JP2010540441A - Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての化合物および組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、化合物、該化合物を含む医薬組成物、および、ＧＰＲ１１９の活性に関連する疾患または状態を処置または予防するための該化合物の使用方法を提供する。

Description

関連出願の相互引用
本出願は、米国仮特許出願第60/974,064号(2007年9月20日出願)および米国仮特許出願第61/045,263号(2008年4月15日出願)の優先権の利益を主張している。これらの出願の全ての開示は、言及することによって、全ての目的について、その全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の背景
本発明の分野
本出願は、化合物、該化合物を含む医薬組成物、および、ＧＰＲ１１９の活性に関連している疾患または障害を処置または予防するための該化合物の使用方法を提供する。
背景
ＧＰＲ１１９は、主に膵臓、小腸、結腸および脂肪組織において発現される、Ｇ蛋白質共役受容体(ＧＰＣＲ)である。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満および糖尿病の処置における標的としての有用性の可能性を示している。本発明の新規化合物は、ＧＰＲ１１９の活性を調節し、従って、ＧＰＲ１１９関連疾患または障害、例えば糖尿病、肥満および関連する代謝障害(これらに限定されない)の処置に有用であると予測される。
本発明の概要
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2010540441
 [式中、
Ｑは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択される二価または三価の基であり；ここで、Ｑのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２０および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０から独立して選択される３個までの基で置換されており；ここで、Ｒ２０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；所望により、Ｗ２に隣接する炭素を、ＣＲ３１、Ｏ、ＳまたはＮＲ３１を介して、Ｑの炭素と連結して(点線によって示される)、環ＡおよびＱに縮合している５員環(例えば下記の実施例Ｖ１〜Ｖ５における縮合環)を形成し；ここで、Ｒ３１は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗ１およびＷ２は、ＣＲ２１およびＮから独立して選択され；ここで、Ｒ２１は、水素、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５から選択され；ここで、Ｒ２５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；環Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−および−Ｃ(＝ＮＯＲ３０)−から選択される１個の基で置換されている２個までの環炭素を有していてもよく、また、部分的に不飽和であって、２個までの二重結合を有していてもよく；ここで、Ｒ３０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｌは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−(ＣＨ２)ｎＯ−、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｎ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)ｎ−、−ＮＲ２６(ＣＨ２)ｎ−および−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−から選択され；ここで、Ｒ２６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ｎは、０、１、２、３、４および５から選択され；ここで、Ｌのアルキルは何れも、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２２および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２２から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ２２は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、０、１、２、３および４から選択され；
ｔ１、ｔ２、ｔ３およびｔ４は、それぞれ、０、１および２から独立して選択され；
Ｒ１は、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｃ(Ｏ)Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ６ａおよび−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；ここで、Ｘ１は、結合、Ｏ、ＮＲ７ａＲ７ｂおよびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｘ２は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ６ａは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ６ａのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、シアノ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよびＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；Ｒ６ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２３および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２３から独立して選択され；ここで、Ｒ２３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｒ８および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択され；ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ８のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択される。]
の化合物を提供する。
第２の局面において、本発明は、１種以上の適当な賦形剤と混合した、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
第３の局面において、本発明は、動物における、ＧＰＲ１１９活性の調節が、疾患の病状および／または症候を、予防し、阻止し、または寛解し得る疾患を処置する方法であって、該動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド、個々の異性体および異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
第４の局面において、本発明は、動物において、ＧＰＲ１１９活性が疾患の病状および／または症候の原因である疾患を処置する医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
第５の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。
本発明の詳細な説明
定義
基としての、および、例えばハロ置換アルキルやアルコキシなどの他の基の構造要素としての“アルキル”は、直鎖であっても、分枝鎖であっても、環状であっても、スピロであってもよい。Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
“アリール”は、６から１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環の集合を意味し、例えば、アリールは、フェニルであってもナフチルであってもよく、好ましくはフェニルである。“アリーレン”は、アリール基から誘導される二価の基を意味する。“ヘテロアリール”は、１個以上の環員がヘテロ原子である、アリールについて定義された基である。例えば、Ｃ１−１０ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、１Ｈ−ピリジン−２−オニル、６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して結合している上で記載したアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルは、フェネチル、ベンジルなどを含む。ヘテロアリールはまた、Ｎ−オキシド誘導体を含み、例えば、以下の構造を有するピリジン Ｎ−オキシド誘導体である。
Figure 2010540441
“シクロアルキル”は、示された数の環原子を含む、飽和または部分的に不飽和の単環式環、または縮合二環式もしくは架橋多環式環の集合を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、この明細書で定義されたシクロアルキルであって、ただし、示された１個以上の環炭素が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２− (ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である。)から選択される部分によって置き換えられているものを意味する。例えば、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルは、本発明の化合物を記載するために本明細書で用いられるとき、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニルオン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イルなどを含む。
ＧＰＲ１１９は、Ｇ蛋白質結合受容体１１９(GenBank(登録商標)受付番号AAP72125)を意味し、文献においては、ＲＵＰ３およびＧＰＲ１１６とも呼ばれる。用語ＧＰＲ１１９は、本明細書で用いるとき、GeneBank受付番号AY288416で見出されるヒトの配列、天然由来の対立遺伝子変異体、哺乳動物のオルソログおよびその組み換え変異体を含む。
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくは、クロロまたはフルオロを表すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
“処置する”(treat)、“処置すること”(treating)および“処置”(treatment)は、疾患および／またはそれに伴う症候を、寛解するまたは和らげる方法を言う。
好ましい態様の説明
本発明は、化合物、組成物、および、ＧＰＲ１１９活性の調節が、疾患の病状および／または症候を予防し、阻止し、または寛解し得る疾患を処置する方法であり、該方法は、動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
一つの態様は、式Ｉの化合物に関して、式Ia：
Figure 2010540441
 [式中、
Ｑは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択される二価または三価の基であり；ここで、Ｑのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２０および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０から独立して選択される３個までの基で置換されており；ここで、Ｒ２０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；所望により、Ｗ２に隣接する炭素を、ＣＲ３１またはＯを介して、Ｑの炭素と連結して(式Ｉａにおいて点線によって示される)、環ＡおよびＱと縮合している５員環(例えば下記の実施例Ｖ１−Ｖ５における縮合環)を形成し；ここで、Ｒ３１は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗ１およびＷ２は、ＣＲ２１およびＮから独立して選択され；ここで、Ｒ２１は、水素、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５から選択され；ここで、Ｒ２５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；環Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−および−Ｃ(＝ＮＯＲ３０)−から選択される１個の基で置換されている２個までの環炭素を有していてもよく、部分的に不飽和であって、２個までの二重結合を有していてもよく；ここで、Ｒ３０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｌは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−(ＣＨ２)ｎＯ−、−ＮＲ２６(ＣＨ２)ｎ−、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｎ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)ｎ−および−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−から選択され；ここで、Ｒ２６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ここで、ｎは、０、１、２、３、４および５から選択され；ここで、Ｌのアルキルは何れも、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２２および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２２から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ２２は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ｔ１およびｔ２は、それぞれ、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、０、１、２、３および４から選択され；
Ｒ１は、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｃ(Ｏ)Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ６ａおよび−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；ここで、Ｘ１は、結合、Ｏ、ＮＲ７ａＲ７ｂおよびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｘ２は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ６ａは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ６ａのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、シアノ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよびＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；Ｒ６ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２３および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２３から選択され；ここで、Ｒ２３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｒ８および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択され；ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ８のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択される。]
の化合物である。
さらなる態様において、Ｑは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、１,２,４−オキサジアゾリル、およびチアゾリルから選択される二価または三価の基であり；ここで、Ｑのフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびチアゾリルは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０および−Ｃ(Ｏ)Ｒ２０から独立して選択される３個までの基で置換されており；ここで、Ｒ２０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；所望により、Ｗ２に隣接する炭素を、ＣＲ３１またはＯを介して、Ｑの炭素と連結し、環ＡおよびＱに縮合している５員環を形成し；ここで、Ｒ３１は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。
さらなる態様において、Ｗ１およびＷ２は、ＣＲ２１およびＮから独立して選択され；ここで、Ｒ２１は、水素、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５から選択され；ここで、Ｒ２５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；環Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−および−Ｃ(＝ＮＯＲ３０)−から選択される１個の基で置換されている１個の環炭素を有していてもよく、また、部分的に不飽和であって、１個の二重結合を有していてもよく；ここで、Ｒ３０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｌは、−Ｏ(ＣＨ２)０−４−、−(ＣＨ＝ＣＨ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨ(ＣＨ２)０−４−、−ＮＣＨ３(ＣＨ２)０−４−および−(ＣＨ２)１−４−から選択される。
他の態様において、Ｒ１は、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ６ａおよび−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；ここで、Ｘ１は、結合およびＯから選択され；Ｘ２は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ６ａは、水素、ハロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、エテニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、イソオキサゾリル、テトラゾリル、フェニルおよびイミダゾリルから選択され；ここで、Ｒ６ａのピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、イソオキサゾリル、テトラゾリル、フェニルまたはイミダゾリルは、所望によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびベンゾキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；Ｒ６ｂは、水素、メチルおよびエチルから選択される。
他の態様において、Ｒ４は、Ｒ８および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択され；ここで、Ｒ８は、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、１,２,４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、２Ｈ−テトラゾリルおよびチアゾリルから選択され；ここで、Ｒ８のシクロプロピル、１,２,４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、２Ｈ−テトラゾリルまたはチアゾリルは、所望によりハロ、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択される１から３個の基で置換されており、該基は、所望によりメチルで置換されており；Ｒ５は、水素およびメトキシから選択される。
他の態様において、本化合物は、次に示すものから選択される：
４−((４−((４−メタンスルホニルピペラジン)−１−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
４−(２−(４−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
