JP4762155B2 - ジアザ−スピロピペリジン誘導体 - Google Patents
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Description
A−Bは、−CH2−CH2−、−CH2−O−又は−O−CH2−であり;
Xは、水素又はヒドロキシであり;
R1は、アリール(ハロゲン、低級アルキル、シアノ、CF3、−OCF3、低級アルコキシ、−SO2−低級アルキル又はヘテロアリールからなる群より選択される1又は2個の置換基で場合により置換されている)であり;
R2は、アリール(ハロゲン、低級アルキル、CF3又は低級アルコキシからなる群より選択される1又は2個の置換基で場合により置換されている)であり、
R3は、水素又は低級アルキルであり;
nは、0、1又は2である〕で示される化合物、並びに
薬学的に活性なその塩に関する。
A−Bは、−CH2−CH2−又は−CH2−O−であり;
Xは、水素又はヒドロキシであり;
R1は、フェニル(ハロゲン、低級アルキル、シアノ、CF3、−OCF3、低級アルコキシ、−SO2−低級アルキル又はヘテロアリールからなる群より選択される1又は2個の置換基で場合により置換されている)であり;
R2は、フェニル(ハロゲン又は低級アルコキシからなる群より選択される1又は2個の置換基で場合により置換されている)であり、
R3は、水素であり;
nは、1である〕で示される化合物、並びに
薬学的に活性なその塩である。
シス−rac−4−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
シス−rac−4−フェニル−8−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
シス−rac−8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
シス−rac−4−(4−フルオロ−フェニル)−8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
シス−rac−4−(4−フルオロ−フェニル)−8−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−[2−(3−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−[2−(2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−[2−(3−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−(4−フルオロ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン又は
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−トランス−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
である。
a)下記式:
b)下記式:
c)所望であれば、得られたラセミ形態を分割して対応する鏡像異性体にすること、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を含む方法により調製できる。
LAD=リチウムジイソプロピルアミド
TFA=トリフルオロ酢酸
DCM=ジクロロメタン
THF=テトラヒドロフラン
PMHS=ポリメチルヒドロシロキサン
DMSO=ジメチルスルホキシド
DMEM完全培地:栄養混合物F−12(ギブコ・ライフテクノロジーズ(Gibco Life-technologies))、ウシ胎仔血清(FBS)5%(ギブコ・ライフテクノロジーズ)、ペニシリン/ストレプトマイシン1%(ギブコ・ライフテクノロジーズ)、ハイグロマイシン0.6mg/ml(ギブコ・ライフテクノロジーズ)、グルタミン1mM(ギブコ・ライフテクノロジーズ)。
mGlyT−1b cDNAで安定にトランスフェクトしたFlp−in(商標)−CHO(インビトロジェン(Invitrogen)カタログ番号R758−07)細胞。
1日目に、mGlyT−1b cDNAでトランスフェクトした哺乳動物細胞(Flp−in(商標)−CHO)を、96ウエル培養プレートでハイグロマイシンを含まない完全F−12培地に40,000細胞/ウエルの密度で培養した。2日目に、培地を吸引して、細胞を取込み緩衝液(UB)で2回洗浄した。次に細胞を(i)潜在的競合物質なし、(ii)10mM非放射活性グリシン、(iii)ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと一緒に、22℃で20分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、50%の作用をもたらす阻害剤の濃度(例えば、50%のグリシン取込みを阻害する競合物質の濃度であるIC50)を計算するためのデータを生成した。次に〔3H〕−グリシン60nM(11〜16Ci/mmol)及び25μM非放射活性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。穏やかに振とうしながらプレートをインキュベートして、混合物の吸引と氷冷UBでの洗浄(3回)により反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解して、3時間振とうし、そしてシンチレーションカウンターを用いて細胞中の放射線を計測した。
rac−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノン
rac−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノール
a)ジエチルエーテル(250mL)中の1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(12.5mL、114mmol)の溶液に、BuLi(1.6M、68mL、109mmol)をアルゴン下、−78℃で加えた。この温度で5分後、シクロヘキセンオキシド(11.0mL、109mmol)を加え、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(13.8mL、109mmol)を加え、それによって温度が約−50℃に上昇した。この温度で4時間後、反応を、塩化アンモニウム(飽和、200mL)の添加によりクエンチし、水(50mL)で希釈した。次に生成物をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、ヘキサンから粉砕すると、標記化合物(11.9g、56%)を白色の結晶として得た。MS:m/e=194.1(M)。
bi)DCM(320mL)中のrac−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノール(3.8g、20mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン〔1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3−(1H)−オン〕(10g、24mmol)を室温で加え、2時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム(10%、150mL)で洗浄した。次に有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウム(10%、150mL)で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。酢酸エチル:ヘキサン(1:4)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(3.4g、89%)を白色の結晶として得た。MS:m/e=192.1(M)。
bii)あるいは、無水DMSO(67mL)中のrac−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノール(7.5g、39mmol)の溶液に、アルゴン下でトリエチルアミン(27mL、190mmol)を加え、得られた混合物を0℃に冷却し、次に無水DMSO(98mL)中の三酸化硫黄ピリジン錯体(18.4g、116mmol)の溶液を15分間かけて滴加した。1時間後、混合物を水(200mL)で希釈し、生成物をDCM(2×100mL)で抽出した。次に合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて濾過し、蒸発させた。酢酸エチル:ヘキサン(1:4)で溶離する、シリカゲルを通した濾過により精製して、標記化合物(7.1g、95%)を白色の結晶として得た。
MS:m/e=192.1(M)。
rac−2−p−トリル−シクロヘキサノール
