JP2012521395A - 抗癌化合物、この調製およびこの治療的使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、抗癌薬として使用できるニコチンアミド誘導体に関する。

Description

本発明は、新規抗癌誘導体、これらを含有する組成物および特に抗癌剤としてのこの治療的使用に関するものである。本発明は、これらの化合物の調製方法および中間生成物の幾つかにも関するものである。

ＷＯ９９／３１０６４は、式（Ａ）の化合物について記載し：

式中、Ａは特にアルキレン基を表し、ここでメチレン単位は、アミド単位−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_３−に隣接しないいずれの位置においてもＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、ＳＯまたはＳＯ_２フラグメントによって置換することができる。Ｄは、少なくとも３個の炭素原子を含有するアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基を表し、ここで１から３個のメチレン単位がＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、ＳＯまたはＳＯ_２フラグメントによって置換され得る。Ｇは特に基−（ＣＲ_９Ｒ_１０）_ｍ−Ｒ_８を表し、ここでｍは０または１であり、Ｒ_９およびＲ_１０は水素原子またはアルキル基を表すことができ、Ｒ_８は、アラルキル基またはおそらく１から３個のヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ）を含有する単環式または２環式もしくは３環式芳香族基である、芳香族基もしくは芳香族複素環基を表す。Ｒ_８は：ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ（−Ｏ−アルキル）、アリールオキシ（−Ｏ−アリール）、メルカプト（−ＳＨ）、アルキルチオ（−Ｓ−アルキル）、アリールチオ（−Ｓ−アリール）、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、カルボキシアルキル（−アルキル−ＣＯＯＨ）、カルボキシアルケニル（−アルケニル−ＣＯＯＨ）、アルコキシカルボニル（−ＣＯＯアルキル）、ニトロ（−ＮＯ_２）、アミノ（−ＮＨ_２）、アミノアルキル（−アルキル−ＮＨ_２）、モノアルキルアミノ（−ＮＨアルキル）、ジアルキルアミノ（−Ｎ（アルキル）_２）によって場合により置換され得る。本出願は、２個のピリジン核の一方に−ＣＨ＝ＣＨ−基を、また他方のピリジン核に−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ_２基および−ＮＲ_１Ｒ’_１基をも含む本発明の化合物について記載も提案もしていない。

国際公開第９９／３１０６４号

使用した定義
本発明の状況では：
・「ハロゲン原子」という用語は：フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味することを意図する；
・「アルキル基」という用語は：アルカンから水素原子を除去することによって得られた、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１−の１から６個の炭素原子（好都合には１から４個の炭素原子）を含有する飽和脂肪族炭化水素ベース基を意味することを意図する。アルキル基は、直鎖または分枝であり得る。一例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基およびヘキシル基が参照され得る；
・「アルキレン基」という用語は：アルカンの２個の水素原子を、前記アルカンの２個の異なる炭素原子から除去することによって得られた、分子式−ＣＨ_２ｎ−の２価基を意味することを意図する；
・「アルコキシ基」という用語は：アルキル基が上で定義した通りである−Ｏ−アルキル基を意味することを意図する；
・「シクロアルキル」基という用語は：３から８個の炭素原子を含有し、すべての炭素原子が環式構造に関与している環式アルキル基を意味することを意図する。一例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が参照され得る；
・「ヘテロシクロアルキル基」という用語は：環に関与して、環を形成する炭素原子に連結された少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含むシクロアルキル基を意味することを意図する。一例として、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはＮ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルピペラジニル基、アゼパニル基、チオモルホリニル基、１−オキソ−チオモルホリニル基および１，１−ジオキソ−チオモルホリニル基が参照され得る。

第一の態様により、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物である：

式中：
・ＺおよびＺ’は、ＮまたはＣＨを表し；
・Ｗは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−ＣＨ_２ＣＨ_２−基を表し；
・Ｒ_１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基またはフェニル基を表し；
・Ｒ’_１は、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し；
・Ｒ_２は、
−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基を表し；
−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し；
○ 前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、１個以上のヒドロキシル基または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基で場合により置換され、
○ 前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、−ＮＲ_ａＲ_ｂ基で場合により置換され, 前記−ＮＲ_ａＲ_ｂ基中Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ_４−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ_４−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−Ｓ（Ｏ）_ｑ（ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨもしくは基−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）を場合により含み、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシもしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から選択される１個以上の置換基で場合により置換され、複数の置換基の場合は互いに同じでも異なっていてもよく；
・Ｒ_３は、水素原子またはフッ素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基または−ＮＲ_ｃＲ_ｄ（ここでＲ_ｃおよびＲ_ｄは、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表す。）から選択される、ピリジン核の少なくとも１個の置換基を表す。

