JP2012522006A - 腎疾患の治療のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】1
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2009年3月26日に出願された米国仮特許出願第61/211,051号に対する優先権を主張する。
本発明を理解しやすくするために、いくつかの用語及び語句を以下に定義する。
の化合物として記載され、ここで、R1は低級アルキルであり、R2は水素又は低級アルキルであり、R3及びR4は、各々独立に、水素、低級アルキルハロ、ニトロ、トリフルオロメチル又は低級アルコキシであり、R5及びR6は、各々独立に、水素もしくは低級アルキルであるか又はR5及びR6は、窒素原子とともに、ピロール−1−イル、ピペリジノもしくはモルホリノ環を形成し、R7は水素又は低級アルキルであり、Alk1及びAlk2は、各々独立に、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルキレンであり、かつXはオキサ又はチア、及び治療的に許容されるその酸付加塩である。上記の化合物は利尿薬であり、これらは降圧作用も有する。これらを単独で又は他の利尿薬とともに使用し得る。これらの化合物を含む薬学的組成物及びこれらの化合物を調製するプロセスも記載されている。
タンパク尿とは、尿中に過剰な血清タンパク質が存在することを指す。タンパク尿を引き起こすと考えられる3つの主な機構があり、これらは、1)糸球体疾患;2)血清中のタンパク質の量の増加による溢流性タンパク尿;及び3)近位尿細管(ファンコーニ)での低再吸収である。タンパク尿は簡単な尿検査で診断されることが多いが、尿が薄い場合、この検査は、ネフローゼ域のタンパク尿ですら偽陰性を生じる可能性がある。試験紙上の試薬であるブロモフェノール・ブルーがアルブミンに極めて特異的であるため、尿中のタンパク質がグロブリン又はベンス・ジョーンズタンパク質から主に構成されている場合にも偽陰性は起こり得る。従来、尿試験紙によるタンパク質検査は、タンパク質電気泳動の具体的な要求に応じて、24時間採尿検査におけるタンパク質の総量、及び異常グロブリンを測定することで定量される。あるいは、尿中のタンパク質濃度をスポット尿試料中のクレアチニンレベルと比較することもある。これは、タンパク質/クレアチニン比(PCR)と呼ばれる。タンパク尿は、>45mg/mmolのタンパク質:クレアチニン比(これは、>30mg/mmolのアルブミン:クレアチニン比と等価である)と定義することができ、非常に高レベルのネフローゼ症候群の場合、PCRは>100mg/mmolである。
インダパミドは、チアジド、ループ利尿薬、炭酸脱水酵素阻害剤及びカリウム保持性利尿薬[例えば、トリアムテレン、アミロリド又はアルドステロン受容体拮抗薬(例えば、スピロノラクトン及びエプレレノン)]という部類に属する利尿薬とは異なる独特の構造を有する利尿薬である。インダパミドの米国商標名はロゾール(Lozol)である。インダパミドは、米国以外ではナトリリックスとして市販されている。インダパミドは、インドリンという降圧薬/利尿薬の部類に属している。その分子は、極性のあるスルファモイルクロロベンズアミド部分と脂溶性のメチルインドリン部分の両方を含む。これは、チアジド環系を有さず、かつスルホンアミド基を1つしか含まないという点でチアジドとは化学的に異なっている。インダパミドの化学名は、4−クロロ−N−(2−メチル−1インドリニル)−3−スルファモイルベンズアミドである。
アルドステロンレベル上昇の心血管系に対する有害作用が記載されており(Hollenberg(2004) Kidney Int.66:1−9,その全体が参照により本明細書に組み込まれる)、アルドステロンがこの経路の下流の標的であるので、ACEI又はARB剤を用いたレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系(RAAS)の阻害によって、アルドステロン放出が十分に損なわれると広く考えられた。しかしながら、RAAS阻害は、使用される用量とは無関係に起こる「アルドステロンエスケープ」現象のために、アルドステロンレベルを一過性にしか低下させず(Sato et al.(2003) Am.J.Hypertens.16:781−788;その全体が参照により本明細書に組み込まれる)、この「アルドステロンエスケープ」現象には、腎症を有する全2型糖尿病患者の40%もが侵される可能性がある(Sato et al.(2003) Hypertension 41:64−68;その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。この機構は、不十分なACE阻害とアルドステロン放出をもたらす多数の経路の存在とに関係している可能性がある。