JP2000511930A - アミンヒドロフルオリドおよび口腔部衛生組成物としてのその使用 - Google Patents

アミンヒドロフルオリドおよび口腔部衛生組成物としてのその使用

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Abstract

(57)【要約】 一般式(Ｉ)：Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2・ＨＦ （Ｉ）〔式中、Ｒは１０から２０個の炭素原子を有する炭化水素残基〕のアミンヒドロフルオリドは、抗菌および虫歯予防作用を有する。それらは、他の既知の、例えば、オラフルールのようなアミンヒドロフルオリドより高い純度で製造できる。式(Ｉ)のアミンヒドロフルオリドまたは２個またはそれ以上のその混合物は、口腔部衛生組成物として処方できる。

Description

【発明の詳細な説明】 アミンヒドロフルオリドおよび口腔部衛生組成物としてのその使用 本発明はアミンヒドロフルオリドおよびこれらのアミンヒドロフルオリドの混 合物、これらのアミンヒドロフルオリドの製造法および口腔部衛生組成物におけ るそれらの使用に関する。 口腔部衛生組成物は、その洗浄作用のために、口腔の衛生に、従って、歯およ び歯茎の健康の保護に寄与する。これらの口腔部衛生組成物の洗浄作用は、慣用 的に、口腔の病理的症状の、特に、歯の細菌プラークの形成も予防または制御を する活性成分の混合により供給される。これらの薄膜は、主にデキストランであ るポリサッカライドから成る。低分子量糖に加えて、これらのポリサッカライド はプラーク細菌(主にストレプトコッキおよびラクトバシラセアエ)の栄養源を形 成する。プラーク細菌は、徐々にポリサッカライドを破壊し、酸性分解性産物( 例えば、ピルビン酸、乳酸等)を形成する。これに由来するｐＨの低下は、虫歯 として知られる歯のエナメル質の分解を引き起こす。 従って、抗菌活性物質を含む種々の口腔部衛生組成物を使用した口腔における 病理的症状の形成に対する段階を取る試みが既に成されている(例えば、練り歯 磨き、洗口液または歯科用ゲル等)。先行技術から既知の活性物質は、Ｎ−オク タデカ−９−エニルアミンヒドロフルオリド(国際的非専有名“オラフルール(Ol aflur)”)である。衛生組成物の口腔部使用において、これらの活性化合物は歯 のエナメル質に薄い疎水性フィルムを形成し、アミンヒドロフルオリド基が歯の エナメル質と接触するようになる。従って、一方で歯のエナメル質はＣａＦ2被 覆層形成のために酸の攻撃により耐性となり、他方で長鎖炭化水素残基が歯のエ ナメル質への沈着物の形成および酸性分解産物の攻撃を予防する疎水性層を形成 する。 オラフルールの合成は、高ステアリン酸含量の脂肪である牛脂から出発する。 エステル基を加水分解し、遊離脂肪酸を対応するアミドにアンモニアを使用して 変換し、これらをニトリルに分解する。その触媒的還元はオクタデシルアミンが 主用成分である１級脂肪酸の混合物を製造する。アクリロニトリルとの反応およ び触媒的再還元により、Ｎ−オクタデシル−１，３−プロパンジアミンを得、こ れを酸化エチレンを使用してヒドロキシエチル化する。アミノ基が、ある場合、 置換不足または過剰であるため、ここでかなりの量の副産物が産生される。挿入 されたヒドロキシエチル基は、更なる酸化エチレンによりエーテル化もできる。 続く二回のヒドロフルオリド化により、技術的純度の最終産物オルフルールが製 造され、これでＮ'−オクタデシル−Ｎ',Ｎ,Ｎ−トリス(２−ヒドロキシエチル) −１,３−プロパンジアミンジフルオリドが主成分として存在する。副産物の精 製は、経済的理由のため、行わずに済ます。 これらの副産物の存在は、エナメル質への薄膜形成に関して、それらの重要性 は二次的であるため、現在まで、不便であると考えられていない。しかしながら 、薬理学的活性化合物の公的認可手続の世界的な締め付けの経過を考慮して、将 来的に不純活性物質の商品認可を得ることがより困難となる。 本発明は、オラフルールと同等の活性を有するが、少ない副産物を含み、製造 が単純な活性化合物を提供する目的を基本とする。 本目的は、一般式(Ｉ) Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2・ＨＦ （Ｉ） 〔式中、Ｒは１０から２０個の炭素原子を有する炭化水素残基〕 のアミンヒドロフルオリドにより、本発明に従って達成される。 即ち、これらのアミンヒドロフルオリドおよび二個またはそれ以上のこれらの 混合物が、既知のオラフルール由来のＮ'−オクタデシル−Ｎ',Ｎ,Ｎ−トリス( ２−ヒドロキシエチル)−１,３−プロパンジアミンジフルオリドと非常に類似の 抗菌活性を有することが判明した。抗菌活性は、それ自体、多くの微生物、例え ば、アスペルギルス・ニガー、カンジダ・アルビカンズ、エシェリキア・コリ、 シュードモナス・アエルギノーザ、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプ トコッカス・ファエカリスおよびエンテロバクター・クロアセアエの成長の阻害 を証明する。本発明のアミンヒドロフルオリドは、疎水性薄膜の形成のために、 特に、酸分解プラーク細菌の等分解を阻害し、硬い歯物質の酸耐性を増加させ、 従って、虫歯予防作用を有する。それらは、また初期の虫歯の領域の再石化を助 ける。 