JP2012080887A - B7−dc結合抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】免疫応答を増強することおよび免疫応答性の既存の状態を改変することが可能な特定の配列を有する抗体、前記抗体を含む組成物、ならびに免疫応答を強化する、DC機能を強化する、免疫応答性の既存の状態を改変する、個体を免疫する、またはアレルギー性喘息などの状態を治療もしくは阻害するために抗体および組成物を使用するための方法。
【選択図】図2
Description
本明細書は、細胞の表面上のB7-DCポリペプチドに結合しかつ架橋し得る抗体に関する。本明細書は、免疫応答性の既存の状態を調節するために、およびアレルギー性喘息を治療またはその発症を阻害するために、B7-DC架橋抗体を使用するための方法にも関する。
十価(decavalent)IgM抗体は、結合親和性は低い可能性があるが、抗原への測定可能な結合親和力を示す。五量体IgMの多価構造は、細胞表面標的を架橋することに対する潜在性を提供し、免疫機能に普通は関連しない生物学的潜在性を可溶性抗体に与える。
本明細書は、抗体などのヒトB7-DC架橋分子が、例えば、アレルギー性気道炎症のインビボモデルにおいて免疫応答を調節し得るという知見に基づく。OVA感作の直前および同時のsHIgM12と指定される抗体でのマウスの処置は、免疫応答を有意に弱めた。加えて、sHIgM12処置は、過感作後に投与される場合でさえも、アレルギー性症候からマウスを保護した。さらに、治療的処置マウスの脾臓から単離されたT細胞の極性は、強Th2から弱Th1へと変化された。したがって、B7-DC架橋抗体sHIgM12での処置は、アレルギー性気道炎症のマウスモデルにおいて、予防的および治療的セッティングの両方においてマウスを保護した。そのようなものとして、sHIgM12抗体のアミノ酸配列と類似または同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドが、本明細書において提供される。sHIgM12のアミノ酸配列と類似または同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする核酸分子も、本明細書において提供される。加えて、アレルギー性喘息を治療することおよび発症を低減させることの両方に対する方法が、本明細書において提供される。本明細書において提供される方法は、病的免疫応答に関与するその他の状態(例えば、過敏性腸疾患または多発性硬化症)の発症を治療または低減させるためにも有用であり得る。
本明細書において記載されるように、ヒトIgMモノクローナル抗体は、B7-DC(PD-L2)依存性の様式でヒトおよびマウスDCの両方に結合することが示されている。この結合は、(i)OT-I TCRトランスジェニックT細胞を活性化する能力によって見られるようなDCの抗原提示能力の増強;(ii)サイトカイン離脱に際しての処置DCの生存における増加;(iii)IL-12の分泌;および(iv)流入領域リンパ節に到達する増加した数を引き起こすDCの帰巣および/または生存を引き起こし得る。抗体(sHIgM12)の単量体型は、免疫応答を増強することができず、実際には無傷五量体抗体の活性を阻害した。したがって、DCの表面上の標的決定基は、架橋によって活性化され得る。
本明細書は、B7-DCポリペプチドに特異的に結合する分子を提供する。そのような分子は、複数のB7-DCポリペプチドに同時に結合し得る(すなわち、一つのそのような分子は、複数のB7-DCポリペプチドに同時に結合し得る)。したがって、本明細書において提供される分子は、複数のB7-DCポリペプチドを効果的に架橋し得る。これらの分子は、典型的には、ポリペプチドであり、抗体は、特に有用であるが(以下を参照されたい)、細胞の表面上のB7-DCに結合しかつ架橋し得るその他の多価分子も、この能力において機能し得る。そのような分子の例は、非限定的に、多価RNAまたはDNAアプタマーを含む。アプタマーは、典型的には、抗体のように、親和性および特異性をともなって標的分子に結合し得る一本鎖DNAおよびRNA分子である。核酸は、一般的に直鎖状分子と考えられているが、それらは、実際には、複雑で配列依存性の三次元形状を呈し得る。結果として生じる形状が、標的タンパク質と相互作用する場合、結果は、抗体抗原相互作用に類似の固く結合された複合体であり得る。アプタマーは、核酸分解に耐えるために、例えばまたはそれらの治療的有用性を強化するために(例えば、より長く血流に残るために、または血清において安定であるために)、修飾され得る。
