JPH06128227A - ロイコトリエン拮抗薬としてのインドールカルバミン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 ロイコトリエン類の作用の拮抗物質である、
次式で表される化合物、および当該化合物を含有する医
薬組生物。 〔式中、Ｒ^１はＨ、低級アルキル基、ハロゲン、Ｃ
Ｆ_３，ＣＮ等；Ｒ^２，Ｒ^５はＨ、低級アルキル基；
Ｒ^３，Ｒ^４はＨ、ハロゲン、低級アルキル基、低級アル
コキシ基；Ｒ^６はアルキル基、シクロアルキル基、フェ
ニルアルキル基；ＡはＣＯ，ＣＨ_２；ＱはＣＯＮＨ−Ｓ
Ｏ_２Ｒ^８（Ｒ^８は低級アルキル基、ＣＦ_３、（置換）フ
ェニル基）；ＸはＣＨ_２，ＮＲ^２，Ｏ、単結合；Ｙは
Ｏ，ＮＨ，Ｓ；Ｚ^１，Ｚ^３はＣＨ，Ｎ；Ｚ^２は−ＣＨ＝
ＣＨ−，−Ｎ（Ｒ^１０）−（Ｒ^１０はＨ、アルキル基
等）、−ＣＨ＝Ｎ−等；Ｚ^４はＮ，ＣＲ^５；を表わし、
ｍ＝０，１，２，３，４；ｎ＝０，１，２；ｐ＝０，１
である〕 【効果】 これらの化合物は、抗喘息剤、抗アレルギー
剤、消炎剤及び、細胞保護剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ロイコトリエン拮抗薬
としてのインドールカルバミン酸類に関する。

【０００２】

【従来の技術】ロイコトリエン類は、生体系内でアラキ
ドン酸から生成される、局所的に作用するホルモン群を
構成する。主なロイコトリエン類は、ロイコトリエンＢ
₄ （ＬＴＢ₄ と略す）、ＬＴＣ₄ 、ＬＴＤ₄ 及びＬＴＥ
₄ である。これらのロイコトリエン類の生合成は、アラ
キドン酸に対する、酵素５−リポキシゲナーゼの作用で
開始され、後の酵素工程によって別のロイコトリエン類
に変換される、ロイコトリエンＡ₄ （ＬＴＡ₄ ）として
知られているエポキシドを生成する。ロイコトリエン類
の生合成並びに代謝の更なる詳細は、Ｌｅｕｋｏｔｒｉ
ｅｎｅｓ ａｎｄＬｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ（Ｊ．Ｒ
ｏｋａｃｈ編、エルゼビア、アムステルダム、１９８９
年）という文献に見い出すことができる。又、生体系に
於けるロイコトリエン類の作用及び種々の疾病状態への
これらの寄与も、この文献の中でＲｏｋａｃｈによって
考察されている。

【０００３】ヨーロッパ特許出願１７６，６１９及び１
９９，５４３（ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ社）は、ロイ
コトリエン拮抗物質である一連の複素環式化合物につい
て陳述している。本発明の化合物は、従来の化合物と、
Ｇ¹ 又はＡ¹ の位置に結合した大型芳香族構造を有する
点で異なる。

【０００４】

【化３】 Ｍａｔａｓｓａ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ；３３，１７
８１−１７９０（１９９０年））は、ロイコトリエン拮
抗物質である、一連のインドール類及びインダゾール類
について述べている。これらの化合物は、本発明の化合
物と、主に、インドール窒素上の置換基の性質に於いて
異なる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ロイコトリ
エン拮抗薬としての活性を有するインドールカルバミン
酸類、その調製方法及び、これらの化合物を哺乳動物
（特にヒト）に投与する方法及びそのための医薬配合組
成物に関する。

【０００６】本発明の化合物は、ロイコトリエン拮抗薬
としての活性ゆえに、抗喘息薬、抗アレルギー薬、消炎
薬及び細胞保護薬として有用である。又、これらは、急
性へん桃炎、脳性けいれん、糸球体腎炎、肝炎、内毒素
血症、ぶどう膜炎及び同種移植片拒絶反応の治療に於い
ても有用である。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、一般
式Ｉによって表される化合物又は薬理学上許容し得るそ
の塩である：

【０００８】

【化４】 （ここで、Ｒ¹ は、Ｈ、低級アルキル基、ハロゲン、Ｃ
Ｆ₃ 、ＣＮ、ＮＯ₂ 、又はＮ₃ を表し、Ｒ² は、それぞ
れ独立にＨ又は低級アルキル基を表し、Ｒ³ は、Ｈ、低
級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲンを表し、
Ｒ⁴ は、Ｈ、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハ
ロゲンを表し、Ｒ⁵ は、Ｈ又は低級アルキル基を表し、
Ｒ⁶ は、アルキル基、シクロアルキル基又は、Ｒ⁷ −フ
ェニルで置換されたアルキル基を表し、Ｒ⁷ は、Ｈ、低
級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲンを表し、
Ｒ⁸ は、低級アルキル基、Ｒ⁹ −フェニル又はＣＦ₃ を
表し、Ｒ⁹ は、Ｈ、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基又はハロゲンを表し、Ｒ¹⁰は、
Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基又は、Ｒ⁷ −フェニ
ルで置換されたアルキル基を表し、Ｒ¹¹は、Ｈ、低級ア
ルキル基、アルキル基、シクロアルキル基、Ｒ⁷ −フェ
ニルで置換されたアルキル基、、ハロゲン、ＣＦ₃ 、Ｃ
Ｎ、ＮＯ₂ 又はＮ₃ を表し、Ａは、Ｃ＝Ｏ又はＣＨ₂ を
表し、Ｑは、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ⁸ を表し、Ｘは、Ｃ
Ｈ₂ 、ＮＲ² 、Ｏ又は単結合を表し、Ｙは、Ｏ、ＮＨ又
はＳを表し、Ｚ¹ は、ＣＨ又はＮを表し、Ｚ² は、−Ｃ
Ｈ＝ＣＲ¹¹−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−ＣＲ¹¹＝Ｎ−、又は
−Ｎ＝ＣＲ¹¹−を表し、Ｚ³ は、ＣＨ又はＮを表し、Ｚ
⁴ は、ＣＲ₅ 又はＮを表し、ｍは、０から４までの数を
表し、ｎは、０から２までの数を表し、ｐは、０又は１
をあらわし、ｐ＝０である場合、Ｚ¹ 又はＺ² の内少な
くともいずれかはＮを含有する）。

【０００９】定義 以下の略号の意味するところを示す： Ａｃ ＝アセチル ｃ−Ｂｕ ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ ＝シクロペンチル ｃ−Ｐｒ ＝シクロプロピル ｃ−Ｈｅｘ ＝シクロヘキシル ｉ−Ｐｒ ＝イソプロピル ｎ−Ｐｒ ＝ノルマルプロピル ｎ−Ｂｕ ＝ノルマルブチル ｉ−Ｂｕ ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ ＝二級ブチル ｔ−Ｂｕ ＝三級ブチル ＤＩＢＡＬ ＝水素化ジイソブチルアルミニウム ＤＭＡＰ ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド Ｅｔ ＝エチル Ｅｔ₃ Ｎ ＝トリエチルアミン Ｆｕｒ ＝フランジイル ＬＤＡ ＝リチウムジイソプロピルアミド Ｍｅ ＝メチル Ｍｓ ＝メタンスルホニル＝メシル ＮＳＡＩＤ ＝非ステロイド系抗炎薬 Ｐｈ ＝フェニル Ｐｈｅ ＝ベンゼンジイル Ｐｙｅ ＝ピリジンジイル ｒ．ｔ． ＝室温 ｒａｃ． ＝ラセミ Ｔｆ ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフ
リル Ｔｈ ＝２−チエニル又は３−チエニル ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン Ｔｈｉ ＝チオフェンジイル Ｔｓ ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル Ｔｚ ＝１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５−
イル Ｃ₃ Ｈ₅ ＝アリル アルキルとは、直鎖構造及び分枝構造及びそれらの組み
合わせが含まれる。

【００１０】“アルキル”とは、“低級アルキル”及び
炭素原子２０個までの炭素片を言う。アルキル基の例と
しては、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、ト
リデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、
３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノ
ニル等が挙げられる。

【００１１】“低級アルキル”とは、炭素原子１個から
７個までのアルキル基を言う。低級アルキル基の例とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル等が挙げられる。

【００１２】“シクロアルキル”とは、３個から１２個
までの炭素原子の環１つ以上を有し且つ総数２０個まで
の炭素原子を含有する炭化水素を言う。シクロアルキル
基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、
２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシル等が挙
げられる。

【００１３】“低級アルコキシ”とは、直鎖、分枝又は
環構造の炭素数１個から７個までのアルコキシ基を言
う。低級アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピロキ
シ、シクロヘキシロキシ等が挙げられる。

【００１４】“低級アルキルチオ”とは、直鎖、分枝又
は環構造の炭素数１個から７個までのアルキルチオ基を
言う。低級アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、
イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオ等が挙げられ
る。

【００１５】Ｒ⁷ −フェニル及びＲ⁹ −フェニルとは、
それぞれＲ⁷ 又はＲ⁹ で置換したフェニル基を言う。

【００１６】ハロゲンの例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及
びＩが挙げられる。

【００１７】特定の分子中の置換基（例えば、Ｒ¹ 、Ｒ
² 等）の定義は、同じ分子内の他の位置の置換基の定義
と独立である。従って、ＣＲ² ₂ は、ＣＨ₂ 、ＣＨ（Ｅ
ｔ）、Ｃ（Ｍｅ）₂ 等を表す。

【００１８】光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性
体 本明細書に記載の化合物のいくつかは、１個以上の非対
称中心を有し、従って、ジアステレオマー及び光学異性
体を有する。本発明は、かかるジアステレオマー、その
ラセミ体、分割された鏡像的に純粋な形態及び、薬理学
上許容し得るその塩を含むものとする。

【００１９】本明細書に記載の化合物のいくつかは、オ
レフィン二重結合を含有し、特に断らない限り、Ｅ幾何
異性体及びＺ幾何異性体の両者を含む。

【００２０】塩 本発明の医薬組成物は、有効成分として一般式Ｉで表さ
れる化合物又は、薬理学上許容し得るその塩から成り、
又、薬理学上許容し得る担体及び、必要に応じて他の治
療成分をも含有することが出来る。“薬理学上許容し得
る塩”とは、無機塩基及び有機塩基を含む薬理学上許容
し得る非毒性塩基から調製される塩を言う。無機塩基か
ら誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウ
ム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチ
ウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、亜マンガン塩、
カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が挙げられる。特
に好ましい塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。薬理
学上許容し得る有機非毒性塩基から誘導される塩として
は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，
Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、
２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエ
タノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−
エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミ
ン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプ
ロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリ
ン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカ
イン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、ト
リメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等
の如き、一級アミン類塩、二級アミン類塩、三級アミン
類塩、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類
塩、環式アミン類塩及び塩基性イオン交換樹脂塩が挙げ
られる。

