JP2012503977A - ヒトil17に対する抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ヒトIL−17A(CTLA−8、Swiss Prot Q16552、IL−17とさらに名付けられる)は、多発性硬化症の病態形成に関与する記憶T細胞のサブセット(Th17と呼ばれる)によって産生される炎症誘発性サイトカインである。IL−17Aは、他の炎症性サイトカイン、ケモカインおよび接着分子の誘導に役割を果たしている。IL−17A中和抗体を用いての動物の処置は、自己免疫性脳脊髄炎の疾病の発症率および重症度を減少させる(Komiyama, Y. et al., J. Immunol. 177 (2006) 566-573)。IL−17Aは、多発性硬化症患者の脳脊髄液において過剰発現されている(Hellings, P.W. et al., Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 28 (2003) 42-50; Matusevicius, D. et al., Multiple Sclerosis 5 (1999) 101-104; WO 2005/051422)。さらに、IL−17A中和抗体は、コラーゲン誘発関節炎のマウスRAモデルの重症度および発症率を減少させ、そして高レベルのIL−17Aを、RA患者の炎症が起きている関節の滑液において検出することができる(Ziolkowska, M. et al., J. Immunol. 164 (2000) 2832-2838; Kotake, S. et al., J. Clin. Invest. 103 (1999) 1345-1352; Hellings, P.W. et al., Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 28 (2003) 42-50)。
本発明は、重鎖可変ドメインが配列番号1のCDR3領域、配列番号2または9のCDR2領域および配列番号3のCDR1領域を含むこと、および軽鎖可変ドメインが、配列番号4のCDR3領域、配列番号5のCDR2領域および配列番号6のCDR1領域を含むことを特徴とする、IL−17に結合する抗体を含む。好ましくは、前記抗体は、重鎖可変ドメインが配列番号7または10を含むことを特徴とする。好ましくは、前記抗体は、重鎖可変ドメインが配列番号7または10を含み、そして軽鎖可変ドメインが配列番号8を含むことを特徴とする。好ましくは、IL−17に結合し、そして前記のアミノ酸配列およびアミノ酸配列フラグメントによって特徴付けられる抗体は、CH1とCH2との間のヒンジ領域のアミノ酸216位〜240位、好ましくはアミノ酸220位〜240位において、および/またはCH2とCH3との間の第2のドメイン間領域のアミノ酸327位〜331位において、改変されたヒトIgG1アイソタイプである。好ましくは、前記抗体は、突然変異L234A(アミノ酸234位におけるロイシンの代わりにアラニン)およびL235Aを含む。突然変異L234AおよびL235Aを含む好ましい重鎖定常領域が、配列番号11に示されている。
「抗体」という用語は、完全な抗体および抗体フラグメントを含むがそれらに限定されない、抗体構造の様々な形態を包含する。本発明による抗体は、好ましくは、本発明による特徴的な特性が保持されている限り、ヒト化抗体、キメラ抗体、またはさらに遺伝子工学操作された抗体である。「抗体フラグメント」は、完全長の抗体の一部、好ましくはその可変ドメイン、または少なくともその抗原結合部位を含む。抗体フラグメントの例としては、ダイアボディ、単鎖抗体分子、および抗体フラグメントから形成される多重特異的抗体が挙げられる。scFv抗体は、例えば、Huston, J.S., Methods in Enzymol. 203 (1991) 46-52において記載されている。さらに、抗体フラグメントは、VHドメインの特徴を有し、すなわちVLドメインと一緒に会合することができ、またはIL−17に結合するVLドメインの特徴を有し、すなわちVHドメインと一緒に機能的抗原結合部位に会合することができ、これにより、本発明による抗体の特性を与える、単鎖ポリペプチドを含む。本明細書において使用する「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、単一アミノ酸組成の抗体分子の調製物をいう。「ヒト化抗体」という用語は、フレームワークおよび/または「相補性決定領域」(CDR)が改変されて、親免疫グロブリンのCDRと比較して異なる種の免疫グロブリンのCDRを含む、抗体をいう。好ましい態様において、マウスCDRをヒト抗体のフレームワーク領域に移植して、「ヒト化抗体」を調製する。例えば、Riechmann, L., et al., Nature 332 (1988) 323-327;およびNeuberger, M.S., et al., Nature 314 (1985) 268-270を参照されたい。