Schjoedtらは、ロサルタン1日100mgが約3分の1の対象において最初の数カ月間だけアルドステロンを抑制し、その後、血漿アルドステロンがベースライン値にまで戻ることを、腎症を有する1型糖尿病患者で示した(Schjoedt et al.(2004) Diabetologia 47:1936−1939;その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。これらの患者におけるアルドステロンエスケープは、約9カ月間にわたってアルドステロンエスケープを経験していない3分の2の患者と比較して、GFRの低下速度の倍加を伴った(Schjoedt et al.(2004) Diabetologia 47:1936−1939;その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。Yonedaらは、バルサルタンやカンデサルタンの場合に、糖尿病対象の約22%を侵す、同様の「エスケープ」を観察した(Yoneda et al.(2007) Am.J.Hyperten.20:1329−1333;その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。したがって、これらの薬剤単独によるRAAS遮断がアルドステロンの有害作用を消失させるには不十分であることが明白である。
文字通り点のねじれ(twisting of points)を意味するトルサード・ド・ポワントは、等電位線の周囲のQRS群の振幅の段階的な変化とねじれを特徴とする多形性心室頻拍(VT)の独特の形態である。心室性不整脈(torsade)は、先天性又は後天性であり得るQT間隔の延長と関連がある。これは通常、自然に収まるが、頻繁に再発し、悪化して持続性のVT及び心室細動になることもある。
i.糖尿病
本発明は、例えば、耐糖能異常、インスリン感受性異常、インスリン産生異常を伴う糖尿病又は糖尿病関連状態の対象の治療における用途を見出す。このような状態及び疾患状態としては、真性糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、シンドロームX、インスリン抵抗症候群、リーベン症候群、CHAOS、及び栄養不良関連真性糖尿病が挙げられる。このような患者は、以下に記載するような、腎機能障害や腎疾患の発症率と重症度の増加の危険に曝され、かつ/又はそれらの増加を経験する。
本発明のいくつかの実施形態は、糖尿病患者性腎症における用途を見出す。キンメルスティール−ウィルソン症候群及び結節性糸球体腎炎としても知られる糖尿病性腎症は、腎臓糸球体の毛細血管の血管症によって引き起こされる進行性腎疾患である。これは、ネフローゼ症候群とびまん性糸球体硬化症を特徴とする。これは、長期にわたる真性糖尿病が原因であり、多くの西欧諸国において、透析の第1の適応症である。
本発明のいくつかの実施形態は、肝不全の患者における用途を見出す。肝不全とは、肝臓が正常な生理機能の一部としてのその正常な合成及び代謝機能を果たすことができないことである。2つの形態として、急性肝不全と慢性肝不全が挙げられる。急性肝不全では、肝性脳症(混乱、昏迷及び昏睡)が、肝機能障害の最初の症状(例えば、黄疸)の4週間以内に生じる。慢性肝不全は通常、肝硬変(それ自体、限定するものではないが、過剰なアルコール摂取、B型肝炎、C型肝炎、又は自己免疫、遺伝的原因及び代謝の原因(例えば、鉄もしくは銅の過剰摂取又は非アルコール性脂肪肝疾患)をはじめとする因子によって引き起こされる)との関連で生じる。
本発明のいくつかの実施形態は、多くの異なる疾患及び状態によって生じ得る高血圧の患者における用途を見出す。高血圧は、血圧が上昇する慢性的な病状である。これはまた、高い血圧と呼ばれるか、又はHT、HTNもしくはHPNと省略される。「高血圧」という語は、それだけで、通常は全身性動脈性高血圧を指す。高血圧は、本態性(原発性)又は二次性のいずれかとして分類することができる。本態性又は原発性高血圧は、医学的原因が不明であることを示す。二次性高血圧は、高い血圧が、腎疾患又は腫瘍(例えば、副腎腺腫もしくは褐色細胞腫)などの、別の状態の結果であることを示す。2003年のアメリカ心臓協会分類によって、正常血圧、前高血圧、高血圧(ステージI及びII)、ならびに孤立性収縮期高血圧を定義するための血圧基準が推奨されており、孤立性収縮期高血圧は、高齢者の間で頻発する。これらの測定は、2回以上の外来診察時に適切に測定された、座って行なわれた血圧測定の平均値に基づいている。50歳を超える高齢者では、血圧が、一貫して、少なくとも140mmHg(収縮期)又は90mmHg(拡張期)である場合、高血圧が存在するとみなす。様々な薬剤が、高血圧(収縮期及び/又は拡張期高血圧)のコントロールに使用されており、例えば、インダパミドは収縮期高血圧に有効である。