４−(３−(４−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
４−(４−(４−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)フェノキシ)ブチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−シクロプロピル−５−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−シクロプロピル−３−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
２−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５−((１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン；
５−イソプロピル−３−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
(Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
(Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
２−イソプロピル−５−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)チアゾール；
２−((１−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン；
オキセタン−３−イル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリダジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
(Ｅ)−イソプロピル ４−(２−(６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)ビニル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
４−(２−(６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
(Ｅ)−イソプロピル ４−(２−(２−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−５−イル)ビニル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−エチル−２−(４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン；
１−(メチルスルホニル)−４−(５−((１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−エチル−２−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン；
２−((１−(５−メチルピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−エチル−２−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン；
３−イソプロピル−５−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
３−イソプロピル−５−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
１−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−イソプロピル−３−(４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
２−((１−(５−フルオロピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン；
３−イソプロピル−５−(４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
４−((５−(４−(メチルスルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−((５−(４−(メチルスルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
４−(２−(３−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−(３−(３−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)プロピル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−(３−(１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)プロピル)−３−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
４−(３−(３−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)プロピル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
３−イソプロピル−５−(４−(２−(５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)チアゾール−２−イル)エチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
４−((４−(１−メタンスルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
４−(４−(１−(メチルスルホニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
４−(２−(４−(１−(メチルスルホニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
４−(３−(４−(１−(メチルスルホニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
４−(４−(４−(１−(メチルスルホニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)ブチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
１−メチルシクロプロピル ４−((４−(１−(メチルスルホニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−イソプロピル−３−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
４−((４−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
４−(４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
４−(２−(４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
４−(３−(４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
４−(４−(４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ブチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
１−メチルシクロプロピル ４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
２−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン；
５−イソプロピル−３−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
３−クロロ−２−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン；
５−クロロ−２−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリジン；
３−クロロ−６−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリダジン；
５−ブロモ−２−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン；
５−エチル−２−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン；
５−フルオロ−２−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリジン；
３−イソプロピル−５−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリダジン；
５−フルオロ−２−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン；
４−(２−(３−(１−メタンスルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
１−メチルシクロプロピル ４−メトキシ−４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((６−ホルミル−５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((６−クロロ−５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−メトキシ−３−オキソプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−(４−(５−((１−((１−メチルシクロプロポキシ)カルボニル)−ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イルスルホニル)プロパン酸；
３−(４−(５−((１−((１−メチルシクロプロポキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イルスルホニル)プロパン酸；
３−(４−(５−((１−((１−メチルシクロプロポキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イルスルホニル)プロパン酸；
３−(４−(５−((１−((１−メチルシクロプロポキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イルスルホニル)プロパン酸；
３−(４−(５−((１−((１−メチルシクロプロポキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イルスルホニル)プロパン酸；
３−(４−(５−((１−((１−メチルシクロプロポキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イルスルホニル)プロパン酸；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−シアノプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(ビニルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(ピペリジン−１−イル)エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−モルホリノエチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(ジメチルアミノ)エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
４−((５−(４−(３−クロロプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−((５−(４−(３−アセトキシプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−アミノプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−エトキシエチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−(ピロリジン−１−イル)プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−(ジメチルアミノ)プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(イソブチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(ｓｅｃ−ブチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(ピリジン−３−イル)エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(ピリジン−４−イル)エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−スルファモイルピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
４−((５−(４−(モルホリノスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−フルオロ−６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
４−((５−(４−(メチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(２−オキソ−４−(プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(イソプロピルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(イソプロピルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((６−(２−オキソ−４−(プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(イソプロピルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−(５−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−２−オン；
１−(５−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピリジン−２−イル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−２−オン；
４−((２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−((２−メチル−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−((３−メトキシ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−((２,６−ジメチル−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−((２,５−ジメチル−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−((２−(メトキシカルボニル)−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−((２−クロロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−((３−メチル−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−((２,３−ジメチル−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−((２−フルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−(４−((２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−エチルピリミジン；
１−メチルシクロプロピル ４−((２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−(４−(４−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル)ピペリジン−１−イルスルホニル)プロピル アセテート；
１−メチルシクロプロピル ４−((４−(１−(３−アセトキシプロピルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−(４−(４−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル)ピペリジン−１−イルスルホニル)プロパン−１−オール；
１−メチルシクロプロピル ４−((２,６−ジフルオロ−４−(１−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
４−((５−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メタンスルホニルピリジン−４−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
１−メチルシクロプロピル ４−((６−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メタンスルホニルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
４−(２−(６−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メタンスルホニルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イルオキシ)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
２−(４−((５−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メタンスルホニルピリジン−４−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−エチルピリミジン；
２−(４−((６−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メタンスルホニルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−エチルピリミジン；
２−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−５−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)ピラジン；
２−(４−((６−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−エチルピリミジン；
３−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−６−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)ピリダジン；
２−(４−((５−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−エチルピリミジン；
１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェニル) ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート；
Ｎ−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)アニリン；
Ｎ−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−メチル−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)アニリン；
４−(４−((１−(５−フルオロピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−カルボン酸；