ＺおよびＺ’は、ＮまたはＣＨを表す。さらに詳細には、ＺおよびＺ’はそれぞれ、ＮおよびＣＨ；ＣＨおよびＣＨまたはＮおよびＮを表すことができる：

Ｒ_１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、またはフェニル基を表す。Ｒ’_１は、水素原子基または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す。さらに詳細には、Ｒ’_１は水素原子を表す。Ｒ_１および／またはＲ’_１は、表１に記載したものから選択され得る。

Ｒ_２は、
−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基またはシクロペンチル基を表し；
−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し；
○ 前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、１個以上の−ＯＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、例えばメトキシ基、で場合により置換され、
○ 前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、−ＮＲ_ａＲ_ｂ基で場合により置換され, 前記−ＮＲ_ａＲ_ｂ基中Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ_４−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ_４−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−Ｓ（Ｏ）_ｑ（ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨもしくは基−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）（ｑはより詳しくは１または２を表す。）を場合により含む。

Ｒ_ａおよびＲ_ｂによって形成されたヘテロシクロアルキル基は例えば、ピロリジニル基（

）、ピペリジニル基（

）、ピペラジニル基（

）またはＮ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルピペラジニル基（

）、アゼパニル基（

）、チオモリホリニル基（

）、１−オキソ−チオモルホリニル基（

）、または１，１−ジオキソ−チオモルホリニル基（

）であり得る。

Ｒ_ａおよびＲ_ｂによって形成されたヘテロシクロアルキル基は、−ＯＨ；（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ：例えばメトキシ；（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル：例えばメチルから選択される、置換基が複数あるときには同一であり得るまたは相互に異なり得る、１個以上の置換基によって場合により置換され得る。それゆえ置換されたヘテロシクロアルキルは、３−ヒドロキシピペリジニル、（

）、４−ヒドロキシピペリジニル（

）、４−メトキシピペリジニル（

）、シス−３，５−ジメチルピペリジニル（

）、またはシス−２，６−ジメチル−ピペリジニル（

）基であり得る。

ピリジン核は、水素原子またはフッ素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基または−ＮＲ_ｃＲ_ｄ（ここでＲ_ｃおよびＲ_ｄは、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表す。）から選択される、１から４個の置換基Ｒ_３を含み得る。好ましくは、Ｒ_３はピリジン核の位置５および／または６にある。好ましくは、置換基Ｒ_３の数は１に等しく、および／またはＲ_３は、下に表すように、ピリジン核の位置５または６にある：

Ｒ_３は、なおさらに好ましくは、位置６にある。好ましくは、Ｒ_３は、水素原子または−ＮＨ_２を表す。

Ｗは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−ＣＨ_２ＣＨ_２−基、特に−（ＣＨ_２）_ｍ−基を表し、ｍは１から６の整数である。

式（Ｉ’）の下位基が区別され：

式中、Ｒ_１は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、Ｒ_２は、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが相互に独立して水素原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、またはこれらが結合される窒素原子と共に、環内に−Ｓ（Ｏ）_ｑ基（ｑ＝０、１または２）または−ＮＨ−基もしくは−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−基を場合により含む、（Ｃ_４−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲ_ａＲ_ｂ基によって場合により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、Ｒ_３は、ピリジン核の位置５または６に位置する、水素原子または上で定義したような−ＮＲ_ｃＲ_ｄ基を表し、ｍは１から６の整数である。

ピリジン核の２重結合は、Ｅ型またはＺ型であり得る。好ましくは、２重結合はＥ型である。

本発明の化合物は、例示された化合物を含めて、塩基のまたは酸との付加塩の形で存在することができる。このような付加塩も本発明の一部である。これらの塩は好都合には、医薬的に許容される酸によって調製されるが、例えば化合物を精製または単離するために有用である他の酸の塩も本発明の一部である。本発明による化合物は、水和物または溶媒和物の形、即ち水の１個以上の分子とのまたは溶媒との会合または組み合わせの形でも存在し得る。このような水和物および溶解和物も、本発明の一部である。

化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含み得る。従って、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形で存在し得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体ならびにこの混合物も本発明の一部である。

