-オクチルグリシン)
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号93
N-イソカプロイル-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号94
KCNTATCVLG(homoR)LSQELH(homoR)LQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号95
FCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号96
KCNTATCVLGRLSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号97
KCNTATCVLGRLSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号98
ICNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号99
1-オクチルグリシン-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号100
イソカプロイル-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号101
KCNTATCVLG(Cit)LSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号102
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU)
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号103
イソカプロイル-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU)
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号104
KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSEAF
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Pheは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号105
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPTNVGSEAF
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Pheは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号106
KCNTATCVLGRLSRSLHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号107
KCNTATCVTHRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号108
KCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号109
CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNT
ここで、1Cysおよび6Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、30Thrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号ll0
KCNTATCVLGRLSQELHRLQNFVPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号111
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSETF
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Pheは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号112
ACDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号113
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSKAF
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Pheは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号114
KCDTATCVTHRLAGLLSRSQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号115
KCNTATCVLGRLADALHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号116
KCNTATCVLGRLAAFLHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号117
SCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号118
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTMPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号119
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号120
KCNTATCVLGRLNEYLHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号121
SCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号122
KCNTATCVLGRLTEFLHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号123
KCNTATCVLGRLAEFLHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号124
KCNTATCVLGRLTDYLHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号125
KCNTATCVLGRLAQFLHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号126
KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号127
KCNTATCVLGRLADFLHRFHTFPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号128
KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSGTP
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Pheは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号129
CNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号130
KCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号131
KCNTATCVLGRLFDFLHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号132
KCNTATCVLGRLAAALHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号133
TCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号134
CSNLSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号135
KCNTATCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号136
CSNLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号137
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号138
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILPPTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号139
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILSPTNVGSNTY
ここで、2Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、37Tyrは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号140
CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP
ここで、1Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Proは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号141
CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP
ここで、1Cysおよび7Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Proは場合によりアミド化されていてもよい。
配列番号142
HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGKCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
ここで、44Cysおよび49Cysは場合によりジスルフィド結合によって連結されていてもよく;かつ、32Proは場合によりアミド化されていてもよい。
Claims (99)
- 処置を必要とする哺乳類においてエストロゲン欠乏症を処置する方法であって、エストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- エストロゲン欠乏哺乳類において肥満を処置する方法であって、エストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- エストロゲン欠乏哺乳類において過体重を処置する方法であって、エストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- エストロゲン欠乏哺乳類において体重を低減する方法であって、エストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- エストロゲン欠乏哺乳類において体脂肪を低減する方法であって、エストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- エストロゲン欠乏哺乳類において除脂肪筋肉量を維持しながら体脂肪を低減する方法であって、エストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- エストロゲン欠乏哺乳類において除脂肪筋肉量を維持しながら体重および/または体脂肪を低減する方法であって、エストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- エストロゲン欠乏哺乳類において体重を維持する方法であって、エストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- エストロゲン欠乏哺乳類において胃内容排出を遅延させる方法であって、エストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- エストロゲン欠乏哺乳類において胃運動を低減する方法であって、エストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- エストロゲン欠乏哺乳類において食欲を減退させる方法であって、エストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- エストロゲン欠乏哺乳類において満腹感を増大させる方法であって、エストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- 雌哺乳類において卵巣摘出後の体重増加を低減する方法であって、エストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- 雌哺乳類において卵巣摘出後の肥満および/または過体重を処置する方法であって、エストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- 雌哺乳類において閉経期の体重増加および/または体脂肪を低減する方法であって、閉経期の雌哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- 雌哺乳類において除脂肪筋肉量を維持しながら閉経期の体重増加および/または体脂肪を低減する方法であって、閉経期の雌哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- 雌哺乳類において閉経後の体重増加および/または体脂肪を低減する方法であって、閉経後の雌哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- 雌哺乳類において除脂肪筋肉量を維持しながら閉経後の体重増加および/または体脂肪を低減する方法であって、閉経後の雌哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- 雌哺乳類において閉経期前後の体重増加および/または体脂肪を低減する方法であって、閉経期前後の雌哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- 雌哺乳類において除脂肪筋肉量を維持しながら閉経期前後の体重増加および/または体脂肪を低減する方法であって、閉経期前後の雌哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- 雌哺乳類において閉経期の肥満または過体重を処置する方法であって、閉経期の雌哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- 雌哺乳類において閉経後の肥満または過体重を処置する方法であって、閉経後の雌哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- 雌哺乳類において閉経期前後の肥満または過体重を処置する方法であって、閉経期前後の雌哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- Bdnfレベルの増大を必要とするエストロゲン欠乏哺乳類においてBdnfレベルを増大させる方法であって、Bdnfレベルの増大を必要とするエストロゲン欠乏哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- Bdnfレベルの増大を必要とする哺乳類においてBdnfレベルを増大させる方法であって、Bdnfレベルの増大を必要とする哺乳類に治療上有効な量のアミリンアゴニスト化合物を投与することを含む、方法。
