CN102209538A - P70 s6激酶抑制剂和egfr抑制剂的组合治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种包含化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和EGFR抑制剂的组合治疗，用于治疗多形性成胶质细胞瘤、结肠腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、顺铂-耐受性小细胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、***癌、乳腺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、霍杰金淋巴瘤、***肌瘤、非霍杰金淋巴瘤或肉瘤。

Description

P70 S6激酶抑制剂和EGFR抑制剂的组合治疗
发明背景
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)途径涵盖大量在控制细胞生长和存活中关键的信号点。P70 S6激酶是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，其为PI3K/AKT/mTOR信号通路的下游效应物。P70 S6激酶磷酸化细胞内的核糖体蛋白S6，并调节核糖体生物合成、细胞生长和细胞周期进程（响应于促有丝***刺激）。P70 S6激酶通常在很多固体肿瘤中被活化。用于治疗这样的肿瘤的p70 S6激酶的抑制剂公开在WO 2006/046024和WO 2008/075109中。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种属于结构相关受体酪氨酸激酶家族的跨膜糖蛋白。EGFR以细胞表面水平供给P13K/AKT/mTOR途径。EGFR被认为在多种信号转导途径中很重要，看上去在肿瘤发生和肿瘤生长中都起关键性作用。EGFR及其配体在许多肿瘤类型的自分泌生长循环(growth loops)中过表达或参与该自分泌生长循环。EP 0 817 775公开了一系列4-(取代的苯基氨基)喹唑啉衍生物，其具有EGFR抑制活性，并且在治疗癌症中有用。
存在用于治疗癌症的改善治疗剂的需要。 而且，存在具有比现有治疗更大功效的治疗剂的需要。本发明的优选的组合治疗显示出比用任何单独治疗剂的治疗更大的功效。当给药次最优剂量的每种治疗剂时，本发明的更优选的组合治疗剂显示出更大的功效。
发明简述
本发明提供一种产品，其包含化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和EGFR抑制剂，作为在治疗中同时、分别或顺序使用的组合制剂。
本发明进一步提供一种产品，其包含化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和EGFR抑制剂，作为在治疗下述疾病中同时、分别或顺序使用的组合制剂：多形性成胶质细胞瘤、结肠腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、顺铂-耐受性小细胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、***癌、乳腺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、霍杰金淋巴瘤、***肌瘤、非霍杰金淋巴瘤或肉瘤。
本发明进一步提供化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐，其与EGFR抑制剂同时、分别或顺序组合用于治疗下述疾病：多形性成胶质细胞瘤、结肠腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、顺铂-耐受性小细胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、***癌、乳腺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、霍杰金淋巴瘤、***肌瘤、非霍杰金淋巴瘤或肉瘤。
本发明进一步提供一种治疗选自下述癌症的方法：多形性成胶质细胞瘤、结肠腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、顺铂-耐受性小细胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、***癌、乳腺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、霍杰金淋巴瘤、***肌瘤、非霍杰金淋巴瘤和肉瘤，该方法包括向有此需要的患者给药组合有效量的化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和EGFR抑制剂。
发明详述
化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
是一种p70 S6激酶抑制剂。
化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶是一种碱，因此将与大量有机酸和无机酸中任一种反应，形成可药用盐。如本文使用的术语“可药用盐”指对活生物基本上无毒的化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的盐。这样的盐包括在Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)中列出的可药用盐，其是本领域技术人员已知的。甲苯磺酸盐(也称为对-甲苯磺酸盐)和盐酸盐是优选的。甲苯磺酸盐是特别优选的。