【００２１】本発明の化合物が塩基性である場合、無機
酸及び有機酸を含む薬理学上許容し得る非毒性酸から塩
を調製することが出来る。かかる酸としては、酢酸、ベ
ンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホルスルホン酸、ク
エン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グ
ルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、
マレイン酸、オキシコハク酸、マンデル酸、メタンスル
ホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、燐酸、
エチレンコハク酸、硫酸、ジオキシコハク酸、ｐ−トル
エンスルホン酸が挙げられる。特に好ましいものは、ク
エン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、燐酸、硫酸及
びジオキシコハク酸である。

【００２２】一般式Ｉで表される化合物に関連する以下
の考察に於いては、当然、薬理学上許容し得る塩をも含
むものと解すべきである。

【００２３】

【作用】ロイコトリエン類の作用を拮抗する、一般式Ｉ
で表される化合物の働きは、被験者内のロイコトリエン
類によって引き起こされる症状を、予防又は回復させる
ために有用である。ロイコトリエン類に対するこの拮抗
作用は、これらの化合物及びその医薬組成物が、哺乳動
物特にヒトに於いて、１）喘息、慢性気管支炎及び関連
気道障害疾病の如き疾病を含む肺疾患、２）アレルギー
性鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎等の如きアレ
ルギー反応及びアレルギー、３）関節炎又は炎症性腸疾
患の如き炎症、４）疼痛、５）乾せん、アトピー性湿疹
等の如き皮膚疾患、６）急性へん桃炎、心筋虚血、高血
圧、血小板凝集等の如き循環器系障害、７）免疫学的又
は化学的（シクロスポリン）成因によって引き起こされ
る虚血由来の腎不全、８）片頭痛又は群発頭痛、９）ぶ
どう膜炎の如き眼球状態、１０）化学的、免疫学的又は
感染刺激によって引き起こされる肝炎、１１）熱傷、内
毒素血症等の如き損傷又はショック状態、１２）同種移
植片拒絶、１３）インターロイキンＩＩ及び腫瘍壊死因
子の如きサイトカイン類の投与に関連する副作用の防
止、１４）のう胞性線維症、気管支炎及び他の末梢及び
中枢気道病変の如き慢性肺病、及び１５）胆のう炎を治
療、予防又は改善するのに有用であることを示してい
る。

【００２４】従って、本発明の化合物は、びらん性胃
炎、びらん性食道炎、下痢、脳けいれん、早産、自然流
産、月経困難、虚血、毒物由来の肝臓，すい臓，腎臓又
は心筋組織の損傷又は壊死、ＣＣｌ₄ 及びＤ−ガラクト
サミンの如き肝毒物質によって引き起こされる肝実質器
管損傷、虚血性腎不全、疾病由来の肝損傷、胆汁酸塩由
来のすい臓損傷又は胃損傷、損傷由来又はストレス由来
の細胞損傷及び、グリセロール由来の腎不全の如き哺乳
動物（特にヒト）の疾病状態を治療又は予防するために
も用いることが出来る。又、これらの化合物は、細胞保
護作用をも示す。

【００２５】化合物の細胞保護作用は、強刺激物質の毒
性作用、例えばアスピリン又はインドメタシンのかい瘍
発現作用、に対する消化管粘膜の増進した抵抗力によっ
て、動物及びヒトの両者に見い出すことが出来る。消化
管に対する非ステロイド系抗炎薬の影響を減少させる作
用に加えて、動物実験は、細胞保護作用のある化合物
が、強酸、強塩基、エタノール、高張食塩水等の経口投
与によって引き起こされる胃内疾患を防止することを示
した。

【００２６】細胞保護力を測定するために２種類の分析
方法を用いることが出来る。これらの分析方法は、
（Ａ）エタノール誘導疾患分析及び（Ｂ）インドメタシ
ン誘導かい瘍分析であり、ＥＰ１４０，６８４に記載が
ある。

【００２７】投与量の範囲 一般式Ｉで表される化合物の、予防のための投与量又は
治療のための投与量は、当然、治療しようとする症状の
性質及び重篤度、一般式Ｉで表される特定の化合物の性
質及びその投与経路によって変えるべきである。又、個
々の患者の年齢、体重及び反応によっても変えるべきで
ある。一般的に、抗喘息、抗アレルギー又は消炎の用途
及び、細胞保護以外の一般的用途に用いる１日当りの投
与量の範囲は、哺乳動物の体重ｋｇ当り約０．００１ｍ
ｇから約１００ｍｇ以内であり、好ましくはｋｇ当り
０．０１ｍｇから約１０ｍｇ、最も好ましくはｋｇ当り
０．１ｍｇから１ｍｇであり、それを１日のうち１回で
又は数回に分けて投与する。しかしながら、必要に応じ
ては、これらの制限を超えた投与量を用いることが出来
る。

【００２８】静脈投与用組成物を用いる場合、抗喘息、
消炎又は抗アレルギーの用途に適した投与量の範囲は、
１日につき体重ｋｇ当り一般式Ｉで表される化合物約
０．００１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは、０．０１
ｍｇから約１ｍｇ）であり、細胞保護的用途には、１日
につき体重ｋｇ当り一般式Ｉで表される化合物約０．１
ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは、約１ｍｇから約１
００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇから約１０ｍｇ）で
ある。

【００２９】経口組成物を用いる場合、抗喘息、消炎又
は抗アレルギーの用途に適した投与量の範囲は、例えば
１日につき体重ｋｇ当り一般式Ｉで表される化合物約
０．０１ｍｇから約１００ｍｇであり、好ましくは、約
０．１ｍｇから約１０ｍｇであり、細胞保護的用途に
は、１日につき体重ｋｇ当り一般式Ｉで表される化合物
約０．１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは、１ｍｇか
ら約１００ｍｇ、更に好ましくは約１０ｍｇから約１０
０ｍｇ）である。

【００３０】眼の疾病の治療に、許容し得る眼科配合組
成物に溶解又は懸濁した、一般式Ｉで表される化合物
０．００１重量％〜１重量％から成る眼科投与用調製物
を用いることが出来る。

【００３１】細胞保護薬として用いる、一般式Ｉで表さ
れる化合物の正確な量は、特に、損傷を受けた細胞を治
療するために投与するのか、又は将来の損傷を予防する
ためか、損傷を受けた細胞の性質（例えば、胃腸かいよ
う、腎性壊疽）及び、原因物質の性質による。将来の損
傷予防に於ける、一般式Ｉで表される化合物の用途の例
としては、それ単独ではかかる損傷を引き起こすＮＳＡ
ＩＤ（例えばインドメタシン）と一般式Ｉで表される化
合物との共投与がある。かかる用途には、ＮＳＡＩＤの
投与３０分前から３０分後までに、一般式Ｉで表される
化合物を投与する。好ましくは、ＮＳＡＩＤ投与前又は
同時に（例えば組み合わせ投与形態で）、一般式Ｉで表
される化合物を投与する。

【００３２】医薬組成物 本発明の化合物の有効量を哺乳動物特にヒトに供するた
め、種々の好適な投与経路を採用することが出来る。例
えば、経口、経肛門、局所適用、非経口、経眼、経肺、
経鼻等を採用することが出来る。剤形としては、錠剤、
トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、
軟膏、エアゾル剤等が挙げられる。

【００３３】本発明の医薬組成物は、有効成分として一
般式Ｉで表される化合物又は薬理学上許容し得るその塩
から成り、薬理学上許容し得る担体及び必要に応じて他
の治療成分をも含有することが出来る。“薬理学上許容
し得る塩”とは、薬理学上許容し得る、無機塩基、無機
酸、有機塩基及び有機酸を含む非毒性塩基又は酸から調
製される塩を言う。

【００３４】本発明の組成物には、経口、経肛門、局所
適用、非経口（皮下注射、筋肉注射及び静脈注射を含
む）、経眼、経肺（鼻又は経頬吸入）、又は経鼻投与に
好適な組成物があるが、所定のケースに最も適した経路
は、治療する症状の性質及び重症度及び、有効成分の性
質に依存する。これらは、便宜上単位投与量形態で提供
することが出来、医薬業界で周知のいずれかの方法によ
って調製することが出来る。

【００３５】本発明の化合物は、吸入による投与には、
便宜上、圧力調整したパック又はネブライザーによるエ
アゾルスプレーの形態で供給する。又、これらの化合物
は、処方することのできる粉剤としても供給することが
出来、吸入粉剤吸入器を用いて粉剤組成物を吸入するこ
とが出来る。吸入にとって好ましい供給システムは、一
般式Ｉで表される化合物を、フルオロカーボン又は炭化
水素の如き好適な噴射剤に懸濁させた懸濁液又は溶解さ
せた溶液として処方することが出来る、規定用量投与
（ＭＤＩ）である。

【００３６】一般式Ｉで表される化合物の好適な局所処
方としては、経皮デバイス、エアゾル、クリーム、軟
膏、ローション、散布剤等が挙げられる。

【００３７】実際の適用に当っては、一般式Ｉで表され
る化合物を、通常の医薬調製技法によって医薬担体との
緊密な有効成分混合物として組み合わせることが出来
る。担体は、例えば経口又は非経口（静脈注射を含む）
投与に好適な調製物の形態によって、種々の形態を採る
ことが出来る。経口投与形態の組成物の調製に当たり、
例えば懸濁剤、エリキシル剤、液剤の如き経口液体調製
物の場合、例えば水、グリコール類、オイル類、アルコ
ール類、着香剤、保存剤、着色剤等；又は例えば粉剤、
カプセル剤及び錠剤の如き経口固形調製物の場合、スタ
ーチ、糖、微結晶セルロースの如き担体、希釈剤、顆粒
化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の如き通常の医薬媒体
のいずれかを用いることが出来、固形経口調製物は、液
体調製物より好ましい。

【００３８】投与が容易であることから、錠剤及びカプ
セルは、最も有利な経口投与形態（この場合、当然固形
医薬担体を用いる）である。必要に応じて、錠剤は、通
常の水性又は非水性法により被覆することが出来る。

【００３９】又、上記の一般的投与形態に加えて、一般
式Ｉで表される化合物は、制御放出法及び／又は米国特
許第３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５
３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２０
０及び４，００８，７１９（これらの文献は参照により
本明細書に含めるものとする）に記載された如き供給機
器によっても投与することが出来る。