本明細書において提供される分子は、ポリペプチドであり得る。本明細書において使用されるように、ポリペプチドは、長さまたは翻訳後修飾(例えば、リン酸化またはグリコシル化)に関わらず、アミノ酸鎖である。本明細書において提供されるポリペプチドは、B7-DCに特異的に結合し得、哺乳動物(例えば、ヒト)への投与に際して、DC機能を強化しかつ免疫応答を増強し得る。本明細書において提供されるポリペプチドは、インビトロでDCとともにインキュベートされる場合も、DC機能を強化し得る。
B7-DCに特異的に結合する分子(例えば、本明細書において記載されるものなどのポリペプチドおよび抗体)をコードする核酸は、本明細書において提供される。本明細書において使用されるように、「核酸」という語は、RNAならびにcDNA、ゲノムDNA、および合成(例えば、化学的に合成される)DNAを含むDNAの両方をさす。核酸分子は、二本鎖または一本鎖(すなわち、センスまたはアンチセンス一本鎖)であり得る。核酸は、例えば、sHIgM12抗体の軽および重鎖をコードするcDNAを含み得る。
本明細書において記載される分子は、例えば、DC機能を強化しかつ免疫応答を増強するための、またはTh2免疫応答を阻害しかつアレルギー性喘息を治療するための、薬剤の製造において使用され得る。したがって、本明細書において記載される分子(例えば、sHIgM12などの抗体およびPD-1などのポリペプチド)は、組成物に取り込まれ得る。そのような組成物は、組成物の製造におけるB7-DC結合分子の使用のように、本明細書において提供される。本明細書において提供される組成物は、DC機能を強化しかつ免疫応答を増強するために、被験体に投与され得る。そのような組成物は、Th2免疫応答を阻害するためにも有用であり得、したがって、アレルギー性喘息を治療またはその発症を阻害し得る。本明細書において記載されるように、強化DC機能は、延長された寿命、ナイーブT細胞を活性化する増加した能力、リンパ節への増加した局在、Aktの増加したリン酸化、およびインターロイキン-12(IL-12)の増加した分泌などの構成要素を含む。
DC機能を強化しかつ免疫応答を増強するために本明細書において記載される分子を使用するための方法は、本明細書において提供される。本明細書において記載される分子は、B7-DCと特異的に相互作用し得、本明細書において記載されるように、DCの機能を強化しかつ免疫応答を増強し得る。本明細書において提供される方法は、腫瘍を治療することおよび特異的抗原に対する免疫力を誘導することに対して特に有用であり得る。
本明細書において提供される製造の品物は、本明細書において開示される一つまたは複数の分子および/または組成物を含み得る。分子および/または組成物は、包装材と組み合わせられ、アレルギー性喘息を治療またはその発症を低減させるためのキットとして売られ得る。分子および/または組成物は、例えば、バイアル、チューブ、またはシリンジなどの容器に入れられ得、少なくとも部分的に包装材で包囲され得る。製造の品物を産生するための構成要素および方法は、周知である。
ヒト抗体の単離- ヒト血清試料は、タンパク異常血症クリニックから獲得され、20 mg/mlよりも高いIgクローンピークを示すものが、さらなる評価のために選ばれた。選択された試料は、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、リンパ腫、および意味未確定のモノクローナル免疫グロブリン血症を含む、モノクローナルIgMスパイクによって特徴付けられる多種多様な状態をともなう50人の患者からであった。血清は、水に対して透析され、沈殿は、14,000 rpmで30分間遠心することによって収集され、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解された。