“EGFR抑制剂”指其为EGFR的抑制剂的任何化合物、肽或抗体。优选的EGFR抑制剂包括埃罗替尼（Erlotinib）、西妥昔单抗(Erbitux
Figure 796989DEST_PATH_IMAGE002
；公开在EP 0 359 282中)、panitumumab (Vectibix
Figure 576726DEST_PATH_IMAGE002
；公开在EP 0 359 282中)和gefinitib (Iressa
Figure 34252DEST_PATH_IMAGE002
；公开在EP 0 566 226中)。一种特别优选的EGFR抑制剂是埃罗替尼，N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，特别地是埃罗替尼盐酸盐(Tarceva
Figure 848625DEST_PATH_IMAGE002
)。EGFR抑制剂埃罗替尼及其制备方法公开在EP 0 817 775中。
术语“组合治疗”指包括给药化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和EGFR抑制剂(所述“治疗剂”)的组合的治疗。治疗剂可以同时、分别或顺序给药。
术语“治疗”包括减缓、中止、阻止、控制、终止、减少或逆转症状、紊乱、病症或疾病的进展或严重性。
术语“组合有效量”指当组合给药时能够有效地治疗本文描述的病症的化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐的量和EGFR抑制剂的量。组合有效的每种治疗剂的量可以等于当给药单独治疗剂时有效的量，或者可以少于当给药单独治疗剂时有效的量(即，可以是次最佳剂量)。
本文描述的组合治疗可以用于治疗增殖性疾病比如癌症和抑制哺乳动物的血管生成。在本发明的所有实施方案中，优选地待治疗的癌症选自多形性成胶质细胞瘤、结肠腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、顺铂-耐受性小细胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、***癌、乳腺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、霍杰金淋巴瘤、***肌瘤、非霍杰金淋巴瘤和肉瘤。特别优选地，待治疗的癌症为非小细胞肺癌。优选地，待治疗的哺乳动物是人类。
在本发明的另一个实施方案中，EGFR抑制剂可以与化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐同时、分别或顺序组合使用，以治疗癌症，特别是上述癌症。
化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐可以用于制备用于治疗癌症，特别是上述癌症的组合治疗的药物， 其中所述药物将与EGFR抑制剂组合给药。
在本发明的一个进一步可选的实施方案中，EGFR抑制剂可以用于制备用于治疗癌症，特别是上述癌症的组合治疗的药物，其中所述药物将与化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐组合给药。
在一个进一步可选的实施方案中，提供药物制剂，其包含化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和EGFR抑制剂，与可药用载体、稀释剂或赋形剂组合。
化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和EGFR抑制剂可以通过各种途径给药。 其可以通过相同的途径或不同的途径给药。优选地，口服给药化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐或EGFR抑制剂。更优选地，两者都是口服给药。
在本发明的组合治疗中使用的每种治疗剂的最佳剂量方案可以根据例如给药途径、被治疗的疾病和使用的EGFR抑制剂而变化。例如，化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐的剂量可以在每天100 mg至2000 mg的范围内。优选的剂量为每天600 mg至1600 mg。在一个优选的实施方案中，给药所述化合物每天两次，每次剂量为300 mg至800 mg。EGFR抑制剂埃罗替尼盐酸盐的剂量可以为每天10 mg至450 mg。埃罗替尼盐酸盐的优选的剂量为每天150 mg或100 mg。
可以给药组合治疗单个固定时期，例如6个月。可以根据周期时间表给药组合治疗，其中存在交替治疗和非治疗时期。可选地，可以连续给药组合治疗。优选地，连续给药组合治疗(直到出现疾病进展或不可接受的毒性)。
在一个实施方案中，化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和EGFR抑制剂是分别给药的。当分别给药时，化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和EGFR抑制剂可以根据不同的剂量给药方案和不同的给药途径给药。