本発明のアミンヒドロフルオリドは直鎖(即ち、非分枝)炭化水素を含む。それ らは、偶数または奇数の鎖長の炭化水素残基を有し得る。偶数鎖長を有する残基 が、生理学的許容性の観点から好ましい。残基は、好ましくは完全に飽和、また はモノ−またはジ−またはポリ不飽和であり得る。偶数鎖長を有する飽和炭化水 素残基の例は、デシル、ドデシル(ラウリル)、テトラデシル(ミリスチル)、ヘキ サデシル(セチル、パルミチル)、オクタデシル(ステアリル)およびエイコサニル である。偶数鎖長を有する不飽和残基の例は、９−シス−オクタデセニル(オレ イル)、９−トランス−オクタデセニル(エライジル)、シス，シス−９，１２− オクタデカジエニル(リノリル)、シス,シス,シス−９，１２，１５−オクタデカ トリエニル(リノレニル)または９−シス−エイコサエニル(ガドリル)である。ラ ウリル、ミリスチル、セチル、オレイルおよびステアリル残基が好ましい。 本アミンヒドロフルオリドは、本発明に従って、一般式(II)： Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2 (II) 〔式中、Ｒは１０から２０個の炭素原子を有する炭化水素残基〕 のアミンを、フッ化水素と反応させることにより製造する。反応は、式(II)の遊 離アミンに関して適当な可溶性を有し、フッ化水素に攻撃されない全ての溶媒中 で行い得る。適当な溶媒の例は、Ｃ1−からＣ4−アルコールおよびジメチルスル フオキシドである：エタノールが特に好ましい。水性溶液としてのフッ化水素、 即ち、フッ化水素酸としての添加が好ましい。フッ化水素は、アミンを基本にし て好ましくは１から５、特に好ましくは１．０から１．１当量で添加する。反応 の温度は特に重要ではなく、一般に−１０から＋１００℃の間であり得、上限は 溶媒の沸点により限定されるか、低減は溶媒の融点により限定され得る。好まし い反応温度は２５℃から４０℃の間である。フッ化水素の添加の完了後、反応混 合物を、本発明のアミンヒドロフルオリドが得られる方法で、蒸発させ、乾燥さ せる。蒸発および乾燥中の少量のフッ化水素の損失の可能性は、本発明の製剤の 製造における、対応する量の弗化水素酸の続く添加により補い得る。 式(II)のアミンは、既知であるか、またはそれ自体により既知である、１級ア ミンＲ−ＮＨ2(式中、Ｒは上記で定義の通り)の、酸化エチレン(オキシラン)に よるヒドロキシエチル化による方法により製造でき、エトキシル化は事実上定量 的に窒素原子上でのみ起こる。 １級アミンＲ−ＮＨ2は既知の方法で、式Ｒ−ＣＯＯＨ(式中、Ｒは上記で定義 の意味)の脂肪酸から、合成段階アミド形成／脱水／触媒的還元により得ること ができ、また既知のオラフルールの合成にも使用される。式Ｒ−ＣＯＯＨの適当 な脂肪酸または脂肪酸混合物および式Ｒ−ＮＨ2の適当なアミンまたはアミン混 合物は既知であり、ある場合、商品として得られる。 更なる変法に従って、式(II)のアミンは求核ＳN２置換におけるジエタノール アミンのアルキル化により製造できる： Ｒ−Ｘ＋ＨＮ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2 → Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2・ＨＸ 〔式中、Ｒ−Ｘはアルキル化剤、Ｒは式(II)での定義と同じ意味そしてＸは、例 えば、塩素、臭素またはヨウ素〕。 式(II)のアミンは、最初に、ここではアンモニウム塩として得る。このアンモ ニウム塩を塩基、例えば、水性ＮａＯＨを使用して脱プロトン化し、次いで本発 明に従ってフッ化水素と反応させる。 アルキル化剤Ｒ−Ｘは、対応する、商品として入手可能な脂肪アルコールから 、脱離基を導入することにより得ることができる： Ｒ−ＯＨ＋ＨＸ → Ｒ−Ｘ＋Ｈ2Ｏ 〔式中、Ｒ−ＯＨは脂肪アルコール、そしてＨＸは、例えば、塩化水素、臭化水 素またはヨウ化水素〕。 可能な相同物および／または二重結合異性体の分離は、脂肪アルコールの段階 で、例えば、分別蒸留および／または再結晶化により行い得、純粋脂肪アルコー Encyclopedia]第９版、Vol．２、１３３７頁参照）。 本発明のアミンヒドロフルオリドは、好ましくは、既知のオラフルールで典型 的なように、本質的に遊離またはジ−またはポリアミンヒドロフルオリドである 。それらは、特に、高純度のジエタノールアミンのアルキル化を介した製造経路 を選択した場合、アミノ基が過剰にまたは不足にヒドロキシエチル化されている か(即ち、ヒドロキシエチル化後、アミンが３級または２級である)、またはヒド ロ キシエチル基がエーテル化されている生産物を含まない。本発明のアミンヒドロ フルオリドは、ジエタノールアミンのアルキル化を介した経路を選択した場合、 正確に２のヒドロキシエチル化度を有する。 本発明に従って、この目的は、２個またはそれ以上の式(Ｉ)の化合物を含むア ミンヒドロフルオリド混合物によりまた達成される。 本発明に従ったアミンヒドロフルオリドの混合物は、上記方法の一つで製造で きる、２個またはそれ以上のアミンヒドロフルオリドの所望の割合の混合物であ り得る。 アミンヒドロフルオリドの混合物は、動物または植物脂肪または油の脂肪酸混 合物から得、その炭化水素残基Ｒが本脂肪酸混合物の脂肪酸相同性に対応する度 数分布を反映した鎖の長さに依存した度数分布を有するものが好ましい。このよ うな混合物は、式(II)のアミンのヒドロフルオリド化により得ることができる。 