試料は、遠心され、Superose-6カラム(Amersham Pharmacia, Piscataway, NJ)でのクロマトグラフィーを受けた。IgM画分は、プールされ、SDS-PAGEによって分析され、タンパク質濃度は、280 nmにおける吸光度を読むことによって決定された。IgM溶液は、滅菌フィルターされ、凍結保存された。抗体sHIgM12は、FACS分析によって決定されるように、DCに結合するその能力に基づいて同定された(実施例2を参照されたい)。ポリクローナルヒトIgM抗体対照は、以前に記載された(Miller et al. (1994) J. Neurosci. 14:6230-6238)。
DCは、GM-CSFおよびIL-4で補足された培地におけるマウス骨髄細胞のインキュベーションの後に続いて、培養から獲得された。7日培養からの細胞は、ヒト血清から単離された精製抗体とインキュベートされ、フルオレセイン化ヤギ抗ヒト抗体ならびに典型的にはDC上に発現される細胞表面分子に特異的な抗体で染色された。図1において示されるように、ヒト抗体sHIgM12は、CD11c、クラスII、およびCD86の高レベルを発現した培養における細胞に結合した。ポリクローナルヒトIgM、ならびに免疫グロブリン異常症をともなう患者からまたはEBV-形質転換細胞系からのその他の試験されたモノクローナル抗体は、DC集団に認め得るほどには結合しなかった。
DCの表面へのsHIgM12の結合が、発現される細胞表面分子のパターンに影響するかどうかを決定するために、7日目DC培養は、10μg/ml抗体で補足され、オーバーナイトでインキュベートされ、フローサイトメトリーによって分析された。細胞表面マーカー(例えば、クラスII B7-IおよびB7-II)における変化は、観測されなかった。
低親和性IgM抗体は、それらが標的細胞の細胞表面上の複数受容体を架橋するので、細胞を活性化する能力を有するという仮説を試験するために、sHIgM12の単量体フラグメントが、DCを染色する、DC機能を増強する、および機能を増強する無傷sHIgM12抗体の能力をブロックするそれらの能力に対して評価された。IgM単量体は、DCを染色することにおいて、無傷sHIgM12よりも有意により低く効果的であった(図4A)。しかしながら、フラグメントは、ポリクローナルIgM抗体よりも多く細胞を染色し、それらが、無傷の低親和性結合部位を有することを示唆する。さらに、抗体フラグメントは、DC抗原提示機能を増強する無傷IgMの能力をブロックすることが可能であった(図4B)。しかしながら、sHIgM12単量体でのオーバーナイト処置は、T細胞を誘導して3H-チミジンを取り込ませるDCの能力を増強しなかった。それ故に、sHIgM12抗体は、DC上の複数決定基を架橋することによって機能し得る。単量体フラグメントは、決定基に結合し得、したがって、関連細胞表面構造を架橋する五量体の能力をブロックし得る。
DCの表面上のsHIgM12に対する受容体の同一性を決定するために、マウス骨髄由来DCは、可溶性PD-1.Ig融合タンパク質とともにまたはなしでインキュベートされ、sHIgM12で染色された。PD-1融合タンパク質の結合は、PD-1の非存在下で観測されたレベルのおよそ50%まで、sHIgM12染色を弱めた(図5A)。相互実験は、sHIgM12も、DCへのPD-1の結合を、sHIgM12の非存在下で観測されたレベルの約20%まで減少させることを示した(図5B)。五量体IgM抗体のより高い親和力は、sHIgM12による競合のより高い度合に貢献し得る。
B7-DCへのsHIgM12の結合が、DC生物学に直接的に影響を及ぼすかどうかを検査するために、DCは、sHIgM12、ポリクローナルHIgM対照、またはLPSで、インビトロで処置された。次いで、細胞は、(1)サイトカイン欠乏の後に続いて培養において生存する、(2)ナイーブ動物への養子免疫伝達の後に続いて流入領域リンパ節へ遊走する、および(3)主要な免疫モジュレーターであるIL-12を分泌する、それらの能力に対して分析された。