２−[(２−{４−[５−({１−[(１−メチルシクロプロポキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メトキシ)ピラジン−２−イル]−３−オキソピペラジン−１−スルホニル}エチル)アミノ]酢酸；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(２−カルバムイミドアミドエタン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３−メチル−３−ニトロブタン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(１−ベンジルピロリジン−３−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(カルバモイルメタン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(１−カルバモイル−１−メチルエタン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(２−オキソ−４−{[２−(ピロリジン−１−イル)エタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(モルホリン−４−イル)エタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(ジメチルアミノ)プロパン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)エタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[(ジメチルカルバモイル)メタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[１−(２−メチルプロピル)ピロリジン−３−スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(２−オキソ−４−{[３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)プロパン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[２−オキソ−４−(ピロリジン−３−スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(２−アミノ−２−メチルプロパン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[(１−メチルピロリジン−３−イル)メタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(アゼチジン−１−イル)エタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(２−オキソ−４−{[２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(１−メチルピロリジン−３−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[１−(ジメチルカルバモイル)−１−メチルエタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(ジメチルアミノ)−３−メチルブタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(２−{[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−オキソエチル]アミノ}エタン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(アゼチジン−３−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)プロパン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(アゼチジン−１−イル)プロパン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{２−オキソ−４−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３Ｓ)−１−メチルピロリジン−３−スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３Ｒ)−１−メチルピロリジン−３−スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(アゼチジン−３−スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{２−オキソ−４−[(ピロリジン−３−イルメタン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(２−ヒドロキシエタン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(アゼチジン−３−イルメタン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[(１−メチルピロリジン−２−イル)メタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{２−オキソ−４−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(１−メチルアゼチジン−３−スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(１−メチルアゼチジン−３−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[(１−メチルアゼチジン−３−イル)メタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[(１−メチルアゼチジン−３−イル)メタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−({３−[(３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル]プロパン}スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−({２−[(３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル]エタン}スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(アゼチジン−３−イルメタン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{２−オキソ−４−[(ピロリジン−２−イルメタン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３−アミノプロパン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(２−アミノエタン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(３−メタンスルホンアミドアゼチジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(ジメチルアミノ)エタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(２−オキソ−４−{[３−(ピロリジン−１−イル)プロパン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(モルホリン−４−イル)プロパン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[(３−メチルオキセタン−３−イル)メタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(アセチルオキシ)プロパン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３,３,３−トリフルオロプロパン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[(２Ｅ)−２−(ヒドロキシイミノ)−４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３−クロロプロパン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３−ヒドロキシプロパン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−({[１−(ジメチルアミノ)シクロプロピル]メタン}スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−({[１−(ジメチルアミノ)シクロプロピル]メタン}スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３−ヒドロキシ−３−メチルブタン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{２−オキソ−４−[(３Ｒ)−オキソラン−３−スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{２−オキソ−４−[(３Ｓ)−オキソラン−３−スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(アセチルオキシ)−３−メチルブタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({６−[４−({[１−(アゼチジン−１−イル)シクロプロピル]メタン}スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−３−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−({[１−(ベンジルアミノ)シクロプロピル]メタン}スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−({[１−(アゼチジン−１−イル)シクロプロピル]メタン}スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[(１−ヒドロキシシクロプロピル)メタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(１−ヒドロキシシクロプロピル)エタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−({２−[１−(アセチルオキシ)シクロプロピル]エタン}スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−({[１−(ベンジルオキシ)シクロプロピル]メタン}スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[(１−アミノシクロプロピル)メタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(１−ヒドロキシシクロプロピル)エタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{２,６−ジフルオロ−４−[３−(Ｎ−メチルメタンスルホンアミド)アゼチジン−１−イル]フェノキシメチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[２,６−ジフルオロ−４−(３−メタンスルホンアミドアゼチジン−１−イル)フェノキシメチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{２,６−ジフルオロ−４−[３−(２−メチルプロパン−１−スルホンアミド)アゼチジン−１−イル]フェノキシメチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{４−[３−(Ｎ,２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド)アゼチジン−１−イル]−２,６−ジフルオロフェノキシメチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−エチル−２−{４−[({２−メタンスルホニル−１Ｈ,２Ｈ,３Ｈ,４Ｈ−ピラジノ[１,２−ａ]インドール−８−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}ピリミジン；
１１−{[１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]オキシ}−５−メタンスルホニル−８−オキサ−５−アザトリシクロ[７.４.０.０{２,７}]トリデカ−１(１３),２(７),９,１１−テトラエン；
１１−{[１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]メトキシ}−５−メタンスルホニル−８−オキサ−５−アザトリシクロ[７.４.０.０{２,７}]トリデカ−１(１３),２(７),９,１１−テトラエン；
４−[({２−メタンスルホニル−１Ｈ,２Ｈ,３Ｈ,４Ｈ−ピラジノ[１,２−ａ]インドール−８−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−メチルシクロプロピル ４−[({２−メタンスルホニル−１Ｈ,２Ｈ,３Ｈ,４Ｈ−ピラジノ[１,２−ａ]インドール−８−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
プロパン−２−イル ４−{３−[３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
プロパン−２−イル ４−{２−[３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
プロパン−２−イル ４−[３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェノキシメチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
プロパン−２−イル ４−{３−[３−(１−メタンスルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−メタンスルホニル−２−スルファニリデンピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル (３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−{[(６−{４−[(２−メチルプロパン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピリジン−３−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル (３Ｒ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−{[(６−{４−[(２−メチルプロパン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピリジン−３−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−ヒドロキシ−４−{[(６−{４−[(２−メチルプロパン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピリジン−３−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(６−{４−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピリジン−３−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル (３Ｓ,４Ｒ)−３−メトキシ−４−{[(６−{４−[(２−メチルプロパン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピリジン−３−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)プロパン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(アゼチジン−１−イル)プロパン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３−メトキシプロパン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(６−{４−[(３−クロロプロパン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピリジン−３−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(アゼチジン−１−イル)エタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[６−(４−{[３−(アゼチジン−１−イル)プロパン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(ピロリジン−３−スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−{[(６−{４−[(３−ヒドロキシプロパン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピリジン−３−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−({[６−(４−{[３−(アゼチジン−１−イル)プロパン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル ４−[２,６−ジフルオロ−４−(４−メタンスルホニル−２−オキソピペラジン−１−イル)フェノキシメチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；および
１−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(オキセタン−３−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート。
本発明のさらなる化合物は、下記の実施例および表に詳述されている。
本発明は、薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが天然で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている式(Ｉ)の化合物を全て含む。本発明の化合物に含まれる適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
特定の同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、例えば放射活性な同位体を組み込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。トリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃである放射活性な同位体が、組み込み易さと検出方法の容易さの点で、特にこの目的において有用である。より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈへの置換は、代謝安定性の増大の結果生じる特定の治療的利点、例えばin vivoでの半減期の延長または求められる投与量の減少をもたらし、従って、幾つかの状況において好ましい。
陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎへの置換は、基質受容体占有率を測定するための陽電子放出断層撮影法(ＰＥＴ)に有用であり得る。
同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般的に、当業者に既知の慣用の方法によって、あるいは、下記の実施例および製造法に記載された工程と類似の工程によって、先に用いられた標識されていない反応剤に代わって適当な同位体標識された反応剤を用いて製造され得る。
薬理および有用性
本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９の活性を調節し、その結果、ＧＰＲ１１９の活性が疾患の病状および／または症候の一因である疾患または障害を処置するのに有用である。本発明は、さらに、ＧＰＲ１１９の活性が疾患の病状および／または症候の一因である疾患または障害を処置する医薬の製造に使用するための、本発明の化合物を提供する。
II型糖尿病の結果として生じる病理は、標的組織でのインシュリンシグナル伝達の障害、および、膵臓のインシュリン産生細胞が高血糖シグナルに応答して適切な量のインシュリンを分泌する機能の不全である。後者を処置するための現行の治療は、内因性インシュリン貯蔵の放出を引き起こすためのβ細胞ＡＴＰ感受性カリウムチャネル阻害剤、または、外因性インシュリンの投与を含む。これらは何れも血中糖濃度を厳密に正常化せず、双方とも低血糖を誘発するリスクを有し得る。これらの理由から、糖依存性作用で機能する医薬、すなわち糖シグナル伝達増強剤の開発に強い関心が持たれている。このように機能する生理学的シグナル伝達系は、十分に特徴付けられており、腸ペプチドＧＬＰ−ｌ、ＧＩＰおよびＰＡＣＡＰを含む。これらのホルモンは、同族のＧ蛋白質結合受容体を介して作用し、膵臓のβ細胞中のｃＡＭＰの産生を刺激する。増加したｃＡＭＰは、空腹時または摂食前の状態の間のインシュリン放出を刺激するようには見えない。しかし、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、電位感受性カリウムチャネルおよび開口放出機構を含む、一連のｃＡＭＰシグナル伝達の生化学的標的は、摂食後の糖刺激に対するインシュリン分泌応答が著しく増大するという方法で修飾される。従って、新規の同様に機能するＧＰＲ１１９を含むβ細胞ＧＰＣＲ類のアゴニストはまた、内因性インシュリン放出を刺激し、その結果、２型糖尿病において、正常血糖を促進する。例えばＧＬＰ−ｌの刺激の結果としてのｃＡＭＰの増大は、β細胞増殖を促進し、β細胞死を阻止し、その結果、島重量を改善することが立証されている。このβ細胞重量に対する正の効果は、インシュリンの産生が不十分である２型糖尿病においても、また、β細胞が不適切な自己免疫応答によって破壊された１型糖尿病においても有益であると期待される。