- 有効量のレプチンまたはレプチン類似体を投与することをさらに含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量のメトレレプチンを投与することをさらに含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量のGLP−1受容体アゴニストもしくはその類似体;PYYもしくはその類似体;GIPもしくはその類似体;またはCCKもしくはその類似体を投与することをさらに含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- GLP−1受容体アゴニストがGLP−1(7−37)またはエキセンディン4である、請求項28に記載の方法。
- 哺乳類がヒト女性である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が式(I)の化合物である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が式(II)の化合物である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が式(III)の化合物である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が式(IV)の化合物である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が式(V)の化合物である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が式(VI)の化合物である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が配列番号1〜139のいずれか1つのアミノ酸配列またはその薬学上許容される塩を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が配列番号1〜139のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が配列番号1〜11、20〜39、138および139のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が配列番号1〜11、20〜39、138および139のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が配列番号20のアミノ酸配列またはその薬学上許容される塩を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が配列番号40〜137のいずれか1つのアミノ酸配列またはその薬学上許容される塩を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が配列番号40〜137のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が配列番号137のアミノ酸配列を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が哺乳類に末梢投与される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が哺乳類に非経口投与される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が哺乳類に皮下投与される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が哺乳類に静脈内投与される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が哺乳類に筋肉内投与される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が哺乳類に動脈内投与される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が哺乳類に鼻腔投与される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物がアミリン受容体結合アッセイにおいて約200またはそれ未満のIC50を有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物がアミリン受容体結合アッセイにおいて約100またはそれ未満のIC50を有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物がアミリン受容体結合アッセイにおいて約50またはそれ未満のIC50を有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物がヒラメ筋検査において約20またはそれ未満のEC50を有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物がヒラメ筋検査において約15またはそれ未満のEC50を有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物がヒラメ筋検査において約5またはそれ未満のEC50を有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物がペプチド、炭水化物、糖、ポリエチレングリコール、アルブミン、脂肪酸、ポリアミノ酸、デキストラン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、N−(2−ヒドロキシプロピル)−メタクリルアミド、またはその2つ以上の組合せと結合されている、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物がペプチド、炭水化物、糖、ポリエチレングリコール、アルブミン、脂肪酸またはポリアミノ酸と結合されている、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- ペプチドがエキセンディン、エキセンディン類似体、GLP−1、GLP−1類似体、CCK、CCK類似体、PYY、PYY類似体、GIPまたはGIP類似体である、請求項58または59に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が1つ、2つ、3つまたは4つのアミノ酸残基でグリコシル化されている、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳類にホルモン補充療法が施されない、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳類が閉経期前後である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳類が閉経期である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳類が閉経後である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳類が卵巣機能不全であるか、または卵巣摘出(overectomy)もしくは子宮摘出を受けている、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト女性が約30またはそれ未満のエストラジオールレベルおよび約30またはそれを超える卵胞刺激ホルモンレベルを有する、請求項30のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物の治療上有効な量が1μg〜5mgである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物の治療上有効な量が1μ/日〜5mg/日である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物の治療上有効な量が1μg/週〜5mg/週である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物の治療上有効な量が1μg/月〜5mg/月である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物の治療上有効な量が10μg〜3mgである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物の治療上有効な量が10μg/日〜3mg/日である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト類似体の治療上有効な量が10μg/週〜3mg/週である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト類似体の治療上有効な量が10μg/月〜3mg/月である、請求項25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物の治療上有効な量が50μg〜2mgである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物の治療上有効な量が50μg/日〜2mg/日である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物の治療上有効な量が50μg/週〜2mg/週である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物の治療上有効な量が50μg/月〜2mg/月である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物の治療上有効な量が100μg〜1mgである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物の治療上有効な量が100μg/日〜1mg/日である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト類似体の治療上有効な量が毎日一用量または分割用量で投与される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト類似体の治療上有効な量が100μg/週〜1mg/週である、請求項1〜60のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト類似体の治療上有効な量が100μg/月〜1mg/月である、請求項1〜60のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト類似体の治療上有効な量が少なくともアミリンアゴニスト化合物の治療上有効な最小血漿レベルをもたらす、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が式(VII)の化合物である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が式(VIII)の化合物である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が式(IX)の化合物である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が式(X)の化合物である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物がヒト・アミリンアミノ酸配列の断片、ラットアミノ酸配列の断片、サケ・カルシトニンアミノ酸配列の断片、ヒト・カルシトニン配列の断片またはその2つ以上の組合せを含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が(a)ループ領域;(b)αらせんループI型;および(c)C末端テールを含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が(i)アミリンペプチド断片および(ii)カルシトニンペプチド断片を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンがヒト・アミリンまたはラット・アミリンであり、カルシトニンがヒト・カルシトニンまたはサケ・カルシトニンである、請求項92に記載の方法。
- 哺乳類が糖尿病を有している、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 血糖管理の改善を必要とするエストロゲン欠乏哺乳類において血糖管理を改善することをさらに含む、請求項1〜14および94のいずれか一項に記載の方法。
- 血糖管理を改善する方法が血糖値を低下させるまたはヘモグロビンA1c(HbA1c)値を低減する方法である、請求項95に記載の方法。
- 血糖管理の改善を必要とする閉経期、閉経後または閉経期前後の雌哺乳類において血糖管理を改善することをさらに含む、請求項15〜24および94のいずれか一項に記載の方法。
- 血糖管理を改善する方法が血糖値を低下させるまたはヘモグロビンA1c(HbA1c)値を低減する方法である、請求項97に記載の方法。
- アミリンアゴニスト化合物が配列番号142のアミノ酸配列またはその薬学上許容される塩を含む、請求項1〜98のいずれか一項に記載の方法。
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