アミンの混合物は、ここでは、動物または植物脂肪または油から出発して、既知 のオラフルールの対応する合成段階と類似の、合成段階加水分解／アミド形成／ 脱水／触媒的還元／ヒドロキシエチル化を使用して製造する。 これらの式(II)のアミンの混合物に適した植物油または脂肪の例は、アーモン オリーブ油、ピーナッツ油、カボチャ種油、米糠油、紅花油、ゴマ油、ダイズ油 、ヒマワリ油、小麦麦芽油、ババスー油、ココナッツ油、アフリカアブラヤシの 堅 油の例は、牛脂、鶏脂肪、ヤギ脂肪、豚肉肉汁、羊脂、種々の魚油および鯨脂で ある。好ましい動物脂肪は牛脂である：好ましい植物油はダイズ油、アブラナ油 またはダイズ油／アブラナ油混合物である。これらの動物または植物脂肪または 油から得られる脂肪酸混合物の組成に関する表は、例えば、Ullmann's Encyclop edia of Industrial Chemistry第５版，Vol．A10，Page 176以下に見られる。飽 和脂肪酸の量は、例えば、望ましいならば、触媒的水素化により増加できる。 植物または動物脂肪または脂から得られる式(II)のアミンの混合物は、商品と して入手可能である。例は、生産物AKZO NOBELから市販のEthomeen Ｓ/12(ダイ ズ油の脂肪酸混合物から得る)、Ethomeen T/12およびEthomeen HT/12(両方とも 牛 脂の脂肪酸混合物から得、後者は水素化されている)である。Ｓ／１２およびＴ ／１２の主成分はＮ−オレイルジエタノールアミンである。出願人はまたWITCO から、主成分がＮ−ステアリルジエタノールアミンである、式(II)のアミンの混 合物を注文することもできた。この混合物は牛脂の脂肪酸混合物から得、オレイ ル残基が水素化され、ステアリル残基となっている。 本発明のアミンヒドロフルオリドは、植物または動物脂肪または脂の脂肪酸混 合物から得たアミンヒドロフルオリドの混合物を、１個または純粋なアミンヒド ロフルオリドと混合させてもまた得ることができる。各場合、異なる脂肪または 油から得たアミンヒドロフルオリドの２個またはそれ以上の混合物も混合できる 。 当分野で既知のような脂肪もまた脂肪アルコールの混合物に還元でき、この脂 肪アルコール混合物を、純粋脂肪アルコールから純粋形のアミンヒドロフルオリ ドの合成に関して上記のように処理でき、対応するアミンヒドロフルオリドの混 合物を得る。 本発明は、同様に、少なくとも一つの本発明のアミンヒドロフルオリドを有効 量含む、口腔部衛生組成物にも関する。それらは、慣用の口腔部衛生組成物と同 様に、慣用の助剤および添加剤を使用して製造できる。 好ましくは、本発明の口腔部衛生組成物は、植物または動物油または脂肪、特 に牛脂、ダイズ油、アブラナ油またはダイズ油／アブラナ油混合物から得たアミ ンヒドロフルオリドの混合物も含み得る。 アミンヒドロフルオリドまたはアミンヒドロフルオリド混合物に加えて、本発 明の組成物は、好ましくはフッ化スズ(II)も含み得る。これらのフッ化スズ含有 口腔部衛生組成物は、歯肉炎、歯周炎および口内炎に対して活性であり、同様に アミンフルオリド含有のために虫歯予防活性である。このような口腔部衛生組成 物において、本発明のアミンヒドロキシフルオリドは沈殿して不溶性酸化スズ(I V)となるのに対して、Ｓｎ(II)を薬学的に安定化させる。 口腔部衛生組成物におけるアミンヒドロフルオリドの含量の重量での下限は、 まだ明白な予防的作用、即ち、特に、抗菌または虫歯予防作用により決定される 。アミンヒドロフルオリドの含量の重量での上限は、重要ではないが、可能性の ある副作用に関して高くなりすぎないべきである。 練り歯磨きの形の口腔部衛生組成物の場合、本発明のアミンヒドロフルオリド が好ましくは０.０２から５重量％、特に好ましくは２から３重量％であること が可能である。 本発明の練り歯磨きの添加剤および助剤は、研磨剤、結合剤、可塑剤、加湿剤 およびまた香味剤および芳香性物質である。研磨剤の例は、アルカリ土類金属リ ン酸塩(例えば、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム無水物、リ ン酸三カルシウム)、不溶性アルカリ金属メタリン酸塩、微細またはコロイド状 シリカ、水酸化アルミニウム水和物、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミニウム マグネシウムおよびアルカリ土類金属炭酸塩である。適当な可塑剤、例えばポリ エチレンも用いることができる。これらの研磨剤は慣用的に２０から６０重量％ の量で用いられている。結合剤は天然または合成起源のゲル化剤である。これら の例は、水不溶性アルギネート、カラゲネート、グアールガム、トラガカント、 水溶性セルロースエーテル(例えば、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセ ルロール、カルボキシメチルセルロース)、ポリアクリル酸の水溶性塩(Carbopol s)、エアロシルおよびベントナイトである。一般に、結合剤の含量は０．５から １０重量％である。可塑剤および加湿剤の例は、グリセロール、プロピレングリ コール、ソルビトール、マンニトール、グルコースシロップ、ポリエチレングリ コール、ポリプロピレングリコールおよびポリビニルピロリドン等の多価アルコ ールである。それらは慣用的に１０から４０重量％の量で用いられる。