JP2011525175A - Her2受容体またはその末端切断変異体を発現する癌を診断するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
HER2 (c-erbB2、ErbB2またはNeuとしても知られる)は、上皮細胞成長因子受容体、すなわちEGFRのファミリーに属するI型膜貫通タンパク質であり、HER1またはErbB1としても知られる。2つの追加のメンバーHER3およびHER4でこのファミリーは完成する。HER1、3または4がEGF型リガンドと結合すると、その細胞外ドメインは「開放型」と称されるコンフォメーションをとり、それはホモ二量体およびヘテロ二量体の形成を可能にする。HER2はまた、いかなるリガンドとも結合しない場合でさえ、その細胞外ドメインが構成的に「開放型」コンフォメーションを取るせいで、リガンドと結合した他のHER受容体と相互作用する。
翻訳の選択的(alternative)開始によって生成されるHER2の末端切断形態(CTF)の1つの存在が、治療対象の癌のタイプの予測と非常に良く相関し、一連の治療を指示する際の医師の仕事を容易にすることが決定された。このHER2末端切断形態(CTF-611)は配列番号1の配列を有することが特定され見出された。
CTF-611
上記するように、発明者らは、驚くべきことに、配列番号1を有する上記HER2末端切断形態の異なる検出結果が、不良な予後を示す***組織の共通のタイプの癌の兆候と非常に良く相関することを発見した。そして、図3は、末端切断形態CTF-611 (配列番号1)を発現するトランスジェニックマウスで発生した腫瘍の数の評価の結果を示す。
発明者らは、CTF-611に対するポリクローナルおよびモノクローナル抗体の両者を生産することができた。これらの抗体は、配列番号2に含まれる配列によって、好ましくは配列番号3に含まれるかまたは配列番号3によって規定される配列によって規定されるエピトープを認識する。最も好ましいのは、MPIWKFPDEEGAS (配列番号5)に含まれるかまたはそれによって規定されるエピトープを認識する抗体である。
本発明の診断方法では、HER2受容体末端切断形態の存在の検出は、移動相-固定相系での、配列番号1からなるHER2受容体末端切断形態の、該HER2受容体の完全形態に対する移動差による検出; および配列番号1を含むHER2受容体末端切断形態の特異的抗体との結合による検出からなる群から独立して選択される手段によって実施することができる。
本発明の抗体、またはその断片はまた、治療、特に癌、特にHER2受容体またはその末端切断変異体を発現する癌の治療に有用である。ヒト化およびヒト抗体、およびその断片が好ましい。
細胞。10% FBS (Gibco)、4mM L-グルタミン(PAA Laboratories)、0.2mg/ml G418 (Gibco)および1μg/mlドキシサイクリン(Sigma)を含有するDMEM/F-12 (1:1)(Gibco)中で37℃、5% CO2でMCF7 Tet-Off細胞(BD bioscience)を維持した。FuGENE6 (Roche)を使用することによって種々の発現プラスミドで細胞をトランスフェクトした。pUHD10-3hベースのプラスミドが組み込まれている単一の安定なクローンを0.1mg/mlハイグロマイシンB (Invitrogen)で選択した。ドキシサイクリンを除去することによってpUHD10-3hにコードされるHER2およびCTFのcDNAからの発現を誘導した。まず、該細胞を0.5%トリプシン-EDTA (GIBCO)ではがし、遠心によって3回洗浄し、培養皿への接種の10時間後に培地を変更した。個々のクローンの同質性を、HER2の細胞質ドメインに対する抗体を用いる免疫蛍光共焦点顕微鏡検査によって検査した。2つの独立して選択された安定なクローンを実験に使用した。
1.1 スライドを60℃で30分インキュベートする。
1.2 きれいなキシレンの3回の5分間のインキュベーション、その後の無水エタノールでの2回の3分間の洗浄でスライドを脱パラフィン化する。
1.3 徐々に蒸留水にする: エタノール95℃3分、エタノール70℃3分、エタノール50℃3分、蒸留水。
低PH (6)でのPT Link, ENVISION FLEX TARGET RETRIEVAL SOLUTION HIGH Ph 10x. DM 812. 20分95℃。
Envision Flex洗浄バッファーx10 DM 811で15分洗浄する。
AUTOSTAINERプラスLink DAKO
キット: ENVISION FLEX + MOUSE, High Ph ( Link):
