JP5476859B2 - 光学活性な１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルまたはその酸付加塩の製造方法、およびその製造方法に用いられる中間体 - Google Patents
光学活性な１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルまたはその酸付加塩の製造方法、およびその製造方法に用いられる中間体 Download PDFInfo
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Description
本発明は、光学活性な１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルまたはその酸付加塩の製造方法、およびその製造方法に用いられる中間体に関する。
光学活性な１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルの製造方法として、例えば非特許文献１には、１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルのラセミ体をジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸により光学分割する方法や、酵素反応により光学分割する方法が記載されている。
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第７０巻，５８６９−５８７９頁，２００５年
しかしながら、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸により光学分割する方法では、得られる光学活性な１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルの光学純度が５０〜５５％ｅｅであり、光学純度が低いという問題があった。また、酵素反応により光学分割する方法では、１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルのアミノ基をｔ−ブトキシカルボニル基で保護する必要があり、工程数が増加するという問題や、酵素反応を完結させるまでに９日間を要し、しかもその間に反応混合物中へ酵素を補充する必要があるという問題があり、効率的な方法ではなかった。
このような状況のもと、本発明者らは、上記課題を克服しうる光学活性な２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルの製造方法について鋭意検討した結果、本発明に至った。
すなわち、本発明は、下記〔１〕〜〔６〕に記載される発明を提供するものである。
〔１〕式（１）
〔１〕式（１）
＊は不斉炭素を表す。）
で示される光学活性なタルトラニル酸化合物と、を接触させ、ジアステレオマー塩の混合物を生成する工程と、一方のジアステレオマー塩を他方のジアステレオマー塩から分離する工程と、分離した一方のジアステレオマー塩を酸または塩基と接触させ、分離した一方のジアステレオマー塩を分解する工程と、を含む式（３）
〔２〕Ａｒが２−クロロフェニル基である、〔１〕に記載される製造方法。
〔３〕光学活性なタルトラニル酸化合物における２つの不斉炭素がともにＳ配置である、〔１〕または〔２〕に記載される製造方法。
〔４〕式（１）
＊は不斉炭素を表す。）
で示される光学活性なタルトラニル酸化合物と、を接触させる工程を含むことを特徴とする、１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルの光学分割方法。
〔５〕（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルと式（２）
＊は不斉炭素を表す。）
で示される光学活性なタルトラニル酸化合物との塩。
〔６〕（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルと（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸との塩。
本発明によれば、高い光学純度の１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルを、効率的に製造できる。
以下、本発明について詳細に説明する。
式（１）で示される１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルの（１Ｒ，２Ｓ）異性体と（１Ｓ，２Ｒ）異性体とを含む混合物としては、（１Ｒ，２Ｓ）異性体と（１Ｓ，２Ｒ）異性体との等量混合物であるラセミ体が好ましく用いられるが、いずれか一方の異性体を多く含む混合物を用いることもできる。以下、式（１）で示される１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルの（１Ｒ，２Ｓ）異性体と（１Ｓ，２Ｒ）異性体とを含む混合物を異性体混合物（１）と略記する。
異性体混合物（１）は、任意の公知の方法に従って製造することができる。例えば非特許文献１に記載される方法により、塩基の存在下、Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルと１，４−ジブロモ−２−ブテンとを反応させて得られる１−（Ｎ−フェニルメチレンアミノ）−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルを、酸処理する等により製造することができる。異性体混合物（１）が、式（２）で示される光学活性なタルトラニル酸化合物（以下、光学活性タルトラニル酸化合物（２）と略記する。）以外の任意の酸と塩を形成している場合には、光学活性タルトラニル酸化合物（２）と接触させる前に、該塩を塩基と接触させる等の処理に付すことが好ましい。
光学活性タルトラニル酸化合物（２）において、Ａｒで表されるフェニル基上に置換していてもよい基のうち、炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基が挙げられ；炭素数３〜１２のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられ；炭素数１〜１２のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基が挙げられ；炭素数３〜１２のシクロアルキルオキシ基としては、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基が挙げられ；ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられる。Ａｒは、好ましくはフェニル基またはクロロフェニル基であり、より好ましくはクロロフェニル基であり、さらに好ましくは２−クロロフェニル基である。