第二の態様により、本発明の主題は、本発明の化合物をおよび反応中間体の幾つかをも調製する方法である。

式（Ｉ）の化合物の調製
これらの化合物は、スキーム１に従って調製することができる。

スキーム１

ステージ（ｉ）において、Ｐ_１とＰ_２との間で薗頭カップリングを行ってＰ_３を得る。Ｈａｌはハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素）を表し、ＡＬＫは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン基、特に−（ＣＨ_２）_ｍ−基を表し、ＰＧはアミン官能基保護基、例えばＢＯＣを表し、ＵはＯＨまたは塩素などのハロゲン原子を表す。カップリングは塩基性媒体による溶媒中にて、（酸化状態（０）または（ＩＩ）の）パラジウム錯体の存在下で行われる。パラジウム錯体は例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）またはビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり得る。

銅（Ｉ）クロリドなどの銅（Ｉ）塩は概して、パラジウム錯体の共触媒として要求される。しかし最近、ある触媒系、例えばＴＨＦ中のＰｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３、またはＥｔ_３Ｎの系は銅塩を必要としないことが発見された（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，３６７９）。

触媒系が酸素に感受性であるときには触媒系を保存するために、脱酸素された媒体中で方法を行うことが好ましい。

カップリングは、例えばＫ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｅｔ_３Ｎ、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｂａ（ＯＨ）_２、ＮａＯＨ、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｃｓ_２ＣＯ_３などであり得る塩基性媒体の存在下で行われる。カップリングは極性溶媒、例えばＤＭＦの混合物中で行われ得る。温度は５０から１２０℃である。ある場合での反応時間は、非常に長くなり得る（実施例１の条件を参照）。

薗頭カップリング（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．のスキーム１）および操作条件のさらなる詳細事項ならびに使用できるパラジウム錯体、銅塩および塩基は：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００７，１０７（３），８７４；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００７，４８，７１２９−７１３３；Ｋ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ ｉｎ「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，１９９８，ｅｄｓ．：Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎｇ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＩＳＢＮ ３−５２７−２９４２１−Ｘに見出される。

ステージ（ｉｉ）では、−Ｃ≡Ｃ−結合が水素添加される。固体担体に被着された金属触媒、例えばパラジウム（例えばＰｄ／Ｃ）の存在下で水素を使用することができる。水素添加は、例えば室温にて、パラジウム担持木炭の存在下で約１気圧の圧力下で水素を用いて、約２０から３０分間の期間にわたって行われ得る。例えば実施例１．５の条件を参照。−ＣＨ_２ＣＨ_２−結合を与えるために−Ｃ≡Ｃ−結合を水素添加する他の技法が存在し、当業者に公知である。

ステージ（ｉｉｉ）では、Ｐ_４は、ＰＧがＢＯＣを表すときに例えば酸性媒体中での処理によって脱保護される。

ステージ（ｉｖ）では、酸（Ｕ＝ＯＨ）またはアシルハライド（Ｕ＝Ｂｒ、ＣｌまたはＦ）のどちらかであるＰ_５およびＰ_６を反応させる（アミド化反応）。Ｕが酸を表すとき、アミド化は好都合には、酸活性化剤（「カップリング剤」としても公知である。）、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（即ちＢＯＰ、ＣＡＳ Ｎｏ．５６６０２−３３−６、Ｃａｓｔｒｏ，Ｂ．，Ｄｏｒｍｏｙ，Ｊ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ １９７５，１６，１２１９も参照）または（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）の存在下で行うことができる。

スキーム１の変形によって、水素添加ステージと脱保護ステージの２つを反対にすることも可能である。

Ｐ_１の調製
スキーム２

Ｐ_８は、酸Ｐ_７から開始して、式Ｒ_１Ｒ’_１ＮＨのアミンによる一置換によって得られる。脂肪族または脂環式アミンの場合、反応は室温にて、およびアルコールもしくは水などのプロトン性溶媒中で、またはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で行うことができる（実施例１．１も参照）。アニリンの場合、例えばＬｉＨＭＤＳ（（（ＣＨ_３）_３Ｓｉ）_２ＮＬｉ）などの強塩基を添加して、反応を高温条件下で行う。ＦＲ ２９１７４１２の１４−１５ページにはＺ＝ＮおよびＺ’＝ＣＨの場合に一置換について記載されているが、他のＺ／Ｚ’にも適用することができる。

Ｚ＝Ｎ、Ｚ’＝ＣＨ：Ｐ_７は、２，６−ジハロニコチン酸、例えば市販されている２，６−ジクロロニコチン酸である；
Ｚ＝Ｎ、Ｚ’＝Ｎ：Ｐ_７は、２，４−ジハロピリミジンカルボン酸、例えば市販されている２，４−ジクロロピリミジンカルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．３７１３１−８９−８）である；
Ｚ＝ＣＨ、Ｚ’＝ＣＨ：Ｐ_７は、２，４−ジハロ安息香酸、例えば市販されている２，４−ジクロロ安息香酸（ＣＡＳ Ｎｏ．５０−８４−０）である。