【００４０】経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、
粉剤又は顆粒剤として、又は水性液体に溶解した液剤又
は懸濁した懸濁剤、非水性液剤、水中油形乳剤又は油中
水形乳剤として、それぞれ所定量の有効成分を含む、カ
プセル、カシェ剤又は錠剤の如き分離単位として提供す
ることが出来る。かかる組成物は、いずれの製薬方法に
よっても調製することが出来るが、いずれの方法も、有
効成分と、１種類以上の必要成分の構成要素となる担体
とを混合する工程を含む。一般的に、これらの組成物
は、有効成分と、液体担体又は微粉末化した固形担体又
はその両者を均一且つ緊密に混合し、必要に応じて好ま
しい剤形に製品を成形することにより調製する。例え
ば、錠剤は、必要に応じて１種類以上の付帯成分と共に
圧縮又は成形することにより調製することが出来る。圧
縮錠剤は、粉末又は顆粒の如きフリーフロー状態の有効
成分を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、
表面活性剤又は分散剤と混合し、適当な機械の中で圧縮
することにより調製することが出来る。成形錠剤は、粉
末化化合物を不活性液体希釈剤で湿らせた混合物を適当
な機械の中で成形することにより調製することが出来
る。好ましくは、各錠剤は約２．５ｍｇから約５００ｍ
ｇの有効成分を含有し、各カシェ又はカプセルは約２．
５ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有する。

【００４１】以下に一般式Ｉで表される化合物の代表的
な医薬剤形の例を示す：注射用懸濁液（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍｌ 一般式Ｉで表される化合物 １０ メチルセルロース ５．０ Ｔｗｅｅｎ ８０ ０．５ ベンジルアルコール ９．０ 塩化ベンザルコニウム １．０ 注射用水（総計１ｍｌ容量にする）錠剤 ｍｇ／錠剤 一般式Ｉで表される化合物 ２５ 微結晶セルロース ４１５ プロビドン １４．０ のり化スターチ ４３．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ５００カプセル ｍｇ／カプセル 一般式Ｉで表される化合物 ２５ 乳糖粉末 ５７３．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ ６００エアゾル かん当たり 一般式Ｉで表される化合物 ２５ｍｇ レシチン、ＮＦ液体濃縮物 １．２ｍｇ トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｍｇ ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｍｇ他の薬剤との組み合わせ 本発明の医薬組成物は、一般式Ｉで表される化合物に加
えて、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗
炎薬（ＮＳＡＩＤ）、ゾメピラクジフルニサルの如き末
梢鎮痛薬等の如き他の有効成分を含有することもでき
る。一般式Ｉで表される化合物の第２有効成分に対する
重量比は、変えることが出来、それは各成分の有効量に
よる。一般的に各成分の有効投与量を用いる。従って、
例えば一般式Ｉで表される化合物をＮＳＡＩＤと組み合
わせる場合、一般式Ｉで表される化合物のＮＳＡＩＤに
対する重量比は通常約１０００：１から約１：１０００
までの範囲であり、好ましくは約２００：１から約１：
２００である。又、一般式Ｉで表される化合物と他の有
効成分との組み合わせは、通常、前述の範囲内である
が、各ケースに於いて各有効成分の有効投与量を用いる
べきである。

【００４２】ＮＳＡＩＤは、（１）プロピオン酸誘導体
又は薬理学上許容し得るその塩、（２）酢酸誘導体又は
薬理学上許容し得るその塩、（３）フェナミン酸誘導体
又は薬理学上許容し得るその塩、（４）オキシカム、又
は薬理学上許容し得るその塩、（５）ビフェニルカルボ
ン酸誘導体又は薬理学上許容し得るその塩、の５つのグ
ループに分類することが出来る。

【００４３】用いることができるプロピオン酸誘導体
は、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロ
キシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロ
フェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプ
ロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプ
ロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフ
ェン、プラノプロフェン、スプロフェン、ティァプロフ
ェン酸及びティォキサプロフェンである。又、類似の鎮
痛及び抗炎特性を有する、構造的に関連したプロピオン
酸誘導体も、このグループに含めるものとする。

【００４４】従って、ここで定義した如き“プロピオン
酸誘導体”は、環構造に、好ましくは芳香族環構造に、
代表的には直接又はカルボニル官能基を通じて結合し
た、遊離の−ＣＨ（ＣＨ₃ ）ＣＯＯＨ基又は−ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₂ ＣＯＯＨ基（必要に応じて薬理学上許容し得る塩の
形であってもよい、例えば−ＣＨ（ＣＨ₃ ）ＣＯＯ^- Ｎ
ａ⁺ 又は−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯＯ^- Ｎａ⁺ ）を有する、非
麻酔系鎮痛薬／非ステロイド系抗炎薬である。

【００４５】用いることができる酢酸誘導体は、好まし
いＮＳＡＩＤであるインドメタシン、アセメタシン、ア
ルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、
フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンティ
ァザック、フロフェナック、イブフェナック、イソセパ
ック、オキピナック、スリンダック、チオピナック、ト
ルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラックである。
又、類似の鎮痛及び抗炎特性を有する、構造的に関連し
た酢酸誘導体も、このグループに含めるものとする。

【００４６】従って、ここで定義した如き“酢酸誘導
体”は、環構造に、好ましくは芳香族環構造又はヘテロ
芳香族環構造に、代表的には直接結合した、遊離の−Ｃ
Ｈ₂ ＣＯＯＨ基（必要に応じて薬理学上許容し得る塩の
形であってもよい、例えば−ＣＨ₂ ＣＯＯ^- Ｎａ⁺ ）を
有する、非麻酔性の鎮痛薬／非ステロイド系抗炎薬であ
る。

【００４７】用いることができるフェナミン酸誘導体
は、フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナ
ミン酸、ニフルミン酸及びトルフェナミン酸である。
又、類似の鎮痛及び抗炎特性を有する、構造的に関連し
たフェナミン酸誘導体も、このグループに含めるものと
する。

【００４８】従って、ここで定義した如き“フェナミン
酸誘導体”は、以下の基本構造を含有する非麻酔系鎮痛
薬／非ステロイド系抗炎薬である：

【００４９】

【化５】 （これは種々の置換基で置換することができ、この遊離
の−ＣＯＯＨ基は薬理学上許容し得る塩の形であっても
よい、例えば−ＣＯＯ^- Ｎａ⁺ ）。

【００５０】用いることができるビフェニルカルボン酸
誘導体は、ジフルニサル及びフルフェニサルである。
又、類似の鎮痛及び抗炎特性を有する、構造的に関連し
たビフェニルカルボン酸誘導体も、このグループに含め
るものとする。

【００５１】従って、ここで定義した如き“ビフェニル
カルボン酸誘導体”は、以下の基本構造を含有する非麻
酔系鎮痛薬／非ステロイド系抗炎薬である：

【００５２】

【化６】 （これは種々の置換基で置換することができ、この遊離
の−ＣＯＯＨ基は薬理学上許容し得る塩の形であっても
よい、例えば−ＣＯＯ^- Ｎａ⁺ ）。

【００５３】本発明に用いることができるオキシカム
は、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテ
ノキシカンである。又、類似の鎮痛及び抗炎特性を有す
る、構造的に関連したオキシカムも、このグループに含
めるものとする。

【００５４】従って、ここで定義した如き“オキシカ
ム”は、下記一般式を有する非麻酔系鎮痛薬／非ステロ
イド系抗炎薬である：

【００５５】

【化７】 （ここで、Ｒは、アリール環構造又はヘテロアリール環
構造である）。

【００５６】又、以下のＮＳＡＩＤも用いることが出来
る：アンフェナックナトリウム、アミノプロフェン、ア
ニトラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、
ベンダザックリシネート、ベンジダニン、ベプロジン、
ブロペラモル、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロ
クァゾン、クロキシメート、ダジダミン、デボクサメッ
ト、デルメタシン、デトミジン、デキシンドプロフェ
ン、ジアセレイン、ジ−フィサルミン、ジフェンピラミ
ド、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エノリカム、
エピリゾル、エテルサレート、エトドラック、エトフェ
ナメート、フェネチゾル、メシレート、フェンクロラッ
ク、フェンドサル、フェンフルミゾル、フェプラゾン、
フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェ
ン、フルプロクァゾン、フォピルトリン、フォスフォサ
ル、フルクロプロフェン、グルカメタシン、グアイメサ
ル、イブプロキサム、イソフェゾラック、イソニキシ
ム、イソプロフェン、イソキシカム、レフェタミンＨＣ
ｌ、レフルノミド、ロフェミゾル、ロナゾラックカルシ
ウム、ロチファゾル、ロクソプロフェン、リシンクロニ
キシネート、メクロフェナメートナトリウム、メセクラ
ゾン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オル
パノキン、オキサメタシン、オキサパドル、ペリソキサ
ルサイトレート、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロ
キセン、ピラゾラック、ピルフェニドン、プログルメタ
シンマレート、プロカゾン、ピリドキシプロフェン、ス
ドキシカム、タルメタシン、タルニフルメート、テノキ
シカム、チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアラミ
ドＨＣｌ、チフラミゾル、チメガジン、トルパドル、ト
リプタミド及びウフェナメート。

【００５７】又、会社コード番号（例えばＰｈａｒｍａ
ｐｒｏｊｅｃｔｓ参照）によって命名された以下のＮＳ
ＡＩＤも用いることが出来る：４８０１５６Ｓ，ＡＡ８
６１，ＡＤ１５９０，ＡＦＰ８０２，ＡＦＰ８６０，Ａ
Ｉ７７Ｂ，ＡＰ５０４，ＡＵ８００１，ＢＰＰＣ，ＢＷ
５４０Ｃ，ＣＨＩＮＯＩＮ１２７，ＣＮ１００，ＥＢ３
８２，ＥＬ５０８，Ｆ１０４４，ＧＶ３６５８，ＩＴＦ
１８２，ＫＣＮＴＥＩ６０９０，ＫＭＥ４，ＬＡ２８５
１，ＭＲ７１４，ＭＲ８９７，ＭＹ３０９，ＯＮＯ３１
４４，ＰＲ８２３，ＰＶ１０２，ＰＶ１０８，Ｒ８３
０，ＲＳ２１３１，ＳＣＲ１５２，ＳＨ４４０，ＳＩＲ
１３３，ＳＰＡＳ５１０，ＳＱ２７２３９，ＳＴ２８
１，ＳＹ６００１，ＴＡ６０，ＴＡＩ−９０１（４−ベ
ンゾイル−１−インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０
６，Ｕ６０２５７，ＵＲ２３０１，及びＷＹ４１７７
０。

【００５８】最後に、更に用いることが出来るＮＳＡＩ
Ｄとしては、サリシレート類、特にアセチルサリシル酸
及び、フェニルブタゾン類及び薬理学上許容し得るその
塩が挙げられる。

【００５９】インドメタシンに加えて、他の好ましいＮ
ＳＡＩＤは、アセチルサルチル酸、ジクロフェナック、
フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェ
ン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック及びト
ルメチンである。