a)無水THF(100mL)中のp−トリルブロミド(17.1g、100mmol)の溶液に、マグネシウム(2.43g、100mmol)を加え、次に得られた混合物を−20℃に冷却し、CuBr−ジメチルスルフィド錯体(2.0g、10mmol)を加え、混合物を−20℃で10分間撹拌した。次に無水THF(10mL)中のシクロヘキセンオキシド(10mL、100mmol)の溶液を滴加し、反応を0℃に温め、その時点で発熱反応が始まった。氷浴で冷却して、温度を25℃よりも低く維持することができた。次に反応混合物を0℃〜5℃で更に2時間撹拌し、次に塩化アンモニウム溶液(飽和、30mL)でクエンチし、生成物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。次に合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘキサンから再結晶させて、標記化合物(9.9g、52%)を白色の結晶として得た。MS:m/e=190.1(M)。
b)構成単位11の工程biで記載されているようにして、rac−2−p−トリル−シクロヘキサノール(4.86g、26mmol)を標記化合物(4.68g、97%)に変換し、これを白色の結晶として得た。MS:m/e=188.1(M)。
rac−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノール
a)構成単位11の工程aで記載されているようにして、4−ブロモ−ベンゾトリフルオリド(10.0g、44mmol)を標記化合物(5.64g、52%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=244.1(M)。
b)構成単位11の工程biで記載されているようにして、rac−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノール(5.5g、23mmol)を標記化合物(5.26g、96%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=242.1(M)。
rac−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキサノール
a)構成単位11の工程aで記載されているようにして、1−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(10.3g、43mmol)を標記化合物(6.7g、60%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=260.1(M)。
b)構成単位11の工程biで記載されているようにして、rac−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキサノール(6.6g、25mmol)を標記化合物(5.36g、82%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=258.2(M)。
rac−2−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノール
a)構成単位11の工程aで記載されているようにして、1−ブロモ−3−フルオロベンゼン(10.0g、57mmol)を標記化合物(5.1g、46%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=194.1(M)。
b)構成単位11ので工程biで記載されているようにして、rac−2−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノール(5.0g、26mmol)を標記化合物(3.9g、80%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=192.1(M)。
rac−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノール
a)構成単位11の工程aで記載されているようにして、3−ブロモベンゾトリフルオリド(10.0g、44mmol)を標記化合物(4.87g、45%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=244.1(M)。
b)構成単位11の工程biで記載されているようにして、rac−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノール(4.7g、19mmol)を標記化合物(4.34g、93%)に変換し、これを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=242.1(M)。
rac−2−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−シクロヘキサノール
a)構成単位11の工程aで記載されているようにして、4−ブロモ−2−フルオロトルエン(10.0g、53mmol)を標記化合物(6.33g、58%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=208.3(M)。
b)構成単位11の工程biで記載されているようにして、rac−2−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−シクロヘキサノール(6.2g、30mmol)を標記化合物(5.53g、91%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=206.1(M)。
rac−2−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノール
a)構成単位11の工程aで記載されているようにして、4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ブロモベンゼン(4.2g、18mmol)を標記化合物(1.95g、43%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=258.2(M)。
b)構成単位11の工程biで記載されているようにして、rac−2−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノール(1.91g、7mmol)を標記化合物(1.8g、95%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=256.1(M)。
rac−2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−シクロヘキサノール
a)構成単位11の工程aで記載されているようにして、5−ブロモ−2−フルオロトルエン(10.0g、53mmol)を標記化合物(5.47g、50%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=208.2(M)。
b)構成単位11の工程biで記載されているようにして、rac−2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−シクロヘキサノール(5.4g、26mmol)を標記化合物(14.7g、88%)に変換し、これを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=206.1(M)。
rac−2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノール
a)構成単位11の工程aで記載されているようにして、5−ブロモ−2−クロロベンゾトリフルオリド(8.32g、30mmol)を標記化合物(4.4g、52%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=278.1(M)。
b)構成単位11の工程biで記載されているようにして、rac−2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノール(4.3g、15mmol)を標記化合物(4.13g、97%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=276.1(M)。
rac−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
rac−1−ベンジル−4−(2−ニトロ−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