在另一个实施方案中，化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和EGFR抑制剂是顺序给药的。在该实施方案中，可以首先给药任一种治疗剂。优选地，首先给药EGFR抑制剂，接着给药化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐。优选地，一种治疗剂的剂量给药和另一种治疗剂的剂量给药之间的时间少于8小时。更优选地，少于4小时，甚至更优选地，少于1小时。
在仍然另一个实施方案中，化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和EGFR抑制剂是同时给药的。在该实施方案中，所述试剂可以以同一制剂给药，或者经由不同给药途径同时给药。
治疗剂4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶甲苯磺酸盐优选地口服给药。进一步优选的是，在治疗期间，每日给药两个剂量的4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶甲苯磺酸盐，且各剂量均为300 mg至800 mg。
在一个实施方案中，在组合治疗中使用的治疗剂是4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶甲苯磺酸盐和埃罗替尼盐酸盐。优选地是根据上述优选的剂量给药方案，口服给药4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶甲苯磺酸盐。在该实施方案中，优选地也口服给药埃罗替尼盐酸盐。进一步优选的是每日给药一剂量的埃罗替尼，各剂量为100 mg或150 mg。在该实施方案中，优选地连续地给药组合治疗。
可以根据如下所述方法制备化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和其可药用盐。
中间体 4- 氯 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶的制备
向别嘌醇(20 g；146.94 毫摩尔)在甲苯(205.71 mL)中的溶液中加入磷酰氯(68.27 mL；734.68 毫摩尔)和二异丙基乙胺(56.38 mL；323.26 毫摩尔)，并在80℃下加热该混合物2小时。 真空除去溶剂至一半，并将该混合物倾倒入在4℃下的2 M磷酸氢二钾(734.68 mL；1.47 摩尔)水溶液中。在室温(RT)下，搅拌该混合物过夜。通过Celite®垫料过滤出沉淀物，并接着用EtOAc洗涤。分离滤液，再次用EtOAc洗涤水层，结合有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(16 g；产率70.45%)。 MS (APCI): m/z = 155.1 [M + H]。
4-{4-[4-(4- 氟 -3- 三氟甲基 - 苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 }-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶盐酸盐的制备
将乌洛托品(1.10 当量；231.55 毫摩尔；32.46 g) 加入到4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰甲基溴(60.00 g；1.00 当量；210.50 毫摩尔)在乙酸乙酯(450 mL；4.60 摩尔)中的溶液中。在室温下，搅拌该混合物过夜。真空除去溶剂，并在甲基叔丁基醚(MTBE)中研磨该固体。过滤，并在减压下干燥。加入乙醇(450 mL；7.73 摩尔)，接着加入氯化氢(150 mL；8.30 当量；1.75 摩尔)，并在RT下搅拌该混合物过夜。真空除去溶剂，并在50℃下真空干燥固体一周，得到呈白色固体的2-氨基-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酮盐酸盐(54.23 g；产率100%)。
将N-甲基吗啉(3 当量；631.52 毫摩尔；69.66 mL)加入到哌啶-1,4-二羧酸单-叔丁基酯(1.20 当量；252.61 毫摩尔；57.92 g)在四氢呋喃(THF) (400 mL)中的溶液中。用干冰-丙酮浴将该混合物冷却至-10℃。滴加氯甲酸异丁酯(1.1 当量；231.56 毫摩尔；30.26 mL)，同时保持温度低于-5℃。在-5至-10℃下30分钟之后，加入悬浮在THF (300 mL)中的2-氨基-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酮盐酸盐(54.23 g；1.00 当量；210.51 毫摩尔)，并在-5℃下的浴中搅拌该混合物20分钟。在RT下搅拌1小时。加入水和EtOAc，接着用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层。经MgSO4干燥，过滤和真空除去溶剂。将粗品悬浮在MTBE中，并搅拌2小时。 过滤固体，并真空干燥，得到1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-哌啶-4-羧酸叔丁基酯(64.44 g；产率70.79%)。
将乙酸铵(15 当量; 1.02 摩尔；78.61 g)加入到1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-哌啶-4-羧酸叔丁基酯(29.4 g；1.00 当量；67.99 毫摩尔)在1-丁醇(150 mL；1.64 摩尔)中的溶液中，然后，加入三乙胺(1 当量；67.99 毫摩尔；9.48 mL)。在160℃在密封管中搅拌该混合物3小时。加入EtOAc和水，接着再次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，并真空浓缩。在MTBE中研磨该粗产物，过滤并在减压下干燥，得到呈白色固体的4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(18.23 g；44.10 毫摩尔，产率64.86%)。