ＺおよびＺ’がどちらもＮを表し、Ｈａｌが塩素原子を表す場合、Ｐ_８も、市販の化合物エチル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシラートから開始して得ることができる：

スキーム３
続いて酸官能基に変換されるエステル官能基を使用するスキーム３は、Ｚ＝ＮおよびＺ’＝ＣＨの場合にも適用される：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０００，４８（１２），１８４７−１８５３の条件（表１および２の反応）を参照。Ｐ６
Ｐ_１は、Ｐ_８の酸から開始して、アミンＲ_２ＮＨ_２またはこのアミンの塩、例えば塩酸塩を使用するアミド化によって得られる。アミド化は好都合には、酸活性化剤（カップリング剤とも呼ばれる。）、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（即ちＢＯＰ、ＣＡＳ Ｎｏ．５６６０２−３３−６、Ｃａｓｔｒｏ，Ｂ．，Ｄｏｒｍｏｙ，Ｊ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ １９７５，１６，１２１９も参照）の存在下で行うことができる。反応は好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中で、室温にて、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で行われる。

Ｐ_２の調製

スキーム４
Ｐ_２は、スキーム４に従ってＰ_９から開始して、アミン官能基を与えるための、メシル離脱基を担持するアルコール官能基の中間体Ｐ_１０を介した変換、および次のＰ_１１のＰＧによる保護によって得られる。またアジ化ナトリウムをＮＨ_３の代わりに使用してアジド官能基を得ることができ、続いてアジド官能基を変換してアミン官能基が得られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８７，４３（２１），５１４５−５８のスキームＩＩおよびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００８，６４，３５７８−３５８８のスキーム１を参照）。

Ｒ_２ＮＨ_２化合物
アミンＲ_２ＮＨ_２は、市販の生成物または公開された文書にすでに記載された生成物である：
・１−（２−アミノエチル）ピペリジン：ＣＡＳ Ｎｏ．２７５７８−６０−５、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ １９５０，５６６，２１０−４４に記載、Ａｃｒｏｓが販売；
・１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジノール：ＣＡＳ Ｎｏ．１２９９９９−６０−６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（２１），６６９０−６６９５に記載；
・１−（２−アミノエチル）−３−ピペリジノール：ＣＡＳ Ｎｏ．８４７４９９−９５−０、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（２１），６６９０−６６９５に記載；
・２−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）エチルアミン：ＣＡＳ Ｎｏ．９１１３００−６９−１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０（２０），４８１８−４８３１に記載；
・ピロリジンエタンアミン：ＣＡＳ Ｎｏ．７１５４−７３−６、Ａｎａｌｅｓ ｄｅ Ｑｕｉｍｉｃａ １９７４，７０（９−１０），７３３−７３７に記載、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｌｔｄ，１０６７ Ｓｎｅａｔｈ Ｌｎ，Ｓａｎ Ｂｒｕｎｏ，ＣＡ９４０６６，ＵＳＡが販売；
・アゼパン−１−イルエチルアミン：ＣＡＳ Ｎｏ．５１３８８−００−２、Ａｎａｌｅｓ ｄｅ Ｑｕｉｍｉｃａ １９７４，７０（９−１０），７３３−７３７に記載；
・２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）エチルアミン：ＣＡＳ Ｎｏ．８９９３７−５２−０、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｌａｂ．Ｌｔｄが販売；
・Ｎ−（２−アミノエチル）チアモルホリン−１−オキシド：ＣＡＳ Ｎｏ．１０１７７９１−７７−３、Ｓｉｎｏｖａ Ｉｎｃ．３ Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍｅｔｒｏ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｓｕｉｔｅ ７００，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，２０８１４，ＵＳＡが販売。

Ｒ_２が、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがこれらが結合される窒素原子と共に、環内に−Ｓ（Ｏ）_ｑ基（ｑ＝０、１または２）または−ＮＨ−基もしくは−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を場合により含む、（Ｃ_４−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル基を形成する、−ＮＲ_ａＲ_ｂ基によって置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す、化合物を得るための方法は、スキーム５に記載され、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，３６５−３７３のスキーム３またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，１３７８−１３８１のスキーム２に基づく：

スキーム５
スキーム６に記載された別の方法は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，１９３８−１９４０の表２に基づく：