配列番号1 Mab106およびMab107の重鎖CDR3
配列番号2 Mab106の重鎖CDR2
配列番号3 Mab106およびMab107の重鎖CDR1
配列番号4 Mab106およびMab107の軽鎖CDR3
配列番号5 Mab106およびMab107の軽鎖CDR2
配列番号6 Mab106およびMab107の軽鎖CDR1
配列番号7 Mab106の重鎖可変ドメイン
配列番号8 Mab106およびMab107の軽鎖可変ドメイン
配列番号9 Mab107の重鎖CDR2
配列番号10 Mab106の重鎖可変ドメイン
配列番号11 γ1重鎖定常領域
配列番号12 κ軽鎖定常領域
実施例1
免疫化の説明
免疫化を、20週間以内に、5匹の雌Balb/cマウスを使用して、マウス1匹あたりPeprotech (http://www.peprotech.com;製造番号: 200-17、1%アルブミンを含む1%PBS中)からの250(1×)および100μg(3×)の組換えヒトIL17を使用して行なった。
ELISAによって測定したIL−17への結合
NUNC(登録商標)Maxisorpプレート(96ウェル)を、PBS中0.5μg/mlの濃度の組換えヒトIL−17(Peprotech 200-17番、www.peprotech.com)でコーティングする(100ml/ウェル)。プレートをオービタルシェーカーで撹拌しながら2時間37℃でインキュベーションする。その後、コーティング溶液を除去し、そして100μl/ウェルのPBSTC(リン酸緩衝食塩水、0.05%Tween(登録商標)20、2%ニワトリ血清)を加える。プレートを室温で1時間インキュベーションする。ブロッキング溶液を除去し、そして試料(ブランク:PBSTC試料(PBS中10μg/ml):本発明による抗ヒトIL−17抗体3C1およびMab106;eBioscience (www.ebioscience.com)のMab16−7178−85;R&D Systems (www.rndsystems.com)のMAB317、NVP-AIN-497 (WO 2006013107);をプレートに加える(100μg/ml)。プレートを撹拌しながら室温でインキュベーションする。試料を除去し、プレートを、200μl/ウェルのPBST(リン酸緩衝食塩水、0.05%Tween(登録商標)20)を用いて3回洗浄し、そして、マウス抗体の検出のための二次抗体(ヤギ抗マウスIgG、Fcγ、HRPコンジュゲート;Chemicon AP127P、www.millipore.com)、またはヒト化抗体の検出のためのヤギ抗ヒトIgG、Fcγ、HRPコンジュゲート(Chemicon AP113P)を加える。二次抗体をPBSTC中で1:10000に希釈し、そしてプレートを撹拌しながら室温で1時間インキュベーションする。二次抗体を除去し、プレートを200μl/ウェルのPBST(リン酸緩衝食塩水、0.05%Tween(登録商標)20)を用いて3回洗浄し、そして100μl/ウェルのABTS(登録商標)(Roche Diagnostics GmbH)を加える。IL−17Aへの結合(100%と設定)と比較した吸光度を、405/492nmにおいて測定する。他のヒトIL−17サブタイプ(IL−17B、IL−17C、IL−17D、IL−17EおよびIL−17F)への結合も、同じアッセイフォーマットを用いて行った。結果を表1に示す。
IgG1クラスの免疫グロブリンのための発現プラスミドの調製
プラスミド6454(以下においてp6454として示す)は、真核細胞における抗IL−17抗体の発現のための発現プラスミドである(エキソン−イントロン構成を保持したゲノム的に構成された発現カセット)。それは、以下の機能的エレメントを含む:
−ベクターpUC18由来の複製起点(pUC起点)
−E.coliにおいてアンピシリン耐性(Amp)を付与するβ(ベータ)ラクタマーゼ遺伝子、
−以下のエレメントを含むγ1−重鎖の発現のための発現カセット:
−ヒトサイトメガロウイルスからの主要前初期プロモーターおよびエンハンサー(hCMV IE1プロモーター)、
−コザック配列を含む合成5’UTR、
−シグナル配列イントロン(L1_イントロン_L2)を含むマウス免疫グロブリン重鎖シグナル配列、
−3’末端にスプライスドナー部位が配置された重鎖可変領域(VH)のためのcDNA、
−マウス免疫グロブリンμ−エンハンサー領域、
−エキソンCH1、ヒンジ、CH2およびCH3、介在イントロン、およびポリアデニル化シグナル配列を有する3’UTRを含む、ヒト免疫グロブリン重鎖γ1−遺伝子(IGHG1)、