sHIgM12が、ヒトB7-DC相同分子種にも結合するかどうかを検査するために、ヒト単球由来DCが、sHIgM12またはポリクローナルIgM対照抗体で染色された。sHIgM12は、未成熟DCに弱く結合した。LPSによる細胞の成熟は、特にCD83+ 細胞上で、sHIgM12結合のレベルを増加した。異なる刺激プロトコールで活性化されたDCは、様々な程度まで増加したsHIgM12結合を示した:LPSで活性化された細胞は、高い程度までsHIgM12によって結合され、TNF-αおよびIL-1βで活性化された細胞は、中間の程度までsHIgM12によって結合され、IFN-γで活性化された細胞は、より低い程度までsHIgM12によって結合された。
DCに結合するsHIgM12の全身効果は、インビボで検査された。マウスは、-1、0、および+1日目に10μg sHIgM12抗体またはポリクローナルHIgM対照で処置され、0日目において1 mgのOVAで免疫された。免疫付与の7日後に、脾細胞が単離され、OVA抗原に対する増殖応答に対してアッセイされた。ポリクローナルHIgM対照で処置された脾細胞は、OVAに対する免疫応答を高めなかった。しかしながら、sHIgM12での処置は、抗原の滴定量に応じて、増殖の高いレベルをもたらした(図7)。これらのデータは、全身sHIgM12が、おそらくDCとのその相互作用を介して、重大な免疫増強効果を有することを示す。
マウス:マウスの野生型C57BL/6J、B6.129S2-Cd4tm1Mak/J(CD4-/-)、B6.129S2-Cd8tm1Mak/J(CD8-/-)、B6.129S7-Rag1tm1Mom/J(Rag1-/-)、およびB6.129S2-Gzmbtm1Ley/J(granzyme B-/-)系統は、すべてC57BL遺伝的背景において、The Jackson Laboratoryから購入された。B6.129P2-B2mtm1Unc/J(β2-マイクログロブリン-/-)マウスは、Mayo Clinic, Rochester, MNの免疫遺伝的マウスコロニー(Chella David)において交配された。B細胞欠損μMTマウスは、Mayo ClinicのMarilia Cascalhoから獲得された。C57BL/6-Prf1tm1Sdz/J(perforin-/-)マウスは、The Jackson Laboratoryから元来獲得され、その後、Mayo ClinicのMoses Rodriguezのマウスコロニーにおいて交配された。
は、Mayo Clinic分子生物学コア施設(molecular biology core facility)において合成された。
B16メラノーマは、わずか2×104 細胞の皮下接種を受ける免疫応答性動物を殺傷する、C57BLマウスに由来する侵襲性腫瘍である。このモデルにおいて、触知可能な腫瘍は、腫瘍移植手術の後に続く10〜12日に発生し、腫瘍は、典型的には、17日目までに225 mm2を超える表面領域へ進行する。これらの実験において、マウスは、腫瘍移植に対して-1、0、および+1日目に、イソタイプ対照ポリクローナルIgM抗体(pHIgM)、PBS、またはsHIgM12を、離れた部位で静脈内に注射された。17日目において、pHIgMで処置された13匹のマウスの中で単一のマウス(7%)のみが無腫瘍であり、13匹のPBS処置動物の中のどのマウスも、無腫瘍ではなかった。対照的に、sHIgM12を注射された16匹のマウスの11匹(69%)は、17日目において無腫瘍のままであった(p<0.001、表1)。触知可能な腫瘍を発生したマウスに対して、sHIgM12処置は、PBSまたはpHIgMで処置されたマウスにおける腫瘍の成長と比較して、腫瘍成長を有意に阻害した(p<0.001、表1)。sHIgM12処置マウスにおいて発生した腫瘍は、最終的にはサイズが225 mm2まで進行したので、成長における遅延は、一過性であった。別個の実験において、B16メラノーマでの負荷に9、8、および7日先行してsHIgM12抗体で処置されたマウスは、腫瘍成長に対する処置効果を示さなかった;B7-DC架橋抗体(n=8)またはイソタイプ対照抗体(n=8)で処置された動物の100%は、同じ動態で腫瘍を発生した。この発見は、腫瘍移植に対する処置のタイミングが、処置帰結を決定することにおいて重要な因子であることを示す。