ＧＰＲ１１９を含む数種のβ細胞ＧＰＣＲ類はまた視床下部にも存在し、そこで、それらは空腹、満腹、食物摂取の減少、体重の制御または減少、およびエネルギー消費を調節する。従って、視床下部の回路構成の機能を鑑みて、これらの受容体のアゴニストまたはインバース・アゴニストは、空腹感を軽減し、満腹感を促進し、その結果、体重を調節する。
また、代謝性疾患は、他の生理学系に負の影響を及ぼすことも十分に確立されている。従って、しばしば、複数の疾病状態(例えば“シンドロームＸ”における１型糖尿病、２型糖尿病、不適当な耐糖能、インシュリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満または心血管疾患)、または、明らかに糖尿病に続いて起こる続発性疾患(例えば腎臓疾患、末梢神経障害)の同時発症がある。従って、糖尿病性状態の有効な処置は、同様に、かかる相互に関連した疾病状態に有益であると予測される。
本発明の一つの態様は、個体において、代謝性疾患および／または代謝関連障害を処置する方法であって、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法である。該代謝性疾患および代謝関連障害は、高脂血症、１型糖尿病、２型糖尿病、特発性１型糖尿病(Ib型)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)、早発性２型糖尿病(ＥＯＤ)、若年発症型非定型糖尿病(ＹＯＡＤ)、若年発症成人型糖尿病(ＭＯＤＹ)、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば壊死およびアポトーシス)、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常(ＩＧＴ)状態、空腹時血糖異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インシュリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インシュリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常状態、空腹時血糖異常状態、肥満、***不全、皮膚および結合組織障害、足の潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮細胞機能不全および血管コンプライアンス異常から選択され、これらに限定されない。
本発明の一つの態様において、ＧＩＰおよびＰＰＹの濃度増大を誘発するＧＰＲ１１９活性モジュレーターの治療的利益がある。例えば、神経保護、学習および記憶、発作および末梢神経障害。
ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１受容体アゴニストは、神経変性疾患および他の神経学的障害の処置に有効であることが示されている。ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４は、ＰＣ１２細胞中の成長因子を取り除いた後の神経突起伸長を刺激し、細胞生存を増加させることが示されている。神経変性の齧歯類のモデルにおいて、ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４は、前脳基底核におけるコリン作動性マーカー活性を回復させる。ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４の中枢への注入はまた、マウスにおいて、アミロイド−βペプチドの濃度を減少させ、培養ＰＣ１２細胞中のアミロイド前駆体蛋白質の量を減少させる。ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、ラットにおいて学習能力を上昇させることが示されており、また、ＧＬＰ−１受容体ノックアウトマウスは、学習行動欠損を示す。ノックアウトマウスはまた、カイニン酸誘発性発作に対する感受性の増加を示し、当該発作は、ＧＬＰ−１受容体アゴニストの投与によって予防できることが示されている。ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４はまた、ピリドキシン誘発性末梢神経変性、すなわち末梢性感覚神経障害の実験モデルを処置するのに有効であることが示されている。
グルコース依存性インシュリン分泌刺激ポリペプチド(ＧＩＰ)はまた、海馬前駆細胞の増殖、ならびに、感覚運動協調および記憶認識の向上に対して効果を有することが示されている。
本発明の一つの態様において、ＧＰＲ１１９活性モジュレーターの治療的利益がある。例えばＧＬＰ−２および短腸症候群(ＳＢＳ)。幾つかの動物試験および臨床試験での研究により、ＧＬＰ−２は、腸の順応性に重要な役割を果たす栄養作用に関するホルモンであることが示された。細胞増殖、アポトーシスおよび栄養吸収の制御におけるその役割は、よく証明されている。短腸症候群は、小腸の疾患(例えばクローン病)または手術による一部除去の結果としての、栄養、水およびビタミンの吸収不良によって特徴付けられる。腸の順応性を改善する治療は、この疾患の処置において有益であると考えられる。事実、ＳＢＳ患者における第２相試験により、ＧＬＰ−２アナログであるテヅグルチド(teduglutide)は、液体および栄養の吸収を適度に増大させることが示された。
本発明の一つの態様において、ＧＩＰおよびＰＰＹ濃度の増大を誘発するＧＰＲ１１９活性のモジュレーターの治療的利益がある。例えばＧＬＰ−１、ＧＩＰおよび骨粗鬆症。ＧＬＰ−１は、マウスのＣ細胞株(CA-77)におけるカルシトニンおよびカルシトニン関連遺伝子ペプチド(ＣＧＲＰ)分泌および発現を増加させることが示されている。カルシトニンは、破骨細胞による骨吸収を阻害し、骨格の骨の鉱化を促進する。骨粗鬆症は、骨鉱物密度の減少によって特徴付けられる疾患であり、従って、カルシトニンのＧＬＰ−１により誘発される増加は、治療的に有益であり得る。
ＧＩＰは、Ｉ型コラーゲンｍＲＮＡを含む骨芽細胞における新規の骨形成のマーカーの上方制御および骨鉱物密度の増加に関与していることが報告されている。ＧＬＰ−１と同様に、ＧＩＰもまた、骨吸収を阻害することが示されている。
本発明の一つの態様において、ＧＩＰおよびＰＰＹ濃度増大を誘発するＧＰＲ１１９の活性のモジュレーターの治療的利益がある。例えばＰＰＹおよび胃内容排出。島の膵臓ポリペプチド(ＰＰ)細胞上に位置するＧＰＲ１１９は、ＰＰＹの分泌に関与している。ＰＰＹは、胃内容排出および消化器の運動の調節を含む種々の生理学的プロセスに対して著しい効果を有することが報告されている。これらの効果は、消化作用および栄養取り込みを遅らせ、それによって、摂食後の血糖上昇を予防する。ＰＰＹは、海馬の摂食制御ペプチドの発現を変化させることによって、食物摂取を抑制し得る。ＰＰ過剰発現マウスは、食物摂取の減少および胃内容排出速度の減少を伴う、痩せ表現型を示した。
前述に従って、本発明は、さらに、処置を必要とする対象において、上記の疾患または障害の何れかの症候を予防または寛解させる方法であって、該対象に、治療有効量(下記の“投与および医薬組成物”を参照のこと。)の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。上記の使用の何れかにおいて、必要な投与量は、投与方法、処置されるべき特定の状態および望ましい効果に依存して変化する。
投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、当技術分野で既知の通常の許容される何らかの方法によって、治療有効量で、単独で、または、１種以上の治療薬と組み合わせて投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、用いられる化合物の力価、および他の因子に依存して広く変化し得る。一般的に、全身的に、約０.０３から２.５mg/kg体重の１日用量で与えられるとき、満足のいく結果が示される。より大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて適応される１日投与量は、約０.５mgから約１００mgの範囲であり、便宜的には、例えば４回までの分割投与で、または徐放形で投与される。経口投与に適当な単位投与形は、約１から５０mgの活性成分を含む。
本発明の化合物は、医薬組成物として、何らかの慣用の経路によって、特に、経腸で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは、非経腸で、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、局所で、例えば外用水薬、ゲル、軟膏またはクリームの形態、または鼻用剤または坐剤の形態で投与され得る。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の方法で、混合、造粒または被覆法によって製造され得る。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ)希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤においてはさらにｃ)結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに／または、ｅ)吸収剤、着色料、風味剤および甘味料と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射可能な組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり得る。そして、坐剤は、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造され得る。組成物は、滅菌されていてもよく、かつ／または、アジュバント、例えば保存料、安定剤、湿化剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩、および／または緩衝剤を含んでもよい。さらに、組成物はまた、他の治療的に有益な物質を含んでもよい。経皮適応に適切な製剤は、担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。担体は、宿主の皮膚への透過を助けるための、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含んでもよい。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材、所望により担体を伴う化合物、所望により宿主の皮膚への化合物を制御され予め定められた速度で長時間かけて送達するための速度制御障壁、および該デバイスを皮膚へと固定するための手段を含む包帯の形態である。マトリックス経皮製剤もまた用いられ得る。例えば皮膚および眼への局所適応に適当な製剤は、好ましくは、当技術分野に周知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。該製剤は、溶解剤、安定剤、浸透圧増加剤、緩衝剤および保存料を含んでもよい。
本発明の化合物は、１種以上の治療薬と組み合わせて(薬学的組み合わせ)、治療有効量で投与され得る。
例えば、抗肥満剤、食欲低下剤(anorectic agent)、食欲抑制剤(appetite suppressant)および関連の薬剤と、相乗効果を起こし得る。ダイエットおよび／または運動もまた、相乗効果を有し得る。抗肥満剤は、アポリポ蛋白質Ｂ分泌／ミクロソーム・トリグリセリド輸送蛋白質(アポ−Ｂ／ＭＴＰ)阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニンＡ(ＣＣＫ−Ａ)アゴニスト、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤(例えばシブトラミン)、交感神経作動薬、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミン・アゴニスト(例えばブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト[例えばWO 2006/047516に記載された化合物)、メラニン凝集ホルモン・アンタゴニスト、レプチン(ＯＢ蛋白質)、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤(例えばテトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット)、食欲低下剤(例えばボンベシン・アゴニスト)、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣薬(thyromimetic agent)、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合蛋白質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子(例えばAxokine(商標))、ヒトアグーチ関連蛋白質(ＡＧＲＰ)、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたはリバース・アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲低下剤(例えば、フェンテルミン、マジンドールなど)およびノルアドレナリン作動性食欲抑制剤(例えばブプロピオン)を含み、これらに限定されない。
本発明の化合物が、他の治療と組み合わせて投与されるとき、併用投与される化合物の投与量は、用いられる併用薬、用いられる特定の薬物、処置される状態などに依存して、当然に変化する。
組み合わせ製剤または組み合わせ医薬組成物は、上で定義された本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および次から選択される少なくとも１種の活性成分、および所望により薬学的に許容される担体を含む：
ａ) 抗糖尿病薬、例えばインシュリン、インシュリン誘導体およびミメティック；インシュリン分泌促進物質、例えばスルホニル尿素類、例えばグリピジド、グリブリドおよびアマリール；インシュリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、例えばメグリチニド類(meglitinide)、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；インシュリン増感剤、例えば蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばPTP-112；ＧＳＫ３(グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３)阻害剤、例えばSB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445；ＲＸＲリガンド、例えばGW-0791およびAGN-194204；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばT-1095；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばBAY R3401；ビグアナイド類、例えばメトホルミン；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンディン−４およびＧＬＰ−１ミメティック；ＤＰＰＩＶ(ジペプチジル・ペプシダーゼIV)阻害剤、例えばDPP728、LAF237(ビルダグリプチン, WO 00/34241の実施例１)、MK-0431、サクサグリプチン、GSK23A；ＡＧＥブレーカー；チアゾリドン誘導体(グリタゾン)、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または、特許出願 WO 03/043985において実施例４の化合物１９として記載された(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばGI-262570；例えばWO 2005044250、WO 2005013907、WO 2004094618およびWO 2004047755に開示されたジアシルグリセロール アセチルトランスフェラーゼ(ＤＧＡＴ)阻害剤；
ｂ) 脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)還元酵素阻害剤、例えば、米国特許第4,231,938号に開示されたロバスタチンおよび関連化合物、ピタバスタチン、例えば米国特許第4,448,784号および第4,450,171号に開示されたシンバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第4,346,227号に開示されたプラバスタチンおよび関連化合物、セリバスタチン、例えば米国特許第3,983,140号に開示されたメバスタチンおよび関連化合物、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、米国特許第5,753,675号に開示されたロスバスタチンおよび関連のスタチン化合物、リバスタチン(rivastatin)、米国特許第4,613,610号に開示されたメバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ、ＰＣＴ出願 WO 86/03488号に開示されたメバロノラクトン誘導体のインデンアナログ、米国特許第4,647,576号に開示された６−[２−(置換ピロール−１−イル)−アルキル)ピラン−２−オン類およびその誘導体、Searle's SC-45355 (３位置換ペンタン二酸誘導体) ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願 WO 86/07054号に開示されたメバロノラクトンのイミダゾールアナログ、フランス特許第2,596,393号に開示された３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示された２,３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されたメバロノラクトンのナフチルアナログ、例えば米国特許第4,499,289号に開示されたオクタヒドロナフタレン類、欧州特許出願第0,142,146 A2号に開示されたメビノリンのケトアナログ(ロバスタチン)、および米国特許第5,506,219号および第5,691,322号に開示されたキノリンおよびピリジン誘導体；さらに、英国特許第2205837号に開示された本発明における使用に適切なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物；スクアレン合成酵素阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート類；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ) 抗肥満剤または食欲制御剤、例えばＣＢ１活性化モジュレーター、メラノコルチン受容体(ＭＣ４Ｒ)アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体(ＭＣＨＲ)アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質受容体(ＧＨＳＲ)アンタゴニスト、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシン・アンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、および他のプレプログルカゴン誘導ペプチド；ＮＰＹ１またはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４モジュレーター、副腎皮質刺激ホルモン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３(Ｈ３)モジュレーター、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲγモジュレーター、ＰＰＡＲδモジュレーター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アディポネクチン(adinopectin)受容体モジュレーター；β３アドレナリン受容体アゴニスト、例えばAJ9677 (Takeda/Dainippon)、L750355 (Merck)、またはCP331648 (Pfizer)、または米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号および第5,488,064号に開示された他の既知のβ３アゴニスト、甲状腺受容体βモジュレーター、例えばWO 97/21993 (U. Cal SF)、WO 99/00353 (KaroBio)およびGB98/284425 (KaroBio)に開示された甲状腺受容体リガンド、WO 2005011655に開示されたＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットまたはATL-962 (Alizyme)、セロトニン受容体アゴニスト(例えば、BVT-933 (Biovitrum))、モノアミン再取り込み阻害剤またはモノアミン放出剤、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロホレクス(cloforex)、クロルテルミン(clortermine)、ピシロレクス(picilorex)、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール、食欲低下剤、例えばトピラマート(Johnson & Johnson)、ＣＮＴＦ(毛様体神経栄養因子)/Axokine(登録商標)(Regeneron)、ＢＤＮＦ(脳由来神経栄養因子)、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラマート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、プソイドエフェドリン；