特定の実施形態では、本発明の方法は、その重い症状が肺水腫である鬱血性心不全(CHF)の治療における用途を見出す。CHFは、心臓が血液循環を適切に維持することができないポンプ機能の平衡失調である。CHFは、右心室不全及び左心室不全として分類することができる。右心室不全が全身静脈圧の上昇を引き起こすのに対し、左心室不全は、大動脈や全身循環への前向きの流入が低下することで二次的に起こる。さらに、心不全は、収縮機能障害と拡張機能障害に細かく分けることができる。収縮機能障害が、収縮障害のある拡張型左心室を特徴とするのに対し、拡張機能障害は、弛緩する能力及び血液を受け取りかつ押し出す能力に障害のある正常又は無傷の左心室で生じる。ニューヨーク心臓協会のCHFの機能分類では、クラスIは、通常の身体活動が症状によって制限されない患者を表す。クラスIIは、通常の身体活動が、疲労、呼吸困難、又は他の症状をもたらすときに生じる。クラスIIIは、通常の身体活動の著しい制限を特徴とする。クラスIVは、安静時の又は任意の身体活動による症状によって定義される。CHF及び/又は肺水腫は、冠動脈疾患(例えば、左心室筋の損失に続発するもの)、進行中の虚血、拡張期の心室コンプライアンスの低下、高血圧、心臓弁膜症、先天性心疾患、他の心筋症、心筋炎、感染性心内膜炎、妊娠、及び甲状腺機能亢進症によって引き起こされ得る。CHFは、多くの場合、心虚血又は不整脈、心感染症又は心外感染症、肺動脈塞栓、肉体的ストレス又は環境ストレス、薬物療法の変更もしくは服薬不履行、無分別な食事(dietary indiscretion)、又は医原性の容量過負荷によって引き起こされる。
特定の実施形態では、本発明の方法は、皮膚の下に、又は1以上の体腔に体液が異常に蓄積することである浮腫の治療における用途を見出す。全身に広がる浮腫の原因は、多臓器における及び末梢における浮腫を引き起こすことがある。例えば、重症心不全(例えば、上記のような、CHF)は、肺水腫、胸水症、腹水症及び末梢浮腫を引き起こすことがあり、これらの結果の最後のものは、それほど深刻でない原因から生じることもある。臓器特異的な浮腫の種類としては、脳浮腫、肺水腫、胸水症、角膜浮腫、眼窩周囲浮腫、皮膚浮腫、粘液水腫、足浮腫、及びリンパ浮腫が挙げられる。
多くの疾患は、血液を濾過する腎臓内の小さな単位である糸球体を攻撃することによって、腎機能を侵す。糸球体疾患には、種々の遺伝的及び環境的な原因を有する多くの状態が含まれるが、これは2つの主なカテゴリー、すなわち、糸球体腎炎(この場合、老廃物と余分な体液を血液から分離するフィルターの役割を果たす腎臓の膜組織の炎症がある)及び糸球体硬化症(この場合、腎臓内の小さい血管の瘢痕化と硬化がある)に分類される。糸球体腎炎と糸球体硬化症の原因は異なるが、これらは両方とも腎不全を引き起こす可能性がある。
タンパク尿関連状態(例えば、腎機能障害)の解消又は予防は、大きな臨床的課題である。本発明の組成物及び方法は、併用療法のアプローチを効果的に施すことによって、この問題を改善する手段を提供する。しかしながら、従来の併用療法を本発明の組成物と組み合わせて利用し得ることに留意すべきである。例えば、本発明のいくつかの実施形態では、インドリン剤と抗アルドステロン剤とを含む併用療法を、従来の治療の前に、後に、又はこれらと組み合わせて使用し得る。
A/B/A、B/A/B、B/B/A、A/A/B、B/A/A、A/B/B、B/B/B/A、B/B/A/B、
A/A/B/B、A/B/A/B、A/B/B/A、B/B/A/A、B/A/B/A、B/A/A/B、B/B/B/A、
A/A/A/B、B/A/A/A、A/B/A/A、A/A/B/A、A/B/B/B、B/A/B/B、B/B/A/B。
本発明は、特定の投薬量のインドリン剤(例えば、インダパミド)と抗アルドステロン剤(例えば、スピロノラクトン)に限定されない。併用療法投薬形態のいくつかの実施形態を表2に示す。いくつかの実施形態では、抗アルドステロン剤と最大1.25mgのインダパミドの組合せは、限定するものではないが、顕著な腎疾患もしくは心不全を伴わない高血圧;肝不全に伴う腹水症;及び/又は軽度の心不全をはじめとする特定の疾患状態及び/又は状態の治療の主な適応となる。いくつかの実施形態では、抗アルドステロン剤と2.5〜5mgインダパミドの組合せは、限定するものではないが、ステージ3〜5の慢性腎疾患に伴う浮腫もしくは高血圧、及び/又は中程度もしくは重度の心不全に伴う浮腫もしくは高血圧をはじめとする疾患及び/又は状態の治療に用いられる。
抗アルドステロン剤と組み合わせたインダパミドの抗タンパク尿作用
以下の症例研究は、米国カリフォルニア州サウスロサンゼルスのマーティン・ルーサー・キングJr.マルチサービス外来診療所の糖尿病腎臓病専門クリニック(Diabetes and Nephrology specialty clinics at Martin Luther King Jr.Multi−Service Ambulatory Clinic in South Los Angeles,CA,USA)で観察された。