フローサイトメトリーは、sHIgM12が腫瘍細胞に直接的に結合するかどうかを評価するために使用された。結合は観測されず、抗体が、宿主に由来する細胞に結合することによって、腫瘍細胞に間接的に作用している可能性があることを示唆する。しかしながら、sHIgM12抗体は、インビトロで骨髄前駆体に由来するDCに結合し、致死的腫瘍負荷に対して誘導された耐性は、内因性DCとのsHIgM12相互作用によって媒介され得ることを示唆する。DC機能の調節は、免疫応答における変化を促進し得、抗体誘導性腫瘍耐性を決定する基礎をなすメカニズムであり得ると考えられる。この可能性は、2つのアプローチを使用して探究された。第一に、研究は、マウスに全身的に投与されたsHIgM12抗体が、内因性DCの表現型を調節し得るかどうかを評価するために実施された。第二に、研究は、sHIgM12のインビボ投与が、抗腫瘍応答を増強することによって腫瘍耐性を誘導するかどうかを決定するために実施された。
B16メラノーマのF10-B16サブ系が、肺へ転移するその効率的な能力に対して選択された。この特別な腫瘍系は、高度に悪性で弱抗原性であり、抑制MHCクラスI遺伝子発現によって特徴付けられる。細胞懸濁液としてのF10-B16メラノーマの静脈内導入は、典型的には、3〜4週間以内に肺において50〜200腫瘍小結節を引き起こす。このモデルにおける腫瘍耐性の誘導に対するsHIgM12処置の有効性を評価するために、動物は、抗体処置に3日先行して、肺転移で播種された。動物は、腫瘍負荷の3、4、および5日後に、10μgのsHIgM12 B7-DC架橋抗体を静脈内に受けた。同一の腫瘍負荷を受けた未処置センチネルマウスは、腫瘍積載量(burden)に対してモニターされた。腫瘍積載量がセンチネルマウスにおいて50小結節を超えた場合、実験は終了され、すべての処置群からの動物の肺が、腫瘍の存在に対して分析された。
F10-B16腫瘍は、MHCクラスI分子の軽減された量を発現するので、sHIgM12での処置によって誘導される耐性が、NK細胞によって媒介され得るという可能性が評価された。動物は、腫瘍負荷に先行して、抗NK1.1抗体で処置された。NK細胞欠失プロトコールの効率性は、NK細胞を可視化するためにNK1.1およびDX-5特異的抗体を使用してフローサイトメトリーによってモニターされた。脾NK細胞は、NK1.1特異的抗血清で処置された動物において、90%よりも多く減少した。図12において示されるように、sHIgM12処置NK細胞枯渇動物とsHIgM12処置マウスとの直接的な比較は、全身sHIgM12処置によって誘導される抗腫瘍応答におけるNK細胞の軽度のしかし統計的に有意な(p<0.001)貢献を示唆する。しかしながら、NK細胞枯渇マウスは、F10-B16メラノーマでの静脈内負荷の3日後に投与されたB7-DC架橋抗体の免疫治療的効果に対してまだ応答性であった(p=0.002)。対照的に、CD-8ノックアウトマウスは、B7-DC架橋抗体での処置に対して応答性ではなく、CD8+ T細胞が、このモデルにおける抗腫瘍免疫力の重大なメディエーターであることを示す。B7-DC架橋抗体を受けなかったNK欠損またはCD8欠損マウスは、未処置動物よりも発生する肺腫瘍に対して感受性または耐性がなく、F10-B16腫瘍系の特徴的に弱い免疫原性と一致する。
sHIgM12などの対象となる抗体が同定されたら、不死化供給源が、これらの重要な試薬を持続するために生成される。ベクターシステムが開発され、sHIgM12ならびにヴァルデンストレームマクログロブリン血症患者の血清において同定された別のヒトIgM抗体(sHIgM22)を不死化するために使用された。抗体のアミノ酸配列は、血清から生成されたFvフラグメントから決定された。悪性B細胞は、ヴァルデンストレーム患者の血液中を循環するので、最高血清濃度で存在するsHIgM22抗体の重および軽鎖遺伝子をコードするcDNAは、うまく単離された。これらのcDNA配列は、患者抗体に由来する可変領域をコードするゲノムヒトIgM重鎖遺伝子を生成するために使用され、cDNAに基づく軽鎖遺伝子は、サイトメガロウィルス(CMV)プロモーターの制御下で発現された。これらの抗体遺伝子配列は、SV40プロモーターの制御下で発現される選択可能なdHfR遺伝子とともに単一ベクター(図14)に取り込まれた。合成抗体遺伝子を持つベクターは、電気穿孔法によってF3B6ハイブリドーマ細胞に導入された。メトトレキサート耐性細胞は、培養培地におけるメトトレキサートの量を上げていくことによって、選択されかつ増幅された。上清のmlあたり100μg抗体を発現するクローンが回収された。組換え抗体は、患者血清から単離された抗体に対して同定されたすべての機能的特性を示した。