【００６０】又、一般式Ｉで表される化合物から成る医
薬組成物は、ＥＰ１３８，４８１（１９８５年４月２４
日）、ＥＰ１１５，３９４（１９８４年８月８日）、Ｅ
Ｐ１３６，８９３（１９８５年４月１０日）及びＥＰ１
４０，７０９（１９８５年５月８日）（これらは、参照
により本明細書に含めるものとする）に開示された如き
ロイコトリエン類の生合成の阻害剤を含有することも出
来る。

【００６１】又、一般式Ｉで表される化合物は、ＥＰ１
０６，５６５（１９８４年４月２５日）及びＥＰ１０
４，８８５（１９８４年４月４日）（これらは参照によ
り本明細書に含めるものとする）に開示された如きロイ
コトリエン拮抗剤及び、ＥＰ特許出願第５６，１７２
（１９８２年７月２１日）及び６１，８００（１９８２
年６月１０日）及び、英国特許明細書第２，０５８，７
８５（１９８１年４月１５日）（参照により本明細書に
含めるものとする）に開示された如き当業者に既知の他
のロイコトリエン拮抗剤と組み合わせて用いることもで
きる。

【００６２】又、一般式Ｉで表される化合物から成る医
薬組成物は、第２有効成分としてＥＰ１１，０６７（１
９８０年５月２８日）に開示された如きプロスタグラン
ジン拮抗剤又は、米国特許４，２３７，１６０に開示さ
れた如きトロンボキサン拮抗剤を含有することも出来
る。又、これらは、米国特許４，３２５，９６１に開示
されたα−フルオロメチル−ヒスチジンの如きヒスチジ
ンデカルボキシラーゼ阻害剤を含有することもできる。
一般式Ｉで表される化合物は、例えばアセタマゾール、
ＥＰ４０，６９６（１９８１年１２月２日）に開示され
た如きアミノチアジアゾール類、ベナドリル、シメチジ
ン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェナガ
ン、ラニチジン、ターフェナジン及び、米国特許第４，
２８３，４０８、４，３６２，７３６及び４，３９４，
５０８に開示された如き化合物の如きＨ₁ −受容体拮抗
剤又はＨ₂ −受容体拮抗剤と有利に組み合わせることも
できる。又、これらの医薬組成物は、米国特許４，２５
５，４３１に開示された如きオメプラゾール等の如きＫ
⁺ ／Ｈ⁺ ＡＴＰアーゼ阻害剤を含有することもできる。
一般式Ｉで表される化合物は、１，３−ビス（２−カル
ボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプ
ロパン及び英国特許明細書１，１４４，９０５及び１，
１４４，９０６に記載された如き関連化合物の如きほと
んどの細胞安定化剤と好ましく組み合わせることもでき
る。その他の有用な医薬組成物は、メチセルギド、Ｎａ
ｔｕｒｅ，３１６，１２６−１３１（１９８５年）に記
載のセロトニン拮抗剤等の如きセレトニン拮抗剤と組み
合わせた一般式Ｉで表される化合物から成る。この段落
で言及した各参考文献は、参照により本明細書に含める
ものとする。

【００６３】その他の有利な医薬組成物は、イプラトロ
ピィムブロマイドの如き抗コリン剤、β作動薬サルブタ
モル、メタプロテレノール、ターブタリン、フェノテロ
ール等の如き気管支拡張薬、セオフィリン、コリンセオ
フィリネート及びエンプロフィリンの如き抗喘息薬、ニ
フェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミ
ル、ニモジピン、フェロジピン等の如きカルシウム拮抗
剤、及びヒドロコルチゾン、メチルプレヂニソロン、ベ
タメサソン、デキサメタソン、ベクロメタソン等の如き
コルチコステロイド類と組み合わせた、一般式Ｉで表さ
れる化合物から成る。

【００６４】本発明の化合物は、以下の方法によって調
製することが出来る。

【００６５】方法Ｉ ニトロインドールＩＩ（Ｖ．Ｇ．Ｍａｔａｓｓａ等，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１７８１−１７９０，
１９９０年）を、塩基を用いてＤＭＦに溶解した化合物
ＩＩＩとカップリングさせる。しかる後、その結果でき
たアルキル化物ＩＶを還元しアミンＶを生成させる。こ
れを酸塩化物又はクロル蟻酸と反応させて対応するアミ
ド類又はカルバミン酸塩を生じさせる。塩基を用いた、
エステルの一般的加水分解により酸ＶＩを生じさせ、こ
れを水溶性カルボジイミドの存在下で種々のスルホンア
ミド類とカップリングさせ、本発明を代表するＮ−アシ
ルスルホンアミドＶＩＩを生成させる。

【００６６】方法ＩＩ アミンＶを方法Ｉに於ける如くアシル化し、この生成物
をローズベンガルの存在下でメタノール中で酸素で処理
する。しかる後、生成物ＶＩＩＩをヒドロキシルアミン
で処理し、その結果できたオキシムをアセチル化し、続
いて熱分解によりインダゾールＩＸを生じさせる。塩基
を用いた、エステルの一般的加水分解により対応する酸
を生じさせる。これを、カルボジイミドの存在下で種々
のスルホンアミドとカップリングさせ、Ｎ−アシルスル
ホンアミドＸ（Ｉ）を生成させる。

【００６７】

【化８】

【００６８】

【化９】 代表的化合物 表Ｉは、本発明の代表的化合物である、一般式Ｉａで表
される化合物を示す。

【００６９】

【化１０】

【００７０】

【表２】 生物活性を測定するための分析 本発明の化合物のロイコトリエン拮抗特性を以下の分析
方法を用いて評価した。

【００７１】モルモット肺膜及びモルモット気管内に於
けるＬＴＤ₄ 受容体結合及び、麻酔をしたモルモットに
於ける生体内評価 これらの３種類の試験法の詳細は、Ｔ．Ｒ．Ｊｏｎｅｓ
等，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，６７，１７−２８，１９８９年に記載されてい
る。

【００７２】喘息ラット分析 ラットは、喘息ラットの近交系から入手した。メス（１
９０〜２５０ｇ）及びオス（２６０〜４００ｇ）の両者
のラットを用いた。

【００７３】結晶化させ凍結乾燥した卵アルブミン（Ｅ
Ａ）（等級Ｖ）は、シグマケミカル社（セントルイス）
から入手した。水酸化アルミニウムは、レギスケミカル
社（シカゴ）から入手した。メシセルギドビマレート
は、サンド社（バーゼル）から入手した。

【００７４】刺激及びその後の呼吸の記録は、内寸１０
×６×４インチの透明なプラスチックの箱の中で行っ
た。使用に当たり、箱の蓋は取り外し可能であり、４個
のクランプにより所定の位置に確実に保ち、密封シール
はソフトゴムのパッキングにより維持した。箱には密封
シールを通じて注入口及び注出口がついており、注入口
よりデビルビスネブライザー（４０番）を挿入した。フ
レイッシュＮｏ．００００ニューモタコグラフを箱の出
入口の１つに挿入し、ガラス容量圧電素子（ＰＴ５−
Ａ）につないだ後、適当なつぎてを用いてベックマンタ
イプＲディノグラフに連結した。抗原を噴霧する間、注
出口を開け、ニューモタコグラフを箱から外した。注出
口を閉じ、呼吸パターンの記録をする際にはニューモタ
コグラフ及び箱を連結した。刺激として、生理食塩水に
溶解した３％抗原溶液２ｍｌを各ネブライザーに移し、
８リットル／分の流速及び１０ｐｓｉで運転する小型の
ポッターダイアフラムポンプにより、空気と混ざったエ
アゾルを噴霧した。

【００７５】ラットは、生理食塩水に懸濁した１ｍｇの
ＥＡ及び２００ｍｇの水酸化アルミニウムを含有する懸
濁液１ｍｌの注射（皮下）によって、感作した。１２日
後感作から２４日後感作までのラットを用いた。応答系
のセロトニン成分を排除するために、エアゾル刺激に供
する５分前に、ラットを３．０ｍｇ／ｋｇのメシセルギ
ドの静脈注入で前処理した。しかる後、ラットを生理食
塩水に懸濁した３％ＥＡのエアゾルに正確に１分間さら
し、その呼吸プロフィルを更に３０分間記録した。呼吸
の記録から連続呼吸困難の時間を測定した。

【００７６】本発明の化合物は、およそ、経口では刺激
に供する１〜４時間前、又は経静脈では刺激に供する２
分前のいずれかで投与した。これらは、生理食塩水又は
１％メトセルに溶解、又は１％メトセルに懸濁している
かのいずれかである。注入容量は、１ｍｌ／ｋｇ（経静
脈）又は１０ｍｌ／ｋｇ（経口）である。経口処理に先
立ち、ラットを一晩断食させた。これらの活性は、呼吸
困難症状の持続時間を減少させる能力を、ベヒクルのみ
で処理した対照グループと比較して決定した。通常、化
合物は、一連の投与量水準で評価し、ＥＤ₅₀を決定す
る。これは、症状の持続時間を５０％抑制する投与量
（ｍｇ／ｋｇ）として定義される。

【００７７】訓練された自覚リスザルに於ける肺力学 この試験手順は、エアゾルを充満した部屋で、訓練され
たリスザルを椅子に縛り付けることが必要である。対照
目的のために、呼吸パラメーターの肺力学測定を約３０
分間記録し、その日の各サルの正常な対照値を確立し
た。経口投与では、本発明の化合物を、１％メトセル溶
液（メチルセルロース、６５ＨＧ、４００ｃｐｓ）に溶
解又は懸濁させ、１ｍｌ／ｋｇ体重の容量で与えた。本
発明の化合物のエアゾル投与には、デビルビスウルトラ
ソニックネブライザーを用いた。前処理時間は、ロイコ
トリエンＤ₄ （ＬＴＤ₄ ）又はＡｓｃａｒｉｓ ｓｕｕ
ｍ抗原のいずれかのエアゾル投与でサルを刺激する、５
分前から４時間前まで変化させた。

【００７８】刺激に続いて、１分毎のデータを、気道抵
抗性（Ｒ_L ）及び動的コンプライアンス（Ｃ_dyn ）を含
む各呼吸パラメーターの対照値からの変化をパーセンテ
ージとしてコンピューターによって計算した。続いて、
刺激後最小６０分間の各試験化合物の結果を得た後、こ
れらを、前もって入力しておいた、供試サルの過去の基
線対照値と比較した。更に、各サルの刺激後６０分間の
全体値（過去の基線値及び、試験値）を別々に平均をだ
し、これを用いて、試験化合物によるＬＴＤ₄又はＡｓ
ｃａｒｉｓ抗原応答抑制の全体的パーセンテージを計算
した。統計的解析にｔ−検定を用いた（参考文献：Ｍｃ
Ｆａｒｌａｎｅ，Ｃ．Ｓ．等，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄ
ｉｎｓ，２８，１７３−１８２（１９８４年）及び、Ｍ
ｃＦａｒｌａｎｅ，Ｃ．Ｓ．等，Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔ
ｉｏｎｓ，２２，６３−６８（１９８７年））。