スキーム６
Ｐ_６化合物
Ｕ＝ＯＨを有するＰ_６は、市販され得るか、または当業者に公知の方法によって調製され得るかのどちらかである。例えばトランス−３−（３−ピリジル）アクリル酸はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈによって販売されている。（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（ＣＡＳ Ｎｏ．２３４０９８−５７−８；化合物Ｅ：ＣＡＳ Ｎｏ．１６７８３７−４３−６）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５（１５），３２４６−３２５６に記載されている（スキーム４を参照）。Ｐ_６は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５（１５），３２４６−３２５６の教示に従って、ブロモアニリンおよびアクリル酸から開始して調製することができる。ブロモアニリンおよびアクリル酸アルキルを用いたカップリングを使用して、次にエステル官能基を鹸化して酸官能基を得ることができる（この点については、ＵＳ ２００８２６９２２０の段落［４８３］またはＥＰ１７２６５８０の段落［３５４］に記載された、（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸の調製方法を参照）。

Ｐ_６は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，８７８５−８７８９に従って対応するβ−ホルミルピリジンから開始しても、さもなければＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２（３），５８３−９３に従って２−クロロ−５−ニトロピリジンから開始しても調製することができる。

Ｕ＝Ｈａｌ（アシルハライド）を有するＰ_６は、当業者に公知の反応によって、Ｕ＝ＯＨを有する酸Ｐ_６およびアシル化剤、例えばＳＯＣｌ_２または（ＣＯＣｌ）_２から開始して得ることができる。

Ｐ_９化合物
Ｐ_９は、市販され得るか（例えば３−ブチン−１−オール ＣＡＳ Ｎｏ．９２７−７４−２または２−プロピン−１−オール ＣＡＳ Ｎｏ．１０７−１９−７）、または当業者に公知の方法によって調製され得るかのどちらかである。

１級または２級アミン官能基の保護
少なくとも１つのステージにおいて、１個以上の化学官能基、特に１級または２級アミン官能基を保護するために保護基（ＰＧ）を使用することが必要であり得る。例えば、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがどちらも水素原子を表すとき、スキーム２でのアミド化は、Ｒ_２ＮＨ_２では化合物_２ＨＮ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−ＰＧを使用して行われ、ここでＰＧは好都合にはＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す。同様に、Ｒ_ａおよびＲ_ｂによって形成されたヘテロシクロアルキル基がピペラジニル基（

）を表すとき、この−ＮＨ−官能基は以下の化合物

を使用して好都合に保護することができ、ここでＰＧは好都合にはＢＯＣを表す。同様に、Ｒ_３が−ＮＨ_２基または−ＮＨＲ_ｃ基を表すとき、アミン官能基は、１または２個のＰＧ基、好ましくはＢＯＣによって好都合に保護することができる。例えば以下の化合物Ｐ_６：

が使用され得る。

続いて化学官能基は、（最終または中間）脱保護ステージによって得られ、この条件は、保護される官能基の性質および使用した保護基によって変わる。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ｂｙ Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｉｌｅｙ，４^ｔｈ ｅｄ．，ＩＳＢＮ＝９７８−０−４７１−６９７５４−１、特にアミン官能基保護基に関するｃｈａｐｔｅｒ ７が参照され得る。−ＮＨ_２官能基または−ＮＨ−官能基のＢＯＣによる保護の場合、脱保護ステージは、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用して酸性媒体中で行われる。それゆえ適切な場合には、会合塩（塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩）が得られる。

塩の取得
塩は、上記またはその他の脱保護ステージの間に、酸に化合物をこの塩形で接触させることによって得られる。

上のスキームにおいて、開始化合物および反応物質は、これらを調製する方法が記載されてないときには、市販されているかもしくは文献に記載されており、さもなければ文献に記載され、当業者に公知である方法に従って調製することができる。当業者は、以下に記載する実施例に与えた操作条件も基礎として使用し得る。

第三の態様により、本発明は、上で定義したような化合物を医薬的に許容される賦形剤と組合せて含む医薬組成物に関する。賦形剤は、所望の医薬形および投与方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。投与方法は例えば、経口または静脈内投与であり得る。

第四の態様により、本発明の主題は、上で定義した化合物を含む薬剤、および薬剤の製造のための、上で定義したような化合物の使用でもある。薬剤は病態、特に癌を治療するのに有用であり得る。薬剤は（および本発明による化合物も）、１つ（以上）の抗癌剤と組合せて投与し得る。本治療は、同時に、別個に、あるいは連続的に投与し得る。本治療は、治療する疾患および腫瘍によって施術者により適用される。