であることが決定され、軽鎖のアミノ末端配列は、
であることが決定された。
マウスおよび試薬:6〜8週齢BALBc/JおよびBALB/c-Stat4tmlGruマウスは、Jackson Laboratoryから得た。OVAタンパク質は、Sigma Aldrich (St. Louis, MO)から購入した。
実験は、sHIgM12抗体でのマウスDC上のB7-DCの架橋が、アジュバントミョウバンでの免疫付与によって誘導され得る病原性Th2表現型から歪められた免疫応答を引き起こすかどうかを決定するために実施された。特に、OVAでの初めの免疫付与の間に誘導される喘息様状態に対するsHIgM12の効果が、分析された。sHIgM12は、図15Aのプロトコール時系列において描かれるように、ミョウバンにおけるOVAでの免疫付与の前日、当日、および翌日に始まるようにマウスに投与された。sHIgM12抗体で処置されたマウスは、イソタイプ対照抗体で処置された動物に対して、メタコリン負荷に対する気道過応答性(AHR)から有意に保護された(図16A、p=0.041)。
sHIgM12処置での処置が、治療的マウスモデルにおいてアレルギー性気道炎症性疾患の発生を軽減し得るかどうかを決定するために、マウスは、図15Bのプロトコール処方計画において描かれるように、ミョウバンアジュバントにおけるOVAでの初めの感作の後に続いて13、14、および15日目にsHIgM12抗体で処置された。処置のこの処方計画は、免疫応答が病原性Th2極性の方へすでに歪められたセッティングにおいて、確立されたT細胞免疫反応性を調節するsHIgM12抗体の潜在性を査定するための機会を提供した。sHIgM12抗体を受けたマウスは、イソタイプ対照抗体を受けた動物に対して、メタコリンに対する気道応答性における劇的な軽減を示した(図17A、p=0.01)。さらに、sHIgM12処置マウスのBALにおいて観測された細胞浸潤物の数は、正常マウスにおいて回収された数と同等であり、対照抗体またはPBS処置マウスのいずれかからのBALにおいて見出された細胞浸潤物の数よりも有意に少なかった(図17B、p=0.008)。予防的処置処方計画にともなう所見と同様に、治療的にsHIgM12抗体で処置されたマウスにおいて、検出可能な好酸球浸潤はなかった(図17C、p=0.001)。
sHIgM12処置動物の肺における炎症の非存在において、アレルギー性応答のTh2極性特徴が、Th1極性の方へ変更されるかどうかを決定するために、抗体処置動物からの脾細胞が、OVA負荷に対するそれらのリコール応答の性質に対してインビトロで検査された。マウスは、ミョウバンアジュバントにおけるOVAでの感作後13、14、および15日目に、sHIgM12抗体またはイソタイプ対照抗体で処置された。脾細胞は、28日目に採取され、OVAでインビトロで再刺激された。抗原に応えたT細胞の増殖性応答は、対照抗体処置との比較において、sHIgM12処置を受けていたマウスにおいて10倍強化された(図18A)。この所見は、sHIgM12でのDCの処置が、T細胞を刺激する能力を強化するという以前の観測(Radhakrishnan et al., 前記)と一致した。これらの実験は、単離タンパク質に対する細胞応答を刺激するsHIgM12抗体の潜在性をも実証し、ワクチンの開発に対する重要な含意を有し得る観測である。
本発明は、その詳細な説明と併せて記載されているが、前述の説明は、例示することを意図されており、添付の特許請求の範囲によって定義される、本発明の範囲を限定することを意図されないことが理解されるべきである。その他の局面、利点、および改変は、特許請求の範囲内である。