香味剤の 例は、サッカリン、糖酸４級アンモニウム塩、シクラメート、クマリンおよびバ ニリンである。芳香性物質は、慣用的精油、例えばペパーミント油、スペアミン ト油、アニス油、メントール、アネトール、シトラス油など、またはリンゴ、ユ ーカリ油またはスペアミントエッセンスのような他のエッセンスである。 本発明の洗口液は、好ましくは、１個またはそれ以上の本発明のアミンヒドロ フルオリドを含む水性、アルコール性、または混合水性／アルコール性溶液であ る。本発明のアミンヒドロフルオリドが０．０２から２重量％、好ましくは０． ２から０．３重量％存在することが可能である。洗口液の添加剤および助剤は、 例えば、上記香味剤および芳香性物質だけでなく、乳化剤、湿潤剤、ソルビトー ル、キシリトールおよび種々の医薬抽出物である。 担体物質として、本発明の歯科用ゲルは、天然または合成ヒドロコロイドの膨 張性混合物を含む。これらの例は、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセル ロース、カルボキシメチルセルロース、水溶性および膨張可能なポリアクリル酸 の塩、アルギネート、カラゲネートおよびグアールガムである。上記香味剤およ び芳香性物質および加湿剤および恐らく色素もまた少量各ゲル基剤に混合し得る 。本発明の１個またはそれ以上のアミンヒドロフルオリドが０．０２から１０重 量％、好ましくは４．９から５.０重量％含まれていることが可能である。味を 隠すためおよび／または付加的フルオリド源として、フッ化ナトリウムを５重量 ％までの量て添加することが可能である。 本発明の口腔部衛生組成物の更なる例は、局所適用溶液およびチュアブル錠で ある。局所適用溶液におけるアミンヒドロフルオリドの含量は、洗口溶液よりも ２者択一で高いことが可能である。局所適用溶液において、それは５から２５重 量％、好ましくは１５から２５重量％である。洗口溶液と同じ物質を局所適用溶 液で添加剤として使用できる。チュアブル錠の場合、典型的に０．３から１２重 量％、好ましくは２から７重量％の含量のアミンヒドロフルオリドが存在できる 。チュアブル錠の添加剤は結合剤およびシュークロース、グルコース、ラクトー スまたはキシリトール、マンニトールまたはソルビトールのような非齲食原生糖 である。それらは、芳香性物質の添加により香味を改善し得る。本発明のチュア ブル錠の製造のために、チュアブル錠の慣用の製造に関して既知の方法および錠 剤圧縮を使用できる。 本発明の全ての口腔部衛生組成物において、フッ化スズ(II)をまた、一般に、 ０．００１から２重量％、固体としてまたは、例えば、水溶液として添加できる 。フッ化スズ非含有口腔部衛生組成物と同じ添加剤および助剤を使用できる。フ ッ化スズ(II)の溶液が本発明のアミンヒドロフルオリドの添加により安定化され るため、このような溶液は長時間透明のままであり、濁らない。本発明のアミン ヒドロフルオリドとフッ化スズ(II)の組み合わせは、従って、洗口溶液の形の口 腔部衛生組成物での使用に特に適している。有効量の１個またはそれ以上のアミ ンヒドロフルオリドおよびフッ化スズ(II)を含む洗口溶液は、本発明の口腔部衛 生溶液の好ましい態様である。 本発明を、ここで、以下の実施例により更に説明する。全てのパーセント、pp mおよび部の量は、特記しない限り、重量に関する。実施例１： アミンヒドロフルオリドの製造 一定量の式(II)のアミン混合物(AKZO NOBEL由来のEthomeen T/12、Ｒの鎖長の 典型的な分布：１％ Ｃ12、４％ Ｃ14、31％ Ｃ16、６４％ Ｃ18)をスター ラー、ホモジナイザー、温度計を有する温度制御、吸引装置およびＨＦ−耐性測 定装置を有する適当な反応容器に入れ、この量は容器の充填が最大１０から２０ 容量％となるように選択した。混合物を２部のエタノールで室温で溶解した。１ .０１５当量のフッ化水素を４０％強度水性フッ化水素酸の形で測定装置から添 加した。混合物の温度が４０℃を超えないように、ここで注意した。次いで測定 装置を同じ容量の蒸留水でゆすいだ。本混合物を注意深い吸引(泡形成)および６ ５℃の最大混合物温度で蒸発乾燥させた。 ここで製造したアミンヒドロフルオリドを、以下で“オレイルアミンフルオリ ド”と呼ぶ。実施例２： アミンヒドロフルオリドの製造 出発物質が、Ethomeen T/12の代わりに他の式(II)の混合物(AKZO NOBEL由来の Ethomeen HT/12、Ｒの鎖長の典型的な分布：１％ Ｃ12、４％ Ｃ14、３１％Ｃ16 、64％ Ｃ18、本質的に水素化により飽和)である以外、方法は実施例１の通 りであった。 ここで製造したアミンヒドロフルオリドの混合物に関して、“ステアリルアミ ンフルオリド”なる用語を以下で使用する。実施例３： 練り歯磨き 使用した反応コンテナは、ホモジナイザーを有するミキサーであった。実施例 ２由来のステアリルアミンフルオリド６２ｇ(最終練り歯磨きの２．４８％に対 応)をミキサーに加え、水１.０９７kgに、５５℃で溶解させた。７０％ソルビト ール６００ｇ、ペパーミントエッセンス３７．５ｇ、シリカゲル６２５ｇ、ヒド ロキシエチルセルロース(Tylose H 10,000 P，Hoechst)５０ｇ、二酸化チタン２ ５ｇおよびサッカリン３.７５ｇを次いで添加した。混合物を１ＯＯrpmで、レベ ル１のホモジナイザーで５０分、３５℃で０.５barの圧力で、次いで更に１５分 、 室温で０．１barの圧力で撹拌した。