第５の態様により、本発明は、本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の有効量の患者への投与を含む、上で指摘した病状を治療する方法にも関する。

実施例
以下の実施例は、本発明による幾つかの化合物の調製を例証する。例示された化合物の数は、本発明による幾つかの化合物の化学構造および物理的特性を例証する、以下の表に与えられたものが再度当てはまる。

化合物をＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳカップリング（液体クロマトグラフィー、紫外線（ＵＶ）検出および質量検出）によって分析した。使用した装置は、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器およびＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル４重極質量分析計またはＷａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ−Ｍｉｃｒｏトリプル４重極質量分析計を装備した、Ａｇｉｌｅｎｔクロマトグラフィーシステムで構成される。

質量分析条件
分析した化合物のプロトン化から生じるイオン（ＭＨ^＋）またはＮａ^＋、Ｋ^＋などの他のカチオンによる付加体の形成のイオンを観察するために、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）スペクトルを正エレクトロスプレー（ＥＳＩ）モードで記録した。イオン化パラメータは次の通りである：コーン電圧：２０Ｖ；キャピラリー電圧：３ｋＶ；ソース温度：１２０℃；脱溶媒和温度：４５０℃；脱溶媒和ガス：４５０ｌ／ｈにてＮ_２。

ＨＰＬＣ条件は、以下の方法の１つから選択される：

ＮＭＲ条件
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ２５０／Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ５００分光計で記録した。ＤＭＳＯ−ｄ６の中心ピーク（２．５０ｐｐｍ）を内部参照として使用する。以下の省略形を使用する：ｓ：シングレット；ｄ：ダブレット；ｄｄ：ダブルダブレット；ｔ：トリプレット；ｑ：クワドルプレット；ｍ：未分解ピーク／マルチプレット；ｂｒ．ｓ：幅広シグナル。

１．１． ６−クロロ−２−エチルアミノニコチン酸

丸底フラスコ内で、２，６−ジクロロニコチン酸２６．１ｇ（０．１３６ｍｏｌ）を７０％エチルアミン水溶液１８０ｍｌと混合する。混合物を室温（ＡＴ）にて５日間撹拌する。混合物を減圧（ＲＰ）下で蒸発させる。残渣を水１００ｍｌと共に取る。得られた生成物を氷浴を用いて冷却して、５Ｎ ＨＣｌ溶液によってｐＨ＝３まで酸性化する。沈殿を濾別して、冷水で洗浄し、Ｐ_２Ｏ_５上で６０℃にて真空脱水させる。白色固体２４．９３ｇ（９１．４％）を得る。Ｍｐ＝１５７から１５９℃。

１．２． ６−クロロ−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド

丸底フラスコ内で、６−クロロ−２−エチルアミノニコチン酸５．０ｇ（２４．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ３００ｍｌに溶解させた。トリエチルアミン１０．４１ｍｌ（７４．７７ｍｍｏｌ）、次に２ＮメチルアミンＴＨＦ溶液１４．９５ｍｌ（２９．９１ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ １３．２２ｇ（２９．９１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＡＴにて１５時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルと共に取った。有機相を水で、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。得られた生成物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（勾配ＤＣＭ−ＭｅＯＨ １から１０％）、４．１ｇを得る（収率：７７％）（ＬＣＭＳ−ＬＳ ｔｒ＝１．１９分）。

１．３． ４−（６−エチルアミノ−５−メチルカルバモイルピリジン−２−イル）ブタ−３−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

６−クロロ−２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド２．９ｇ（３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２０ｍｌに溶解させる。ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−１−イルカルバメート２．２９ｇ（１３．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６．６１ｍｌ（４７．５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をアルゴンによって３０分間脱気して、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．４７ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ ０．１３ｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃にて加熱しながら１２時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（ＤＣＭ）と共に取る；得られた生成物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する；得られた生成物を濾過して、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってＤＣＭ １００／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ ９０−１０で精製する。２．５ｇを得る（収率＝４５％）。ＬＣＭＳ−ＬＳ：ｔｒ＝２．１５分。

１．４． ６−（４−アミノブタ−１−イニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド

［４−（６−エチルアミノ−５−メチルカルバモイルピリジン−２−イル）ブタ−３−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．５ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ３０ｍｌに溶解させる。混合物を氷浴を使用して冷却して、ＴＦＡ １１．１２ｍｌを添加する。混合物をＡＴにて１５時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって１００ ＤＣＭ／８０−２０ ＤＣＭ−ＭｅＯＨで精製する。０．８ｇを得る（収率＝４５％）；ＬＣＭＳ−ＬＳ：ｔｒ＝１．６２分。