【００７９】アレルギー性ヒツジに於ける誘導された気
管支収縮の抑制 Ａ．理論的解釈：特定の抗原（Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕ
ｍ）に対する既知の感受性を有する、ある種のアレルギ
ー性ヒツジは、呼吸刺激に対し、急性気管支応答及び後
発性気管支応答で応答する。急性気管支応答及び後発性
気管支応答の両者のタイムコースは、喘息に見られるタ
イムコースに近く、両者の応答の薬理学上の修飾は、ヒ
トに見られるそれと似ている。これらのヒツジに於ける
抗原の作用は、主に中枢気道で見られ、これらは便宜
上、肺抵抗性又は比肺抵抗性に於ける変化として監視さ
れる。

【００８０】Ｂ．方法：動物材料 ： 平均体重３５ｋｇ（範囲、１８ｋｇから５
０ｋｇ）の成熟ヒツジを用いた。用いた全ての動物は、
２つの判定基準を満たしている、即ち、ａ）Ａｓｃａｒ
ｉｓ ｓｕｕｍ抽出物（グリヤーディァグノスティック
ス社、レノイス、ＮＣ）の１：１，０００又は１：１
０，０００希釈液に対して、正常な皮膚反応を有する及
び、ｂ）既に、Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍによる呼吸刺
激に急性気管支収縮及び後発性気管支閉塞の両者で応答
している（Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．Ｄｅｌｅｈｕｎ
ｔ，Ｊ．Ｃ．Ｙｅｒｇｅｒ，Ｌ．及びＭｅｒｃｈｅｔｔ
ｅ，Ｂ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ．，１２
８，８３９−４４（１９８３年））。

【００８１】気道力学の測定： 鎮静剤を与えていない
ヒツジを、カートの中にうつぶせの状態で頭部を固定し
て押え付けた。２％リドケイン溶液を用いた鼻孔からの
局部麻酔後、一方の鼻孔から食道の低部までバルーンカ
テーテルを通した。しかる後、この動物の他方の鼻孔か
ら、フレキシブルファイバー光学気管支鏡をガイドとし
て用い、カフ付き気管内チューブを送管した。胸膜圧
は、吸息が、明かに識別できる心原性振動がある陰圧偏
向を生み出す位置にある食道のバルーンカテーテル（１
ｍｌの空気で満たした）を用いて、算定した。気管の外
圧は、サイドホールカテーテル（内部寸法２．５ｍｍ）
を送管し、経鼻チューブの先端に置いて測定した。肺内
外圧差、即ち気管圧と胸膜圧の差は、差圧変換器（ＤＰ
４５；バリジン社、ノスリッジ、ＣＡ）を用いて測定し
た。肺の抵抗性（Ｒ_L ）の測定のために、経鼻チューブ
の最末端をニューモタコグラフ（フレイッツ、ダイナサ
イエンス、ブルーベル、ＰＡ）に接続した。集積及びフ
ローにより得た呼吸容量及び、肺内外圧差からＲ_L のオ
ンライン計算をするためにＰＤＰ−１１デジタルコンピ
ューター（デジタルイクィプメント社、メイナード、Ｍ
Ａ）に接続したオシロスコープ（ＤＲ−１２型、エレク
トロニックフォメディスン社、ホワイトプレーン、Ｎ
Ｙ）上に、流速及び肺内外圧差のシグナルを記録した。
１０〜１５呼吸の分析をＲ_L の決定に用いた。胸腔内ガ
ス容量（Ｖ_tg）を体プレチスモグラフにより測定し、比
肺抵抗性（ＳＲ_L ＝Ｒ_L ・Ｖ_tg）を得た。

【００８２】エアゾル供給システム： 電気式サイズ分
析器（３０３０型、サーマルシステムズ社、セントポー
ル、ＭＮ）により測定される全平均空気動力学的直径が
６．２μＭ（幾何学標準偏差２．１）のエアゾルを生成
するディスポーザブルメディカルネブライザー（レイン
ドロップ^R 、ピューリタンベネット社）を用いて、Ａｓ
ｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ抽出物（１：２０）のエアゾルを
生じさせた。１方を経鼻チューブに接続し他方をハーバ
ード人工呼吸器の吸息部分に接続したプラスチックｔ−
ピース中に、ネブライザーからの排出物を導入した。エ
アゾルは、１分当り２０、１回呼吸量５００ｍｌの割合
で供給した。従って、各ヒツジは、擬薬試験及び薬物試
験の両者に於て相当量の抗原を受け取る。

【００８３】実験のプロトコール： 抗原刺激に先立ち
ＳＲ_L の基線測定を行い、刺激の１時間前に試験化合物
の静脈内注入を開始し、ＳＲ_L の測定を繰り返した後、
ヒツジを、Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ抗原による吸入刺
激に供した。ＳＲ_L の測定は、抗原刺激直後及び、抗原
刺激の１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時
間後、６時間後、６．５時間後、７時間後、７．５時間
後及び８時間後に行った。擬薬試験及び薬物試験は、少
なくとも１４日までに分けて行った。更なる研究に於
て、ヒツジは、上記の如きＡｓｃａｒｉｓ刺激の０．５
〜１時間前及び、Ａｓｃａｒｉｓ刺激の８時間後、大型
丸薬の試験化合物、続いて試験化合物の静脈内注入を受
けた。

【００８４】統計解析： クルスカルワリスワンウェイ
ＡＮＯＶＡ試験を用い、対照動物と薬物処理動物に於け
る、抗原に対する急性即時応答及び遅延応答ピークを比
較した。

【００８５】

【実施例】以下に、本発明を更に実施例によって具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。すべての温度は、摂氏度である。

【００８６】実施例１ Ｎ−（３−メトキシ−４−（５−シクロペンチルオキシ
カルボニルアミノ−１−（７−クロロキノリン−２−イ
ルメチル）インドール−３−イルメチル）ベンゾイル）
−２−メチルベンゼンスルホンアミド、ナトリウム塩 工程１ ３−メトキシ−４−（５−ニトロ−１−（７−
クロロキノリン−２−イルメチル）インドール−３−イ
ル）メチル安息香酸メチル ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解したメチル ３−メトキシ−４
−（５−ニトロインドール−３−イルメチル）ベンゾエ
ート（３１２ｍｇ、０．９２ｍモル）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．１９９０，３３，１７８１−１７９０）及び、
２−ブロモメチル−７−クロロキノリン（２２５ｍｇ、
０．８８ｍモル）の混合液に、０℃で５０％ＮａＨ（４
８ｍｇ，１．０４ｍモル）を加えた。０℃で１時間撹拌
後、この反応混合液に氷を加えた。氷が溶ける頃できた
固形状の物質を濾過し、乾燥させ、Ｅｔ₂ Ｏで処理し、
標記化合物を得た（３１１ｍｇ）。

【００８７】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．２
５（ｓ，２Ｈ）；５．７９（ｓ，２Ｈ）；７．２３
（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．５０−７．
７０（ｍ，５Ｈ），７．９０−８．１０（ｍ，３Ｈ）；
８．３１（ｄ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）．工程２ ３−メトキシ−４−（５−アミノ−１−（７−
クロロキノリン−２−イルメチル）インドール−３−イ
ルメチル）安息香酸メチル ＮａＢＨ₄ ／Ｓ（２００ｍｇ）を含むＴＨＦ（３ｍｌ）
に溶解した、工程１から得たニトロインドール（１８５
ｍｇ，０．３６ｍモル）溶液を１時間加熱環流した。溶
媒を除去し、残存物をＥｔＯＡｃ及びＨ₂ Ｏに分配し
た。有機層を乾燥、蒸発及び濃縮して粗アミン（１８５
ｍｇ）を得、これを直接次の工程に用いた。

【００８８】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
２．８８（ｂｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．
９５（ｓ，３Ｈ）；４．０３（ｓ，２Ｈ），５．５２
（ｓ，２Ｈ）；６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，
８．７Ｈｚ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１）；
６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３）；７．０６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．６）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．２０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９）；７．４５−７．６０（ｍ，
３Ｈ）；７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７）８．０３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２）；８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
５）．工程３ ３−メトキシ−４−（５−シクロペンチロキシ
カルボニルアミノ−１−（７−クロロキノリン−２−イ
ルメチル）インドール−３−イルメチル）安息香酸メチ
ル ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４ｍｌ）に溶解した、工程２から得たア
ミン溶液に、ｒ．ｔ．でＮ−メチルモルホリン（１３０
μｌ、３当量）、引き続きシクロペンチルクロロホルメ
ート（１７６μｌ、３当量）を加えた。１５分後、ＮＨ
₄ Ｃｌ水溶液でこの混合物を反応停止させ、通常の方法
で仕上げた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ
ｃ／トルエン、１：９）により標記カルバミン酸塩（１
７０ｍｇ）を得た。

【００８９】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：この
化合物は２種類の配座異性体の混合物である：δ１．３
８−１．９０（ｍ，８Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；
３．９２（ｓ，１．５Ｈ）；３．９６（ｓ，１．５
Ｈ）；４．１０（ｓ，１Ｈ）；４．１２（ｓ，１Ｈ）；
５．０５（ｍ，１Ｈ）；５．６１（ｓ，１Ｈ）；５．６
５（ｓ，１Ｈ）；６．９０−８．３５（ｍ，１３Ｈ）．工程４ ３−メトキシ−４−（５−シクロペンチロキシ
カルボニルアミノ−１−（７−クロロキノリン−２−イ
ルメチル）インドール−３−イルメチル）安息香酸 １ＭのＮａＯＨ水溶液（０．８ｍｌ）を含有するＴＨＦ
（２ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）に、工程３から得た
メチルエステル（１７０ｍｇ）を溶解した。この混合液
を５０℃で一晩加熱し、この反応混合液をＨＯＡｃで酸
性にした。混合液を濃縮し、残存物をＥｔＯＡｃに取り
上げ、Ｈ₂ Ｏで洗浄し（２ｘ）、乾燥及び濃縮して、粗
標記酸（１６０ｍｇ）を得、これを直接次の工程に用い
た。

【００９０】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
１．５０−１．９０（１Ｍ，８Ｈ）；３．９７（ｓ，３
Ｈ）；４．１１（ｓ，２Ｈ）；５．０９（ｍ，１Ｈ）；
５．６２（ｓ，２Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
７）；７．２７（ｍ，４Ｈ）；７．５７（ｍ，３Ｈ）；
７．８２（ｂｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．７）；８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２）；８．２４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６）；８．３２（ｂｓ，１Ｈ）．工程５ Ｎ−（３−メトキシ−４−（５−シクロペンチ
ロキシカルボニルアミノ−１−（７−クロロキノリン−
２−イルメチル）インドール−３−イルメチル）ベンゾ
イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３ｍｌ）に溶解した、２−メチルベンゼ
ンスルホンアミド（７０ｍｇ）及び工程４から得た酸
（１５９ｍｇ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカーボジイミド塩酸（７８ｍｇ）
及びＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を続けて加えた。ｒ．ｔ．で
一晩撹拌した後、ＨＯＡｃ（２００μｌ）を加え、混合
物を濃縮した。残存物を、１％ＨＯＡｃを含有するＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（２：３）を用いたクロマトグラフィ
ーに供し、標記化合物１７２ｍｇを得た。