実施例４： 練り歯磨き 使用した反応コンテナは、ホモジナイザーを有するミキサーであった。実施例 １由来のオレイルアミンフルオリド６１．６３ｇ(最終練り歯磨きの２.４６５％ に対応)をミキサーに加え、水０．５kgに、室温で溶解させた。４２.２１％強度 のフッ化水素酸１.２２ｇ、７０％ソルビトール６００ｇ、ペパーミントエッセ ンス３７.５ｇ、水５９６ｇ、シリカゲル６２５ｇ、ヒドロキシエチルセルロー ス(Tylose H 10,000 P，Hoechst)５０ｇ、二酸化チタン２５ｇおよびサッカリン ３.７５ｇを次いで添加した。混合物を１００rpmで、レベル１のホモジナイザー で６０分、３５℃で０.５barの圧力で、次いで更に１５分、室温で０．１barの 圧力で撹拌した。実施例５： 練り歯磨き 使用した反応コンテナは、ホモジナイザーを有するミキサーであった。実施例 ２由来のステアリルアミンフルオリド６９．５ｇ(最終練り歯磨きの２．７８％ に対応)をミキサーに加え、水１.０１４kgに、５５℃で溶解させた。７０％ソル ビトール７５０ｇ)ユーカリエッセンス３０ｇ、ポリエチレン３２５ｇ、シリカ ゲル１７５ｇ、サッカリン１０ｇ、ヒドロキシエチルセルロース(Tylose H 10,0 00 P，Hoechst)４７.５ｇ）二酸化チタン２５ｇおよび水５０ｇ中のＮａＯＨ ３.７５ｇの溶液を次いで添加した。混合物を１００rpmで、レベル１のホモジナ イザーで６０分、３２℃で０.６barの圧力で、次いで更に１５分、室温で０.１b arの圧力で撹拌した。実施例６： 練り歯磨き 使用した反応コンテナは、ホモジナイザーを有するミキサーであった。実施例 １由来のオレイルアミンフルオリド６９.０ｇ(最終練り歯磨きの２.７６１％に 対応)をミキサーに加え、水０.５kgに、室温で溶解させた。４２.２１％強度フ ッ化水素酸１.３６g、７0％ソルビトール７５０ｇ、ユーカリエッセンス３０ｇ 、水５１３ｇ、ポリエチレン３２５ｇ、シリカゲル１７５ｇ）、サッカリン１０ ｇ）ヒドロキシエチルセルロース(Tylose H 10,000P，Hoechst)４７.５ｇ、二酸 化チタン２５ｇおよび水５０ｇ中のＮａＯＨ ３.７５ｇの溶液を次いで添加 した。混合物を１００rpmで、レベル１のホモジナイザーで６５分、３８℃で０. ６barの圧力で、次いで更に１５分、２５℃で０.１barの圧力で撹拌した。実施例７： 洗口液 製造は、窒素保護的ガス下で行った。実施例２由来のステアリルアミンフルオ リド２.４８ｇ(最終洗口液の０.２４８％に対応)を、水９１８ｇに５０℃で反応 容器中で溶解させた。PEG-40-水素化ヒマシ油(Cremophor RH 410，BASF)２ｇ、 エタノール５０ｇ、ペパーミント／スペアミントエッセンス１ｇ、キシリトール ２５ｇ、Acesulfam K ２５０ｇ、Ariavit Blue 3.85 CI 42051 ０.４％強度色 素溶液０.５ｇを次いで添加して溶解させた。実施例８： 洗口液 フッ化スズ(II)０.５７５ｇを実施例７の処方に従って製造した洗口液に更に 添加し、溶解させた。実施例９： 洗口液 製造は、窒素保護的ガス下で行った。キシリトール２５ｇおよびAriavit Blue 3.85 CI 42051 ０.４％強度色素溶液０.５ｇを反応容器中の水９１８ｇに溶解 させた。実施例１由来のオレイルアミンフルオリド２.４７ｇ(最終洗口液の０. ２４７％に対応)、PEG-40-水素化ヒマシ油(Cremophor RH 410，BASF)２ｇ、エタ ノール５０ｇ、ペパーミント／スペアミントエッセンス１ｇ、Acesulfam K ２ ５０ｇおよび４２.２％強度のフッ化水素酸０.０４８ｇを次いで添加し、溶解さ せた。実施例１０： 洗口液 フッ化スズ(II)0.５５６ｇを実施例９の処方に従って製造した洗口液に更に添 加し、溶解させた。実施例１１： 歯科用ゲル 使用した反応コンテナは、ホモジナイザーを有するミキサーであった。実施例 ２由来のステアリルアミンフルオリド１２４ｇ(最終歯科用ゲルの４.９６％に対 応)をミキサーに加え、水１.９６９kgに、９０℃で溶解させた。ペパーミント／ リンゴエッセンス４５ｇ、フッ化ナトリウム５５.５ｇ、サッカリン１０ｇ、プ ロピレングリコール２５０ｇおよびヒドロキシエチルセルロース(Tylose H 10,000 P，Hoechst)４５ｇを次いで添加した。混合物を１００rpmで、レベル１ のホモジナイザーで４０分、３０℃で０.４barの圧力で、次いで更に２５分、室 温で０.１barの圧力で撹拌した。実施例１２： 歯科用ゲル 使用した反応コンテナは、ホモジナイザーを有するミキサーであった。実施例 １由来のオレイルアミンフルオリド１２３ｇ(最終歯科用ゲルの４.９３％に対応 )をミキサーに加え、水１.０００ｋｇに溶解させた。４２.２１％強度のフッ化 水素酸２.４ｇ、ペパーミント／リンゴエッセンス４５ｇ、フッ化ナトリウム５ ５.５ｇ、サッカリン１０ｇ、プロピレングリコール２５０ｇおよびヒドロキシ エチルセルロース(Tylose H 10,000 P，Hoechst)４６ｇを次いで添加した。希釈 を更に水９６８ｇで行った。混合物を１００rpmで、レベル１のホモジナイザー で５０分、３０℃で０.４barの圧力で、次いで更に７５分、２５℃で０.１barの 圧力で撹拌した。実施例１３： チュアブル錠 オレイルアミンフルオリド１５部を水２０部に懸濁させ、続いて噴霧乾燥によ り顆粒化した(活性化合物顆粒)。サッカリン０.