Claims (47)
- SEQ ID NO:6またはSEQ ID NO:8に記載のアミノ酸配列と80.0%から99.9%同一であるアミノ酸配列を含む精製ポリペプチド。
- アミノ酸配列が、SEQ ID NO:6またはSEQ ID NO:8に記載のアミノ酸配列と少なくとも95.0%同一である、請求項1記載の精製ポリペプチド。
- アミノ酸配列が、SEQ ID NO:6またはSEQ ID NO:8に記載のアミノ酸配列と99.1%同一である、請求項1記載の精製ポリペプチド。
- アミノ酸配列が、SEQ ID NO:6またはSEQ ID NO:8に記載のアミノ酸配列と99.2%同一である、請求項1記載の精製ポリペプチド。
- ポリペプチドが、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、またはSEQ ID NO:12に記載のアミノ酸配列と少なくとも80.0%同一であるアミノ酸配列をさらに含む、請求項1記載の精製ポリペプチド。
- SEQ ID NO:6またはSEQ ID NO:8に記載のアミノ酸配列と80.0%から99.9%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離核酸。
- アミノ酸配列が、SEQ ID NO:6またはSEQ ID NO:8に記載のアミノ酸配列と少なくとも95.0%同一である、請求項6記載の単離核酸。
- アミノ酸配列が、SEQ ID NO:6またはSEQ ID NO:8に記載のアミノ酸配列と99.1%同一である、請求項6記載の単離核酸。
- アミノ酸配列が、SEQ ID NO:6またはSEQ ID NO:8に記載のアミノ酸配列と99.2%同一である、請求項6記載の単離核酸。
- コードされるポリペプチドが、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、またはSEQ ID NO:12に記載のアミノ酸配列と80.0%から99.9%同一であるアミノ酸配列をさらに含む、請求項6記載の単離核酸。
- ポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む組成物であって、該ポリペプチドが、SEQ ID NO:6またはSEQ ID NO:8に記載のアミノ酸配列と80.0%から99.9%同一であるアミノ酸配列を含む、組成物。
- ポリペプチドが、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、またはSEQ ID NO:12に記載のアミノ酸配列と80.0%から99.9%同一であるアミノ酸配列をさらに含む、請求項11記載の組成物。
- 核酸分子および薬学的に許容される担体を含む組成物であって、該核酸が、SEQ ID NO:6またはSEQ ID NO:8に記載のアミノ酸配列と80%から99.9%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする、組成物。
- コードされるポリペプチドが、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、またはSEQ ID NO:12に記載のアミノ酸配列と80.0%から99.9%同一であるアミノ酸配列をさらに含む、請求項13記載の組成物。
- SEQ ID NO:13またはSEQ ID NO:14に記載のヌクレオチド配列と80.0%から99.9%同一であるヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
- ヌクレオチド配列が、SEQ ID NO:13またはSEQ ID NO:14に記載のヌクレオチド配列と少なくとも98.0%同一である、請求項15記載の単離核酸分子。
- ヌクレオチド配列が、SEQ ID NO:13またはSEQ ID NO:14に記載のヌクレオチド配列と少なくとも99.0%同一である、請求項15記載の単離核酸分子。
- その必要性がある哺乳動物においてアレルギー性喘息を治療するための方法であって、B7-DC架橋分子を含む組成物の有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