【００９１】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
１．５０−１．９０（ｍ，８Ｈ）；２．６４（ｓ，３
Ｈ）；３．９１（ｓ．３Ｈ）；４．０７（ｓ，２Ｈ）；
５．０８（ｍ，１Ｈ）；５．５８（ｓ，２Ｈ）；７．１
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）；７．１４−７．６０
（ｍ，１０Ｈ）；７．８０（ｂｓ，１Ｈ）；７．８８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７）；８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．３）；８．３０（ｂｓ，１Ｈ）．工程６ Ｎ−（３−メトキシ−４−（５−シクロペンチ
ロキシカルボニルアミノ−１−（７−クロロキノリン−
２−イルメチル）インドール−３−イルメチル）ベンゾ
イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、ナトリウ
ム塩 工程５から得た精製酸をエタノールに溶解し、１ＭのＮ
ａＯＨ、１．０５モル当量を加えた。溶媒を減圧下で除
去し、残存物質を脱イオン水に再溶解又は懸濁し、凍結
乾燥して、標記化合物を得た。

【００９２】実施例２ Ｎ−（３−メトキシ−４−（５−シクロペンチロキシカ
ルボニルアミノ−１−（ナフト−２−イルメチル）イン
ドール−３−イルメチル）ベンゾイル）−２−メチルベ
ンゼンスルホンアミド、ナトリウム塩 工程１ ３−メトキシ−４−（５−ニトロ−１−（ナフ
ト−２−イルメチル）インドール−３−イルメチル）安
息香酸メチル ２−ブロモメチル−７−クロロキノリンを２−（ブロモ
メチル）ナフタレンで置き換えたことを除いては、実施
例１の工程１の手法に従った。

【００９３】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．２
２（ｓ，２Ｈ）；５．７０（ｓ，２Ｈ）；７．３０−
８．０５（ｍ，１３Ｈ）；８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２）．工程２ ３−メトキシ−４−（５−アミノ−１−（ナフ
ト−２−イルメチル）インドール−３−イルメチル）安
息香酸メチル 本実施例の工程１から得た生成物を用いたことを除いて
は、実施例１の工程２の手法に従った。

【００９４】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
２．８６（ｂｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．
９３（ｓ，３Ｈ）；４．０１（２Ｈ，ｓ）；４．４５
（２Ｈ，ｓ）；６．５５（ｄｄ，１Ｈ）；６．７２
（ｄ，１Ｈ）；７．０５−７．９０（ｍ，１２Ｈ）．工程３ ３−メトキシ−４−（５−シクロペンチロキシ
カルボニルアミノ−１−（ナフト−２−イルメチル）イ
ンドール−３−イルメチル）安息香酸メチル 本実施例の工程２から得た生成物を用いたことを除いて
は、実施例１の工程３の手法に従った。

【００９５】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
１．４５−１．９５（ｍ，８Ｈ）；３．８３（ｓ，３
Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；４．０９（ｓ，２Ｈ）；
５．１０（ｍ，１Ｈ）；５．４９（ｓ，２Ｈ）；７．１
０−７．９０（ｍ，１４Ｈ）；８．２９（ｂｓ，１
Ｈ）．工程４ ３−メトキシ−４−（５−シクロペンチロキシ
カルボニルアミノ−１−（ナフト−２−イルメチル）イ
ンドール−３−イルメチル）安息香酸 本実施例の工程３から得た生成物を用いたことを除いて
は、実施例１の工程４の手法に従った。

【００９６】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
１．５０−１．９５（ｍ，８Ｈ）；３．９５（ｓ，３
Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；５．１０（ｍ，１Ｈ）；
５．５１（ｓ，２Ｈ）；７．１５−７．９０（ｍ，１４
Ｈ）；８．２９（ｂｓ，１Ｈ）．工程５ Ｎ−（３−メトキシ−４−（５−シクロペンチ
ロキシカルボニルアミノ−１−（ナフト−２−イルメチ
ル）インドール−３−イルメチル）ベンゾイル）−２−
メチルベンゼンスルホンアミド 本実施例の工程４から得た生成物を用いたことを除いて
は、実施例１の工程５の手法に従った。

【００９７】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
１．５０−１．９５（ｍ，８Ｈ）；２．６４（ｓ，３
Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．０７（ｓ，２Ｈ）；
４．９９（ｍ，１Ｈ）；５．５２（ｓ，２Ｈ）；７．１
０−７．９０（ｍ，１３Ｈ）；８．１８（ｄ，１Ｈ）；
８．２８（ｂｓ，１Ｈ）．工程６ Ｎ−（３−メトキシ−４−（５−シクロペンチ
ロキシカルボニルアミノ−１−（ナフト−２−イル−メ
チル）インドール−３−イルメチル）ベンゾイル）−２
−メチルベンゼンスルホンアミド、ナトリウム塩 実施例１工程６の手法を用いて、標記化合物を得た。

【００９８】実施例３ Ｎ−（３−メトキシ−４−（５−シクロペンチロキシカ
ルボニルアミノ−１−（３−（２−キノリニル）プロピ
ル）インドール−３−イルメチル）ベンゾイル）−２−
メチルベンゼンスルホンアミド、ナトリウム塩 工程１ ３−（２−キノリニル）プロペン酸（Ｅ）−エ
チルエステル ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解したキノリン−２−カルボキ
シアルデヒド（１．５１ｇ，９．６５ｍモル）溶液を、
（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン
（３．３６ｇ）と共に加熱環流した。２時間後、ＴＨＦ
を除去し、残存物を、トルエン／ＥｔＯＡｃ（１８：
１）を溶出液として用いたクロマトグラフィーに供し、
標記化合物１．７０ｇを得た。

【００９９】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）；４．２６（ｄｄ，
２Ｈ，Ｊ＝７．１）；７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
６）；７．６２（ｄｄ，１Ｈ）；７．７５−７．９５
（ｍ，３Ｈ）；７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１）；
８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５）；８．４０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．５）．工程２ （Ｅ）−３−（２−キノリニル）−２−プロペ
ン−１−オール ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した、工程１から得た３−
（２−キノリニル）プロペン酸（Ｅ）−エチルエステル
溶液（２．１３ｇ，９．４０ｍモル）に、−７８℃で、
ＤＩＢＡＬ（ヘキサンに溶解、１Ｍ）（３．５当量）溶
液を滴下した。

【０１００】−７８℃で１０分後、反応を、１０ｍｌの
Ｎａ⁺ ／Ｋ⁺ 酒石酸塩１Ｍ溶液で停止させ、この混合物
をｒ．ｔ．まで温めた。しかる後、ＥｔＯＡｃ及びＨ₂
Ｏを用いた通常の方法により処理した。残存物をＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（１：２）で処理し、標記アルコール
１．３６ｇを得た。

【０１０１】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５）；４．３８（ｍ，
２Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）；７．０７
（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６，４．４）；７．５１（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８）；７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．８７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８）；７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
５）；８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５）．工程３ （Ｅ）−３−（２−キノリニル）−２−プロペ
ン−１−メタンスルホン酸エステル ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３ｍｌ）に溶解した、工程２から得た
（Ｅ）−３−（２−キノリニル）−２−プロペン−１−
オール溶液（２１５ｍｇ，１．１０ｍモル）に、−７８
℃で、ＭｓＣｌ（１２７μｌ，１．５当量）及びＥｔ₃
Ｎ（２２９μｌ、１．５当量）を続けて加えた。−７８
℃で１０分後、冷浴を除去し、この混合物の反応を、Ｎ
ａＨＣＯ₃ 水溶液で停止させた。しかる後、ＥｔＯＡｃ
を用いて通常に処理し、標記化合物を高収量で得、これ
を、更なる精製をしないで次の工程に用いた。

【０１０２】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
３．１９（ｓ，３Ｈ）；５．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
２）；７．０６（ｍ，２Ｈ）；７．５６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．８）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．０）；８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
４）；８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６）．工程４ ３−メトキシ−４−（５−ニトロ−１−
（（Ｅ）−３−（２−キノリニル）−２−プロペン−１
−イル）インドール−３−イルメチル）安息香酸メチル ３−メトキシ−４−（５−ニトロインドール−３−イル
メチル）安息香酸メチル（５１３ｍｇ，１．５１ｍモ
ル）、（Ｅ）−３−（２−キノリニル）−２−プロペン
−１−メタンスルホン酸エステル（工程３、４５４ｍ
ｇ、１．１当量）及び、Ｋ₂ ＣＯ₃ （４１６ｍｇ、２当
量）の混合液を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中でｒ．ｔ．で一
晩撹拌した。しかる後、これを氷／水の中に注ぎ、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した（２ｘ）。通常の水処理をし、続いて
クロマトグラフィーに供し、標記化合物４８１ｍｇ及
び、出発物質であるニトロインドール１３６ｍｇを得
た。

【０１０３】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．２
４（ｓ，２Ｈ）；５．２１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６，
５．６）；６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）；７．１１
（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，５．６）；７．３５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．７）；７．４５−７．７５（ｍ，７
Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；８．０６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．６，９．１）；８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
６）；８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２）．工程５ ３−メトキシ−４−（５−アミノ−１−（３−
（２−キノリニル）プロピル）インドール−３−イルメ
チル）安息香酸メチル １０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の存在下、ＥｔＯＡｃ
（１０ｍｌ）中で、工程４から得たニトロインドール
（３９０ｍｇ、０．７８ｍモル）を常圧で水素化した。
２４時間後、触媒を除去し、残存物を、ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（２：１）を溶出液として用いる不活性シリカ
（Ｅｔ₃ Ｎ）クロマトグラフィーに供し、標記アミン
（３１５ｍｇ）を得た。

【０１０４】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ２．３６
（ｍ，２Ｈ）；２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３）；
３．４７（ｂｓ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．
９２（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｓ，２Ｈ）；４．１３
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２，８．５）；７．１６（ｍ，６Ｈ）；７．５２（ｍ，
２Ｈ）；７．７２（ｍ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．３）．工程６ ３−メトキシ−４−（５−シクロペンチロキシ
カルボニルアミノ−１−（３−（２−キノリニル）プロ
ピル）インドール−３−イルメチル）安息香酸メチル 本実施例の工程５から得た生成物を用いたことを除いて
は、実施例１、工程３の手法に従った。