ｄ) 降圧剤、例えばループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；利尿剤、例えばチアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロライド；アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、例えばチオルファン、terteo-チオルファン、SQ29072；ＥＣＥ阻害剤、例えばSLV306；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラト、サムパトリラト(sampatrilat)およびファシドトリル；アンジオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばアリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、RO 66-1132、RO-66-1168；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤(inotropic agent)、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウム・チャネル・ブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；アルドステロン合成酵素阻害剤；例えばWO 00/01389に開示されたデュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト；
ｅ) ＨＤＬ増加化合物；
ｆ) コレステロール吸収調節剤、例えばZetia(登録商標)およびKT6-971；
ｇ) アポ−Ａ１アナログおよびミメティック；
ｈ) トロンビン阻害剤、例えばキシメラガトラン；
ｉ) アルドステロン阻害剤、例えばアナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノン;
ｊ) 血小板凝集阻害剤、例えばアスピリン、クロピドグレル重硫酸塩；
ｋ) エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ) 化学療法剤、例えばアロマターゼ阻害剤、例えばフェマーラ、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍剤、代謝拮抗薬、白金化合物、蛋白質キナーゼ活性を減少させる化合物、例えばＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはイマチニブ(欧州特許出願第EP-A-0 564 409号において実施例２１として記載されたＮ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン)、または、特許出願 WO 04/005281号において実施例９２として記載された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド；および
ｍ) ５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤、例えば米国特許第5510353号において実施例１３として記載されたテガセロッド、テガセロッドのマレイン酸水素塩、シサプリド、シランセトロン；
ｎ) タバコ乱用処置薬、例えばニコチン受容体部分アゴニスト、塩酸ブプロピオン(商品名Zyban(登録商標)としても知られている)、およびニコチン置換療法；
ｏ) ***不全処置薬、例えばドーパミン作動薬、例えばアポモルヒネ、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ薬(例えばリタリン(登録商標)、Strattera(登録商標)、Concerta(登録商標)およびAdderall(登録商標))；
ｐ) アルコール依存症処置薬、例えばオピオイド・アンタゴニスト(例えばナルトレキソン(商品名ReVia(登録商標)でも知られている)、およびナルメフェン)、ジスルフィラム(商品名Antabuse(登録商標)でも知られている)、およびアカンプロセート(商品名Campral(登録商標)でも知られている)；さらに、アルコール禁断症状を軽減する薬物、例えばベンゾジアゼピン類、β−ブロッカー、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびガバペンチン(Neurontin(登録商標));
ｑ) 抗炎症剤(例えばＣＯＸ−２阻害剤)；抗鬱剤(例えば塩酸フルオキセチン(Prozac(登録商標)))；認識改善剤(例えば塩酸ドネペジル(Aircept(登録商標))、および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤)；神経保護剤(例えばメマンチン)；抗精神病薬(例えばジプラシドン(Geodon(登録商標))、リスペリドン(Risperdal(登録商標))、およびオランザピン(Zyprexa(登録商標)))を含む有用な他の薬物；
あるいは、それぞれの場合の薬学的に許容される塩。
本発明はまた、ａ) 本明細書で開示した、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物である第１薬物、および、ｂ) 少なくとも１種の併用薬を含む薬学的組み合わせ、例えばキットを提供する。キットは、投与のための指示書を含み得る。
用語“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、本明細書で用いられるとき、選択された複数の治療薬を、一患者に投与することを含むことを意味し、また、該複数の薬物が、必ずしも同時にまたは同じ投与経路で投与されない処置レジメを含むことを意図している。
用語“薬学的組み合わせ”は、本明細書で用いるとき、１種以上の活性成分を混合したまたは組み合わせた結果得られる製品を意味し、複数の活性成分の固定化された組み合わせおよび固定化されない組み合わせの双方を含む。用語“固定化された組み合わせ”は、複数の活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用薬が、共に、１人の患者に、同時に、単一の物または投与形で投与されることを意味する。用語“固定化されない組み合わせ”は、複数の活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用薬が、共に、１人の患者に、別個の形態で、一緒に(simultaneously)、同時に(concurrently)、または特定の時間制限なしで連続して、投与されることを意味する。ここで、これらの投与は、患者の体内に、２種の化合物を治療有効量で提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用する。
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載された反応において、最終生成物中に、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が望ましいとき、反応において望ましくない関与を避けるために、これらを保護する必要があり得る。慣用の保護基は、標準的な方法に従って用いられ得る。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991 を参照のこと。
下記のスキームにおいて、本発明の化合物を製造する幾つかの方法が例示されている。当業者は、これらの方法が代表例であって、本発明の化合物の全ての方法を包括するものでは全くないことを認識する。スキーム中の基は、式Ｉに記載された通りである。
反応スキームＩ
Figure 2010540441
Ｗ２が窒素である式Iaの化合物は、反応スキームＩの通りに製造され得る：式３の化合物(式中、Ｘａがクロライド、ブロミド、アイオダイド、トリフレート、ノナフレートなどを指す。)の化合物を、式２の化合物(式中、Ｘｂが脱離基、例えばアリール−もしくはアルキルスルホネートエステル、ハライド、Ｒ５がエポキシドの酸素であるときはエポキシド、または、当業者に周知の他の適切な基を指す。)と、適当な溶媒中、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン中などで、適当な塩基、例えばＣＳ２ＣＯ３、ＮａＨなどの存在下で、約８０℃までの高温で、反応させ、式４の中間体を得る。式５の化合物(Ｃ＝ＸがＣ＝ＯまたはＣＨ２であり得る)を、式４の化合物と、当技術分野で既知のＰｄまたはＣｕの方法を用いてカップリングさせ得る(例えば、Shafir, A, Buchwald, S. F.; J. Am Chem. Soc. 2006, 128, 8742 およびそれに引用された引用文献、および Hartwig, J. F. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, E., Ed., Wiley-Interscience: Weinheim, 2002)。このスキームにおいて、基は、本発明の概要で定義された基の保護された形態であってもよく、当該基は、このスキームの完了後またはスキームの途中で、脱保護され、本発明の最終化合物に処理されると理解される。
反応スキームII
Figure 2010540441
Ｗ２がＮであり、Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式Ibの化合物は、反応スキームIIに記載した通りに製造され得る。式５の化合物は、式６の化合物(式中、ＸｃおよびＸｄが、両方とも、独立して、脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＴｆなどを表し、Ｘｃが、より反応性の高い基である。)と、スキーム１に記載した遷移金属触媒を用いて、または、化学量論的な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、トリエチルアミンなどを用いて、適当な溶媒中で、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、高温で反応させ、式７の中間体を得ることができる。中間体７は、式８のオレフィンと、ヘック反応条件(例えば、Littke, A. F.; Fu, G. C, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6989)を用いて反応させ、Ｌが−(ＣＨ＝ＣＨ)−である化合物を得ることができる。この化合物は、続いて、水素および触媒量の遷移金属、例えばＰｄ／Ｃなどを用いて還元し、Ｌが−(ＣＨ２)２−である化合物を得ることができる。このスキームにおいて、基は、本発明の概要で定義した基の保護された形態であってもよく、当該保護された形態は、このスキームの完了後、または、このスキームの途中で、脱保護され、最終化合物に処理されると理解される。
反応スキームIII
Figure 2010540441
Ｑがヘテロアリール基、例えば１,２,４−オキサジアゾリル(示した通り)であり、Ｗ２がＮである式Icの化合物は、反応スキームIIIに記載した通りに、式５の化合物を、臭化シアンと、適当な溶媒系中で、例えば水性Ｎａ２ＣＯ３およびジクロロメタン中で反応させ、式９の化合物を得ることによって製造され得る。次いで、この中間体は、ヒドロキシルアミンと、適切な溶媒中で、例えばエタノール中で、高温で、例えば６０℃で反応させ、式１０の化合物を得る。次いで、中間体１０は、式１１の化合物(式中、ＡＥは、カルボン酸、アルキルエステルまたは活性化エステル、例えばＮＨＳ エステルなどのような酸等価物を表す)と、文献既知の何らかのプロトコル(例えば Science of Synthesis 2004, 13, 127, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3629 および J. Med. Chem. 2004, 47, 5821)を用いて反応させ、望ましい式Icの化合物を得る。このスキームにおいて、示された基は、本発明の概要で定義した基の保護された形態であってもよく、当該保護された形態は、このスキームの完了後、または、このスキームの途中で、脱保護され、最終化合物に処理されると理解される。
反応スキームIV
Figure 2010540441
式Idの化合物は、反応スキームIVに記載された通りに、式９の化合物を、式１２の化合物と、溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中、ルイス酸、例えばＺｎＣｌ２などの存在下で、高温で反応させることによって製造され得る。このスキームにおいて、示された基は、本発明の概要で定義した基の保護された形態であってもよく、当該保護された形態は、このスキームの完了後、または、このスキームの途中で、脱保護され、最終化合物に処理されると理解される。
反応スキームＶ
Figure 2010540441
Ｑがチアゾリル(上記に示した通り)であり、Ｗ２がＮである式Ieの化合物は、反応スキームＶの通り、式５の化合物を、式１３の保護されたグリシン誘導体と、適切なカップリング反応剤を用いて反応させ、続いて脱保護し、式１４のカルボキシレートとカップリングさせ、式１５の中間体を得ることによって製造され得る。この中間体は、ローソン反応剤または他のチオ移動剤／脱水剤を用いて、適切な溶媒中、例えばキシレン中、高温で、例えば１３０℃で環化し、望ましい式Ieの化合物を得る。このスキームにおいて、示された基は、本発明の概要で定義した基の保護された形態であってもよく、当該保護された形態は、このスキームの完了後、または、このスキームの途中で、脱保護され、最終化合物に処理されると理解される。
反応スキームVI
Figure 2010540441
式Ifの化合物は、反応スキームVIの通りに製造され得る。式１６のケトン誘導体は、式１７の有機金属反応剤と、例えばグリニャール反応剤などと反応させ、酸、例えばＴＦＡなどで脱水した後、式１８のオレフィンを得る。この物質を適切な反応剤で脱保護し、続いて、Ｘ１が脱離基、例えばメシレート、ハライドなどである式１９の求電子剤と、適切な溶媒中、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３などを用いて反応させ、Ifをオレフィンとして得る。次いで、該オレフィンを、金属触媒、例えばＰｄ／Ｃなどと、水素ガスによって、あるいは、適切な水素移動反応剤によって還元し、Ifをアルカンとして得る。このスキームにおいて、示された基は、本発明の概要で定義した基の保護された形態であってもよく、当該保護された形態は、このスキームの完了後、または、このスキームの途中で、脱保護され、最終化合物に処理されると理解される。
反応スキームVII
Figure 2010540441
式Igの化合物は、反応スキームVIIの通りに製造され得る。式１９のビニル金属誘導体(式中、Ｍは、Ｂ、Ｓｎ、Ｓｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、または、金属触媒カップリング反応に関与することが知られている他の金属である。)は、式２１のハライド(式中、Ｘｆは、クロライド、ブロミド、アイオダイド、トリフレート、ノナフレートなどを指す。)と、例えば当業者に周知の適切なリガンド系を有する適切な金属触媒、例えばＰｄを用いて反応させ、式２２の中間体を得る。次いで、この中間体は、式１８の中間体で、スキームVIで概略された通りにアルキル化され、Igをオレフィンとして得る。次いで、オレフィンは、金属触媒、例えばＰｄ／Ｃなどと、水素ガスによって、あるいは、適切な水素移動反応剤によって還元し、Igをアルカンとして得ることができる。あるいは、Igは、式２０の化合物を、式４の化合物と、金属触媒カップリングを行うことによって製造し、前記の操作を行って、アルカンを得ることができる。このスキームにおいて、示された基は、本発明の概要で定義した基の保護された形態であってもよく、当該保護された形態は、このスキームの完了後、または、このスキームの途中で、脱保護され、最終化合物に処理されると理解される。
反応スキームVIII
Figure 2010540441
式Ihの化合物は、反応スキームVIIIの通りに製造され得る。式２３の化合物は、式２４の化合物で、適切な還元剤、例えばＮａＨＢ(ＯＡｃ)３、ＮａＣＮＢＨ３などを用いて、適切な溶媒中で、例えばジクロロメタン、メタノール、エタノール中で還元アミノ化され、Ihを提供し得る。次いで、Ihにおけるアミンは、さらに処理され得る。このスキームにおいて、示された基は、本発明の概要で定義した基の保護された形態であってもよく、当該保護された形態は、このスキームの完了後、または、このスキームの途中で、脱保護され、最終化合物に処理されると理解される。
反応スキームIX
Figure 2010540441
式Iiの化合物は、反応スキームIXの通りに製造され得る。式２５の化合物(式中、ＸｇおよびＸｈは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレートなどから選択され得る。)を、式２６の化合物と、適切な塩基、例えば水素化ナトリウム、ＬＤＡなどを用いて、適切な溶媒中で、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン中で、高温で、例えば７５℃付近で反応させ、式２７の中間体を得ることができる。次いで、この物質は、スキームVIにおける中間体１８についての方法と同様の方法で処理され、Iiを得ることができる。このスキームにおいて、示された基は、本発明の概要で定義した基の保護された形態であってもよく、当該保護された形態は、このスキームの完了後、または、このスキームの途中で、脱保護され、最終化合物に処理されると理解される。
反応スキームＸ
Figure 2010540441
式Ijの化合物は、反応スキームＸの通りに製造され得る。式２８の化合物は、式２９の化合物(式中、Ｘｇは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレートなどから選択され得る。)と、適切な塩基、例えば炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ＬＤＡなどを用いて、適切な溶媒中で、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン中で反応させ、式３０の中間体を得る。この物質を、適切な水素化金属、例えばＬＡＨまたはＢＨ３を用いて還元し、次いで、適切な求核剤Ｒ１Ｘｈ(式中、Ｘｈは、クロロ、ブロモ、スクシネート、ｐ−ニトロフェニルなどから選択され得る。)で官能基化し、式３１の中間体を得る。次いで、この物質を、スキームVIにおける中間体１８と同様の方法で処理し、Ijを得る。このスキームにおいて、示された基は、本発明の概要で定義した基の保護された形態であってもよく、当該保護された形態は、このスキームの完了後、または、このスキームの途中で、脱保護され、最終化合物に処理されると理解される。
反応スキームXI
Figure 2010540441
式Ikの化合物は、反応スキームXIの通りに製造され得る。式３２の化合物は、適切な溶媒中で、例えばジクロロメタン中で、活性化剤、例えば塩化オキサリルと反応させ、続いてアンモニアまたは等価物と反応させることによってアミドに変換され、続いて適切な反応剤、例えばＬＡＨまたはＢＨ３で還元して、式３３の中間体を得る。次いで、この物質を、ホルムアルデヒドおよび酸、例えば酢酸で環化し、続いて適切なＲ１Ｘｈ (式中、Ｘｈは、クロロ、ブロモ、スクシネート、ｐ−ニトロフェニルなどから選択され得る。)で官能基化し、式３４の中間体を得る。次いで、この物質を、スキームVIにおける中間体１８と同様の方法で処理し、Ikを得る。このスキームにおいて、示された基は、本発明の概要で定義した基の保護された形態であってもよく、当該保護された形態は、このスキームの完了後、または、このスキームの途中で、脱保護され、最終化合物に処理されると理解される。
本発明の化合物の合成の詳細な説明は、下記の実施例に示されている。
本発明の化合物の追加的製造方法
本発明の化合物は、遊離塩基形の本化合物を、薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として製造され得る。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形の本化合物を、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることによって製造され得る。あるいは、塩形の本発明の化合物は、出発物質または中間体の塩を用いて製造され得る。
遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物は、それぞれ、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から製造され得る。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、対応する遊離塩基を、適当な塩基(例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することによって変換され得る。本発明の化合物の塩基付加塩は、対応する遊離酸を、適当な酸(例えば塩酸など)で処理することによって変換され得る。