−以下のエレメントを含むκ軽鎖の発現のための発現カセット:
−ヒトサイトメガロウイルスからの主要前初期プロモーターおよびエンハンサー(hCMV IE1プロモーター)、
−コザック配列を含む合成5’UTR、
−シグナル配列イントロン(L1_イントロンL2_)を含むマウス免疫グロブリン重鎖シグナル配列、
−3’末端にスプライスドナー部位が配置された軽鎖可変領域のためのcDNA(VL)、
−イントロン性のマウスIg−κエンハンサー領域、
−IGKCエキソン、およびポリアデニル化シグナル配列を有するIGK 3’UTRを含む、ヒト免疫グロブリンκ遺伝子(IGK)、
−以下を含む、真核細胞における栄養要求選択に適したマウスジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)の発現のための発現カセット、
−短縮バージョンのSV40初期プロモーターおよび起点、
−マウスDHFRのコード配列、
−SV40初期ポリアデニル化シグナル。
補体系の活性化の検討(C1q結合ELISA)
本発明による抗体のC1qへの結合を調べるために、ELISAアプローチを使用する。C1qは適応免疫系の一部であり、そして免疫複合体への結合時に、いくつかのチモーゲンの連続的な活性化を引き起こす。続いて、酵素は、C3分子の切断を引き起こし、これは、炎症反応の開始、外来または異常な粒子のオプソニン化、および細胞膜の溶解をもたらし得る。
BIAcoreクロスブロッキング実験を介したエピトープ領域のマッピング
全ての測定を、25℃でBIAcore3000機器を使用して行なった。システムおよび試料緩衝液はHBS−EPであった(10mM HEPES、150mM NaCl、3.4mM EDTA、0.005%ポリソルベート20(v/v))。BIAcoreCM5センサーチップをプレコンディショニング手順にかけた。連続的に0.1%SDS、50mM NaOH、10mM HClおよび100mM H3PO4を30秒間かけてフローセルFC1、FC2、FC3およびFC4の上に注入した。BIAcore3000wizard v.4.1を使用して製造業者の指示に従ってアミンカップリング手順を行なった。
サイトカイン放出アッセイ、IL−17Aにより誘発されるhIL−8の放出の阻害
アッセイは、抗IL−17抗体のプレインキュベーションを伴う、IL−17AおよびTNF−αを用いての刺激後の、CCD−25SK細胞のhIL−8の産生の検出として行なわれる。CCD−25SK細胞はIL−17レセプターを有する。可溶性IL−17Aは、これらのIL−17レセプターに結合する。IL−17Aに対する抗体はIL−17Aに結合する。機序はTNFαの存在下においてのみ働く。IL−17レセプターへのIL−17Aの結合を通して、細胞はhIL−8を産生し、これを、ELISAによって解読値として検出することができる。測定されたhIL−8は、どの濃度で抗IL−17抗体が、IL−17によるCCD−25SK細胞の刺激を阻害するかの情報を与える。
滑膜細胞によるサイトカインの放出アッセイ、IL−17Aにより誘発されるhIL−6およびhIL−8の阻害
初代ヒト線維芽細胞様の滑膜細胞(HFLS)の細胞は、IL−17Aによる刺激に応答してhIL−6およびhIL−8を産生する。アッセイを、刺激前に抗IL−17抗体と共に細胞をプレインキュベーションした後に、HFLS細胞によるこのIL−17Aの刺激するhIL−6およびhIL−8の産生の阻害を測定することによって行う。
カニクイザルIL−17Aとの交差反応性(結合アッセイ)
結合アッセイを、実施例2に従って行なった。結果を表5に示す。
カニクイザル(Maccaca Fasicularis)サイトカイン放出アッセイ、カニクイザルのIL−17Aにより誘発されたIL−6およびIL−8の産生の阻害
カニクイザル皮膚線維芽(CDF)細胞は、ヒトまたはカニクイザルのIL−17Aの刺激に応答してカニクイザルのIL−6およびIL−8を産生する。アッセイを、刺激前にヒトIL−17に対して生じた抗IL−17抗体と共に細胞をプレインキュベーションした後、CDF細胞による、このカニクイザルIL−17Aの刺激によるIL6およびIL−8の産生の阻害を測定することによって行う。
ユーロピウムに基づいたADCCアッセイ
PBLを、フィコール・パックと勾配遠心分離によって単離する:ヘパリン処理した血液試料をPBSを用いて1:1に希釈した。8mlの希釈した血液をフィコール上に重層し、そして800gで30分間遠心分離にかけた。細胞(PBL)を回収し、RPMI1640/10%FCSを用いて洗浄し、そして細胞培養培地中に再懸濁した。細胞を、2.5×106個の細胞/mlまで希釈した。(これは、1ウェルあたり5×103個のターゲット細胞を使用する場合、25:1のエフェクター/ターゲット比がもたらされる)。
