JP2012520661A - 抗血管新生融合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)血管内皮成長因子(VEGF)受容体成分をコードするアミノ酸配列、そして
(b)多量体化成分(multimerizing component)をコードするアミノ酸配列、を含む融合タンパク質が提供される。
(1)(好ましくは、N末端からC末端までを連続的に含む)、flt-1の第2細胞外免疫グロブリン様ドメイン (fms-様チロシンキナーゼ、VEGFR-1)(Flt1D2、配列識別番号1に記載の配列を有する)、KDRの第2細胞外免疫グロブリン様ドメイン(キナーゼ挿入ドメイン含有受容体−ヒトホモログ)(KDRD2)、KDRの第3細胞外免疫グロブリン様ドメイン(KDRD3)、より好ましくは、KDRD2-KDRD3配列は配列識別番号2に記載される、を含む、
(2)(好ましくは、N末端からC末端までを連続的に含む)、flt-1の第2細胞外免疫グロブリン様ドメイン(Flt1D2)及びKDRの第4細胞外免疫グロブリン様ドメイン(KDRD4、配列識別番号3に記載の配列を有する)、を含む、又は
(3)(好ましくは、N末端からC末端までを連続的に含む)、flt-1の第2細胞外免疫グロブリン様ドメイン(Flt1D2)及びflt-1の第4細胞外免疫グロブリン様ドメイン(Flt1D4、配列識別番号4に記載の配列を有する)、を含む、から選択される1つである。
(i) 有効量の前記融合タンパク質、そして
(ii) 薬学的に許容可能な担体、を含む。
Flt1とその細胞外ドメイン(D1-D7)との配列が図1Aに図示されている。KDRとその細胞外ドメイン(D1-D7)との配列が図1Bに図示されている。
前記種々のプラスミドが構築された後、プラスミドDNAが高純度で抽出され、構築された融合タンパク質がトランスフェクション細胞において一過的に発現された。全てのタンパク質が精製された後、それらの生物活性を確認するために、それらを特定の動物モデルに投与した。その後、前記プラスミドを生産用に安定CHO細胞にトランスフェクトした。
トランスフェクションの一日前、よく増殖したFreestyle 293F細胞(Invitrogen社から購入)を、1×106細胞/mlの密度でプレーティングした。SR1コード配列又はTrapコード配列を含む実施例1で構築されたプラスミドDNAを、Feestyle MAX試薬(Invitrogen社から購入)と1:12の比率で混合し、その混合物を室温で10〜15分間放置した。その後、この混合物を、前記細胞培養溶液に滴下によってゆっくりと添加し、細胞を135rpmで回転する振動台上で37℃、8%CO2の条件下で3日間連続的に培養した。上清を収集し、プロテインAカラムを使用して、少量の発現した融合タンパク質を精製した。還元及び非還元SDS-PAGEの分析の結果を図4に示す。
トランスフェクションにはBiorad電気穿孔装置を使用した。SR1コード配列又はTrapコード配列を含む実施例1において構築したプラスミドDNA約30μgを、酵素PvuIを使用して線状化し、1 ×107の DG44細胞(Invitrogen社から購入)と均質状態まで混合した。この混合物を、10〜15分間氷上に載置し、次に、300V、900uFで電気穿孔を行った。その後、前記細胞を96-ウェルプレートに5 ×104/mlで、各ウェルに100μl分注した。3日目にMTXを添加した。5日後、培養培地を交換し、約14日後、前記細胞の増幅培養のために耐性モノクローンを取り出した。最後に、前記細胞を発酵槽で培養して前記融合タンパク質を産生した。
最初に、組み換えVEGFタンパク質(SionBiological 社から購入のVEGF165)を96-ウェルELISAプレート上でコーティングした。5%無脂肪ミルクパウダー溶液を使用して非特異的結合部位をブロッキングした。次に、前記ウェルにそれぞれ、Trapタンパク質を対照として、異なる濃度の前記融合タンパク質を添加した。前記プレートを37℃で1時間インキュベートした。洗浄後、ヒツジ抗ヒトIgG Fc-HRPを添加し、プレートをTMBの使用により可視化した。個々のウェルにおけるOD値をELISA装置の使用により測定した。ここで高い値はVEGFへの結合能力が高いことを表している。点と点を連結して滑らかな曲線を形成し、融合タンパク質とTrapとのEC50をそれぞれ計算した。その結果を図7に示す。
前記SR1融合タンパク質を、アミンカップリング化学法を使用してBIAcoreチップ(BIACORE)上に予め固定しておいた特異的抗-Fc抗体によって捕捉した。陰性対照としての抗体を有する表面を使用して、VEGF-165(SionBiological株式会社から購入)を融合タンパク質の表面に1nM、10nM及び50nMで10μl/分の速度で、1時間にわたって注入した。各注入の最後に飽和結合が達成される状態で、リアルタイム結合シグナルを記録した。VEGF 165に対するSR1融合タンパク質の分子結合率を計算した。
良好に増殖したヒト臍静脈血管内皮細胞(Cambrex Bio Science Walkersville社)の懸濁物を選択し、4〜8×104細胞/mlの細胞濃度に調整した。0.4%ゼラチンによって予めコーティングされた96-ウェル細胞培養プレートに、前記細胞懸濁物を100μl/ウェルでプレーティングした。その後、このプレートを37℃、5%CO2インキュベーターで24時間インキュベートした。VEGFサンプルを、2% FBSを含有する基礎培地で400ng/mlに希釈した。テストサンプルと陽性対照サンプル(Trap)とを、それぞれ2%FBS含有の基礎培地で140μg/mlにまで希釈し、その後、これを二倍に希釈して8勾配を得た。前記96ウェル培養プレート中の全培地を吸引し、前記サンプルを100μl/ウェルの割合で添加した。前記プレートを、37℃、5%CO2のインキュベーターで72時間更にインキュベートした。その後、各ウェルに、10μlのCCK-8試薬を添加し、そして、そのプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターで2.5時間インキュベートし、続いて、450/650nmでの吸収率を測定した。その結果を図9に示す。