光学活性タルトラニル酸化合物（２）において、＊で表される２つの不斉炭素は、好ましくはともにＳ配置またはともにＲ配置であり、より好ましくはともにＳ配置である。
光学活性タルトラニル酸化合物（２）の光学純度は、好ましくは９０％ｅｅ（以下、ｅｅは鏡像体過剰率を表す。）以上であり、より好ましくは９５％ｅｅ以上であり、さらに好ましくは９８％ｅｅ以上であり、特に好ましくは９９％ｅｅ以上である。
光学活性タルトラニル酸化合物（２）は、市販のものを用いることもできるし、例えば公開特許公報２００１−８９４３１号に記載される方法により製造して用いることもできる。
光学活性タルトラニル酸化合物（２）の光学純度は、好ましくは９０％ｅｅ（以下、ｅｅは鏡像体過剰率を表す。）以上であり、より好ましくは９５％ｅｅ以上であり、さらに好ましくは９８％ｅｅ以上であり、特に好ましくは９９％ｅｅ以上である。
光学活性タルトラニル酸化合物（２）は、市販のものを用いることもできるし、例えば公開特許公報２００１−８９４３１号に記載される方法により製造して用いることもできる。
光学活性タルトラニル酸化合物（２）の使用量は限定されないが、異性体混合物（１）としてラセミ体を用いる場合は、異性体混合物（１）に対して、０．５モル倍以上であることが好ましく、収率および経済性の観点から、０．５モル倍〜２モル倍であることがより好ましく、０．９モル倍〜１．５モル倍であることがさらに好ましい。
異性体混合物（１）と光学活性タルトラニル酸化合物（２）との接触は、溶媒の存在下で行われることが好ましい。かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ヘキシル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；水；が挙げられる。これら溶媒は単独で用いることもできるし、２種以上を混合して用いることもできる。溶媒は、好ましくは芳香族溶媒と、ケトン溶媒、エステル溶媒、アルコール溶媒およびエーテル溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１つの溶媒と、の混合溶媒であり、より好ましくは芳香族溶媒と、ケトン溶媒またはアルコール溶媒と、の混合溶媒であり、さらに好ましくはトルエンとエタノールとの混合溶媒、トルエンと２−プロパノールとの混合溶媒、トルエンとアセトンとの混合溶媒、トルエンとメチルエチルケトンとの混合溶媒であり、特に好ましくはトルエンと２−プロパノールとの混合溶媒である。
溶媒の使用量は、用いる溶媒および光学活性タルトラニル酸化合物（２）の構造にもよるが、異性体混合物（１）１ｋｇに対して、好ましくは１〜５０Ｌであり、より好ましくは３〜３０Ｌである。
異性体混合物（１）と光学活性タルトラニル酸化合物（２）との接触において、それらの混合順序は限定されない。例えば、溶媒と異性体混合物（１）とを混合し、得られる混合物に光学活性タルトラニル酸化合物（２）を添加してもよいし、溶媒と光学活性タルトラニル酸化合物（２）とを混合し、得られる混合物に異性体混合物（１）を添加してもよい。
異性体混合物（１）と光学活性タルトラニル酸化合物（２）とを接触させる温度は限定されず、０℃以上、溶媒の沸点以下であることが好ましい。
異性体混合物（１）と光学活性タルトラニル酸化合物（２）とを接触させる温度は限定されず、０℃以上、溶媒の沸点以下であることが好ましい。
上記接触により、ジアステレオマー塩の混合物が生成する。
生成したジアステレオマー塩の混合物において、例えば一方のジアステレオマー塩を優先的に析出させることにより、他方のジアステレオマー塩から分離することができる。
ジアステレオマー塩の混合物において、析出物が認められない場合は、そのまま、もしくは予め調製した一方のジアステレオマー塩を種晶として添加した後に、ジアステレオマー塩の混合物を冷却処理に付すことにより、一方のジアステレオマー塩を優先的に析出させることが好ましい。
ジアステレオマー塩の混合物において、析出物が認められる場合は、そのまま該混合物を冷却処理に付してもよいが、析出するジアステレオマー塩の光学純度を向上させる点において、該混合物を加熱することにより析出物を溶解させ、次いで冷却処理に付すことにより、一方のジアステレオマー塩を優先的に析出させることが好ましく、かかるジアステレオマー塩の析出において、予め調製した一方のジアステレオマー塩を種晶として用いることもできる。種晶の光学純度は、好ましくは９０％ｅｅ以上であり、より好ましくは９５％ｅｅ以上であり、さらに好ましくは９８％ｅｅ以上であり、特に好ましくは９９％ｅｅ以上である。
ジアステレオマー塩の混合物を加熱する場合は、３０℃以上、溶媒の沸点以下に加熱することが好ましい。冷却処理としては、０〜２５℃へ冷却することが好ましく、析出するジアステレオマー塩の光学純度を向上させる点において、徐々に冷却することが好ましい。
ジアステレオマー塩の混合物において、析出物が認められない場合は、そのまま、もしくは予め調製した一方のジアステレオマー塩を種晶として添加した後に、ジアステレオマー塩の混合物を冷却処理に付すことにより、一方のジアステレオマー塩を優先的に析出させることが好ましい。
ジアステレオマー塩の混合物において、析出物が認められる場合は、そのまま該混合物を冷却処理に付してもよいが、析出するジアステレオマー塩の光学純度を向上させる点において、該混合物を加熱することにより析出物を溶解させ、次いで冷却処理に付すことにより、一方のジアステレオマー塩を優先的に析出させることが好ましく、かかるジアステレオマー塩の析出において、予め調製した一方のジアステレオマー塩を種晶として用いることもできる。種晶の光学純度は、好ましくは９０％ｅｅ以上であり、より好ましくは９５％ｅｅ以上であり、さらに好ましくは９８％ｅｅ以上であり、特に好ましくは９９％ｅｅ以上である。
ジアステレオマー塩の混合物を加熱する場合は、３０℃以上、溶媒の沸点以下に加熱することが好ましい。冷却処理としては、０〜２５℃へ冷却することが好ましく、析出するジアステレオマー塩の光学純度を向上させる点において、徐々に冷却することが好ましい。
一方のジアステレオマー塩を優先的に析出させた後に、例えば濾過やデカンテーション等の固液分離処理を施すことにより、一方のジアステレオマー塩を取り出すことができる。固液分離処理後には、ジアステレオマー塩の光学純度を向上させる点において、洗浄処理を施すことが好ましい。かかる洗浄処理には、異性体混合物（１）と光学活性タルトラニル酸化合物（２）との接触において上述した溶媒と同じ溶媒を用いることができる。洗浄処理の後、乾燥処理を行うことが好ましい。乾燥処理は、常圧もしくは減圧条件下で、好ましくは２０〜８０℃の範囲で行うことができる。
上記の固液分離処理により得られる液体には、他方のジアステレオマー塩が含まれており、該液体から常法により、他方のジアステレオマー塩を回収することもできる。
上記の固液分離処理により得られる液体には、他方のジアステレオマー塩が含まれており、該液体から常法により、他方のジアステレオマー塩を回収することもできる。