【０１０５】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
１．５−２．０（ｍ，８Ｈ）；２．３８（ｍ，２Ｈ）；
２．９８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３）；３．８２（ｓ，
３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｓ，２
Ｈ）；４．２９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７）；５．１１
（ｍ，１Ｈ）；７．１０−８．３０（ｍ，１４Ｈ）．工程７ ３−メトキシ−４−（５−シクロペンチロキシ
カルボニルアミノ−１−（３−（２−キノリニル）プロ
ピル）インドール−３−イルメチル）安息香酸 本実施例の工程６から得た生成物を用いたことを除いて
は、実施例１、工程４の手法に従った。この酸を、更な
る精製をしないで次の工程に直接用いた。

【０１０６】工程８ Ｎ−（３−メトキシ−４−（５−
シクロペンチロキシカルボニルアミノ−１−（３−（２
−キノリニル）プロピル）インドール−３−イルメチ
ル）ベンゾイル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド 本実施例の工程７から得た生成物を用いたことを除いて
は、実施例１、工程５の手法に従った。

【０１０７】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
１．５−２．０（ｍ，８Ｈ）；２．３６（ｍ，２Ｈ）；
２．６３（ｓ，３Ｈ）；２．９６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝
７）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｓ，２Ｈ）；
４．２８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７）；５．１０（ｍ，１
Ｈ）；７．１０−８．３０（ｍ，１９Ｈ）．工程９ Ｎ−（３−メトキシ−４−（５−シクロペンチ
ロキシカルボニルアミノ−１−（３−（２−キノリニ
ル）プロピル）インドール−３−イルメチル）ベンゾイ
ル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、ナトリウム
塩 実施例１、工程６の手法を用いて、標記化合物を得た。

【０１０８】実施例４ Ｎ−（３−メトキシ−４−（５−シクロペンチロキシカ
ルボニルアミノ−１−（３−（７−クロロ−２−キノリ
ニル）プロピル）インドール−３−イルメチル）ベンゾ
イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、ナトリウ
ム塩 工程１ （２Ｅ）−３−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）−２−プロペン−１−メタンスルホン酸エステル及
び、３（Ｅ）−３−（７−クロロ−２−キノリニル）−
２−プロペン−１−メタンスルホン酸エステル キノリン−２−カルボキシアルデヒドの代りに７−クロ
ロキノリン−２−カルボキシアルデヒドで出発し、実施
例３の工程１、２及び３の手法にしたがって、標記化合
物を得た。

【０１０９】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
３．１９（ｓ，３Ｈ）；５．０３（ｄ，２Ｈ）；７．０
６（ｍ，２Ｈ）；７．５−８．５（ｍ，５Ｈ）．工程４ ３−メトキシ−４−（５−ニトロ−１−
（（Ｅ）−３−（７−クロロ−２−キノリニル）−２−
プロペン−１−イル）インドール−３−イルメチル）安
息香酸メチル （Ｅ）−３−（２−キノリニル）−２−プロペン−１−
メタンスルホン酸エステルの代りに（Ｅ）−３−（７−
クロロ−２−キノリニル）−２−プロペン−１−メタン
スルホン酸エステルを用いたことを除いては、実施例
３、工程４の手法に従った。水処理後、残存物をアセト
ンで混練し、標記化合物（ｍ．ｐ．１５８〜１６０℃）
を得た。

【０１１０】工程５ ３−メトキシ−４−（５−アミノ
−１−（３−（７−クロロ−２−キノリニル）プロピ
ル）インドール−３−イルメチル）安息香酸メチル 工程４で得たニトロインドール（２５０ｍｇ）を、５％
Ｒｈ／Ｃの存在下、常圧でＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中で
水素化した。４８時間後、触媒を除去し、粗標記化合物
を得、これを直接次の工程に用いた。

【０１１１】工程６ ３−メトキシ−４−（５−シクロ
ペンチロキシカルボニルアミノ−１−（３−（７−クロ
ロ−２−キノリニル）プロピル）インドール−３−イル
メチル）安息香酸メチル 工程５で得たアミンを実施例１、工程３の手法を用いて
アシル化した後、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（１：２）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供
し、標記カルバミン酸エステル１９１ｍｇを得た。

【０１１２】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
１．５−１．９５（ｍ，８Ｈ）；２．３６（ｍ，２
Ｈ）；２．９６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６）；３．８４
（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｓ，
２Ｈ）；４．２８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７）；５．１１
（ｍ，１Ｈ）；７．１０−８．３０（ｍ，１３Ｈ）．工程７ ３−メトキシ−４−（５−シクロペンチロキシ
カルボニルアミノ−１−（３−（７−クロロ−２−キノ
リニル）プロピル）インドール−３−イルメチル）安息
香酸 本実施例の工程６で得た生成物を用いたことを除いて
は、実施例１、工程４の手法に従った。

【０１１３】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
１．５０−２．２０（ｍ，８Ｈ）；２．３７（ｍ，２
Ｈ）；２．９７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７）；３．９６
（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｓ，２Ｈ）；４．２８（ｔ，
２Ｈ）；５．１２（ｍ，１Ｈ）；７．０５−７．６０
（ｍ，８Ｈ）；７．７７（ｂｓ，１Ｈ）；７．９５
（ｍ，２Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５）；
８．２７（ｂｓ，１Ｈ）．工程８ Ｎ−（３−メトキシ−４−（５−シクロペンチ
ロキシアミノ−１−（３−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）プロピル）インドール−３−イルメチル）ベンゾイ
ル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド 本実施例の工程７で得た生成物を用いたことを除いて
は、実施例１、工程５の手法に従った。

【０１１４】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：δ
１．５−２．２（ｍ，８Ｈ）；２．３６（ｍ，２Ｈ）；
２．６３（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝
７）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．０３（ｓ，２Ｈ）；
４．２７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７）；５．１１（ｍ，１
Ｈ）；７．０５−８．３０（ｍ，１８Ｈ）．工程９ Ｎ−（３−メトキシ−４−（５−シクロペンチ
ロキシアミノ−１−（３−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）プロピル）インドール−３−イルメチル）ベンゾイ
ル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、ナトリウム
塩 実施例１、工程６の手法を用いて、標記化合物を得た。

【０１１５】実施例５ Ｎ−（３−メトキシ−４−（５−シクロペンチロキシカ
ルボニルアミノ−１−（３−（７−クロロ−２−キノリ
ニル）プロピル）インドール−３−イルメチル）ベンゾ
イル）−２−プロパンスルホンアミド、ナトリウム塩 工程８に於て２−メチルベンゼンスルホンアミドの代り
に２−プロパンスルホンアミドを用いたことを除いて
は、実施例４の手法にしたがって、標記化合物を調製し
た。

【０１１６】実施例６ Ｎ−（３−メトキシ−４−（５−シクロペンチロキシカ
ルボニルアミノ−１−（３−（２−ピリジル）プロピ
ル）インドール−３−イルメチル）ベンゾイル）−２−
メチルベンゼンスルホンアミド、ナトリウム塩 工程１ ３−（２−ピリジル）−プロペン酸（Ｅ）−エ
チルエステル 乾性ＴＨＦ（１６０ｍｌ）に溶解したトリエチルホスホ
ノ酢酸エステル（８．２６ｍｌ，４１．６ｍモル，１．
１当量）溶液に、０℃で、油中に分散した水素化ナトリ
ウムの８０％分散液を滴下した（〜１０分）。２０分
後、乾性ＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解した２−ピリジンカ
ルボキシアルデヒド（４．０５ｇ，３７．８ｍモル）溶
液を０℃で滴下した（２０分）。添加中に形成した固形
物を溶解するために、乾性ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）を加え
た。０℃で１５分後、ＮＨ₄ Ｃｌの冷飽和溶液に、この
混合物を注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出
した（３ｘ）。有機相を濃縮し、ＥｔＯＡｃ抽出物と合
わせた。通常の水処理をし、続いて溶出液としてＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（１：４→１：３）を用いてシリカクロ
マトグラフィーに供し、標記化合物５．８６ｇを得た。

【０１１７】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：１．
２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）；４．２２（ｑ，２Ｈ，
Ｊ＝７．２）；６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７）；
７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．６３−７．６９
（ｍ，２Ｈ）；７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ）；８．
６３（ｂｒｄ，１Ｈ）．工程２ （Ｅ）−３−（２−ピリジル）−２−プロペン
−１−オール トルエンに溶解した１．５ＭのＤＩＢＡＬ溶液を用いた
ことを除いては、実施例３、工程２の方法にしたがっ
て、本実施例の工程１で得たエステルを、標記化合物に
変換した。このアルコールを、溶出液としてＥｔＯＡｃ
／トルエン（９：１）を用いてシリカクロマトグラフィ
ーに供た。

【０１１８】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：４．
０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６）；４．２６−４．３１
（ｍ，２Ｈ）；６．６９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７，
１．７）；６．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７，４．
７）；７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．３６（ｂ
ｒｄ，１Ｈ）；７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ）；８．
５０（ｂｒｄ，１Ｈ）．工程３ （Ｅ）−３−（２−ピリジル）−２−プロペン
−１−メタンスルホン酸エステル 本実施例の工程２で得た生成物を用いたことを除いて
は、実施例３、工程３の方法にしたがった。

【０１１９】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：３．
１５（ｓ，３Ｈ）；４．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．
７）；６．８９（ｍ，２Ｈ）；７．２３−７．２８
（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
８）；７．７２−７．７９（ｍ，１Ｈ）；８．５５（ｂ
ｒｄ，１Ｈ）．工程４ ３−メトキシ−４−（５−ニトロ−１−
（（Ｅ）−３−（２−ピリジル）−２−プロペン−１−
イル）インドール−３−イルメチル）安息香酸メチル （Ｅ）−３−（２−キノリニル）−２−プロペン−１−
メタンスルホン酸エステルの代りに本実施例の工程３で
得た生成物を置き換えたことを除いては、実施例３、工
程４の手法に従った。標記化合物を、溶出液としてＥｔ
ＯＡｃ／トルエン（３：７→３５：６５）を用いたシリ
カクロマトグラフィーによって精製した。

【０１２０】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：３．
８４（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．２２
（ｓ，２Ｈ）；５．１３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８，
１．６）；６．５３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６，１．
６）；６．９６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６，５．
８）；７．１４−７．２３（ｍ，１Ｈ）；７．３０−
７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．４
６−７．７１（ｍ，４Ｈ）；８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．１，２．３）；８．４７（ｂｒｄ，１Ｈ）；８．
５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２）．工程５ ３−メトキシ−４−（５−アミノ−１−（３−
（２−ピリジル）プロピル）インドール−３−イルメチ
ル）安息香酸メチル 本実施例の工程４で得た生成物を用いたことを除いて
は、実施例４、工程５の手法に従った。反応時間は２３
時間である。この粗生成物を直接次の工程に用いた。