Envision Flex Peroxidase Blocking SM801
Envision Flex/ HRP SM 802
Envision Flex DAB+CHROMOGEN DM 807
Envision Flex Substrate Buffer SM 803
Envision Flex Wash Buffer 10x DM 811
Envision Flex Target Retrieval Solution High Ph 10x DM 812
Envision Flex+ Mouse (リンカー) SM 84
ペルオキシダーゼ5分および洗浄バッファーでの洗浄。
Protein Block 5% 15〜20分。
洗浄バッファーで洗浄する。
・1:1000〜1:3000希釈された32H2 (1mg/mlストック)または1:20〜1:50希釈された20F4 ( 1mg/mlストック) 2時間。
・洗浄バッファーで洗浄する。
・二次(Flex HRP, Flex+Mouse/Rabbit) 20分。
・洗浄バッファーで洗浄する。
・DAB 5分。
・洗浄バッファーで洗浄する。
・ヘマトキシリン。
・蒸留水で洗浄する。
3.1 漸増濃度のエタノール(50%、70%、95%、各洗浄2分)で徐々に洗浄する。
3.2 徐々に蒸留水にする(エタノール95%、70%、50%、蒸留水、3分の各洗浄)。
3.3 キシレン/ユーカリプトールで洗浄する(各2分の3回の洗浄)。
3.4 DPXでマウントする。
pMBベクター(Dr. Marcos Malumbres, CNIO, Madridからの親切な提供物)のラウス肉腫ウイルスで増強されたマウス乳癌ウイルス長末端反復配列の下流のマルチクローニング部位IIに687-CTFおよび611-CTFをコードする配列をクローニングすることによってTG 611およびTG 687マウスを作製した。Centre of Animal Biotechnology and Gene Therapy (Centre de Biotecnologia Animal i Terapia Genica, Universitat Autonoma de Barcelona)で過***FVBマウスから回収された受精した卵母細胞(oozytes)に直線化プラスミドDNAをマイクロインジェクションすることによって創始者系統(Founder lines)を作製した。サザンハイブリダイゼーション分析によって創始者マウスの遺伝子型を特定した。創始者動物の特定後、PCR遺伝子タイピングによって通常のコロニー維持を実施した。雄性および雌性FVB/N-Tg(MMTVneu)202JマウスをJackson Laboratory (Bar Harbor, ME)から得た。
乳腺をガラススライド上にマウントし、4%パラホルムアルデヒド中で一晩固定し、70%エタノールに移した。スライドを水で5分すすぎ、0.2%カーミンのろ過溶液中で24時間染色した。次いで、腺を漸減濃度のエタノールで順次脱水し、脱脂し、サリチル酸メチル中で保存した。組織学的分析のために、固定された腺をパラフィン中でブロックし、切片にし、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。
電気泳動ゲルおよびその後のウエスタンタイプの転写(ウエスタンブロット)の画像に対応する図2では、乳癌の異なるサンプル(108、114、101、103、131、134および145)をトラックに積載した。各サンプルから、細胞ライセートの可溶性フラクション(S)および膜フラクション(M)の両者を分析し、どのタイプのHER2分子がどのフラクション中に存在するかを視覚化した。原則として、完全受容体および配列番号1の形態はともに細胞膜中であることが予測される。完全HER2およびCTF-611形態の検出のために、両タンパク質形態に共通のドメインである該タンパク質の細胞質ドメインに対する抗体(CB11)を使用した。分析コントロールとして、乳酸デヒドロゲナーゼ(DHL)酵素の存在を検出した。ほとんどのサンプル中で、完全HER2受容体に対応するバンド、および膜フラクション中では配列番号1のCTF-611形態に対応するバンドが現れる。
電気泳動における移動差による検出の手段に対する代替手段を使用して配列が配列番号1に記載のものであるHER2末端切断形態の存在を検出できることを目的として、配列番号4の配列を有するペプチドを合成し、4匹のウサギを該ペプチドで免疫化した。このペプチドは、CTF-611形態または配列番号1のN末端の32アミノ酸に相当し、該ペプチドでは、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)として知られる免疫原とそれをコンジュゲートする目的のためにほとんどのシステインがセリンによって置換されている。