ジアステレオマー塩を精製処理に付すことにより、光学純度をさらに向上させることもできる。
精製処理としては、再結晶法が好ましい。例えば、分離した一方のジアステレオマー塩を溶媒に溶解させた後、冷却処理により精製ジアステレオマー塩を析出させる方法、分離した一方のジアステレオマー塩を溶媒に溶解させた後、貧溶媒を滴下して精製ジアステレオマー塩を析出させる方法、分離した一方のジアステレオマー塩を溶媒に溶解させた後、該溶媒を留去して精製ジアステレオマー塩を析出させる方法、またはこれらの組み合わせにより、精製処理を行うことができる。精製処理において、予め調製した一方のジアステレオマー塩を種晶として添加することもできる。精製処理に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状のエーテル溶媒；水が挙げられ、好ましくはアルコール溶媒または環状のエーテル溶媒であり、より好ましくはエタノール、２−プロパノールまたはテトラヒドロフランである。溶媒の使用量は、用いる溶媒により適宜調節することができるが、ジアステレオマー塩１ｋｇに対して、好ましくは１〜１０Ｌである。ジアステレオマー塩を溶解させる温度は、好ましくは０〜８０℃である。貧溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒が挙げられ、好ましくは脂肪族炭化水素溶であり、より好ましくはヘプタンである。貧溶媒の使用量は、精製ジアステレオマー塩の析出度合いにより適宜調節することができる。冷却処理により精製ジアステレオマー塩を析出させる場合は、０〜２５℃に冷却することが好ましく、１時間あたりの冷却温度は３〜１０℃であることが好ましい。
精製処理としては、再結晶法が好ましい。例えば、分離した一方のジアステレオマー塩を溶媒に溶解させた後、冷却処理により精製ジアステレオマー塩を析出させる方法、分離した一方のジアステレオマー塩を溶媒に溶解させた後、貧溶媒を滴下して精製ジアステレオマー塩を析出させる方法、分離した一方のジアステレオマー塩を溶媒に溶解させた後、該溶媒を留去して精製ジアステレオマー塩を析出させる方法、またはこれらの組み合わせにより、精製処理を行うことができる。精製処理において、予め調製した一方のジアステレオマー塩を種晶として添加することもできる。精製処理に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状のエーテル溶媒；水が挙げられ、好ましくはアルコール溶媒または環状のエーテル溶媒であり、より好ましくはエタノール、２−プロパノールまたはテトラヒドロフランである。溶媒の使用量は、用いる溶媒により適宜調節することができるが、ジアステレオマー塩１ｋｇに対して、好ましくは１〜１０Ｌである。ジアステレオマー塩を溶解させる温度は、好ましくは０〜８０℃である。貧溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒が挙げられ、好ましくは脂肪族炭化水素溶であり、より好ましくはヘプタンである。貧溶媒の使用量は、精製ジアステレオマー塩の析出度合いにより適宜調節することができる。冷却処理により精製ジアステレオマー塩を析出させる場合は、０〜２５℃に冷却することが好ましく、１時間あたりの冷却温度は３〜１０℃であることが好ましい。
かくして得られるジアステレオマー塩は新規化合物であり、好ましくは（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルと（２Ｓ，３Ｓ）の絶対配置を有する光学活性タルトラニル酸化合物（２）との塩、または（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルと（２Ｒ，３Ｒ）の絶対配置を有する光学活性タルトラニル酸化合物（２）との塩であり、より好ましくは（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルと（２Ｓ，３Ｓ）の絶対配置を有する光学活性タルトラニル酸化合物（２）との塩であり、さらに好ましくは（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルと（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸との塩である。
得られたジアステレオマー塩を酸または塩基と接触させ、該ジアステレオマー塩を分解することにより、式（３）で示される光学活性な１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルもしくはその鏡像異性体、またはその酸付加塩を得ることができる。以下、式（３）で示される光学活性な１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルもしくはその鏡像異性体、またはその酸付加塩を、光学活性アミノ化合物（３）と略記することがある。
ジアステレオマー塩と接触させる酸は、光学活性タルトラニル酸化合物（２）よりも酸性度の強いものであることが好ましく、かかる酸としては、例えば塩酸、リン酸、硫酸等の鉱酸；パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。酸は、好ましくは塩酸または硫酸である。これらの酸は、市販のものを単独で用いることもできるし、後述する溶媒と混合して用いることもできる。
酸の使用量は、酸と接触させるジアステレオマー塩に対して、好ましくは１モル倍以上である。
酸の使用量は、酸と接触させるジアステレオマー塩に対して、好ましくは１モル倍以上である。
ジアステレオマー塩と酸との接触は、溶媒の存在下で行われることが好ましい。かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒；水；が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いることもできるし、２種以上を混合して用いることもできる。溶媒は、好ましくは芳香族溶媒と、ケトン溶媒またはアルコール溶媒と、の混合溶媒であり、より好ましくは芳香族溶媒とアルコール溶媒との混合溶媒である。溶媒の使用量は、酸と接触させるジアステレオマー塩１ｋｇに対し、好ましくは１〜５０Ｌであり、より好ましくは３〜３０Ｌである。
ジアステレオマー塩と酸との接触において、それらの混合順序は限定されず、例えば、ジアステレオマー塩と溶媒とを混合し、そこへ酸を添加することにより行うことができる。接触における温度は、好ましくは０〜４０℃であり、より好ましくは０〜３０℃である。接触時間は限定されず、好ましくは１分〜２４時間である。