将在40 mL二甲亚砜(DMSO)中的4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(16.03 g；1.00 当量; 38.77 毫摩尔)加入到氢氧化钾(1.5 当量； 58.16 毫摩尔；3.26 g)在200 mL的DMSO中的溶液中。在RT下5分钟之后，一次性加入碘代甲烷(1.1 当量；42.65 毫摩尔；2.66 mL)。在RT下搅拌两小时，接着将该混合物倾倒入冰水中。过滤固体，用水洗涤，并在减压下干燥。在热庚烷中研磨该固体，过滤并在减压下干燥，得到呈白色固体的4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(8.7 g；产率52.49%)。
在RT下，将氯化氢(4.00 当量；81.41 毫摩尔；20.35 mL)加入到4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(8.7 g；1.00 当量；20.35 毫摩尔)在二氯甲烷(101.77 mL)中的溶液中。在RT下，搅拌该溶液1小时。在减压下除去溶剂，并将粗产物溶解在异丙醇(101.77 mL)中。加入4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.65 当量；33.58 毫摩尔；5.19 g)和三乙胺(10 当量；203.54 毫摩尔；28.37 mL)。回流搅拌该混合物1小时。在减压下除去溶剂，并将粗品在水中研磨过夜。过滤固体，并在热乙腈中研磨，过滤并真空干燥，得到呈浅黄色固体的4-{4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(8.42 g；18.86 毫摩尔；产率92.66%)。
在RT下，将氯化氢(1.1 当量；18.52 毫摩尔；4.63 mL)加入到4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶(7.5 g；1.00 当量；16.84 毫摩尔)在二氯甲烷(50 mL)中的溶液中，在RT下，搅拌该混合物1小时。真空除去溶剂，并在MTBE中研磨粗品1小时。过滤固体，并真空干燥过夜，得到呈白色固体的4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶盐酸盐(7.99 g；16.58 毫摩尔；产率98.47%)。1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ14.01-13.99 (m, 1H), 8.57-8.54 (m, 2H), 8.26-8.19 (m, 3H), 7.72-7.63 (m, 1H), 5.23-5.20 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 3H), 1.10 (s, 2H)。
4-{4-[4-(4- 氟 -3- 三氟甲基 - 苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 }-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶对 - 甲苯磺酸盐的制备
在冰浴中，将4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰甲基溴(通过HPLC测定纯度93%, 1000 g；3.51 摩尔)和THF (5 L)的溶液冷却至<5℃。在<5℃经1小时滴加叠氮化钠(239 g；3.68 摩尔，1.05 eq)在水(800 mL)中的溶液。在＜5℃下搅拌1小时之后，分离并弃去水层。当尚冷却时，经3小时慢慢地将有机层加入到三苯基膦(920.2g，3.51 摩尔, 1.0 eq)、对甲苯磺酸一水合物(1335g，7.02 摩尔, 2.0 eq)和THF (5L)的溶液中。在整个加入过程中，保持温度＜15℃，在加入期间，固体沉淀。
在<20℃搅拌该反应混合物2小时，然后过滤出固体，用THF (3×2 L)洗涤，并在50℃下真空干燥，得到1167.4g (85%，对起始原料的纯度做校正后为92%)呈白色结晶固体的2-氨基-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酮对-甲苯磺酸盐。
混合2-氨基-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酮对-甲苯磺酸盐(1133 g；2.88 摩尔)、1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(795 g；3.47 摩尔；1.20 eq)、THF (3450 mL)和乙酸乙酯(7500 mL)，形成薄白色浆液。在冰浴中，将该浆液冷却至＜5℃，加入2-丙烷膦酸酐(T3P) (在EtOAc中50%的溶液) (2385 g；3.75 摩尔，1.3 eq)。然后，经1小时加入N-甲基吗啉(795 mL；7.21 摩尔；2.5 eq)，保持温度＜10℃。将得到的浆液加温至环境温度，并搅拌2小时。