実施例2の配列番号4の同ペプチドを使用して、モノクローナル抗体を取得した。それらのすべてから、アクセッション番号DSM ACC2904を有するハイブリドーマセルラインによって産生されるモノクローナル抗体20F4およびアクセッション番号DSM ACC2980を有するハイブリドーマセルラインによって産生されるモノクローナル抗体32H2を選択した。この抗体を用いて得られた結果を図5に示す。
(A) ペプチドMPIWKFPDEEGASQPSPINSTHSSVDLDDKGC (図1を参照のこと)に対して産生されたモノクローナル抗体である、異なる濃度の32H2を使用するフローサイトメトリーによってHER2、611-CTFまたは648-CTFを発現するMCF7細胞を分析した。図6(A)を参照のこと。
HER2の細胞質ドメインに対する抗体であるCB11、またはペプチドMPIWKFPDEEGASQPSPINSTHSSVDLDDKGC (図1を参照のこと)に対して産生された2つの独立したモノクローナル抗611-CTF抗体を用いた、HER2、611-CTFまたは648-CTFを発現するMCF7細胞の免疫細胞化学染色を実施した。その結果を図7に示す。
(A) 611-CTFの膜付近の領域の一次配列を模式的に示す。この分子のN末端およびC末端を示す。膜貫通ドメインおよびキナーゼドメインをそれぞれ破線およびグレーのボックスによって示す。異なる欠失構築物の配列を示す。図8(A)を参照のこと。
(A) 指定のサンプル中のHER2の発現をHerceptestTM、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(Fluorescence In Situ Hybridization)(FISH)またはウエスタンブロットで分析した。ウエスタンブロットによる判断で検出可能なレベルのHER2カルボキシ末端断片(P95としても知られる)を発現するサンプルを示す((Scaltriti, M., Rojo, F., Ocana, A., Anido, J., Guzman, M., Cortes, J., Di Cosimo, S., Matias-Guiu, X., Ramon y Cajal, S., Arribas, J., and Baselga, J. (2007) J Natl Cancer Inst 99(8), 628-638)を参照のこと)。図9(A)を参照のこと。
マウスモデルは、腫瘍の進行に関するHER2の発癌性および関連性を示すために役立った。その発癌性を特徴付けるために、発明者らは、乳腺で優先的に活性なマウス乳癌ウイルス長末端反復配列の制御下で611-CTFを発現するトランスジェニック(TG)マウスを確立した。細胞モデルは可溶性細胞内CTFが不活性であることを示したが、これらの断片の発現の結果をさらに調査するために、発明者らはまた、687-CTFを発現するTG動物を作製した。コントロールとして、発明者らは、野生型HER2を発現する、従来の十分に特徴付けれているモデル(すなわちrat neu)を使用した。
TG HER2マウスでの、より顕著な過形成にもかかわらず、3系統のTG 611動物は、腫瘍の数/動物、腫瘍成長および腫瘍発症に関して、より攻撃的な腫瘍を発生した。
配列番号2 ヒトHER2タンパク質の末端切断形態のエピトープ
配列番号3 ヒトHER2タンパク質の末端切断形態のエピトープ
配列番号4 ヒトHER2タンパク質の末端切断形態のエピトープから由来する合成ペプチド
配列番号5 ヒトHER2タンパク質の末端切断形態のエピトープから由来する合成ペプチド
Claims (28)
- 配列番号2に含まれる配列によって規定される、HER2受容体末端切断形態のエピトープを認識する抗体またはその断片。
- エピトープが配列番号3に含まれるものである、請求項1に記載の抗体またはその断片。
- 抗体またはその断片が、配列番号1のタンパク質をHER2受容体と区別するのに適している、請求項1または2に記載の抗体または断片。
- 抗体またはその断片が、配列番号1のタンパク質をHER2受容体末端切断形態648-CTF/p95と区別するのに適している、先行する請求項の一項以上に記載の抗体または断片。
- 免疫蛍光、フローサイトメトリー、培養細胞での免疫組織化学、および患者由来のサンプルでの免疫組織化学のうちの1以上によってその区別を視覚化することができる、請求項3または4に記載の抗体または断片。
- ポリクローナル抗体である、先行する請求項の一項以上に記載の抗体またはその断片。
- モノクローナル抗体またはその断片である、請求項1〜6の一項以上に記載の抗体またはその断片。