ジアステレオマー塩と酸との接触により得られた混合物中に、光学活性アミノ化合物（３）が酸付加塩として析出している場合は、該酸付加塩を、例えば濾過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、該酸付加塩を取り出すことができる。酸付加塩の析出が不十分である場合や、酸付加塩が析出していない場合は、接触により得られた混合物を、例えば、濃縮処理、該塩を溶解し難い溶媒との混合処理、あるいは、冷却処理に付すことにより、酸付加塩を析出させ、析出した酸付加塩を、例えば濾過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、酸付加塩を取り出すことができる。取り出した酸付加塩は、例えば再結晶等により精製することもできるし、後述するジアステレオマー塩と塩基との接触と同様にして、光学活性アミノ化合物（３）を遊離塩基として取り出すこともできる。
上述した固液分離処理により得られる濾液には、光学活性タルトラニル酸化合物（２）が含まれており、該濾液から常法により光学活性タルトラニル酸化合物（２）を回収して、本発明にリサイクル使用することができる。
上述した固液分離処理により得られる濾液には、光学活性タルトラニル酸化合物（２）が含まれており、該濾液から常法により光学活性タルトラニル酸化合物（２）を回収して、本発明にリサイクル使用することができる。
ジアステレオマー塩と接触させる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート；トリエチルアミン、ジエチルアミン等のアミン化合物が挙げられる。塩基は、アルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。塩基は、市販のものを単独で用いることもできるし、後述する溶媒と混合して用いることもできる。
塩基の使用量は、塩基を接触させるジアステレオマー塩に対して、１モル倍以上であることが好ましい。
塩基の使用量は、塩基を接触させるジアステレオマー塩に対して、１モル倍以上であることが好ましい。
ジアステレオマー塩と塩基との接触は、溶媒の存在下で行われることが好ましい。かかる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシメタン等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル等のエステル溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；水；が挙げられる。溶媒は、単独で用いることもできるし、２種以上を混合して用いることもできる。溶媒は、好ましくは芳香族溶媒、アルコール溶媒もしくは水、またはそれらの混合溶媒であり、より好ましくはトルエンもしくは水、またはそれらの混合溶媒である。塩基としてアルカリ金属水酸化物やアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基を用いる場合は、水単独または水との相溶性が低い有機溶媒（例えば、上記のエーテル溶媒、芳香族溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒）と水とを混合して用いることがより好ましい。
溶媒の使用量は、塩基と接触させるジアステレオマー塩１ｋｇに対し、好ましくは１〜５０Ｌであり、より好ましくは３〜３０Ｌである。
溶媒の使用量は、塩基と接触させるジアステレオマー塩１ｋｇに対し、好ましくは１〜５０Ｌであり、より好ましくは３〜３０Ｌである。
ジアステレオマー塩と塩基との接触において、それらの混合順序は限定されず、例えば、ジアステレオマー塩と溶媒とを混合し、そこへ塩基を添加することにより行うことができる。接触における温度は、好ましくは０〜６０℃であり、より好ましくは１０〜３０℃である。接触時間は限定されず、好ましくは１分〜２４時間である。
ジアステレオマー塩と塩基との接触は、具体的には、例えば下記の方法により行うことができる。
水とジアステレオマー塩との混合物に塩基を加えて、混合物の水層を塩基性（好ましくはｐＨ８．５以上）とし、所定の温度でジアステレオマー塩と塩基とを接触させた後、得られた混合物に、水との相溶性が低い有機溶媒を加え、分液処理に付すことにより、光学活性アミノ化合物（３）を含む有機層を得ることができる。該有機層を、必要に応じて水洗処理に付した後、濃縮処理すれば、光学活性アミノ化合物（３）を遊離塩基として単離することができる。塩基としてアルカリ金属アルコラートを用い、溶媒としてアルコール溶媒を用いた場合は、光学活性タルトラニル酸化合物（２）のアルカリ金属塩を析出させることができ、この析出物を濾別して、得られた溶液を濃縮処理に付すことにより、光学活性アミノ化合物（３）を遊離塩基として単離することができる。得られた光学活性アミノ化合物（３）は、例えば精留、カラムクロマトグラフィー等の精製処理に付すことにより、精製することもできる。光学活性アミノ化合物（３）は、任意の酸との酸付加塩として取り出すこともできる。
上記分液処理により得られる水層には、光学活性タルトラニル酸化合物（２）が含まれており、該水層から常法により光学活性タルトラニル酸化合物（２）を回収して、本発明にリサイクル使用することができる。また、上記で濾別された光学活性タルトラニル酸化合物（２）のアルカリ金属塩から、常法により光学活性タルトラニル酸化合物（２）を回収して、本発明にリサイクル使用することもできる。
水とジアステレオマー塩との混合物に塩基を加えて、混合物の水層を塩基性（好ましくはｐＨ８．５以上）とし、所定の温度でジアステレオマー塩と塩基とを接触させた後、得られた混合物に、水との相溶性が低い有機溶媒を加え、分液処理に付すことにより、光学活性アミノ化合物（３）を含む有機層を得ることができる。該有機層を、必要に応じて水洗処理に付した後、濃縮処理すれば、光学活性アミノ化合物（３）を遊離塩基として単離することができる。塩基としてアルカリ金属アルコラートを用い、溶媒としてアルコール溶媒を用いた場合は、光学活性タルトラニル酸化合物（２）のアルカリ金属塩を析出させることができ、この析出物を濾別して、得られた溶液を濃縮処理に付すことにより、光学活性アミノ化合物（３）を遊離塩基として単離することができる。得られた光学活性アミノ化合物（３）は、例えば精留、カラムクロマトグラフィー等の精製処理に付すことにより、精製することもできる。光学活性アミノ化合物（３）は、任意の酸との酸付加塩として取り出すこともできる。
上記分液処理により得られる水層には、光学活性タルトラニル酸化合物（２）が含まれており、該水層から常法により光学活性タルトラニル酸化合物（２）を回収して、本発明にリサイクル使用することができる。また、上記で濾別された光学活性タルトラニル酸化合物（２）のアルカリ金属塩から、常法により光学活性タルトラニル酸化合物（２）を回収して、本発明にリサイクル使用することもできる。
かくして得られる光学活性アミノ化合物（３）の光学純度は、用いた光学活性タルトラニル酸化合物（２）の光学純度にもよるが、好ましくは８０％ｅｅ以上であり、より好ましくは９５％ｅｅ以上であり、さらに好ましくは９８％ｅｅ以上であり、特に好ましくは９９％ｅｅ以上である。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