a)LDA(14mmol)溶液は、ジイソプロピルアミン(1.37g、14mmol)をアルゴン下、無水THF(10mL)中でBuLi(1.6M、8.5mL、14mmol)により−78℃で処理し、−20℃まで温めて調製した。 次にこの溶液を−60℃に冷却し、THF(8mL)中の1−ベンジル−1−ピペリジン−4−エチルカルボシキシレート(3.05g、12mmol)の溶液に−60℃で加え、1時間かけて−40℃まで温め、そこでTHF(8mL)中のトランス−β−ニトロスチレン(1.93g、13mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を1時間かけて室温まで温め、次に、塩化アンモニウム(飽和、40mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。次に合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。DCM:MeOH(9:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(4.1g、84%)を明黄色のガムとして得た。
MS:m/e=397.4(M+H)。
b)無水EtOH(240mL)中のrac−1−ベンジル−4−(2−ニトロ−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(3.18g、8mmol)の溶液を、ラネーニッケル(3g)の存在下、60バール、55℃で3時間水素化した。反応容器を冷却及び減圧した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させると標記化合物(2.9g、99%)が清澄な油状物として残った。MS:m/e=367.4(M+H)。
c)トルエン(30mL)中のrac−4−(2−アミノ−1−フェニル−エチル)−1−ベンジル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(2.9g、8mmol)の溶液を還流下で4時間加熱した。室温に冷却し、蒸発させた後、混合物をDCM:MeOH:NH4OH(95:4.5:0.5)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(1.47g、58%)を白色の固体として得た。MS:m/e=321.4(M+H)。
d)MeOH:DCM(4:1、500mL)中のrac−8−ベンジル−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(28.8g、90mmol)の懸濁液を、Pd(炭素上に10%、14g、132mmol)の存在下、2バール、室温で48時間水素化した。セライトで濾過した後、反応混合物を蒸発させ、残渣をNaOH(2N、200mL)に溶解した。生成物をDCM(3×150mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、ジエチルエーテルから粉砕すると、標記化合物(13.1g、63%)を白色の固体として得た。
MS:m/e=231.4(M+H)。
rac−4−(4−フルオロ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル
a)ジオキサン:水(1:1、120mL)中のイソニペコチン酸エチル(20g、127mmol)の溶液に、トリエチルアミン(12.87g、127mmol)を0℃で加え、続いてジ−tert−ブチルジカルボネート(35.2g、161mmol)を加え、得られた混合物をこの温度で2時間維持した。次に生成物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をHCl(1N、100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。Kugelrohr蒸留により精製して、標記化合物(29.0g、89%)を、沸点が0.13mbarで140℃の無色の液体として得た。MS:m/e=275.2(M+NH4)。
b)LDA溶液は、ジイソプロピルアミン(6.98g、69mmol)をアルゴン下、無水THF(45mL)中でBuLi(1.6M、41.3mL、66mmol)により−78℃で処理し、−20℃まで温めて調製した。次にこの溶液を−60℃に冷却し、無水THF(45mL)中のピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル(15.44g、60mmol)の溶液に−60℃で加え、1時間かけて−40℃まで温め、そこで無水THF(40mL)中の4−フルオロ−トランス−β−ニトロスチレン(10.02g、60mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を1時間かけて室温まで温め、次に、塩化アンモニウム(飽和、250mL)でクエンチし、生成物をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。次に合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物(26.7g、99%)を明黄色のガムとして得た。MS:m/e=442.4(M+NH4)。
c)無水EtOH(600mL)中のrac−4−〔1−(4−フルオロ−フェニル)−2−ニトロ−エチル〕−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル(26.6g、60mmol)の溶液を、ラネーニッケル(25g)の存在下、50バール、50℃で20時間水素化した。反応容器を冷却及び減圧した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させると標記化合物(23.4g、99%)が清澄な油状物として残り、それを次の工程に直接使用した。
d)トルエン(200mL)中の4−(2−アミノ−1−フェニル−エチル)−1−tert−ベンジル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸エチルエステル(23.4g、60mmol)の溶液を還流下で18時間加熱した。室温に冷却した後、蒸発させ、高温ペンタンから粉砕すると、標記化合物(17.17g、83%)を白色の固体として得た。MS:m/e=349.3(M+H)。
e)TFA(150mL、1.32mol)を含有するDCM(260mL)中の4−(4−フルオロ−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(46.0g、132mmol)の溶液を、0℃で15分間激しく撹拌した。次に反応混合物をNaOH(3N、200mL)に注ぎ、生成物をDCM(3×100mL)で抽出した。次に合わせた有機抽出物を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、酢酸エチルから粉砕すると、標記化合物(22.14g、68%)を白色の固体として得た。MS:m/e=249.2(M+H)。
シス−rac−4−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
シス−rac−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
a)パラ−トルエンスルホン酸(446mg、2mmol)を含有するトルエン(50mL)中のイソニペコチン酸エチル(3.7g、24mmol)、2−フェニルシクロヘキサノン(5.0g、29mmol)の溶液を、ディーン・スターク・トラップによる還流下で13時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を蒸発させると約15mLの溶液が残り、次に1,2−ジクロロエタン(120mL)で希釈し、次に酢酸(0.95mL)を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(7.3g、33mmol)を少量ずつ加えた。3.5時間後、混合物をNaOH(3N、50mL)でクエンチし、水(50mL)で希釈し、有機層を分離した。次に有機層を乾燥し、蒸発させると残渣が残り、それをヘプタン:酢酸エチル(9:1)〜(4:1)〜(3:2)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(5.5g、75%)を明黄色の油状物として得た。MS:m/e=316.2(M+H)。
b)構成単位7の工程aで記載されているようにして、1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(1.0g、3mmol)を標記化合物(1.1g、73%)に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=465.4(M+H)。
c)構成単位7の工程bで記載されているようにして、4−(2−ニトロ−1−フェニル−エチル)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(1.0g、2mmol)をアミノ化合物(810mg、87%)に変換し、これを明黄色の油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。MS:m/e=435.4(M+H)。
シス−rac−4−フェニル−8−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