６部、Plasdone ３部(架橋ポリ ビニルピロリドン)、Avicel ７.５部(天然セルロース)、タルク５部、米澱粉４ ８部、ペパーミント油０.９部およびソルビトール２２０部の混合物をまた噴霧 乾燥により顆粒化した(助剤顆粒)。活性化合物顆粒を助剤顆粒と重力ミキサーで 混合し、錠剤化して商品として入手可能な偏心器プレス中でチュアブル錠のバッ チを得た。錠剤当たりの平均重量は３００mgであった。実施例１４： 局所適用溶液 最終局所適用溶液の１９.８５％に対応するオレイルアミンフルオリド１９.８ ５部、サッカリン０.15部、エッセンス混合物２.５部(アニス油３０部、メント ール７.５部、バニリン１.０部、スペアミント油６.０部およびペパーミント油 ５５.５部から成る)および水７７.５部を混合した。レディ・トウー・ユースの 局所適用溶液を得た。実施例１５： アミンヒドロフルオリド混合物の全フッ化物含量の測定 実施例１ のオレイルアミンフルオリドの一定量を水に溶解し、フッ化物含量を、 ０.１Ｎ水性テトラブチルアンモニウムヒドロキシド溶液でのアルカリ滴定によ り測定した(フッ化物およびアミノ基の当量の仮説により)。測定は、フッ化物含 量が４.２８％であることを示した。同様に、実施例２のステアリルアミンフッ 化物で、フッ化物含量が５.０４％であることが判明した。実施例１６： 練り歯磨きおよび歯科用ゲルの全フッ化物含量の測定 測定は、フッ化物電極およびMETROHMの測定装置６１０を使用して行った。電 極の目盛り決めは、４５.２４ppmのフッ化物の目盛り溶液で行い、これは ａ)水中のフッ化物標準溶液２０ml(２００mgのＮａＦ／溶液リットルを含む)、 ｂ)ｐＨ５.０から５.５のTISAB緩衝液２０ml から製造した。 TISAB緩衝液は、ここでは下記のように製造した： 溶液Ｉ：水５００g中Komplexon IV ５ｇ、氷酢酸５７ｇおよび塩化ナトリウム ５８ｇ； 溶液II:水３５０ｇ中ＮａＯＨ３２ｇ。 溶液ＩおよびIIを混合し、水で１,０００mlに希釈した。 サンプルの測定溶液を、正確に秤量した量の、約１gから２０ｇのサンプルと 水で調製し、TISAB緩衝液２０ｇと混合した。測定溶液を目盛り溶液と同じ条件 下で測定した。サンプルのフッ化物含量の計算は、下記の一般式により行った： 表１に示す全量が判明した。 表１ 実施例１７：洗口液の全フッ化物含量の測定 測定は、フッ化物電極およびMETROHMの測定装置６１０を使用して行った。電 極の目盛り決めは、１２５ppmのフッ化物の目盛り溶液で行い、これは ａ)無フッ化物洗口液中のフッ化物標準溶液２０ml(２５０ppmのフッ化物)、 ｂ)TISAB緩衝液２０ml(実施例１６参照) から製造した。 サンプルの測定溶液は、洗口液サンプル２０mlおよびTISAB緩衝液２０mlを混 合して製造した。測定溶液は、目盛り溶液と同じ条件下で測定した。サンプルの フッ化物含量の計算は、下記の一般式により行った： 表２に示す全量が判明した。 表２ 実施例１８：最少阻害濃度(MIC)の測定の試験におけるアミンヒドロフルオリド のスタフィロコッカス・アウレウス(ATCC6538)およびストレプトコッカス・ファ エカリス(ATCC10541)に対する微生物学的作用の測定 これらの二つの微生物は、それらが口腔球菌を代表する球菌として重要である ため、選択した。１００,０００細菌細胞／μｌに調節したカソ・ブロスを基本 にしたいわゆるシェーカー培養から成る各細菌含有培地の１重量部、および３つ の各１重量部の実施例１のオレイルアミンフルオリド(貯蔵溶液Ａ)または実施例 ２のステアリルアミンフルオリド(貯蔵溶液Ｂ)または既知のオラフルール(貯蔵 溶液Ｃ)を含む生理食塩水の３つの貯蔵溶液を調製した。生理食塩水中のアミン ヒドロフルオリドの濃度は、貯蔵溶液の３,０００ppmのＦ-／１００ｇのフッ化 物濃度が、最終貯蔵溶液でもたらされるようなものであった。幾何学的希釈を、 生理食塩水で希釈することにより、各貯蔵溶液から形成させた(各場合、希釈係 数２)。どの希釈で微生物の明白な阻害が見られなくなるか調査した。表３は、 実 際の実験でまだ細菌が破壊された貯蔵混合物と比較した最高希釈段階を示す。 表３ 細菌の生存力における生理学的変化を考慮して、三種の活性物質は、ほぼ同じ 活性と見なされる。実施例１９： MIC試験における練り歯磨き製剤のスタフィロコッカス・アウレウ ス(ATCC6538)およびストレプトコッカス・ファエカリス(ATCC10541)に対する微 生物学的作用の測定 １重量部の１００,０００細菌細胞／μｌに調節したカソ・ブロスを基本にし たいわゆるシェーカー培養から成る各細菌含有培地、および１重量部の練り歯磨 き(貯蔵混合物Ａ：実施例３の練り歯磨き；貯蔵混合物Ｂ：実施例４の練り歯磨 き；貯蔵混合物Ｃ：既知のオラフルールを含む練り歯磨き商品)の３つの貯蔵混 合物を調製した。重量でのフッ化物含量は全貯蔵混合物で同じであった。幾何学 的希釈を、生理食塩水で希釈することにより、各貯蔵溶液から形成させた(各場 合、希釈係数２)。どの希釈で微生物の明白な阻害が見られなくなるか調査され た。表４は、実際の実験で細菌がまだ破壊された貯蔵混合物と比較した最高希釈 段階を示す。 表４ 細菌の生存力における生理学的変化を考慮して、オレイルアミンフルオリドま たはオラフルールを基本にした練り歯磨きはほぼ同じ活性を示す。