通过加入水淬灭反应。分离有机相，接着用NaHCO3水溶液、NaCl水溶液洗涤。在旋转蒸发器上，将该有机相加温至50℃，并加入正庚烷。在真空下蒸馏溶剂，直到最终浆液体积为约5 L。将该浆液冷却至RT，并过滤固体，用正庚烷(2×1L)洗涤，接着在真空箱中，在50℃下干燥过夜，得到呈白色固体的1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-哌啶-4-羧酸叔丁基酯(1124.8g，90%)。
混合1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-哌啶-4-羧酸叔丁基酯(100 g；231 毫摩尔)、乙酸铵(178.3 g；2.31 摩尔；10 eq)和甲醇(1000 mL)。用于该转化的反应器是1/16”I.D.不锈钢盘管(在烘箱中管道的全部内体积为541 mol)。在烘箱中加热该反应器至140℃。通过调节器在250 psig控制该管中的回压，以使上述溶液过热高于其正常沸点。在压力下，使上述制备的溶液以6.01 mL/min连续地泵入热管(使得在热管中的总停留时间为90分钟)。当该溶液离开烘箱时，在套管式热交换器将其冷却回20℃。 一旦全部溶液处理通过反应器（总处理时间8小时)，在30℃在真空下浓缩得到的橙色溶液至总体积600 mL。加入乙腈(200 mL)，并加热该溶液至50℃。经2小时滴加水(700 mL)并播种以结晶产物。将得到的浆液冷却至20℃，并过滤固体，接着用在水中的20% MeOH (2×200 mL)洗涤。在50℃真空干燥得到的固体。在50℃，将该固体在乙腈(200 mL)中再浆液化。将该浆液冷却至环境温度，过滤固体，并用乙腈(100 mL)洗涤，得到呈灰白色固体的4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(54.43g；132 毫摩尔；57%)。
将4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(80.02 g；183.69 毫摩尔)溶解在DMSO (1060 mL)中。一次性加入KOH (18.47 g；279.82 毫摩尔；1.5 eq)。在25℃经30分钟加入碘代甲烷(27.74 g；193.48 毫摩尔；1.05 eq)。在25℃搅拌该溶液1小时。经5分钟将4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯晶种(0.17 g)和水(80 mL)的混合物加入所述溶液中。在25℃搅拌得到的稀浆液30分钟。在25℃经30分钟加入另外的水(240.73 mL)。过滤该固体，并先用在水中的20% DMSO (2×120 mL)洗涤，再用水(120 mL)洗涤。在60℃真空干燥固体。在50℃将得到的干燥固体溶解在乙醇(480 mL)中。经5分钟加入水(240 mL)。然后，经30分钟加入4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯晶种(0.038 g)，并再次加入水(240 mL)。经2小时将得到的浆液冷却至25℃。过滤固体，用在水中的20% EtOH洗涤滤饼。在60℃真空干燥固体，得到呈白色固体的4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(72.36 g，92%)。
在＜5℃经45分钟，通过向甲醇(1160 mL)中缓慢加入乙酰氯(193.14 mL；2.71 摩尔；4.00 eq)制备无水HCl溶液。在20℃经90分钟，将得到的溶液加入到包含4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(290 g；678.46 毫摩尔)在甲醇(2320 mL)中的溶液的独立烧瓶中。在20℃搅拌该反应混合物过夜。在30℃真空浓缩该反应混合物。加入DMSO (1080 mL；15.20 摩尔；1.08 L；1.19 kg)，继续蒸馏直到在20 mm Hg的压力下，内部温度达到50℃。加入DMSO，直到总体积为2030 mL。然后，经30分钟，经由加料漏斗加入三乙胺(473 mL；3.39 摩尔；5 eq)。经30分钟，等间隔，等份地装入固体4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(110.29 g；713.58 毫摩尔；1.05 eq)。在20℃搅拌得到的浆液过夜。将该浆液加热至80℃。加入水(229 mL)，得到澄清溶液。给该反应引入晶种，经4小时慢慢地再次加入水(1273 mL)，使产物完全地结晶。将该浆液冷却至50℃，并过滤固体。先用在DMSO中30%的水（2×290mL），接着用水(290 mL)洗涤滤饼。在60℃真空干燥固体，得到呈灰白色固体的4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(301g，99%)。
将4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(20g，44.9 毫摩尔)溶解在20:1的H2O：丙酮混合物(360 mL)中。在20℃经20分钟，将对甲苯磺酸一水合物(10.25g；53.9 毫摩尔；1.2 eq)在20:1的H2O :丙酮混合物(40 mL)中的溶液加入到该反应中。将该反应混合物加热至55℃，保持1小时，然后经1小时冷却至25℃。过滤固体，用水(40 mL)洗涤滤饼。在50℃真空干燥，得到呈白色固体的4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶对-甲苯磺酸盐(23.9g；86%)。