酸化されていない形態の本発明の化合物は、還元剤(例えば硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなど)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することによって、本発明の化合物のＮ−オキシドから製造され得る。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法によって製造され得る(例えば、さらなる詳細については、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと。)。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物を、適当なカルバミル化剤(例えば１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニル カーボネートなど)と反応させることによって製造され得る。
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の方法によって合成され得る。保護基の付加および除去に適用可能な技術の詳細な説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999で見出され得る。
本発明の化合物は、簡便には、溶媒和物(例えば水和物)として製造され得るか、あるいは、本発明の方法の過程で形成され得る。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性／有機溶媒混合物から再結晶することによって製造され得る。該有機溶媒には、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールが用いられる。
本発明の化合物は、その個々の立体異性体として、本化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分解剤と反応させ、１組のジアステレオアイソマー化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって製造され得る。エナンチオマーの分割が本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われ得るとき、分離可能な複合体が好ましい(例えば結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは、固有の物理学的性質(例えば融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違点を利用することによって分離され得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって分離してもよく、好ましくは、溶解度の違いに基づく分離／分割によって分離され得る。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を起こさない何らかの実用的な方法によって、分割剤と共に回収する。ラセミ混合物からの立体異性体の分離に適用可能な方法のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981で見出され得る。
要約すると、式Ｉの化合物は、以下の工程によって合成され得る：
(ａ) 反応スキームＩからXIの工程；および
(ｂ) 所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること；
(ｃ) 所望により塩形の本発明の化合物を非塩形に変換すること；
(ｄ) 所望により酸化されていない形態の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること；
(ｅ) 所望により本発明の化合物のＮ−オキシドをその酸化されていない形態に変換すること；
(ｆ) 所望により異性体混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分離すること；
(ｇ) 所望により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；および
(ｈ) 所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体化されていない形態に変換すること。
出発物質の製造が特に記載されていない場合において、該化合物は、既知であるか、あるいは、当業者に既知の方法または下記の実施例で開示された方法と類似の方法で製造され得る。
当業者は、上記の変換が、本発明の化合物の製造方法の単なる代表例であって、他の周知の方法も同様に用いられ得ることを認識する。
実施例
本発明は、さらに、本発明の化合物の製造を説明している下記の実施例によって例示されるが、これらに限定されない。
実施例Ａ１： ４−((４−((４−メタンスルホニルピペラジン)−１−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： 乾燥ジメトキシエタン(３０ml)中のＡ１ａ(５.２６ｇ, ４５.７mmol)の溶液に、トリエチルアミン(８.０ｇ, ５６.９mmol)を加える。得られた混合物に、トルエン(５０ml)中のクロロ蟻酸イソプロピルの１.０Ｍ溶液を、勢いよく撹拌しながら、１０分かけて滴下する。白色の沈殿物が形成する。該懸濁液を室温で４時間撹拌する。白色の沈殿物を濾過して除き、さらにジメトキシエタンで洗浄し、廃棄する。得られた溶液を乾固するまで濃縮し、Ａ１ｂを得る。
1H NMR (DMSO-d6, 400.13 MHz): δ 4.75 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 2H), 3.24 (br, 2H), 1.63 (dd, J = 2.0, 12.9 Hz, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.98 (m, 2H);
質量スペクトルは得られなかった。
工程Ｂ： ジクロロメタン(３０ml)中のＡ１ｂ(４.２５ｇ, ２１.１mmol)の溶液に、トリエチルアミン(４.５ｇ, ３２.０mmol)を一度に加える。得られた混合物を氷／水浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル(１.８ml, ２３.２mmol)を、撹拌しながら、５分かけて滴下する。浴を除き、得られた溶液を室温で３０分間撹拌する。該反応混合物を水(４０ml)に加え、ジクロロメタン(２×４０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ａ１ｃを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 4.74 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.51 (br, 2H), 1.88 (dd, J = 1.6, 14.6 Hz, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.17 (m, 2H);
ESIMS C11H22NO5Sについての計算値 (M+H+) 280.11, 実測値 280.2。
工程Ｃ： アセトニトリル(５.０ml)中のＡ１ｃ(０.４２ｇ, １.５０mmol)および４−ブロモフェノール(０.２６ｇ, １.５０mmol)の溶液を、粉末状炭酸セシウム(０.６０ｇ, １.８４mmol)で処理し、該混合物を６５℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却し、濾過し、濃縮し、Ａ１ｄを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.91 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 4.19 (br, 2H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26 (br, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 1.6, 14.6 Hz, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6H);
ESIMS C16H23BrNO3についての計算値 (M+H+) 356.1, 実測値 356.0。
工程Ｄ： 乾燥ジオキサン(６ml)中の、Ａ１ｄ(０.５５ｇ, １.５０mmol)、４−メタンスルホニル−ピペラジン(０.２５ｇ, １.５２mmol)およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウム テトラフルオロボレート(９２.２mg, ０.３２mmol)の溶液を、粉末状炭酸セシウム(１.０３ｇ, ３.１６mmol)で処理し、該混合物をアルゴンを用いて脱気する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(０.１５ｇ, ０.１６mmol)を加え、該混合物をアルゴンで脱気する。該懸濁液を、アルゴン下で、１１０℃で１８時間勢いよく撹拌する。冷却し、濾過し、マストリガー(mass-triggered)逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ａ１を得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz):δ 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.92 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 4.19 (br, 2H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 3.9 Hz, 4H), 3.17 (t, J = 3.9 Hz, 4H), 2.83 (s, 1H), 2.77 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 1.4, 14.2 Hz, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H);
ESIMS C21H34N3O5Sについての計算値 (M+H+) 440.2, 実測値 440.2。
Ａ１ａに代わって適切なアルコールを用いる以外、Ａ１ａからＡ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、下記の実施例が得られる。
Figure 2010540441
実施例Ｂ１： ４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
Figure 2010540441
 ４−ブロモフェノールに代わって２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンを用い、かつ、工程Ｄを以下の通り行う以外、Ａ１ａからＡ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｂ１が製造される。
フラスコに、Ｐｄ２ｄｂａ３(６mg, ０.００６mmol)、xantphos(１１mg, ０.０１９mmol)、１−(メチルスルホニル)ピペラジン(６３mg, ３８４mmol)、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(４６mg, ０.４８mmol)、および、トルエン(１ml)中の４−((６−クロロピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル(１００mg, ０.３２mmol)の溶液を入れる。窒素を溶液に５分間通気することによって、反応物をパージし、次いで密封する。次いで該反応物を、予め１００℃に加熱した浴に浸し、この温度で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、該反応物を酢酸エチルおよび水で処理し、水相を分離し、酢酸エチルで１回以上洗浄して、廃棄する。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去する。残渣を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を溶出液として用いて精製し、Ｂ１を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (d, J = 3.0, 1H), 7.18 (dd, J = 3.0, 9.1, 1H), 6.67 (d, J = 9.1, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.78 (d, J = 6.4, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.2, 6H);
ESIMS m/z (M+H)+ C20H33N4O5Sについての計算値: 441.2, 実測値: 441.3。
実施例Ｂ２： ４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｎ−メチルピロリジノン(５０ml)中の、Ｂ２ａ(４.００ｇ, ２３mmol)および４−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７.０８ｇ, ２４mmol)の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３(９.７４ｇ, ３０mmol)で処理し、１００℃で一夜加熱する。次いで、該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、トルエン／ヘキサンから結晶化し、Ｂ２ｂを得る。
ESIMS m/z (M-tBu+H)+ C12H16BrN2O3についての計算値: 315.0, 実測値: 315.0。
工程Ｂ： 上記のＢ１においてパラジウムカップリングについて概略した手順に従って、４−((６−クロロピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルに代わってＢ２ｂを用いて、Ｂ２が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.91 (d, J = 2.9, 1H), 7.15 (dd, J = 9.1, 3.1, 1H), 6.65 (d, J = 9.0, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.78 (d, J = 6.4, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H35N4O5Sについての計算値: 455.2, 実測値: 455.2。
実施例Ｂ３： ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
Figure 2010540441
 ２−ブロモ−５−ヒドロキシピラジンをヘテロ環として用いる以外、Ｂ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｂ３が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.87 (d, J = 1.4, 1H), 7.62 (d, J = 1.5, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.08 (d, J = 6.5, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.24, (d, J = 6.2, 6H);
ESIMS m/z (M+H)+ C19H32N5O5Sについての計算値: 442.2, 実測値: 442.3。
実施例Ｂ４： ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｂ２ａに代わってＢ４ａを用いる以外、Ｂ２ａからＢ２ｂを製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｂ４ｂが製造される。
ESIMS m/z (M-tBu+H+) C11H15BrN3O3についての計算値: 316.0, 実測値: 316.0。
工程Ｂ： ４−((６−クロロピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルに代わってＢ４ｂを用いる以外、Ｂ１の製造においてパラジウムカップリングについて概略した手順を行うことによって、Ｂ４が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.87 (d, J = 1.2, 1H), 7.62 (d, J = 1.2, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.08 (d, J = 6.8, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C20H34N5O5Sについての計算値: 456.2, 実測値: 456.2。
実施例Ｂ５： ３−シクロプロピル−５−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール
Figure 2010540441
 Ｂ２ａに代わってＢ５ｃ(下記のスキームを参照のこと)を用いる以外、Ｂ２ａからＢ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｂ５が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.88 (d, J = 1.3, 1H), 7.62 (d, J = 1.4, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.10 (d, J = 6.8, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 3.05 (ddd, J = 12.9, 12.9, 2.8, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.41 (m, 2H), 0.94 (m, 4H);
ESIMS m/z (M+H)+ C20H30N7O4Sについての計算値: 464.2, 実測値: 464.3。
Figure 2010540441
工程Ａ： Ａ１ａのサンプル(１０.１９ｇ, ８４.９mmol)を、水(１００ml)中のＫ２ＣＯ３(２４.５ｇ, １７７mmol)の溶液で処理する。該反応物を氷／水浴中で冷却し、ジクロロメタン(１００ml)中の臭化シアン(１０.３１ｇ, ９７.３mmol)の溶液を滴下して処理する。１時間撹拌した後、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで１回以上抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｂ５ａを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C7H13N2Oについての計算値: 141.1, 実測値: 141.1。
工程Ｂ： ジオキサン(２５ml)中の、Ｂ５ａ(９９３mg, ７.１mmol)、Ｎ'−ヒドロキシシクロプロパン カルボキシミドアミド(１.０６４ｇ, １０.６mmol)およびＺｎＣｌ２(１.４４８ｇ, １０.６mmol)の溶液を、１００℃で一夜加熱する。次いで、該反応物を蒸発乾固し、酢酸エチルと、１Ｍ ＨＣｌの層間に分配する。有機物を分離し、１Ｍ ＨＣｌで１回以上抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルによって精製し、Ｂ５ｂを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C11H18N3O2についての計算値: 224.1, 実測値: 224.1。
工程Ｃ： ジクロロメタン(１ml)中の、Ｂ５ｂ(２７８.４mg, １.２５mmol)およびトリエチルアミン(１３１mg, １３０mmol)の溶液を氷／水浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル(１４９mg, １.３mmol)で処理し、一夜撹拌する。該反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。該有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｅ５ｃを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C12H20N3O4Sについての計算値: 302.1, 実測値: 302.1。
実施例Ｂ６： ５−シクロプロピル−３−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール
Figure 2010540441
 Ｂ５ｂに代わってＢ６ｂ(下記のスキームを参照のこと)を用いる以外、Ｂ５について用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｂ６が得られる。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.87 (d, J = 1.5, 1H), 7.63 (d, J = 1.5, 1H), 4.10 (d, J = 6.8, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 2.89 (ddd, J = 12.7, 12.7, 2.7, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.86 (m, 4H), 1.40 (ddd, J = 25.0, 12.4, 4.3, 2H), 1.14 (m, 4H);
ESIMS m/z (M+H)+ C20H29N7O4Sについての計算値: 464.2, 実測値: 464.3。
Figure 2010540441