【０１２１】工程６ ３−メトキシ−４−（５−シクロ
ペンチロキシカルボニルアミノ−１−（３−（２−ピリ
ジル）プロピル）インドール−３−イルメチル）安息香
酸メチル 乾性ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３．５ｍｌ）に溶解した、本実施例
の工程５で得たアミン溶液（０．４５０ｍモル）に、０
℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１１８μｌ、１．
５当量）及び、シクロペンチルクロロ蟻酸エステル（１
００μｌ、１．５当量）を続けて加えた。０℃で３０分
後、２５％ＮＨ₄ ＯＡｃ緩衝液で反応を停止させ、通常
の方法で処理した。溶出液としてＥｔＯＡｃ／トルエン
（２：３）を用いたシリカクロマトグラフィーによっ
て、標記カルバミン酸エステル（６８ｍｇ）を得た。

【０１２２】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：１．
５０−１．９５（ｍ，８Ｈ）；２．２４（ｍ，２Ｈ）；
２．７８（ｄｄ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．
９６（ｓ，３Ｈ）；４．０６（ｓ，２Ｈ）；４．１９
（ｄｄ，２Ｈ）；５．１１（ｍ，１Ｈ）；７．１０−
７．２９（ｍ，６Ｈ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．７，１．５）；７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．
５）；７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ）；７．７６（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）；８．２７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；８．４８
（ｂｒｄ，１Ｈ）．工程７ ３−メトキシ−４−（５−シクロペンチロキシ
カルボニルアミノ−１−（３−（２−ピリジル）プロピ
ル）インドール−３−イルメチル）安息香酸 本実施例の工程６で得た生成物を用いたことを除いて
は、実施例１、工程４の手法に従った。標記酸を、Ｅｔ
ＯＡｃ／トルエン（８５：１５＋１％ＨＯＡｃ→９５：
５＋１％ＨＯＡｃ）を用いたシリカクロマトグラフィー
によって精製した。

【０１２３】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：１．
５０−１．９５（ｍ，８Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；
２．７６（ｄｄ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．
０６（ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｄｄ，２Ｈ）；５．１０
（ｍ，１Ｈ）；７．１０−７．３２（ｍ，６Ｈ）；７．
５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．６）；７．５６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４）；７．６０−７．６７（ｍ，
１Ｈ）；７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｂｒｄ，１Ｈ）．工程８ Ｎ−（３−メトキシ−４−（５−シクロペンチ
ロキシカルボニルアミノ−１−（３−（２−ピリジル）
プロピル）インドール−３−イルメチル）ベンゾイル）
−２−メチルベンゼンスルホンアミド 本実施例の工程７で得た生成物を用いたことを除いて
は、実施例１、工程５の手法に従った。標記スルホンア
ミドを、ＥｔＯＡｃ／トルエン（３：１＋２％ＨＯＡｃ
→４：１＋２％ＨＯＡｃ）を用いたシリカクロマトグラ
フィーによって精製した。

【０１２４】¹Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ）：１．
５０−１．９５（ｍ，８Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；
２．６４（ｓ，３Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ）；３．９
３（ｓ，３Ｈ）；４．０３（ｓ，２Ｈ）；４．１９（ｄ
ｄ，２Ｈ）；５．１０（ｍ，１Ｈ）；７．１０−７．６
６（ｍ，１２Ｈ）；７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．３）；８．２６（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）；８．４７（ｂｒｄ，１Ｈ）．工程９ Ｎ−（３−メトキシ−４−（５−シクロペンチ
ロキシカルボニルアミノ−１−（３−（２−ピリジル）
プロピル）インドール−３−イルメチル）ベンゾイル）
−２−メチルベンゼンスルホンアミド、ナトリウム塩 標記化合物を、実施例１、工程６の手法を用いて得た。

【手続補正書】

【提出日】平成４年１１月１１日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （ここで、Ｒ^１は、Ｈ、低級アルキル基、ハロゲン、Ｃ
Ｆ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、又はＮ_３を表し、Ｒ^２は、それぞ
れ独立にＨ又は低級アルキル基を表し、Ｒ^３は、Ｈ、低
級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲンを表し、
Ｒ^４は、Ｈ、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハ
ロゲンを表し、Ｒ^５は、Ｈ又は低級アルキル基を表し、
Ｒ^６は、アルキル基、シクロアルキル基又は、Ｒ^７−フ
ェニルで置換されたアルキル基を表し、Ｒ^７は、Ｈ、低
級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲンを表し、
Ｒ^８は、低級アルキル基、Ｒ^９−フェニル又はＣＦ_３を
表し、Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基又はハロゲンを表し、Ｒ
^１０は、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基又は、Ｒ^７
−フェニルで置換されたアルキル基を表し、Ｒ^１１は、
Ｈ、低級アルキル基、アルキル基、シクロアルキル基、
Ｒ^７−フェニルで置換されたアルキル基、、ハロゲン、
ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２又はＮ_３を表し、Ａは、Ｃ＝Ｏ又
はＣＨ_２を表し、Ｑは、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^８を表
し、Ｘは、ＣＨ_２、ＮＲ^２、Ｏ又は単結合を表し、Ｙ
は、Ｏ、ＮＨ又はＳを表し、Ｚ^１は、ＣＨ又はＮを表
し、Ｚ^２は、−ＣＨ＝ＣＲ^１１−、−Ｎ（Ｒ^１０）−、
−ＣＲ^１１＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＲ^１１−を表し、Ｚ^３
は、ＣＨ又はＮを表し、Ｚ^４は、ＣＲ^５又はＮを表し、
ｍは、０から４までの数を表し、ｎは、０から２までの
数を表し、ｐは、０又は１を表し、ｐ＝０である場合、
Ｚ^１又はＺ^２の内少なくともいずれかはＮを含有す
る）。

【化２】 （ここで、置換基は以下のとおりである：

【表１】 ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＤ 9360−4Ｃ 31/495 ＡＢＥ 9360−4Ｃ 31/505 ＡＢＦ 9360−4Ｃ 31/54 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ 8829−4Ｃ ２３１ 8829−4Ｃ 403/06 8829−4Ｃ 471/04 １０４ Ｚ 8829−4Ｃ １０７ Ｚ 8829−4Ｃ １１３ 8829−4Ｃ １１４ Ａ 8829−4Ｃ １１８ Ｚ 8829−4Ｃ １２０ 8829−4Ｃ //(Ａ６１Ｋ 31/40 31:195） 9283−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 31/435 31:54） 9360−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 31/47 31:19） 9283−4Ｃ (72)発明者 マルク・ブルイン カナダ国、ケベツク・ジエイ・７・ブイ・ ８・エイチ・５、ボウドウリユイル、ナル ク−オレール−フオルテイン・85、アパル トメント・１

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の一般式で表される化合物又は薬理
   学上許容し得るその塩： 【化１】 （ここで、Ｒ¹ は、Ｈ、低級アルキル基、ハロゲン、Ｃ
   Ｆ₃ 、ＣＮ、ＮＯ₂ 、又はＮ₃ を表し、Ｒ² は、それぞ
   れ独立にＨ又は低級アルキル基を表し、Ｒ³ は、Ｈ、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲンを表し、
   Ｒ⁴ は、Ｈ、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハ
   ロゲンを表し、Ｒ⁵ は、Ｈ又は低級アルキル基を表し、
   Ｒ⁶ は、アルキル基、シクロアルキル基又は、Ｒ⁷ −フ
   ェニルで置換されたアルキル基を表し、Ｒ⁷ は、Ｈ、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲンを表し、
   Ｒ⁸ は、低級アルキル基、Ｒ⁹ −フェニル又はＣＦ₃ を
   表し、Ｒ⁹ は、Ｈ、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、低級アルキルチオ基又はハロゲンを表し、Ｒ¹⁰は、
   Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基又は、Ｒ⁷ −フェニ
   ルで置換されたアルキル基を表し、Ｒ¹¹は、Ｈ、低級ア
   ルキル基、アルキル基、シクロアルキル基、Ｒ⁷ −フェ
   ニルで置換されたアルキル基、、ハロゲン、ＣＦ₃ 、Ｃ
   Ｎ、ＮＯ₂ 又はＮ₃ を表し、Ａは、Ｃ＝Ｏ又はＣＨ₂ を
   表し、Ｑは、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ⁸ を表し、Ｘは、Ｃ
   Ｈ₂ 、ＮＲ² 、Ｏ又は単結合を表し、Ｙは、Ｏ、ＮＨ又
   はＳを表し、Ｚ¹ は、ＣＨ又はＮを表し、Ｚ² は、−Ｃ
   Ｈ＝ＣＲ¹¹−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−ＣＲ¹¹＝Ｎ−、又は
   −Ｎ＝ＣＲ ¹¹−を表し、Ｚ³ は、ＣＨ又はＮを表し、Ｚ
   ⁴ は、ＣＲ⁵ 又はＮを表し、ｍは、０から４までの数を
   表し、ｎは、０から２までの数を表し、ｐは、０又は１
   をあらわし、ｐ＝０である場合、Ｚ¹ 又はＺ² の内少な
   くともいずれかはＮを含有する）。
2. 【請求項２】 一般式Ｉａで表される請求項１に記載の
   化合物 【化２】 （ここで、置換基は以下のとおりである： 【表１】 ）。
3. 【請求項３】 治療上有効な量の請求項１に記載の化合
   物及び、薬理学上許容し得る担体から成ることを特徴と
   する、医薬組成物。
4. 【請求項４】 更に、非ステロイド系抗炎薬、末梢鎮痛
   薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗
   薬、ロイコトリエン生合成阻害剤、Ｈ1-受容体又はＨ2-
   受容体拮抗物質、抗ヒスタミン薬、プロスタグランジン
   拮抗薬、トロンボキサン拮抗薬、トロンボキサン合成酵
   素阻害剤及び、ＡＣＥ拮抗薬から成る群から選ばれる、
   第二有効成分の有効量から成ることを特徴とする、請求
   項３に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 第二有効成分が非ステロイド系抗炎薬で
   あることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 当該第二有効成分に対する請求項１に記
   載の当該化合物の重量比が、約１０００：１から１：１
   ０００であることを特徴とする、請求項５に記載の医薬
   組成物。
7. 【請求項７】 哺乳動物中でのロイコトリエン類の作用
   を阻止する方法に於いて、請求項１に記載の化合物の有
   効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物
   中でのロイコトリエン類の作用を阻止する方法。
8. 【請求項８】 哺乳動物がヒトであることを特徴とす
   る、請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 喘息の治療を必要とする哺乳動物に、請
   求項１に記載の化合物の治療上有効な量を投与すること
   を特徴とする、哺乳動物に於ける喘息の治療法。
10. 【請求項１０】 眼の炎症性疾患の治療を必要とする哺
    乳動物に、請求項１に記載の化合物の治療上有効な量を
    投与することを特徴とする、哺乳動物に於ける眼の炎症
    性疾患の治療法。