晶体 4-{4-[4-(4- 氟 -3- 三氟甲基 - 苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 }-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶对 - 甲苯磺酸盐的制备
向具有顶部搅拌器的1-L圆底烧瓶中装入60.12g的 4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(根据任一个上述制备方法制备，不含最后的盐形成步骤)，接着装入250 mL的5% MeOH水溶液。搅拌得到的浆液，并加入对甲苯磺酸一水合物(26.88g)，然后用剩余50 mL的5% MeOH水溶液接着洗涤。搅拌得到的浆液，并将晶体冷却至5℃。在5℃下1小时之后，停止搅拌，并在布氏漏斗上过滤浆液。用75mL的冷5% MeOH水溶液清洗出烧瓶，并使用该清洗液洗涤滤饼。将固体转移到称皿，并在50℃真空干燥整天整夜，具有缓慢的放气。最终重量为71.44 g。
用D4 Endeaver衍射计进行X射线粉末衍射分析，所述D4 Endeaver衍射计装有CuKa源(λ=1.54056 Å)，在40 kV和50 mA下操作。以2θ的4°到40°扫描样品，步长为0.009的2θ，扫描速率为≥1.5秒/每步。
2-θ角 (± 0.1°) 强度 % 2-θ角 (± 0.1°) 强度 %
6.826 12 23.485 14
10.256 24 23.615 17
12.984 24 23.866 22
13.131 61 24.024 20
13.431 25 24.667 11
13.688 100 24.795 11
14.062 24 25.029 8
15.745 6 25.552 9
17.121 15 26.234 5
18.599 5 26.556 10
18.919 21 27.031 6
19.38 29 27.693 11
20.603 14 27.97 5
21.661 6 28.352 6
21.962 14 28.428 5
22.108 9 38.232 5
体内功效的测定
将A549人非小细胞肺癌细胞(5×106)皮下植入在0.2 mL的基质胶中的雌性C.B-17 (Fox Chase SCID) Model #CB17SC-M小鼠侧腹中。当植入后约1周肿瘤尺寸为约100 mg时，将小鼠随机化分成10组，每日一次口服剂量2.5 mg/kg的4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(p70 S6激酶抑制剂；配制在H2O中的35% PEG300/10%HPBCD/10%PS80中；抑制剂的浓度为0.31 mg/mL)或20 mg/kg的埃罗替尼盐酸盐(配制在NaCMC吐温80中；埃罗替尼盐酸盐的浓度2.5 mg/mL)或组合(2.5 mg/kg的p70 S6激酶抑制剂和20 mg/kg的埃罗替尼盐酸盐)。 赋形剂组给予2种赋形剂(NaCMC吐温80和在水中的35%的PEG300/10%HPBCD/10%PS80)的组合(各0.1 mL)。继续治疗38天。使用标准技术测量肿瘤体积，每周两次，并记录。记录肿瘤尺寸和体重，并每两周分析。使用式：v = l x w2 x 0.536 计算肿瘤体积，其中l=较大的测量直径，w =较小的垂直直径。分析使用SAS软件版本8.2 (SAS Institutes Inc, Cary, NC)，分析log肿瘤体积数据，使用具有空间幂（spatial power）协方差结构的重复测量ANOVA模型。 对于每个采集的时间点，将治疗组与赋形剂对照组进行比较。对于每个治疗组，肿瘤体积以由每个组的重复测量ANOVA测定的平均值±标准误差给出。 (SAS for Mixed Models, 2nd Ed., Littell等人, 2006, SAS Institutes Inc, Cary, NC)。
化合物相互作用的统计分析
使用梯形规则，使用每只动物的肿瘤体积vs.时间数据计算曲线下面积(AUC)。通过使用补偿各组间变化的对数变换的2因素ANOVA分析这些AUC。两个因素是4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的剂量和埃罗替尼盐酸盐的剂量。使用因素之间的相互作用试验加和性的偏差。(An Introduction to Statistical Methods and Data Analysis, R. Lyman Ott, 1993, Duxbury Press, Belmont, CA)。
将该研究的结果显示在下表中。对于所有数据，n (小鼠数量)为9，除了来自赋形剂组第17天以后的数据和来自埃罗替尼盐酸盐组第38天以后的数据，此时n为8。标题为显著性的那一栏的数据表明相对于赋形剂组的差异是否是统计学显著的∶NS =非显著的(p＞0.05)； * = 0.01 < p ≤ 0.05; ** = 0.001 < p ≤ 0.01; *** = p ≤ 0.001。
Figure 484136DEST_PATH_IMAGE003
所述组合(3.58)的log肿瘤体积AUC与赋形剂(3.91)在统计学是不同的(p <0.0008)，而仅仅该p70 S6激酶抑制剂(3.85)和仅仅埃罗替尼盐酸盐(3.76)治疗组的log肿瘤体积AUC值与赋形剂没有显著性不同。在log肿瘤体积AUC值的成对比较中，仅仅该p70 S6激酶抑制剂和仅仅埃罗替尼盐酸盐治疗组也与组合组显著不同。