【手続補正書】 【提出日】平成１１年１２月９日（１９９９．１２．９） 【補正内容】 （１）明細書 i） １頁下から１０行目の「エニルアミンヒドロフルオリド」の後に「(国 際的非専有名“デクタフルール”)および特にＮ'-オクタデシル-Ｎ',Ｎ,Ｎ-トリ ス(２-ヒドロキシエチル)-１,３-プロパンジアミンジヒドロフルオリド」を挿入 する。 ii） ２頁６行目の「オルフルール」を「オラフルール」と訂正する。 iii）同頁８行目の「プロパンジアミンジフルオリド」を「プロパンジアミ ンジヒドロフルオリド」と訂正する。 iv) 同頁下から１２行目の「炭化水素残基」の前に「直鎖状」を挿入する 。 v） 同頁下から８行目の「プロパンジアミンジフルオリド」を「プロパン ジアミンジヒドロフルオリド」と訂正する。 vi） 同頁下から２行目の「等分解」を「糖分解」と訂正する。 vii）同頁下から１行目の「領域」を「損傷」と訂正する。 viii)５頁１０行目から１１行目にかけての「本脂肪酸混合物の脂肪酸相同 性に対応する度数分布を反映した鎖の長さに」を「本脂肪酸混合物中の対応する 脂肪酸相同体の度数分布を反映する鎖長に」と訂正する。 ix) 同頁１２行目の「式(II)のアミンの」の後に「混合物の」を挿入する 。 x） ６頁６行目の「アミンヒドロフルオリド」の後に「の混合物」を挿入 する。 xi) 同頁７行目の「１個または」の後に「それ以上の」を挿入する。 xii）同頁下から６行目の「アミンヒドロキシフルオリド」を「アミンヒド ロフルオリド」と訂正する。 xiii)９頁１３行目の「アミンヒドロフルオリド」の後に「混合物」を挿入 する。 xiv）１１頁８行目の「２５０ｇ」を「２５０ｍｇ」と訂正する。 xv) 同頁１８行目から１９行目にかけての「２５０ｇ」を「２５０ｍｇ」と訂 正する。 xvi）１２頁１行目の「４５ｇ」を「４６ｇ」と訂正する。 （２）請求の範囲 別紙の通り。 （別紙） 請求の範囲 １．一般式(Ｉ)： Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2・ＨＦ （Ｉ） 〔式中、Ｒは１０から２０個の炭素原子を有する直鎖炭化水素残基〕 のアミンヒドロフルオリド。 ２．炭化水素残基Ｒが偶数の炭素原子数を有することを特徴とする、請求項１ 記載のアミンヒドロフルオリド。 ３．炭化水素残基Ｒがラウリル、ミリスチル、セチル、オレイル、リノリル、 リノレニル、ステアリル、エイコサニルまたはエイコサエニルであることを特徴 とする、請求項１または２のいずれかに記載のアミンヒドロフルオリド。 ４．抗菌剤としての一般式(Ｉ)： Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2・ＨＦ （Ｉ） 〔式中、Ｒは１０から２０個の炭素原子を有する直鎖炭化水素残基〕 のアミンヒドロフルオリド。 ５．２個またはそれ以上の一般式(Ｉ)： Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2・ＨＦ （Ｉ） 〔式中、Ｒは１０から２０個の炭素原子を有する直鎖炭化水素残基〕 の化合物を含む、アミンヒドロフルオリド混合物。 ６．植物脂肪または動物脂肪または油の脂肪酸混合物から得られる、請求項５ 記載の混合物。 ７．牛脂、ダイズ油、アブラナ油またはアブラナ油／ナタネ油混合物から得か ら得られる、請求項５または６のいずれか記載の混合物。 ８．一般式(Ｉ)： Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2・ＨＦ （Ｉ） 〔式中、Ｒは１０から２０個の炭素原子を有する直鎖炭化水素残基〕 のアミンヒドロフルオリドの製造法であり、一般式(II)： Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2 （II） 〔式中、Ｒは上記で定義の通り〕 のアミンを、フッ化水素と反応させることを特徴とする方法。 ９．少なくとも一つの一般式(Ｉ)： Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2・ＨＦ （Ｉ） 〔式中、Ｒは１０から２０個の炭素原子を有する直鎖炭化水素残基〕 のアミンヒドロフルオリドを有効量含む、口腔部衛生組成物。 １０．牛脂、ダイズ油、アブラナ油またはダイズ油／アブラナ油混合物から得 から得られる式(Ｉ)のアミンヒドロフルオリド混合物を含むことを特徴とする、 請求項９記載の口腔部衛生組成物。 １１．練り歯磨きの形で存在し、一つまたはそれ以上の式（Ｉ）のアミンヒド ロフルオリドを０.０２から５重量％、特に好ましくは２から３重量％の量で含 むことを特徴とする、請求項９または１０記載の口腔部衛生組成物。 １２．洗口液の形で存在し、一つまたはそれ以上の式(Ｉ)のアミンヒドロフル オリドを０.０２から２重量％、特に好ましくは０.２から０.３重量％の量で含 むことを特徴とする、請求項９または１０記載の口腔部衛生組成物。 １３．歯科用ゲルの形で存在し、一つまたはそれ以上の式(Ｉ)のアミンヒドロ フルオリドを０.０２から１０重量％、特に好ましくは４.９から５.０重量％の 量で含むことを特徴とする、請求項９または１０記載の口腔部衛生組成物。 １４．局所適用溶液の形で存在し、一つまたはそれ以上の式(Ｉ)のアミンヒド ロフルオリドを５から２５重量％、特に好ましくは１５から２５重量％の量で含 むことを特徴とする、請求項９または１０記載の口腔部衛生組成物。 １５．チュアブル錠の形で存在し、一つまたはそれ以上の式(Ｉ)のアミンヒド ロフルオリドを０.