rac−2−p−トリル−シクロヘキサノン(410mg、2mmol)、rac−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(502mg、2mmol)及びチタン(IV)イソプロポキシド(810μL、3mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。次に混合物をTHF(5mL)で希釈し、次にTHF(5mL)中のポリメチルヒドロキシシロキサン(261mg、4mmol)の溶液を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液にNa(CN)BH3(245mg)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次にNaOH(3M、10mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。次に得られた沈殿物をセライトで濾取し、濾液をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させると、明黄色の泡状物が残った。DCM:MeOH:NH4OH(25%)(98:2:0.1〜95:4.5:0.5)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物(250mg、29%)を生じ、これを白色の固体として得た。MS:m/e=403.6(M+H)。
シス−rac−4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
シス−rac−1−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
実施例1aで記載されているようにして、rac−2−p−トリル−シクロヘキサノン(4.2g、22mmol)を標記化合物(3.7g、48%)に変換し、これを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=330.4(M+H)。
b)実施例1bで記載されているようにして、シス−rac−1−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(700mg、2mmol)を標記化合物(880mg、83%)に変換し、これを黄色のガムとして得た。MS:m/e=497.3(M+H)。
c)実施例1cで記載されているようにして、シス−rac−4−〔1−(4−フルオロ−フェニル)−2−ニトロ−エチル〕−1−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(880mg、2mmol)をアミノ化合物(670mg、81%)に変換し、これを黄色のガムとして得て、それを次の工程に直接使用した。MS:m/e=467.3(M+H)。
シス−rac−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−8−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
シス−rac−4−〔1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−ニトロ−エチル〕−1−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
a)実施例1bで記載されているようにして、rac−1−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(700mg、2mmol)を標記化合物(772mg、66%)に変換し、これを黄色の固体として得た。MS:m/e=547.2(M)。
シス−rac−4−(4−メトキシ−フェニル)−8−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
シス−rac−4−〔1−(4−メトキシ−フェニル)−2−ニトロ−エチル〕−1−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
a)実施例1bで記載されているようにして、rac−1−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(700mg、2mmol)を標記化合物(620mg、57%)に変換し、これを黄色のガムとして得た。MS:m/e=509.4(M+H)。
b)実施例1cで記載されているようにして、シス−rac−4−〔1−(4−メトキシ−フェニル)−2−ニトロ−エチル〕−1−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(620mg、1mmol)を標記化合物(410mg、70%)に変換し、これを黄色のガムとして得た。MS:m/e=433.5(M+H)。
シス−rac−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例2で記載されているようにして、rac−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノン(417mg、2mmol)を標記化合物(150mg、17%)に変換し(4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オンを4−(4−フルオロ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=407.5(M+H)。
シス−rac−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
シス−rac−1−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−4−(2−ニトロ−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
a)実施例1bで記載されているようにして、シス−rac−1−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(800mg、2.4mmol)を標記化合物(677mg、59%)に変換し、これを明黄色のガムとして得た。MS:m/e=483.3(M)。
b)実施例1cで記載されているようにして、1−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−4−(2−ニトロ−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(627mg、1.3mmol)をアミノ化合物(497mg、85%)に変換し、これを明黄色の油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。MS:m/e=453.6(M)。
シス−rac−4−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
シス−rac−1−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
a)実施例1aで記載されているようにして、rac−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノン(7.0g、36mmol)を標記化合物(4.5g、38%)に変換し、それを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=334.3(M+H)。
b)実施例1bで記載されているようにして、シス−rac−1−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(1.0g、3mmol)を、(4−フルオロ−トランス−β−ニトロスチレンをトランス−β−ニトロスチレンの代わりに使用して)標記化合物(1.2g、77%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=501.4(M+H)。
c)実施例1cで記載されているようにして、シス−rac−1−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−4−〔1−(4−フルオロ−フェニル)−2−ニトロ−エチル〕−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(1.1g、2mmol)をアミノ化合物(1.0g、99%)に変換し、これを明黄色の油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。MS:m/e=471.3(M+H)。