最大溶解(計数)−自発的溶解(計数)
CDCアッセイ
細胞をトリプシンの添加により収集し、洗浄し、1×105個の細胞/mlとなるまで希釈し、そして100μl/ウェルを96ウェル平底マイクロタイタープレートに加えた。抗体を培地中25μlの容量で6倍の最終濃度で加えた(それぞれ抗体−リガンド複合体)。30分間のインキュベーション時間後、25μlの新たに溶解した幼齢ウサギ補体(Cedarlane CL3441、1mlの凍結乾燥物、4mlの再蒸留水中に新たに希釈)を、1:24の補体最終濃度となるまで加えた。20時間のインキュベーション期間後、50μlの上清を取り出し、そして100μlのCell Titer Glo(登録商標)試薬(Promega Corp.)を残りの100μlの上清に加えた。プレートを2分間オービタルシェーカーで振とうし、100μl/ウェルを黒ルミネセンスマイクロタイタープレート(Costar)に移し、そして発光を測定した。
Claims (18)
- 重鎖可変ドメインが、配列番号1のCDR3領域、配列番号2または9のCDR2領域および配列番号3のCDR1領域を含むこと、そして、軽鎖可変ドメインが、配列番号4のCDR3領域、配列番号5のCDR2領域および配列番号6のCDR1領域を含むことを特徴とする、ヒトIL−17に結合する抗体。
- 重鎖可変ドメインが、配列番号7または10を含むことを特徴とする、請求項1記載の抗体。
- 重鎖可変ドメインが配列番号7または10を含み、そして軽鎖可変ドメインが配列番号8を含むことを特徴とする、請求項2記載の抗体。
- ハイブリドーマ細胞株DSM ACC2941から得ることができることを特徴とする、ヒトIL−17に結合する抗体。
- 抗体3C1(DSM ACC2941)のキメラ抗体、ヒト化抗体、またはT細胞エピトープの欠失した抗体変異体であることを特徴とする、ヒトIL−17に結合する抗体。
- ヒンジ領域のアミノ酸216位〜240位において、および/またはCH2とCH3との間の第2のドメイン間領域のアミノ酸327位〜331位において改変されたヒトIgG1アイソタイプであることによって特徴付けられる、請求項1〜5記載の抗体。
- モノクローナル抗体3C1(DSM ACC2941)が結合するのと同じIL−17エピトープに結合し、ヒンジ領域のアミノ酸216位〜240位において、および/またはCH2とCH3との間の第2のドメイン間領域のアミノ酸327位〜331位において改変されたヒトIgG1アイソタイプであることによって特徴付けられる、ヒトIL−17に結合する抗体。
- 突然変異L234A(アミノ酸234位におけるロイシンの代わりにアラニン)およびL235Aを含むことによって特徴付けられる、請求項6または7記載の抗体。
- 請求項1〜8記載の抗体を含むことによって特徴付けられる、薬学的組成物。
- モノクローナル抗体3C1(DSM ACC2941)が結合するのと同じIL−17エピトープに結合する抗体を含むことによって特徴付けられる、薬学的組成物。
- 薬学的組成物の製造のための、請求項1〜8記載の抗体の使用。
- 薬学的組成物の製造のための、モノクローナル抗体3C1(DSM ACC2941)が結合するのと同じIL−17エピトープに結合することによって特徴付けられる、抗体の使用。
- 多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、クローン病、慢性閉塞性肺疾病(COPD)、喘息および移植片拒絶の処置のための、請求項1〜8記載の抗体の使用。
- 多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、クローン病、慢性閉塞性肺疾病(COPD)、喘息および移植片拒絶の処置のための、モノクローナル抗体3C1(DSM ACC2941)が結合するのと同じIL−17エピトープに結合することによって特徴付けられる、抗体の使用。
- IL−17に結合する抗体の重鎖をコードする核酸であって、前記抗体が、配列番号1の重鎖CDR3領域、配列番号2または9の重鎖CDR2領域、配列番号3の重鎖CDR1領域、配列番号4の軽鎖CDR3領域、配列番号5の軽鎖CDR2領域および配列番号6の軽鎖CDR1領域を含むことを特徴とする、前記核酸。
- 原核宿主細胞または真核宿主細胞におけるIL−17に結合する抗体の発現のための、請求項15記載の核酸を含むことによって特徴付けられる、発現ベクター。
- 原核宿主細胞または真核宿主細胞において請求項15記載の核酸を発現させ、そして前記細胞または細胞培養上清から前記抗体を回収することによって特徴付けられる、IL−17に結合する組換え抗体の産生のための方法。
- ハイブリドーマ細胞株DSM ACC2941。
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