外科手術に使用する装置とろ紙とを殺菌した。新鮮な受精卵を、37℃、50%湿度で6日間、連続して孵化させた。第6日において、前記卵のトリ胚の生存率について調べた。生存している卵を選択してそれに「窓」を開口した。最初に、絨毛尿膜の位置を、照射によって特定しこれを標識化した。次に、気室を有する卵の端部に穴を開け、その卵を絨毛尿膜が上向きになるように置いた。気室をゴム製ピペットバルブの使用よりゆっくり吸引し、絨毛尿膜が沈下し卵殻から分離させた。その後、ブレードを使用して1cm2の「窓」を絨毛尿膜の上方に開けた。10μlの前記サンプルを、前記ろ紙上に落とし、空気乾燥させた。前記ろ紙を、大きな血管から離し絨毛尿膜上にゆっくりと置いた。前記「窓」を透明テープで封止し、卵を更に48時間孵化させた。その後、前記透明テープを除去し、前記「窓」を拡大した。画像を解剖顕微鏡下で撮った。新生した血管の数を、各画像の分岐点で計数した。前記融合タンパク質SR1は3用量群に分けられる。即ち、0.4μg、2μgそして10μgであり、Trap対照は10μg用量であった(表1)。
阻害率=(1−薬剤群の新生血管数/陰性対照群の血管数)×100%
培養されたヒトA673横紋筋芽細胞(ATCC:CRL 1598)を、生理食塩水中に懸濁させた。この懸濁液100μl(1×106腫瘍細胞)を、6〜10週齢雌BLAB/cヌードマウスの背部に皮下注射した。腫瘍細胞の接種開始の24時間後、それらの動物に、前記融合タンパク質SR1又は同じ用量のアバスチン(Avastin)を注射した。前記PBS対照群には、陰性対照と同じ容量でPBS緩衝液を注射した。アバスチンはRoche社(ロット番号:3615286 HK 0508.1070)から購入した。各時において、注射用量は、週に2回、各時、各マウスに対して400μgであった。各群は4匹のマウスから構成された。各週に腫瘍サイズを検出した。前記腫瘍細胞の接種の4週間後、動物を安楽死させ、腫瘍を取り出し計量した。その結果を表2に示す。
Claims (13)
- 融合タンパク質であって、前記融合タンパク質のアミノ酸配列は、
(a)血管内皮成長因子受容体成分をコードするアミノ酸配列、そして、
(b)多量体化成分をコードするアミノ酸配列、を含む融合タンパク質。 - 前記血管内皮成長因子受容体成分は、
(1)flt-1の第2細胞外免疫グロブリン様ドメイン、KDRの第2細胞外免疫グロブリン様ドメイン及びKDRの第3細胞外免疫グロブリン様ドメインを含む、
(2)flt-1の第2細胞外免疫グロブリン様ドメイン及びKDRの第4細胞外免疫グロブリン様ドメインを含む、又は
(3)flt-1の第2細胞外免疫グロブリン様ドメイン及びflt-1の第4細胞外免疫グロブリン様ドメインを含む、から選択される1つである請求項1に記載の融合タンパク質。 - 前記多量体化成分は、ヒトIgG、IgM、又はIgAのFc領域から選択される請求項1に記載の融合タンパク質。
- 前記(1)において、前記融合タンパク質の前記アミノ酸配列は配列識別番号6に示される、
前記(2)において、前記融合タンパク質の前記アミノ酸配列は配列識別番号7に示される、又は
前記(3)において、前記融合タンパク質の前記アミノ酸配列は配列識別番号8に示される、請求項2に記載の融合タンパク質。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする、核酸分子。
- 請求項5に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項6に記載のベクターを含むか、もしくは、ゲノムに組み込まれた請求項5の核酸分子を有する、遺伝子工学的に操作された細胞。
- 請求項7に記載の細胞を培養する工程と、前記融合タンパク質を発現し単離する工程とを含む請求項1〜4の何れか一項に記載の融合タンパク質を製造する方法。
- 血管内皮成長因子又は胎盤成長因子への結合、又は、血管新生の阻害、血管内皮成長因子関連疾患の予防又は治療、又は腫瘍の抑制における、請求項1〜4の何れか一項に記載の融合タンパク質の利用方法。
- (i)有効量の請求項1〜4の何れか一項に記載の融合タンパク質、そして、
(ii)薬学的に許容可能な担体を含む、血管新生の阻害、血管内皮成長因子関連疾患の予防又は治療、又は腫瘍の抑制のための組成物。 - 安全有効量の請求項1〜4の何れか一項に記載の融合タンパク質を薬学的に許容可能な担体と混合する工程を含む、血管新生の阻害、血管内皮成長因子関連疾患の予防又は治療、又は腫瘍の抑制のための組成物を調製する方法。
- 請求項1〜4の何れか一項に記載の融合タンパク質、又は請求項10に記載の組成物を含むキット。
- 有効量の請求項1〜4の何れか一項に記載の融合タンパク質を対象体に投与する工程を含む、血管新生の阻害、血管内皮成長因子関連疾患の予防又は治療、又は腫瘍を抑制する方法。
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JPN6013046922; Davis-Smyth et al: EMBO Journal Vol.15,No.18, p.4919-4927,1996 * |
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