e)あるいは、rac−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノン(775mg、3mmol)、rac−4−(4−フルオロ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(500mg、3mmol)及びチタン(IV)イソプロポキシド(887μL、3mmol)の混合物を60℃で一晩撹拌した。次に得られた溶液を室温に冷却し、Na(CN)BH3(245mg、4mmol)を加え、得られた混合物を50℃で3時間撹拌した。次にNaOH(6M、15mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。次に得られた混合物をセライトで濾取し、濾液をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させると、明黄色の泡状物が残った。DCM:MeOH:NH4OH(25%)(98:2:0.1〜95:4.5:0.5)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物(212mg、20%)を生じ、それを白色の固体として得た。MS:m/e=425.2(M+H)。
f)あるいは実施例2に記載されているようにして、rac−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノン(500mg、3mmol)を標記化合物(219mg、20%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=425.2(M+H)。
シス−rac−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
シス−rac−4−〔1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−ニトロ−エチル〕−1−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
a)実施例1bで記載されているようにして、シス−rac−1−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(800mg、2.4mmol)を、(3,4−ジクロロ−ω−ニトロスチレンをトランス−β−ニトロスチレンの代わりに使用して)標記化合物(779mg、59%)に変換し、これを明黄色の泡状物として得た。MS:m/e=551.3(M)。
b)実施例1cで記載されているようにして、シス−rac−4−〔1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−ニトロ−エチル〕−1−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(729mg、1.3mmol)をアミノ化合物(646mg、93%)に変換し、これを明黄色の油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。
シス−rac−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
シス−rac−1−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−4−〔1−(4−メトキシ−フェニル)−2−ニトロ−エチル〕−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
a)実施例1bで記載されているようにして、シス−rac−1−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(800mg、2.4mmol)を、(4−メトキシ−β−ニトロスチレンをトランス−β−ニトロスチレンの代わりに使用して)標記化合物(642mg、52%)に変換し、これを明黄色の泡状物として得た。MS:m/e=513.4(M+H)。
b)実施例1cで記載されているようにして、シス−rac−1−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−4−〔1−(4−メトキシ−フェニル)−2−ニトロ−エチル〕−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(601mg、1.2mmol)をアミノ化合物(523mg、92)に変換し、これを明黄色の油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。MS:m/e=483.5(M+H)。
シス−rac−4−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
シス−rac−1−〔2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
a)実施例1aで記載されているようにして、rac−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノン(5.0g、21mmol)を標記化合物(2.7g、34%)に変換し、それを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=384.2(M+H)。
b)実施例1bで記載されているようにして、1−〔2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(1.0g、3mmol)を標記化合物(610mg、43%)に変換し、これを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=551.3(M+H)。
c)実施例1cで記載されているようにして、4−〔1−(4−フルオロ−フェニル)−2−ニトロ−エチル〕−1−〔2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(610mg、1mmol)をアミノ化合物(345mg、60%)に変換し、これを明黄色の油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。MS:m/e=521.4(M+H)。
rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
rac−8−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
a)エタノール(250mL)中のrac−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(13.10g、56.9mmol)及び7−オキサ−ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタン(5.58g、56.9mmol)の懸濁液を還流下で3日間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、標記化合物(18.14g、97%)を生じ、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=329.3(M+H)。
b)構成単位11の工程biで記載されているようにして、8−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(18.10g、55.0mmol)を標記化合物(15.26g、75%)に変換し、これを高温ジエチルエーテルで粉砕した後、明黄色の固体として得た。MS:m/e=327.2(M+H)。
rac−4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
a)構成単位15の工程a、1で記載されているようにして、rac−4−(4−フルオロ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(8.45g、34.0mmol)を標記化合物(11.63g、99%)に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=347.0(M+H)。
b)構成単位15の工程bで記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(2.06g、6.0mmol)を標記化合物(1.26g、59%)に変換し、これをDCM:MeOH(95:5〜85:15)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、明黄色の固体として得た。MS:m/e=345.2(M+H)。
8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
無水THF(5mL)中の1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(1.4g、8mmol)の溶液に、アルゴン下、−78℃でBuLi(ヘキサン中1.6M、5mL、8mmol)を加え、混合物をこの温度で1時間維持した。この溶液に、無水THF(15mL)中の8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(687mg、2mmol)の溶液を加え、反応混合物を2時間後−20℃まで温めてから、塩化アンモニウム(飽和、20mL)を加えた。次に得られた混合物を蒸発させ、水(20mL)を加えた。生成物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、明褐色の固体が残った。DCM:MeOH−NH4OH(0.5%)(95:5〜4:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物(380mg、45%)を生じ、それは白色の固体として得た。MS:m/e=423.5(M+H)。