参考例１
（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステルの製造
グリシンエチルエステル塩酸塩４１．４ｇ（２９７ｍｍｏｌ）とトルエン１２９ｇとを混合し、そこにＮ−メチルピロリドン１９．５ｇを室温で流入した。得られた混合物にベンズアルデヒド３０．０ｇ（２８３ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、オルトギ酸トリメチル３１．５ｇ（２９７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、得られた混合物を１５℃に調整し、そこへトリエチルアミン３１．５ｇ（３１１ｍｍｏｌ）とトルエン１５．９ｇとの混合溶液を４０分かけて滴下した。滴下終了後、１５℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を８℃まで冷却し、水８４ｇを滴下した。滴下終了後２０分攪拌した後、攪拌を停止して分液を行い、得られた有機層を２０％食塩水５７ｇで洗浄した。洗浄した有機層を硫酸マグネシウムで脱水処理した後、溶媒を減圧留去して（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステルのトルエン溶液１２７ｇ（（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステル純分５１．１ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を得た。収率９５％。
（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステルの製造
グリシンエチルエステル塩酸塩４１．４ｇ（２９７ｍｍｏｌ）とトルエン１２９ｇとを混合し、そこにＮ−メチルピロリドン１９．５ｇを室温で流入した。得られた混合物にベンズアルデヒド３０．０ｇ（２８３ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、オルトギ酸トリメチル３１．５ｇ（２９７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、得られた混合物を１５℃に調整し、そこへトリエチルアミン３１．５ｇ（３１１ｍｍｏｌ）とトルエン１５．９ｇとの混合溶液を４０分かけて滴下した。滴下終了後、１５℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を８℃まで冷却し、水８４ｇを滴下した。滴下終了後２０分攪拌した後、攪拌を停止して分液を行い、得られた有機層を２０％食塩水５７ｇで洗浄した。洗浄した有機層を硫酸マグネシウムで脱水処理した後、溶媒を減圧留去して（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステルのトルエン溶液１２７ｇ（（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステル純分５１．１ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を得た。収率９５％。
参考例２
１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルのラセミ体の製造
１，４−ジブロモ−２−ブテン５０．０ｇ（２３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトシキリチウム４４．４ｇ（純度９７％，５３８ｍｍｏｌ）、臭化リチウム０．０４１ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の混合物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２９４ｇを流入し、攪拌を行いながら１０℃まで冷却をした。得られた混合物に、参考例１で得た（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステルのトルエン溶液１２３ｇ（（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステル純分４９．１ｇ，２５７ｍｍｏｌ）を４時間かけて滴下し、１０℃で１４時間反応させた。反応後、混合物に１０％塩化アンモニウム水溶液１００ｇを１０℃で滴下した。滴下終了後、２０分攪拌した後、攪拌を停止して分液を行い、得られた有機層を１０％塩化アンモニウム水溶液１００ｇで洗浄した。洗浄した有機層に室温で水６７．５ｇを流入した後、３５％塩酸水溶液２４．４ｇを１時間かけて滴下し、３時間室温で攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、水層を分取した後に、得られた有機層に０．５％塩酸水溶液４２．６ｇを流入し、再抽出を行った。得られた水層を合一して１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルのラセミ体を含む水溶液１９６ｇ（１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル純分２７．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を得た。１，４−ジブロモ−２−ブテンからの収率８３％。
１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルのラセミ体の製造
１，４−ジブロモ−２−ブテン５０．０ｇ（２３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトシキリチウム４４．４ｇ（純度９７％，５３８ｍｍｏｌ）、臭化リチウム０．０４１ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の混合物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２９４ｇを流入し、攪拌を行いながら１０℃まで冷却をした。得られた混合物に、参考例１で得た（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステルのトルエン溶液１２３ｇ（（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステル純分４９．１ｇ，２５７ｍｍｏｌ）を４時間かけて滴下し、１０℃で１４時間反応させた。反応後、混合物に１０％塩化アンモニウム水溶液１００ｇを１０℃で滴下した。滴下終了後、２０分攪拌した後、攪拌を停止して分液を行い、得られた有機層を１０％塩化アンモニウム水溶液１００ｇで洗浄した。洗浄した有機層に室温で水６７．５ｇを流入した後、３５％塩酸水溶液２４．４ｇを１時間かけて滴下し、３時間室温で攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、水層を分取した後に、得られた有機層に０．５％塩酸水溶液４２．６ｇを流入し、再抽出を行った。得られた水層を合一して１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルのラセミ体を含む水溶液１９６ｇ（１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル純分２７．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を得た。１，４−ジブロモ−２−ブテンからの収率８３％。