工程Ａ： エタノール(５０ml)中の、Ｂ５ａ(４.０１ｇ, ２８.６mmol)およびヒドロキシルアミン(３.５１ml, ５０重量％水溶液, ５７.２mmol)の溶液を密封し、６０℃で一夜加熱する。次いで溶媒を除去し、Ｂ６ａを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C7H16N3O2についての計算値: 174.1, 実測値: 174.1。
工程Ｂ： ジオキサン(５０ml)中の、Ｂ６ａ(９０５mg, ５.２mmol)および２,５−ジオキソピロリジン−１−イル シクロプロパンカルボキシレート(９５７mg, ５.２mmol)の溶液を、８０℃で３時間、次いで７０℃で一夜加熱する。次いで、該反応物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルで、ヘキサン中０〜８０％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｂ６ｂを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C11H18N3O2についての計算値: 224.1, 実測値: 224.1。
実施例Ｂ７： ２−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５−((１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン
Figure 2010540441
 Ａ１ｂに代わってＢ７ａ(下記のスキームを参照のこと)を用いる以外、Ｂ２ａからＢ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｂ７が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.37 (m, 1H), 7.88 (d, J = 1.4, 1H), 7.63 (d, J = 1.4, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1, 2.5, 1H), 6.65 (d, J = 9.1, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.11 (d, J = 6.5, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.37 (ddd, J = 24.9, 12.5, 4.1, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H28F3N6O3Sについての計算値: 501.2, 実測値: 501.3。
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８ml)中の、Ａ１ａ(５２２.５mg, ４.５mmol)、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(１.１９ｇ, ６.５mmol)およびＫ２ＣＯ３(９４１mg, ６.８mmol)の混合物を、１６０℃で１０分間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈する。該有機物を水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｂ１ａを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C12H16F3N2Oについての計算値: 261.1, 実測値: 261.1。
実施例Ｂ８： ５−イソプロピル−３−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール
Figure 2010540441
 Ｂ６ｂに代わってＢ８ａ(下記のスキームを参照のこと)を用いる以外、Ｂ６ｂからＢ６を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｂ８が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.88 (d, J = 1.5, 1H), 7.63 (d, J = 1.5, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1, 2.5, 1H), 4.11 (d, J = 6.6, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 3.07 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 12.7, 12.7, 2.7, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.0, 6H);
ESIMS m/z (M+H)+ C20H32N7O4Sについての計算値: 466.2, 実測値: 466.2。
Figure 2010540441
工程Ａ： ジオキサン(３ml)中の、Ｂ６ａ(４６０.３mg, ２.７mmol)および無水イソ酪酸(４２０mg, ２.７mmol)の溶液を、１５０℃で５分間加熱する。該反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈する。有機物を分離し、水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカで、ヘキサン中の酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｂ８ａを得る。満足のいく質量スペクトル分析が得られなかった。
実施例Ｂ９： テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 第１工程で、クロロ蟻酸イソプロピルに代わって４−ニトロフェニル テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル カーボネートを用いる以外、Ａ１ａからＢ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｂ９が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.87 (d, J = 1.5, 1H), 7.62 (d, J = 1.5, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.09 (d, J = 6.5, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.28 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H34N5O6Sについての計算値: 484.2, 実測値: 484.2。
実施例Ｂ１０： (Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 第１工程でクロロ蟻酸イソプロピルに代わって(Ｓ)−４−ニトロフェニル テトラヒドロフラン−３−イル カーボネートを用いる以外、Ａ１ａからＢ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｂ１０が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.87 (d, J = 1.5, 1H), 7.62 (d, J = 1.5, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.08 (d, J = 6.5, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.27 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C20H31N5O6Sについての計算値: 470.2, 実測値: 470.2。
実施例Ｂ１１： (Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 第１工程でクロロ蟻酸イソプロピルに代わって(Ｒ)−４−ニトロフェニル テトラヒドロフラン−３−イル カーボネートを用いる以外、Ａ１ａからＢ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｂ１０と同一のデータを有するＢ１１が製造される。
実施例Ｂ１２： ２−イソプロピル−５−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)チアゾール
Figure 2010540441
 Ａ１ｄに代わってＢ１２ｄ(下記のスキームを参照のこと)を用いる以外、Ａ１ｄからＢ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｂ１２が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.88 (d, J = 1.5, 1H), 7.63 (d, J = 1.5, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1, 2.5, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.13 (d, J = 6.2, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 1.91 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9, 6H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H33N6O3S2についての計算値: 481.2, 実測値: 481.2。
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｂ４ｂのサンプル(５.５５ｇ, １４.９mmol)を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(２０ml)で処理し、１時間置く(aged)。該反応物を水で処理し、溶媒を真空で除去する。残渣を、酢酸エチルと１Ｍ ＮａＯＨＯＵＲＳの層間に分配する。水相を分離し、酢酸エチルで１回以上抽出し、廃棄する。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｂ１２ａを得る。これをさらに精製することなく用いる。
ESIMS m/z (M+H)+ C10H15BrN3Oについての計算値: 272.0, 実測値: 272.0。
工程Ｂ： Ｎ−メチルピロリジノン(５ml)中の、Ｂ１２ａ(１ｇ, ３.７mmol)、Ｂｏｃ−ｇｌｙ(９６６mg, ５.５mmol)およびＨＯＢｔ(５９６mg, ４.４mmol)の溶液を、ＥＤＣ(８４５mg, ４.４mmol)で処理し、１時間撹拌する。次いで、該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で、そして飽和水性炭酸水素ナトリウムで２回抽出する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣を、過剰のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、１時間置く。該混合物をエーテルでスラリーにして、固体を集め、Ｂ１２ｂを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C12H18BrN4O2についての計算値: 329.1, 実測値: 329.1。
工程Ｃ： アセトニトリル(８ml)中のＢ１２ｂ(４００mg, １.１mmol)の懸濁液を、無水イソ酪酸(２０８mg, １.３mmol)で、続いてトリエチルアミン(３６０mg, ３.６mmol)で処理し、１時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウムの層間に分配する。水相を分離し、酢酸エチルで１回以上抽出し、廃棄する。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｂ１２ｃを得る。これをさらに精製することなく用いる。
ESIMS m/z (M+H)+ C16H24BrN4O3についての計算値: 399.1, 実測値: 399.1。
工程Ｄ： ｍ−キシレン(２ml)中のＢ１２ｃ(４４０mg, １.１mmol)の溶液を、ローソン反応剤(４４６mmol, １.１mmol)で処理し、１４０℃で５分間加熱し、次いで、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製する。得られた物質を、さらに分取ＨＰＬＣで精製し、Ｂ１２ｄを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C16H22BrN4OSについての計算値: 397.1, 実測値: 397.1。
実施例Ｂ１３： ２−((１−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン
Figure 2010540441
 Ａ１ｄに代わってＢ１３ｃ(下記のスキームを参照のこと)を用いる以外、Ａ１ｄからＢ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｂ１３が製造される。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.84 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.10 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.51 (t, J = 3.9 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 3.9 Hz, 4H), 2.91 (dt, J = 2.1, 9.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.39 (ddd, J = 3.3, 9.3, 16.8 Hz, 4H), 2.20 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 0.88 (m, 2H);
ESIMS (M+H)+ C17H28N9O3Sについての計算値: 438.2, 実測値 438.2 (M+1)。
Figure 2010540441
工程Ａ： 水(０.１ml)およびジクロロメタン(１ml)の混合溶媒中の、Ｂ１２ａ(２００mg, ０.７４mmol)および炭酸水素ナトリウム(０.１５ｇ, １.７８mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、０℃で、臭化シアン(９３mg, ０.８９mmol)を一度に加える。該反応物を室温で４時間撹拌し、さらに臭化シアン(９３mg, ０.８９mmol)を加える。一夜撹拌した後、該反応物をジクロロメタン(３０ml)で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、Ｂ１３ａを得る。
ESIMS (M+H)+ C11H14BrN4Oについての計算値: 297.0, 実測値 297.0。
工程Ｂ： 上記の粗製のＢ１３ａを、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)中のアジ化ナトリウム(１４３mg, ２.２mmol)および塩化アンモニウム(１１７mg, ０.２２mmol)と共に、１１０℃で２時間撹拌する。さらにアジ化ナトリウム(１４３mg, ２.２mmol)および塩化アンモニウム(１１７mg, ０.２２)を加える。一夜撹拌した後、水をゆっくりと加え、生成物を沈殿させる。灰白色の固体を濾過によって集め、水(１０ml)で洗浄し、真空で乾燥し、Ｂ１３ｂを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.02 (dt, J = 2.1, 9.6 Hz, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.34 (ddd, J = 3.3, 9.6, 18.9 Hz, 2H);
ESIMS (M+H)+ C11H15BrN7Oについての計算値: 340.0, 実測値: 340.0。
工程Ｃ： 無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ml)中の、Ｂ１３ｂ(５０mg, ０.１５mmol)、ヨードメタン(１４μＬ, ０.２２mmol)およびＫ２ＣＯ３(２８mg, ０.２５mmol)の混合物を、室温で３時間撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、粗製のＢ１３ｃを精製することなく用いる。
ESIMS (M+H)+ C12H17BrN7Oについての計算値: 354.1, 実測値 354.0 (M+1)。
実施例Ｂ１４： オキセタン−３−イル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 第１工程でクロロ蟻酸イソプロピルに代わって４−ニトロフェニル オキセタン−３−イル カーボネートを用いる以外、Ａ１ａからＢ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｂ１４が製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C19H30N5O6Sについての計算値: 456.2, 実測値: 456.0。
実施例Ｃ１： ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ジメチルホルムアミド(３ml)中の、２−クロロ−５−ブロモピリジン(３４４mg, １.８mmol)およびＡ１ｂ(３００mg, １.５mmol)の溶液を、ＮａＨ(４３mg, １.８mmol)で処理し、該反応物を一夜撹拌する。水を添加することによってクエンチした後、該反応物を酢酸エチルで希釈する。有機物を分離し、水で１回以上抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン中０〜５０％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｃ１ａを製造する。
ESIMS m/z (M+H)+ C15H22ClN2O3についての計算値: 313.1, 実測値: 313.1。
工程Ｂ： Ｃ１ａを臭化物カップリングパートナーとして用いる以外、Ｂ１を製造するために記載されたＰｄカップリングと同様の手順を行うことによって、Ｂ１４が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 2.9, 1H), 7.18 (dd, J = 3.0, 8.9, 1H), 6.69 (d, J = 8.9, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.09 (d, J = 6.4, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.3, 6H);
ESIMS m/z (M+H)+ C20H33N4O5Sについての計算値: 441.2, 実測値: 441.2。
実施例Ｃ２： ４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリダジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
Figure 2010540441
 第１工程で２−クロロ−５−ブロモピリジンに代わって２,５−ジクロロピリダジンを用いる以外、Ａ１ｂからＣ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｃ２が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.04 (d, J = 9.6, 1H), 6.88 (d, J = 9.6, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.24, d, J = 6.4, 6H);
ESIMS m/z (M+H)+ C19H32N5O5Sについての計算値: 442.2, 実測値: 442.3。
実施例Ｃ３： ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
Figure 2010540441
 第１工程で２−クロロ−５−ブロモピリジンに代わって２−クロロ−５−ブロモピリミジンを用いる以外、Ａ１ｂからＣ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｃ３が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38 (s, 2H), 4.91 (sept., J = 6.3 Hz, 1H), 4.23 (m, 5H), 3.50 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H);
ESIMS m/z (M+H)+ C19H32N5O5Sについての計算値: 442.2, 実測値: 442.3。
実施例Ｄ１： (Ｅ)−イソプロピル ４−(２−(６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)ビニル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ジクロロメタン(１００ml)中のＤ１ａ(１０ｇ, ０.０７７mol)の溶液に、トルエン中のクロロ蟻酸イソプロピルの溶液(９３ml, １Ｍ溶液)を滴下して処理する。次いで該反応物を室温で２.５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。相を分離し、水相を、ジクロロメタンで１回以上抽出し、廃棄する。合わせた有機物を、１Ｍ ＨＣｌで１回、飽和水性炭酸水素ナトリウムで１回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｄ１ｂを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C7H16NOについての計算値: 130.1, 実測値: 130.1。