３から１２重量％、特に好ましくは２から７重量％の量で含 むことを特徴とする、請求項９または１０記載の口腔部衛生組成物。 １６．フッ化スズ(II)を２％までの量で含むことを特徴とする、請求項９から １５のいずれかに記載の口腔部衛生組成物。 １７．口腔部衛生組成物の製造における、一般式(Ｉ)： Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2・ＨＦ (Ｉ) 〔式中、Ｒは１０から２０個の炭素原子を有する直鎖炭化水素残基〕 のアミンヒドロフルオリドの使用。 １８．虫歯予防作用を有する口腔部衛生組成物の製造における、請求項１７記 載のアミンヒドロフルオリドの使用。 １９．歯肉炎、歯周炎および口内炎に対する作用を有する口腔部衛生組成物の 製造のための、フッ化スズ(II)と組み合わせた請求項１７記載のアミンヒドロフ ルオリドの使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式(Ｉ)： Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2・ＨＦ （Ｉ） 〔式中、Ｒは１０から２０個の炭素原子を有する炭化水素残基〕 のアミンヒドロフルオリド。 ２．炭化水素残基Ｒが偶数の炭素原子数を有することを特徴とする、請求項１ 記載のアミンヒドロフルオリド。 ３．炭化水素残基Ｒがラウリル、ミリスチル、セチル、オレイル、リノリル、 リノレニル、ステアリル、エイコサニルまたはエイコサエニルであることを特徴 とする、請求項１または２のいずれかに記載のアミンヒドロフルオリド。 ４．抗菌剤としての一般式(Ｉ)： Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2・ＨＦ （Ｉ） 〔式中、Ｒは１０から２０個の炭素原子を有する炭化水素残基〕 のアミンヒドロフルオリド。 ５．２個またはそれ以上の一般式(Ｉ)： Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2・ＨＦ （Ｉ） 〔式中、Ｒは１０から２０個の炭素原子を有する炭化水素残基〕 の化合物を含む、アミンヒドロフルオリド混合物。 ６．植物油または動物脂肪または油の脂肪酸混合物から得られる、請求項５記 載の混合物。 ７．牛脂、ダイズ油、アブラナ油またはアブラナ油／ナタネ油混合物から得か ら得られる、請求項５または６のいずれか記載の混合物。 ８．般式(Ｉ)： Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2・ＨＦ （Ｉ） 〔式中、Ｒは１０から２０個の炭素原子を有する炭化水素残基〕 のアミンヒドロフルオリドの製造法であり、一般式(II)： Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2 （II） 〔式中、Ｒは上記で定義の通り〕 のアミンを、フッ化水素と反応させることを特徴とする方法。 ９．少なくとも一つの一般式(Ｉ)： Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2・ＨＦ （Ｉ） 〔式中、Ｒは１０から２０個の炭素原子を有する炭化水素残基〕 のアミンヒドロフルオリドを有効量含む、口腔部衛生組成物。 １０．牛脂、ダイズ油、アブラナ油またはダイズ油／アブラナ油混合物から得 から得られる式(Ｉ)のアミンヒドロフルオリドを含むことを特徴とする、請求項 ９記載の口腔部衛生組成物。 １１．練り歯磨きの形で存在し、式(Ｉ)のアミンヒドロフルオリドを０.０２ から５重量％、特に好ましくは２から３重量％の量で含むことを特徴とする、請 求項９記載の日腔部衛生組成物。 １２．洗口液の形で存在し、式(Ｉ)のアミンヒドロフルオリドを0.０２から２ 重量％、特に好ましくは０．２から０．３重量％の量で含むことを特徴とする、 請求項９記載の口腔部衛生組成物。 １３．歯科用ゲルの形で存在し、式(Ｉ)のアミンヒドロフルオリドを0.０２か ら１０重量％、特に好ましくは４.９から５．０重量％の量で含むことを特徴と する、請求項９記載の口腔部衛生組成物。 １４．局所適用溶液の形で存在し、式(Ｉ)のアミンヒドロフルオリドを５から ２５重量％、特に好ましくは１５から２５重量％の量で含むことを特徴とする、 請求項９記載の口腔部衛生組成物。 １５．チュアブル錠の形で存在し、式(Ｉ)のアミンヒドロフルオリドを０．３ から１２重量％、特に好ましくは２から７重量％の量で含むことを特徴とする、 請求項９記載の口腔部衛生組成物。 １６．フッ化スズ(II)を２％までの量で含むことを特徴とする、請求項９から １５のいずれかに記載の口腔部衛生組成物。 １７．口腔部衛生組成物の製造における、一般式(Ｉ)： Ｒ−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2・ＨＦ （Ｉ） 〔式中、Ｒは１０から２０個の炭素原子を有する炭化水素残基〕 のアミンヒドロフルオリドの使用。 １８．虫歯予防作用を有する口腔部衛生組成物の製造における、請求項１７記 載のアミンヒドロフルオリドの使用。 １９．歯肉炎、歯周炎および口内炎に対する作用を有する口腔部衛生組成物の 製造のための、フッ化スズ(II)と組み合わせた請求項１７記載のアミンヒドロフ ルオリドの使用。
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