当与EGFR抑制剂埃罗替尼盐酸盐组合时，4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶显示出抑制A549非小细胞肺癌肿瘤生长的能力。在该研究中，4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的服药剂量为2.5 mg/kg QD x35，埃罗替尼盐酸盐的为20 mg/kg QD x35。这些剂量是每种试剂的次最佳剂量，与仅仅该p70 S6激酶抑制剂和仅仅埃罗替尼盐酸盐组相比，所述组合显示出增强的功效。组合治疗没有引起任何明显的毒性。
这些结果显示出调节PI3K途径上游和下游将得到更大的功效。

Claims (16)

1.产品，其包含化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和EGFR抑制剂，作为在治疗中同时、分别或顺序使用的组合制剂。
2.产品，其包含化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和EGFR抑制剂，作为在治疗下述疾病中同时、分别或顺序使用的组合制剂：多形性成胶质细胞瘤、结肠腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、顺铂-耐受性小细胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、***癌、乳腺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、霍杰金淋巴瘤、***肌瘤、非霍杰金淋巴瘤或肉瘤。
3.根据权利要求2的产品，其中所述组合制剂用于在治疗非小细胞肺癌中同时、分别或顺序使用。
4.根据权利要求1至3中任一项的产品，其中所述EGFR抑制剂是埃罗替尼盐酸盐。
5.根据权利要求1至4中任一项的产品，其中所述化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐是4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶甲苯磺酸盐。
6.根据权利要求1至5中任一项的产品，其中所述化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和EGFR抑制剂将被口服给药。
7.化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐，用于在下述疾病的治疗中与EGFR抑制剂同时、分别或顺序组合使用：多形性成胶质细胞瘤、结肠腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、顺铂-耐受性小细胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、***癌、乳腺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、霍杰金淋巴瘤、***肌瘤、非霍杰金淋巴瘤或肉瘤。
8.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，用于与EGFR抑制剂同时、分别或顺序组合使用，其中所述使用是治疗非小细胞肺癌。
9.根据权利要求7或权利要求8的化合物或其可药用盐，用于与EGFR抑制剂同时、分别或顺序组合使用，其中所述EGFR抑制剂是埃罗替尼盐酸盐。
10.根据权利要求7至9中任一项的化合物，其中所述化合物是4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶甲苯磺酸盐。
11.根据权利要求7至10中任一项的化合物或其可药用盐，用于与EGFR抑制剂同时、分别或顺序组合使用，其中所述化合物和所述EGFR抑制剂将被口服给药。
12.一种治疗选自下述癌症的方法：多形性成胶质细胞瘤、结肠腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、顺铂-耐受性小细胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、***癌、乳腺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、霍杰金淋巴瘤、***肌瘤、非霍杰金淋巴瘤和肉瘤，该方法包括向有此需要的患者给药组合有效量的化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和EGFR抑制剂。
13.根据权利要求12的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
14.根据权利要求12或权利要求13的方法，其中所述EGFR抑制剂是埃罗替尼盐酸盐。
15.根据权利要求12至14中任一项的方法，其中所述化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐是4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶甲苯磺酸盐。
16.根据权利要求12至15中任一项的方法，其中所述化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和EGFR抑制剂被口服给药。
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