- アクセッション番号DSM ACC2904でドイツ微生物・細胞コレクションDSMZ(Deutschland Sammlung von Mikroorganismen und Zellen)に寄託されたハイブリドーマセルラインまたはアクセッション番号DSM ACC2980でドイツ微生物・細胞コレクションDSMZ(Deutschland Sammlung von Mikroorganismen und Zellen)に寄託されたハイブリドーマセルラインによって産生される、請求項7に記載の抗体またはその断片。
- 前記断片が、F(ab)、F(ab')およびFvによって形成される群から選択されるものである、先行する請求項の一項以上に記載の抗体または断片。
- 請求項7または8に記載のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ。
- 請求項1〜9の一項以上に記載の抗体を生産する方法であって、場合により免疫原とコンジュゲートされている、配列番号3または配列番号4からなるペプチドで免疫化するステップを含む、方法。
- 請求項10に記載のハイブリドーマセルラインを好適な培養培地中で増殖させ、この培地からモノクローナル抗体を回収する、モノクローナル抗体を取得するための請求項11記載の方法。
- 配列番号2、配列番号3、配列番号4または配列番号5からなる、単離されたペプチド。
- 癌を診断する方法であって、患者サンプル中の、配列番号1のアミノ酸配列からなるHER2受容体末端切断形態の存在を検出するステップを含む、方法。
- 以下:
(i) 配列番号1からなるHER2受容体末端切断形態の、該HER2受容体の完全形態と比較した移動差による検出; および
(ii) 請求項1〜12の一項以上で規定される1種以上の抗体との結合による検出
を含む群から独立して選択される手段で前記検出を実施する、請求項14に記載の方法。 - 腫瘍成長および/または転移の進行の予後診断を可能にする予後診断方法である、請求項14または15に記載の方法。
- HER2受容体が発現している癌の単離されたサンプルにおける診断および予後決定のための、請求項1〜9のいずれかに記載の抗体またはその断片の使用。
- HER2受容体またはその末端切断変異体を発現するタイプの癌の単離されたサンプルにおける診断および予後決定用の物質であって、請求項1〜9のいずれかに記載の少なくとも1種の抗体またはその断片を含む、物質。
- 抗体またはその断片が固体支持体上に配置されている、請求項18に記載の診断用の物質。
- HER2受容体またはその末端切断変異体を発現するタイプの癌の単離されたサンプルにおける診断および予後決定用のキットであって、配列番号1からなるHER2受容体末端切断形態の、サンプル中の存在を検出するための手段を含む、キット。
- 検出の手段が請求項19または20に記載の少なくとも1種の物質を含む、請求項22に記載の診断および予後決定用のキット。
- 検出の手段が、配列番号1のHER2受容体末端切断形態の、該HER2受容体の完全形態と比較した移動差による検出からなる、請求項20に記載の診断および予後決定用のキット。
- 治療的使用のための、請求項1〜9の一項以上に記載の抗体またはその断片。
- 少なくとも配列番号1からなるHER2受容体末端切断形態が発現している癌の治療または予防用の、請求項23に記載の抗体または断片。
- ヒトを含む哺乳類の乳癌の治療または予防用の、請求項23または24に記載の抗体または断片。
- 肺、膵臓、結腸、胃、前立腺、頭部および頸部、皮膚、腎臓、睾丸、甲状腺、膀胱、子宮、外陰、子宮内膜、卵巣、食道、口、唾液腺、喉頭、腹膜、鼻部および咽頭領域、卵管の癌、そしてウィルムス腫瘍ならびにリンパ腫、スイング肉腫(Swing sarcomas)、滑膜肉腫、髄芽腫、栄養膜腫瘍、グリオーマ(glyomas)、グリオブラストーマ(glyoblastomas)、胆管癌、コレステリン腫、軟骨肉腫、上衣細胞腫、神経鞘腫、神経腫、横紋筋肉腫を含む群から選択される癌の治療または予防用の、請求項23〜25の一項以上に記載の抗体または断片。
- 癌の治療のための医薬の製造のための、請求項1〜9の一項以上で規定される抗体またはその断片の使用。
- 配列番号1を含有する少なくともHER2受容体末端切断形態が発現している癌の治療用のの医薬組成物であって、請求項1〜9のいずれかに記載の抗体またはその断片および少なくとも1種の製薬的に許容される賦形剤および/またはビヒクルを含むことを特徴とする、医薬組成物。
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