得られた水溶液１９６ｇから１３１ｇ（１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル純分１８．２ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を分取し、分取した水溶液にトルエン７３．３ｇを流入した。その混合物を攪拌しながら１５℃に冷却した後、４８％水酸化ナトリウム水溶液１３．６ｇ（水酸化ナトリウム１６４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０分攪拌した後、攪拌を停止して分液を行い、有機層を分取した後に、得られた水層にトルエン７３．３ｇを流入して再抽出を行った。得られた有機層を合一し、合一した有機層を硫酸マグネシウムで脱水処理し、１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルのラセミ体を含むトルエン溶液１８７ｇ（１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル純分１９．９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を得た。１，４−ジブロモ−２−ブテンからの収率８２％。
実施例１
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸塩の製造
参考例２で得られたトルエン溶液１８７ｇ（１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル純分１９．９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）に室温で２−プロパノール８．０ｇを流入し、攪拌した。得られた混合物に（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸１７．５ｇ（６７．３ｍｍｏｌ、１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルに対して０．５２モル倍）を室温で添加し、光学純度９９％ｅｅ以上の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸塩０．０１ｇを種晶として添加した後に３０分攪拌した。得られたスラリーに（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸１７．５ｇ（６７．３ｍｍｏｌ、１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルに対して０．５２モル倍）を室温で添加して、室温で２０時間攪拌した。得られた混合物を室温で濾過し、濾別された結晶をトルエン１０ｇと２−プロパノール０．５０ｇとの混合溶媒によって洗浄した。洗浄した結晶を減圧乾燥して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸塩２４．２ｇ（５８．３ｍｍｏｌ）を得た。収率４６％。
得られた（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸塩の一部を、下記の光学純度分析条件下でジエチルアミンと接触させ、生成した（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルの光学純度を決定した。光学純度８８％ｅｅ。ジアステレオマー塩である（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸塩をジエチルアミンと接触させることにより、ジアステレオマー塩が分解され、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルが得られる。
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸塩の製造
参考例２で得られたトルエン溶液１８７ｇ（１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル純分１９．９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）に室温で２−プロパノール８．０ｇを流入し、攪拌した。得られた混合物に（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸１７．５ｇ（６７．３ｍｍｏｌ、１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルに対して０．５２モル倍）を室温で添加し、光学純度９９％ｅｅ以上の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸塩０．０１ｇを種晶として添加した後に３０分攪拌した。得られたスラリーに（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸１７．５ｇ（６７．３ｍｍｏｌ、１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルに対して０．５２モル倍）を室温で添加して、室温で２０時間攪拌した。得られた混合物を室温で濾過し、濾別された結晶をトルエン１０ｇと２−プロパノール０．５０ｇとの混合溶媒によって洗浄した。洗浄した結晶を減圧乾燥して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸塩２４．２ｇ（５８．３ｍｍｏｌ）を得た。収率４６％。
得られた（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸塩の一部を、下記の光学純度分析条件下でジエチルアミンと接触させ、生成した（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルの光学純度を決定した。光学純度８８％ｅｅ。ジアステレオマー塩である（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸塩をジエチルアミンと接触させることにより、ジアステレオマー塩が分解され、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルが得られる。