8−〔2−(3−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例11で記載されているようにして、8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(500mg、1.53mmol)を標記化合物(348mg、50%)に変換し(3−ブロモ−フルオロベンゼンを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=423.4(M+H)。
8−〔2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル〕−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例11で記載されているようにして、8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(500mg、1.53mmol)を標記化合物(88mg、15%)に変換し(4−ブロモアニソールを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=435.6(M+H)。
8−〔2−ヒドロキシ−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル〕−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例11で記載されているようにして、8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(500mg、1.53mmol)を標記化合物(411mg、69%)に変換し(3−ブロモアニソールを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=435.4(M+H)。
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−(3−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例11で記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(200mg、1mmol)を標記化合物(195mg、76%)に変換し(1−ブロモ−3−フルオロベンゼンを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−(2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例11で記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(200mg、1mmol)を標記化合物(178mg、70%)に変換し(2−ブロモフルオロベンゼンを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=441.2(M+H)。
8−〔2−(3−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−4−(4−フルオロ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例11で記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(200mg、1mmol)を標記化合物(205mg、77%)に変換し(1−ブロモ−3−クロロベンゼンを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=457.3(M)。
4−{2−〔4−(4−フルオロ−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカー8−イル〕−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゾニトリル
実施例11で記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(200mg、1mmol)を標記化合物(118mg、45%)に変換し(4−ブロモベンゾニトリルを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=448.2(M+H)。
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例11で記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(200mg、1mmol)を標記化合物(271mg、95%)に変換し(4−ブロモベンゾトリフルオリドを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=491.2(M+H)。
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−ヒドロキシ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロヘキシル〕−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例11で記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(200mg、1mmol)を標記化合物(16mg、6%)に変換し(4−ブロモフェニルメチルスルホンを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=501.5(M+H)。
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−p−トリル−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例11で記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(200mg、1mmol)を標記化合物(178mg、70%)に変換し(4−ブロモトルエンを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=437.4(M+H)。
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−m−トリル−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例11で記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(200mg、1mmol)を標記化合物(229mg、90%)に変換し(3−ブロモトルエンを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=437.3(M+H)。
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−o−トリル−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例11で記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(200mg、1mmol)を標記化合物(158mg、62%)に変換し(2−ブロモトルエンを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=437.4(M+H)。
8−〔2−(4−tert−ブチル−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−4−(4−フルオロ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例11で記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(200mg、1mmol)を標記化合物(192mg、69%)に変換し(1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=479.6(M+H)。
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−ヒドロキシ−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキシル〕−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例11で記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(216mg、0.63mmol)を標記化合物(209mg、66%)に変換し(1−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=507.3(M+H)。