- B7-DC架橋分子が抗体である、請求項18記載の方法。
- 抗体が、グリコシル化部位を含むB7-DCエピトープを認識する、請求項19記載の方法。
- 組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項18記載の方法。
- 喘息の症候について哺乳動物をモニターする段階をさらに含む、請求項18記載の方法。
- 症候が、気道過反応性、咳、喘鳴、息切れ、呼吸促迫、胸部圧迫、軽減された気流、軽減された気道容量、肺の増加した細胞浸潤、および肺への好酸球遊走からなる群より選択される、請求項22記載の方法。
- 哺乳動物におけるアレルギー性喘息の発症を阻害するための方法であって、B7-DC架橋分子を含む組成物の有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
- B7-DC架橋分子が抗体である、請求項24記載の方法。
- 抗体が、グリコシル化部位を含むB7-DCエピトープを認識する、請求項25記載の方法。
- 組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項24記載の方法。
- 喘息の症候について哺乳動物をモニターする段階をさらに含む、請求項24記載の方法。
- 症候が、気道過反応性、咳、喘鳴、息切れ、呼吸促迫、胸部圧迫、軽減された気流、軽減された気道容量、肺の増加した細胞浸潤、および肺への好酸球遊走からなる群より選択される、請求項28記載の方法。
- 哺乳動物におけるTh2応答を阻害するための方法であって、B7-DC架橋分子を含む組成物の有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
- B7-DC架橋分子が抗体である、請求項30記載の方法。
- 抗体が、グリコシル化部位を含むB7-DCエピトープを認識する、請求項31記載の方法。
- 組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項30記載の方法。
- Th2応答について哺乳動物をモニターする段階をさらに含む、請求項30記載の方法。
- モニターする段階が、IL-4またはIL-5のレベルを測定することを含む、請求項34記載の方法。
- 哺乳動物における免疫応答性の状態を調節するための方法であって、B7-DC架橋分子を含む組成物の有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
- B7-DC架橋分子が抗体である、請求項36記載の方法。
- 抗体が、グリコシル化部位を含むB7-DCエピトープを認識する、請求項37記載の方法。
- 組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項36記載の方法。
- 哺乳動物における樹状細胞機能を改変するための方法であって、B7-DC架橋分子を含む組成物の有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
- B7-DC架橋分子が抗体である、請求項40記載の方法。
- 抗体が、グリコシル化部位を含むB7-DCエピトープを認識する、請求項41記載の方法。
- 組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項40記載の方法。
- 細胞上のB7-DC分子に特異的に結合する組換えにより産生されるポリペプチドであって、該結合が、複数の該B7-DC分子の架橋を引き起こすポリペプチド。
- ポリペプチドが抗体である、請求項44記載の組換えにより産生されるポリペプチド。
- 抗体が、グリコシル化部位を含むB7-DCエピトープを認識する、請求項45記載の組換えにより産生されるポリペプチド。
- ポリペプチドが、哺乳動物に投与された場合に、樹状細胞機能を調節する、請求項44記載の組換えにより産生されるポリペプチド。
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