得られた（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸塩２４．２ｇのうち１７．３ｇ（４１．７ｍｍｏｌ）を分取し、分取した結晶にエタノール３４．６ｇを室温で流入した後、６２℃まで加熱して結晶を溶解させた。得られた溶液を５８℃に冷却した後、光学純度９９％ｅｅ以上の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸塩（光学純度＞９９％ｅｅ）を種晶として０．０１ｇ接種した後に２０分攪拌してスラリーとした。そのスラリーにｎ−ヘプタン３４．６ｇを５７℃で２時間かけて滴下を行った。滴下完了後、１０℃／時間の冷却速度で４．５時間かけて１５℃まで冷却し、１５℃で１２時間攪拌した。得られたスラリーを１５℃で濾過し、濾別した結晶をエタノール８．６ｇとｎ−ヘプタン８．６ｇとの混合溶媒によって洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥することによって、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸塩を１４．０ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）得た。再結晶収率８１％。１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルからの通算収率３７％。上記と同様の操作により、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルの光学純度を決定した。光学純度＞９９％ｅｅ。
＜光学純度分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＤ−ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相 ：Ａ＝０．１％ジエチルアミン−水、Ｂ＝０．１％ジエチルアミン−メタノール、Ａ／Ｂ＝６０／４０
流量 ：０．７ｍｌ／分
検出器 ：ＵＶ２１５ｎｍ
保持時間：（１Ｒ，２Ｓ）体＝６．７分、（１Ｓ，２Ｒ）体＝１０．８分
＜光学純度分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＤ−ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相 ：Ａ＝０．１％ジエチルアミン−水、Ｂ＝０．１％ジエチルアミン−メタノール、Ａ／Ｂ＝６０／４０
流量 ：０．７ｍｌ／分
検出器 ：ＵＶ２１５ｎｍ
保持時間：（１Ｒ，２Ｓ）体＝６．７分、（１Ｓ，２Ｒ）体＝１０．８分
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．４２（１Ｈ，Ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ），７．３９−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．０８（１Ｈ，ｍ），５．６４−５．５３（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１７．１Ｈｚ ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．３Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．１３−４．０４（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．３Ｈｚ），１．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．３Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７３．４，１７２．０，１７０．６，１３４．９，１３４．１，１２９．２，１２７．８，１２４．８，１２２．２，１２０．６，１１６．４，７３．５，７１．８，６０．６，４２．０，３４．０，２１．８，１４．２
融点：１２３．１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．４２（１Ｈ，Ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ），７．３９−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．０８（１Ｈ，ｍ），５．６４−５．５３（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１７．１Ｈｚ ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．３Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．１３−４．０４（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．３Ｈｚ），１．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．３Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７３．４，１７２．０，１７０．６，１３４．９，１３４．１，１２９．２，１２７．８，１２４．８，１２２．２，１２０．６，１１６．４，７３．５，７１．８，６０．６，４２．０，３４．０，２１．８，１４．２
融点：１２３．１℃
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・ヘミ硫酸塩の製造