１．５． ６−（４−アミノブチル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド

６−（４−アミノブタ−１−イニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド０．８ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解させ、混合物をＡＴおよび常圧にて、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．０７ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の存在下で水素添加する。得られた生成物をＷｈａｔｍａｎ濾紙で濾過して濾液を蒸発させた。０．７６ｇを得る（収率＝９３．８％）（ＬＣＭＳ−ＬＳ：ｔｒ＝１．５２分）。

１．６． エチル（２Ｅ）−３−｛６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アクリレート

（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸エチルエステル１ｇ（５．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ５０ｍｌに溶解させる。トリエチルアミン４．７８ｍｌ（３４．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ １．６５ｇ（１３．０１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃まで冷却して、次に、事前にＴＨＦ ５ｍｌに溶解させたＢｏｃ_２Ｏ ２．８３ｇ（１３．０１ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物をＡＴに戻し、１時間撹拌して、次に７５℃にて６時間加熱する。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭと共に取る；得られた生成物を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水する；濾液および蒸発を行う。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって１００ ＤＣＭ／９５−５ ＤＣＭ−ＭｅＯＨで精製する。１．６ｇを得る（収率＝８０％）。

１．７． （２Ｅ）−３−｛６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アクリル酸

エチル（２Ｅ）−３−｛６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アクリレート１．２ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン５０ｍｌに溶解させ、事前に水１ｍｌに溶解させたＬｉＯＨ ０．２２ｇ（９．１７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を７０℃にて３時間加熱する。混合物を濃縮して、最小量の水中に取り、次に混合物が沈殿するまで１Ｎ ＨＣｌ溶液を滴加する。沈殿を濾別して、冷水で洗浄し、Ｐ_２Ｏ_５上で６０℃にて真空脱水させる。白色固体０．９ｇ（８１％）を得る。

１．８． ６−｛４−［（２Ｅ）−３−｛６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アクリロイルアミノ］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド

丸底フラスコ内で、６−（４−アミノブチル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド０．５９ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２０ｍｌに溶解させる。トリエチルアミン０．４８ｍｌ（３．４８ｍｍｏｌ）、続いて（２Ｅ）−３−｛６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アクリル酸０．２９ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）、次にＢＯＰ ０．４７ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＴＡにて１５時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、残渣をＤＣＭと共に取る。有機相を水で、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。得られた生成物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過し、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ−ＭｅＯＨ １％から１５％）によって精製する。０．３８ｇを得る（収率：５５％）。

１．９． ６−｛４−［（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド

６−｛４−［（２Ｅ）−３−｛６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アクリロイルアミノ］−ブチル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド０．３ｇ（０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させる；混合物を氷浴を使用して冷却して、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）３０当量を添加する。得られた混合物をＡＴにて１２時間撹拌する。混合物を蒸発させて、残渣を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液と共に取る。沈殿を濾別して、水で洗浄する。得られた生成物をＰ_２Ｏ_５上で６０℃にて真空脱水させる。０．１７ｇを得る（収率＝８９％）。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）ｍ／ｚ＝３９７ ｔｒ＝０．５７分。

^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３（ｔ，３Ｈ）、１．３７−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｄ，３Ｈ）、３．１７（ｑ，２Ｈ）、３．３３−３．４８（ｍ，２Ｈ）、６．２６−６．６０（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．１８−８．４３（ｍ，２Ｈ）。

以下の３つの他の化合物を実施例１と同じ方式で調製する：

［ＬＣＭＳ（ＴＦＡ１５）ｍ／ｚ＝３８２ ｔｒ＝４．８３分；^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｔ，３Ｈ）、１．３１−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７３（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，２Ｈ）、２．６７（ｄ，３Ｈ）、３．１６（ｑ，２Ｈ）、３．２８−３．４１（ｍ，２Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、７．３３−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｔ，１Ｈ）、８．２０−８．３７（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，１Ｈ）］。

［ＬＣＭＳ（ＴＦＡ１５）ｍ／ｚ＝３９６ ｔｒ＝５．０５分；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５（ｄ，６Ｈ）、１．４２−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｄ，３Ｈ）、３．２１（ｑ，２Ｈ）、４．１３−４．２４（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、７．３９−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．９１−７．９９（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｔ，１Ｈ）、８．２６−８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｄｄ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ）］。

［ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）ｍ／ｚ＝４１１ ｔｒ＝０．６３分；^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）ｄ ｐｐｍ １．１５（ｄ，６Ｈ）、１．３８−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ）、２．７１（ｄ，３Ｈ）、３．１７（ｑ，２Ｈ）、４．０９−４．２７（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．２４−８．３８（ｍ，２Ｈ）］。