チアジド様利尿薬メトラゾンとスピロノラクトンとの組合せによってタンパク尿は低下しない
ステージ4〜5の慢性腎疾患の患者で効果的な2つのチアジド様利尿薬は、メトラゾンとインダパミドである。本発明のいくつかの実施形態を開発する過程で、メトラゾンとスピロノラクトンとの組合せではなく、インダパミドとスピロノラクトンとの組合せが、タンパク尿を低下させることができることが思いがけなく発見された。以下の症例研究は、メトラゾンとスピロノラクトンによる併用療法がタンパク尿を低下させることができないことを示している。
インダパミドとスピロノラクトンの組合せによる高尿酸血症の緩和
症例1.77歳のナイジェリア人男性には、5年間の糖尿病と高血圧の既往歴があった。以下は、経時的な臨床及び実験プロファイルである。
糖尿病性腎症におけるアルブミン尿のさらなるコントロールのためのインダパミド+スピロノラクトン併用療法対チアジド利尿薬の臨床研究
微量アルブミン尿又は顕性アルブミン尿が確認されている幅広い糖尿病対象において、一定の血圧(BP)目標を標的としながらタンパク尿を低下させることに対する、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)又はアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)治療に追加したときの、インダパミド−スピロノラクトン組合せ対ヒドロクロロチアジド(HCTZ)の効力を比較するために、6カ月間の前向き非盲検無作為化予備研究を記載する。対象は、米国カリフォルニア州サウスロサンゼルスのマーティン・ルーサー・キングJr.マルチサービス外来診療所の糖尿病腎臓病専門クリニックから動員される。MLK−MACCは、約70%のヒスパニックと25%のアフリカ系アメリカ人からなるサウスロサンゼルスのスラム街の、所得が低くかつ教育水準が低い個人の巨大コミュニティとして機能している。1型又は2型糖尿病と、微量アルブミン尿又は顕性アルブミン尿の確かな証拠(少なくとも2回の連続した測定で尿クレアチニン1g当たり30mg以上)とを有する男性又は女性の成人対象で、ACE阻害剤又はARB剤で既に治療を受けている者を登録する。
包含:
・年齢18〜70歳(18歳と70歳を含む)
・1型真性糖尿病又は2型真性糖尿病と診断されている
・最短で1週間、最長で6カ月間の間隔をおいて行なわれた少なくとも2回の連続的な測定で、微量アルブミン尿(尿クレアチニン1グラム当たり≧30mg)又は顕性アルブミン尿(尿クレアチニン1グラム当たり≧300mg)が確認されている
・安定した用量(すなわち、少なくとも1カ月間、用量の変更が行なわれていない)のACEI又はARB剤のいずれかによる過去の治療
・ベースライン収縮期BP≧130mmHg又は拡張期BP≧80mmHg
・少なくとも30mL/分の確立されたGFR
・HbA1cレベル<10.0%
・ACEIとARB剤の両方を用いた治療に対する何らかの禁忌又は既知の不耐性がある対象
・チアジド、インダパミド、又はスピロノラクトンを用いた治療に対する禁忌又は不耐性がある対象
・平均して≧160mmHgの収縮期BP又は≧100mmHgの拡張期BP
・現在の用量のACEI又はARBで***性低血圧の症状がある対象
・糖尿病性又は高血圧性腎症以外の原因(例えば、糸球体腎炎、閉塞性尿路疾患など)に帰せられる腎機能障害の既知の病歴又は臨床的な疑い
・血清カリウムレベル<3.0mEq/L、又は>6.0mEq/L;ナトリウムレベル>150mEq/L、カルシウムレベル>11.5mg/dL、活発な痛風の既往歴、頻繁な痛風発作、又は尿酸レベル>10mg/dL
・ACRの信頼できるベースライン評価を提供するように安全かつ効果的にウォッシュアウトすることができないインダパミド、チアジド又はカリウム保持性利尿薬を現在服用している対象
主要転帰:朝の尿試料から得られた、尿クレアチニン1グラム当たりの尿タンパク質のmgの比として表される、アルブミン−クレアチニン比(ACR)のベースラインからの変化
・収縮期血圧及び拡張期血圧
・血清クレアチニン、及びMDRD式と血清シスタチンCレベルの両方に基づく推定GFR(eGFR)
・血清Na+、K+、Ca++、尿酸レベル
・高感受性C反応性タンパク質(hsCRP)、インターロイキン−6(IL−6)、酸化LDL(oxLDL)
・臨床的有害事象
ベースライン評価:スクリーニングには、病歴、バイタルサイン及び人体測定、CBC、完全な化学検査パネル(電解質、BUN、血清クレアチニン、MDRD式と血清シスタチンCとに基づく推定GFR、肝トランスアミナーゼ、カルシウム、尿酸を含む)、HbA1c、空腹時脂質プロファイル、通常の尿検査、及びスポット尿試料に基づく尿アルブミン−クレアチニン比(ACR)の測定が含まれる。このスクリーニングに基づいて適格であることが明らかになった対象は、確認のために、1週間以内にACRが繰り返し行なわれるべきである(又はそれまで、過去6カ月以内にACR測定が行なわれた)。