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−ヒドロキシ−2−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−シクロヘキシル〕−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例11で記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(344mg、1.0mmol)を標記化合物(231mg、47%)に変換し(1−(4−ブロモフェニル)イミダゾールを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=489.3(M+H)。
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル〕−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例11で記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(517mg、1.5mmol)を標記化合物(568mg、84%)に変換し(4−ブロモアニソールを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=453.3(M+H)。
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−ヒドロキシ−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル〕−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
実施例11で記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(200mg、1mmol)を標記化合物(199mg、76%)に変換し(3−ブロモアニソールを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=453.3(M+H)。
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−トランス−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−トランス−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン
a)実施例12aで記載されているようにして、(R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(100mg、0.4mmol)を標記化合物(57mg、41%)に変換し(3,5−エポキシテトラヒドロフランをオキサ−ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの代わりに使用して)、これをDCM:MeOH(9:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、白色の固体として得た。MS:m/e=349.2(M+H)。
b)構成単位11の工程bi)で記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−トランス−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(128mg、0.37mmol)を標記化合物(100mg、79%)に変換し、これをDCM:MeOH(9:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、白色の固体として得た。MS:m/e=347.4(M+H)。
c)実施例11で記載されているようにして、4−(4−フルオロ−フェニル)−8−(4−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン−1−オン(90mg、0.26mmol)を標記化合物(65mg、59%)に変換し(フェニルリチウムを1−ブロモ−4−フルオロベンゼンの代わりに使用して)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=425.5(M+H)。
1.項目1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥する。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.項目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
1.項目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.項目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
Claims (15)
- A−Bが、−CH2−CH2−である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1及びR2が、両方とも、低級アルキル、ハロゲン又はCF3で場合により置換されているフェニルである、請求項3に記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
シス−rac−4−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
シス−rac−4−フェニル−8−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
シス−rac−8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
シス−rac−4−(4−フルオロ−フェニル)−8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
シス−rac−4−(4−フルオロ−フェニル)−8−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−[2−(3−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−[2−(2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−[2−(3−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−(4−フルオロ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン又は
4−(4−フルオロ−フェニル)−8−トランス−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
である、請求項1に記載の式Iの化合物。 - Xが水素である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- Xがヒドロキシである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- A−Bが、−CH2−O−である、請求項2に記載の式Iの化合物。
- 請求項9又は10に記載の方法により調製される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の1つ以上の化合物と薬学的に許容されうる賦形剤とを含有する薬剤。
- グリシン取込み阻害剤に基づく病気の処置用の、請求項12に記載の薬剤。
- 病気が、精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症、注意欠陥障害又はアルツハイマー病、又は認識障害である、請求項13に記載の薬剤。
- 精神病、疼痛、記憶及び学習における神経変性機能障害、統合失調症、認知症、注意欠陥障害、アルツハイマー病、又は認識障害の処置用の薬剤の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
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Citations (3)
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US6482829B2 (en) * | 2000-06-08 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor |
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