これらの４つの化合物に抗癌活性を決定するための薬理学的試験を受けさせた。これらはインビトロで以下の腫瘍系統：ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）およびＰＣ３（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ１４３５）に対して試験した。増殖および細胞生存度を、Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００３，６４（４），３９９−４０６に従って、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を使用する試験で決定した。本試験では、試験化合物の７２時間のインキュベーション後にＭＴＳを着色化合物に変換するための生細胞のミトコンドリア容量を測定する。ＩＣ_５０は、増殖および細胞生存度の５０％損失を生じる化合物の濃度を示す。

これらの４つの化合物では、ＨＣＴ１１６およびＰＣ３系統でＩＣ_５０＜１０ｎＭが見出された。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）の化合物：
   

   

   （式中：
   ・ＺおよびＺ’は、ＮまたはＣＨを表し；
   ・Ｗは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−ＣＨ_２ＣＨ_２−基を表し；
   ・Ｒ_１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基またはフェニル基を表し；
   ・Ｒ’_１は、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し；
   ・Ｒ_２は、
   −（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基を表し；
   −（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し；
   ○ 前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、１個以上のヒドロキシル基または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基で場合により置換され、
   ○ 前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、−ＮＲ_ａＲ_ｂ基で場合により置換され, 前記−ＮＲ_ａＲ_ｂ基中Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ_４−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ_４−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−Ｓ（Ｏ）_ｑ（ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨもしくは基−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）を場合により含み、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシもしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から選択される１個以上の置換基で場合により置換され、複数の置換基の場合は互いに同じでも異なっていてもよく；
   ・Ｒ_３は、水素原子またはフッ素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基または−ＮＲ_ｃＲ_ｄ（ここでＲ_ｃおよびＲ_ｄは、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表す。）から選択される、ピリジン核の少なくとも１個の置換基を表す。）
2. Ｒ’_１が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
3. −ＮＲ_ａＲ_ｂ基によって形成された（Ｃ_４−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル基がピロリジニル（
   

   

   ）、ピペリジニル（
   

   

   ）、ピペラジニル（
   

   

   ）またはＮ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルピペラジニル（
   

   

   ）、アゼパニル（
   

   

   ）、１−オキソ−チオモルホリニル（
   

   

   ）、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル（
   

   

   ）、３−ヒドロキシピペリジニル（
   

   

   ）または４−ヒドロキシピペリジニル（
   

   

   ）、４−メトキシピペリジニル（
   

   

   ）、シス−３，５−ジメチルピペリジニル（
   

   

   ）またはシス−２，６−ジメチルピペリジニル（
   

   

   ）から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ_３がピリジン核の位置５および／または６にある、請求項１から３の一項に記載の化合物。
5. 置換基Ｒ_３の数が１に等しくおよび／またはＲ_３がピリジン核の位置５または６にある、請求項１から４の一項に記載の化合物。
6. Ｒ_３がＨまたは−ＮＨ_２である、請求項１から５の一項に記載の化合物。
7. Ｗが−（ＣＨ_２）_ｍ−を表し、ｍが１から６の間の整数である、請求項１から６の一項に記載の化合物。
8. 式（Ｉ’）の、請求項１に記載の化合物：
   

   

   （式中、Ｒ_１は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、Ｒ_２は請求項１または３で定義されたような−ＮＲ_ａＲ_ｂ基によって場合により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、Ｒ_３は、ピリジン核の位置５または６に位置する、水素原子または請求項１もしくは６で定義されたような−ＮＲ_ｃＲ_ｄ基を表し、ｍは１から６の整数である。）
9. Ｒ_２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す、請求項８に記載の化合物。
10. ピリジン核の２重結合がＥ型またはＺ型である、請求項１から９の一項に記載の化合物。
11. 塩基のもしくは酸との付加塩の形の、または水和物のもしくは溶媒和物の形の、請求項１から１０の一項に記載の化合物。
12. ２重結合がＥ型であり、塩基のもしくは酸との付加塩の形の、または水和物のもしくは溶媒和物の形であることができる、以下の１つから選択される化合物：
    

    
13. 請求項１から１２の一項に記載の化合物を含むことを特徴とする、薬剤。
14. 請求項１から１２の一項に記載の化合物、および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
15. 抗癌剤としての、請求項１から１２に記載の化合物。
16. 癌の治療または予防で使用する薬剤の製造のための、請求項１から１２の一項に記載の化合物の使用。