a導入期間中の訪問の頻度及び臨床検査は、ブドウ糖及び脂質の上昇の重症度によって、治験責任医師の裁量で予定が決められてもよい。導入期間は、合計で3カ月を超えてはならない。
b導入期間を必要としない対象については、スクリーニングで得られるパラメータをベースライン測定値として代用してもよい。
c出産の可能性のある女性に対してのみ
データは、包括解析(ITT)パラダイムと完了した対象のみからなる評価可能例のみの解析(PP)パラダイムの両方によって解析する。ITT解析については、試験を完全な形で完了することができない無作為化対象由来のデータを、無作為化後の分かっている最後の値に基づく前回の観測値を代入する(last−value−carried−forward)(LVCF)アプローチを用いて代入する。非正規分散を適切な方法を用いて変換するか又は同等のノンパラメトリック検定を用いて解析する。
Claims (13)
- 対象におけるタンパク尿、アルブミン尿、ナトリウム貯留、低カリウム血症、高カリウム血症、高尿酸血症、脂質異常症、及び高血糖症からなる群から選択される状態を治療するためのインドリンと抗アルドステロン剤とを含む併用療法の使用。
- 対象におけるタンパク尿、アルブミン尿、ナトリウム貯留、低カリウム血症、高カリウム血症、高尿酸血症、脂質異常症、及び高血糖症からなる群から選択される状態を治療又は予防するためのインドリンと抗アルドステロン剤とを含む併用療法の使用であって、
a)タンパク尿、アルブミン尿、ナトリウム貯留、低カリウム血症、高カリウム血症、高尿酸血症、脂質異常症、及び高血糖症からなる群から選択される状態を患っているか又はそのような状態の危険に曝されている対象を用意することと、
b)インドリンと抗アルドステロン剤とを含む前記併用療法を提供することと、
c)タンパク尿、アルブミン尿、ナトリウム貯留、低カリウム血症、高カリウム血症、高尿酸血症、脂質異常症、及び高血糖症からなる群から選択される状態に関連する利益を測定することと、を含む使用。 - 対象におけるインスリンシグナル伝達障害、真性糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、シンドロームX、インスリン抵抗症候群、リーベン症候群、CHAOS、栄養不良関連真性糖尿病、糖尿病性腎症、腎症、糸球体疾患、肝疾患、腎疾患、膜性糸球体腎炎、重症心不全、ネフローゼ症候群、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、IgA腎症、アルポート症候群、急性溶連菌感染後糸球体腎炎(PSGN)、細菌性心内膜炎、HIV誘導性腎症、糸球体硬化症、巣状分節状糸球体硬化症(FSGS)、膜性腎症(膜性糸球体症)、肥満、微小変化型疾患(MCD)、心不全、高血圧、肝不全、急性腎不全、慢性腎疾患、鬱血性心不全、タンパク尿腎疾患、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、アミロイド症、及び薬物誘導性腎疾患からなる群から選択される疾患を治療するためのインドリンと抗アルドステロン剤とを含む併用療法の使用。
- 対象における血清カリウムレベルの恒常性、血清尿酸レベルの恒常性、正常な心室リズム、及び正常なQT間隔からなる群から選択される状態を促進するためのインドリンと抗アルドステロン剤とを含む併用療法の使用。
- インドリンと抗アルドステロン剤とを含む組成物。
- 前記インドリンがインダパミドである、請求項5に記載の組成物又は請求項1、2、3、もしくは4に記載の使用。
- 前記抗アルドステロン剤が、アルドステロン受容体遮断薬及びアルドステロン合成の阻害剤からなる群から選択される、請求項1、2、3、もしくは4に記載の使用又は請求項5に記載の組成物。
- 前記アルドステロン受容体遮断薬が、スピロノラクトン及びエプレレノンからなる群から選択される、請求項7に記載の組成物又は使用。
- 前記インドリン及び前記抗アルドステロン剤が、単一の送達ビヒクル中で同時投与されるよう製剤化されている、請求項1、2、3、もしくは4に記載の使用又は請求項5に記載の組成物。
- 前記単一の送達ビヒクルが経口投与用に製剤化されている、請求項9に記載の組成物又は使用。
- 前記併用療法が2以上の送達ビヒクルにより提供される、請求項1、2、3、又は4に記載の使用。
- タンパク尿の予防又は軽減、ナトリウム利尿の促進、及び高血圧の予防又は軽減からなる群から選択される機能を有する薬剤をさらに含む、請求項5に記載の組成物又は請求項1、2、3、もしくは4に記載の併用療法。
- 前記薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗レニン剤、エンドセリン拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、酸化窒素供与体、神経節遮断薬、αメチルドーパ、α2遮断薬及び抗炎症剤からなる群から選択される、請求項12に記載の組成物又は使用。