再結晶により得られた（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸塩１２．７ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）とトルエン３１．８ｇとを混合し、その混合物を１４℃に冷却した後、水酸化ナトリウム１．２９ｇを水５０．９ｇに溶解させた水溶液を滴下した。滴下終了後、得られた混合物に水６．４ｇを追加し、１３℃で３０分攪拌した後、攪拌を停止させて分液を行い、有機層を分取した。得られた水層にトルエン２５．５ｇを流入し、再抽出を行った。得られた有機層を合一し、その有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液１２．７ｇで洗浄し、洗浄した有機層を硫酸マグネシウムで脱水処理した。得られた有機層を１１℃に冷却して攪拌し、硫酸１．４５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）とシクロペンチルメチルエーテル１２．７ｇとの混合液をその有機層に３．５時間かけて滴下した。混合物を１１時間１０℃で攪拌した後、得られたスラリーを３℃まで冷却してさらに３．５時間攪拌した。スラリーを３℃で濾過し、濾別した結晶をトルエン６．４ｇとシクロペンチルメチルエーテル１．３ｇとの混合溶媒によって洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥することによって、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・ヘミ硫酸塩を得た。収率９２％。上記と同様の操作により、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルの光学純度を決定した。光学純度＞９９％。
再結晶により得られた（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・（２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸塩１２．７ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）とトルエン３１．８ｇとを混合し、その混合物を１４℃に冷却した後、水酸化ナトリウム１．２９ｇを水５０．９ｇに溶解させた水溶液を滴下した。滴下終了後、得られた混合物に水６．４ｇを追加し、１３℃で３０分攪拌した後、攪拌を停止させて分液を行い、有機層を分取した。得られた水層にトルエン２５．５ｇを流入し、再抽出を行った。得られた有機層を合一し、その有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液１２．７ｇで洗浄し、洗浄した有機層を硫酸マグネシウムで脱水処理した。得られた有機層を１１℃に冷却して攪拌し、硫酸１．４５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）とシクロペンチルメチルエーテル１２．７ｇとの混合液をその有機層に３．５時間かけて滴下した。混合物を１１時間１０℃で攪拌した後、得られたスラリーを３℃まで冷却してさらに３．５時間攪拌した。スラリーを３℃で濾過し、濾別した結晶をトルエン６．４ｇとシクロペンチルメチルエーテル１．３ｇとの混合溶媒によって洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥することによって、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチル・ヘミ硫酸塩を得た。収率９２％。上記と同様の操作により、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルの光学純度を決定した。光学純度＞９９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．８８−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．１Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．３Ｈｚ），４．３２−４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５６−２．４７（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．２Ｈｚ），１．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１６９．０，１３３．３，１１９．６，６３．５，４１．２，３１．６，２０．０，１４．５
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１６９．０，１３３．３，１１９．６，６３．５，４１．２，３１．６，２０．０，１４．５
本発明により得られる光学活性な１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルは、例えば、抗ウイルス薬の合成中間体として有用であり（例えば、非特許文献１参照。）、本発明は、かかる化合物の製造方法として利用可能である。
Claims (6)
- 芳香族溶媒とケトン溶媒またはアルコール溶媒との混合溶媒の存在下、式（１）
＊は同時にＳ配置であるか、同時にＲ配置である不斉炭素を表す。）
で示される光学活性なタルトラニル酸化合物と、を接触させ、ジアステレオマー塩の混合物を生成する工程と、一方のジアステレオマー塩を他方のジアステレオマー塩から分離する工程と、分離した一方のジアステレオマー塩を酸または塩基と接触させ、分離した一方のジアステレオマー塩を分解する工程と、を含む式（３）
- Ａｒが２−クロロフェニル基である、請求項１に記載される製造方法。
- 光学活性なタルトラニル酸化合物における２つの不斉炭素がともにＳ配置である、請求項
１または２に記載される製造方法。 - 芳香族溶媒とケトン溶媒またはアルコール溶媒との混合溶媒の存在下、式（１）
、それぞれ独立して、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基
、炭素数１〜１２のアルコキシル基、炭素数３〜１２のシクロアルキルオキシ基、ハロゲ
ノ基、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。
＊は同時にＳ配置であるか、同時にＲ配置である不斉炭素を表す。）
で示される光学活性なタルトラニル酸化合物と、を接触させる工程を含むことを特徴とする、１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルの光学分割方法。 - （１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルと式（２）
、それぞれ独立して、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基
、炭素数１〜１２のアルコキシル基、炭素数３〜１２のシクロアルキルオキシ基、ハロゲ
ノ基、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。
＊は同時にＳ配置の不斉炭素を表す。）
で示される光学活性なタルトラニル酸化合物との塩。 - （１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルと（
２Ｓ，３Ｓ）−２’−クロロタルトラニル酸との塩。
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