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CN103120715B (zh) * | 2013-02-01 | 2015-02-04 | 广州中医药大学第二附属医院 | 一种用于制备防治局灶性肾小球硬化症药物的中药组合物 |
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US10780097B2 (en) * | 2018-07-02 | 2020-09-22 | Corcept Therapeutics, Inc. | Use of cortisol in assessment and prophylactic treatment of hypokalemia associated with glucocorticoid receptor modulator treatment of Cushing's syndrome patients |
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US20220338744A1 (en) * | 2019-09-27 | 2022-10-27 | Cardiorenal | Overall loop system |
CN112773877A (zh) * | 2021-01-29 | 2021-05-11 | 成都中医药大学附属医院 | 一种治疗糖尿病肾病蛋白尿的药物组合物及其制备方法和用途 |
CN112773871A (zh) * | 2021-01-29 | 2021-05-11 | 江阴市中医院 | 一种清化健脾方及用于制备预防结直肠腺瘤术后复发的药物的用途 |
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55500245A (ja) * | 1978-05-08 | 1980-04-24 | ||
CN1524523A (zh) * | 2003-09-17 | 2004-09-01 | 启东盖天力药业有限公司 | 含吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂和螺内酯的复方降压制剂 |
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---|---|---|---|---|
CA2212713A1 (en) * | 1995-02-10 | 1996-08-15 | G.D. Searle & Co. | Combination of angiotensin converting enzyme inhibitor and side-effect-reduced amount of aldosterone antagonist |
HUP0104249A3 (en) * | 1998-11-06 | 2002-06-28 | G D Searle & Co Chicago | Pharmaceutical composition for combination therapy of angiotensin converting enzyme inhibitor and aldosterone antagonist for reducing morbidity and mortality from cardiovascular disease |
EP1758605A4 (en) * | 2004-05-14 | 2009-07-22 | Univ North Carolina | PROUROGUANYLIN AS THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC AGENTS |
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JPS55500245A (ja) * | 1978-05-08 | 1980-04-24 | ||
CN1524523A (zh) * | 2003-09-17 | 2004-09-01 | 启东盖天力药业有限公司 | 含吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂和螺内酯的复方降压制剂 |
JP2007230869A (ja) * | 2004-04-05 | 2007-09-13 | Takeda Chem Ind Ltd | アルドステロン受容体拮抗剤 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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