工程Ｂ： ジクロロメタン中のＤ１ｂ(９.９ｇ, ０.０４６mol)およびトリエチルアミン(６.７ml, ０.０４８mol)の冷却(氷／水浴)した溶液に、塩化メタンスルホニル(３.７ml, ０.０４８mol)を滴下して処理し、２時間撹拌する。該混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機物を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の物質をアセトン(１０ml)で希釈し、アセトン(５０ml)中の臭化リチウム(１２ｇ, ０.１３８mol)のスラリーに滴下する。該反応物を３５℃まで加熱し、一夜維持する。室温まで冷却した後、該反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。この残渣をテトラヒドロフラン(１５０ml)で希釈し、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２３.０５ｇ, ０.２０５４mol)を、３０分毎に３時間滴下して処理する。次いで、反応物を４０℃まで加熱し、一夜維持する。該反応物を室温まで冷却した後、飽和水性塩化アンモニウムを導入し、該反応物をＥｔ２Ｏで抽出する。有機物を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、蒸留により精製し(６８〜７０℃, １８０mTorr)、Ｄ１ｃを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C11H20NO2についての計算値: 198.3, 実測値: 198.1。
工程Ｃ： Ｎ−メチルピロリジノン(２ml)中の、Ｄ１ｄ(３２１mg, １.８mmol)およびメタンスルホニルピペラジン(３００mg, １.８mmol)の溶液を、Ｋ２ＣＯ３(３８０mg, ２.７mmol)で処理し、１６０℃で５分間加熱する。次いで、該反応物を酢酸エチルと水の層間に分配し、有機物を水で再度抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルを用いて精製し、Ｄ１ｅを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C10H15BrN3O2Sについての計算値: 320.0, 実測値: 320.1。
工程Ｄ： ジオキサン(１ml)中の、Ｄ１ｅ(５０mg, ０.１８mmol)、Ｄ１ｃ(４４mg, ０.２２mmol)、Ｐｄ２ｄｂａ３(５mg, ０.００６mmol)およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム テトラフルオロボレート(３.２mg, ０.０１１mmol)およびジシクロヘキシルメチルアミン(７２mg, ０.３７mmol)の溶液を、１２０℃で１時間加熱する。該反応物を、酢酸エチルと水の層間に分配し、有機物を水で１回以上抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの濃度勾配を用いて精製し、Ｄ１を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.11 (d, J = 2.3, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.4, 1H), 6.63 (d, J = 8.8, 1H), 6.27 (d, J = 15.9, 1H), 5.99 (dd, J = 16.0, 6.9, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.2, 6H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H33N4O4Sについての計算値: 437.2, 実測値: 437.2。
実施例Ｄ２： ４−(２−(６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
Figure 2010540441
 メタノール(２ml)中のＤ２(２５mg, ０.０５７mmol)の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ(５mg)で処理し、１時間水素化する。雰囲気を窒素に交換し、該反応物をセライト(登録商標)のプラグで濾過し、溶媒を除去し、Ｄ２を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02 (d, J = 2.2, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 2.4, 1H), 6.63 (d, J = 8.6, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.2, 6H), 1.12 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H35N4O4Sについての計算値: 439.2, 実測値: 439.3。
実施例Ｄ３： (Ｅ)−イソプロピル ４−(２−(２−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−５−イル)ビニル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｄ１ｄに代わって２−クロロ−５−ブロモピリミジンを用いる以外、Ｄ１ａからＤ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｄ３が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38 (s, 2H), 6.18 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 16.1, 6.6 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.98 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H);
ESIMS m/z (M+H)+ C20H32N5O4Sについての計算値: 438.2, 実測値: 438.3。
実施例Ｅ１： ５−エチル−２−(４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｂ２のサンプル(２０２mg, ０.４４５mmol)を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(３ml)で処理し、１時間置く。次いで、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと１Ｍ ＮａＯＨの層間に分配する。水相を分離し、酢酸エチルで１回以上抽出し、廃棄する。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｅ１ａを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C16H27N4O3Sについての計算値: 355.2, 実測値: 355.2。
工程Ｂ： 得られた物質を、２−クロロ−５−エチルピリミジン(１２１mg, ０.８５mmol)、ＣｕＩ(１２mg, ０.０６３mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(１７６mg, １.４mmol)およびＮ−メチルピロリジノン(２ml)で処理する。得られた溶液を反応バイアル中で密封し、マイクロ波反応器を用いて１６０℃で１０分間加熱する。次いで、該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で１回、１Ｍ ＨＣｌで１回、そして飽和水性炭酸水素ナトリウムで１回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、１Ｍ ＨＣｌから凍結乾燥し、Ｅ１を塩酸塩として得る。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.27 (s, 2H), 7.82 (d, J = 2.9, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.86 (d, J = 6.4, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 15.1, 7.6, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.13 (dd, J = 7.6, 7.6, 36H);
ESIMS m/z (M+H)+ C22H33N6O3Sについての計算値: 461.2, 実測値: 461.2。
実施例Ｅ２： １−(メチルスルホニル)−４−(５−((１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピリジン−２−イル)ピペラジン
Figure 2010540441
 工程Ｂに代わって下記の手順を用いる以外、Ｂ２からＥ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｅ２が製造される。
Ｅ１ａの塩酸塩のサンプル(９００mg, ２.３mmol)を、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン(５０１mg, ２.７６mmol)、Ｋ２ＣＯ３(７９５mg, ５.８mmol)、Ｎ−メチルピロリジノン(１０ml)および水(８ml)で処理し、密封容器中、マイクロ波反応器中で、１６０℃で１０分間加熱する。得られた懸濁液を酢酸エチルおよび水で処理し、濾過する。得られた固体を、水で、そして酢酸エチルで洗浄し、１Ｍ ＨＣｌに溶解し、凍結乾燥し、Ｅ２を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 9.8, 2.3, 1H), 7.86 (dd, J = 9.9, 2.9, 1H), 7.60 (d, J = 2.9, 1H), 7.53 (d, J = 9.8, 1H), 7.42 (d, J = 9.1, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.94 (d, J = 6.2, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.57 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C22H29F3N5O3Sについての計算値: 500.2, 実測値: 500.2。
実施例Ｅ３： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｂ４のサンプル(７４５mg, ０.１６mmol)を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、３時間撹拌する。溶媒を傾斜し、残渣を水から凍結乾燥し、Ｅ３ａを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C15H26N5O3Sについての計算値: 356.2, 実測値: 356.2。
工程Ｂ： Ｅ３ａのサンプル(１８１.８mg, ０.４６mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.５ml)、Ｅ３ｂ(１１０mg, ０.４６mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２４２μｌ,１.４mmol)で処理し、一夜撹拌する。次いで、該反応物を酢酸エチルと水の層間に分配し、有機物を分離し、１Ｍ ＮａＯＨで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｅ３を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.87 (d, J = 1.5, 1H), 7.62 (d, J = 1.4, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.08 (d, J = 6.5, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.56 (d, J = 9.9, 3H), 1.23 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.62 (m,2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C20H32N5O5Sについての計算値: 454.2, 実測値: 454.2。
実施例Ｅ４： ５−エチル−２−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン
Figure 2010540441
 Ｅ１ａに代わってＥ３ａを用いる以外、Ｅ１ａからＥ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｅ４が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.17 (s, 2H), 7.88 (d, J = 1.4, 1H), 7.63 (d, J = 1.5, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.11 (d, J = 6.6, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.45 (dd, J = 15.2, 7.6, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.33 (ddd, J = 24.9, 12.4, 4.2, 2H), 1.18 (dd, J = 7.6, 7.6, 3H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H32N7O3Sについての計算値: 462.2, 実測値: 462.3。
実施例Ｅ５： ２−((１−(５−メチルピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン
Figure 2010540441
 Ｅ３ａ(１０３mg, ０.２６mmol)、２−ブロモ−５−メチルピリジン(４５.３mg, ０.２６mmol)、Ｐｄ２ｄｂａ３(４.８mg, ０.００５mmol)、xantphos(９.１mg, ０.０１６mmol)、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(７８mg, ０.８１５mmol)およびトルエン(１.５ml)の混合物を、窒素で５分間パージし、油浴中で、１００℃で一夜加熱する。該反応物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルで希釈する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｅ５を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.01 (m, 1H), 7.88 (d, J = 1.4, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.6, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.11 (d, J = 6.6, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.42 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H31N6O3Sについての計算値: 447.2, 実測値: 447.3。
実施例Ｅ６： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｂ４に代わって４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる以外、Ｂ４からＥ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｅ６が製造される。４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、Ａ１ｄに代えて２−フルオロ−５−ブロモピリジンを用いる以外、Ｂ４と類似の方法で製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 2.9, 1H), 7.28 (dd, J = 8.9, 3.0, 1H), 6.68 (d, J = 8.9, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.08 (d, J = 6.5, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.14 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.23 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.61 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H33N4O5Sについての計算値: 453.2, 実測値: 453.3。
実施例Ｅ７： ５−エチル−２−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン
Figure 2010540441
 Ｅ１ａに代わって４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる以外、Ｅ１ａからＥ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｅ７が製造される。４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、Ａ１ｄに代えて２−フルオロ−５−ブロモピリジンを用いる以外、Ｂ４と類似の方法で製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.16 (s, 2H), 7.78 (d, J = 2.9, 1H), 7.28 (dd, J = 8.9, 3.0, 1H), 6.69 (d, J = 9.0, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.11 (d, J = 6.6, 1H), 3.38 (m, 4H), 3.14 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.44 (dd, J = 15.2, 7.6, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.34 (ddd, J = 24.8, 12.4, 4.1, 2H), 1.73 (dd, J = 7.6, 7.6, 3H);
ESIMS m/z (M+H)+ C22H33N6O3Sについての計算値: 461.2, 実測値: 461.3。
実施例Ｅ８： ３−イソプロピル−５−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ジクロロメタン(５ml)中の、Ｅ３ａ(２５６mg, ０.６５mmol)の冷却(氷／水浴)した溶液を、水(５ml)中のＫ２ＣＯ３(２９８mg, ２.２mmol)の溶液で処理する。該溶液を、勢いよく撹拌しながら、ジクロロメタン(２ml)中の臭化シアン(７６.１mg, ０.７２mmol)の溶液で処理し、該反応物を冷所で３時間撹拌する。次いで、相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｅ８ａを得る。これをさらに精製することなく用いる。
ESIMS m/z (M+H)+ C16H25N6O3Sについての計算値: 381.2, 実測値: 381.1。
工程Ｂ： ジオキサン(２ml)中のＥ３ａ(２１５.５mg, ０.５７mmol)の溶液を、Ｎ'−ヒドロキシイソブチルイミドアミド(８６.８mg, ０.８５mmol)およびＺｎＣｌ２(１１５.８mg, ０.８５mmol)で処理し、１００℃で一夜撹拌する。次いで該反応物を酢酸エチルと１Ｍ ＮａＯＨの層間に分配し、有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｅ８を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.88 (d, J = 1.4, 1H), 7.62 (d, J = 1.4, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.11 (d, J = 6.5, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 3.08 (ddd, J = 12.9, 12.9, 2.8, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.43 (ddd, J = 25.2, 12.5, 4.4, 2H), 1.28 (d, J = 7.0, 3H);
ESIMS m/z (M+H)+ C20H32N7O4Sについての計算値: 466.2, 実測値: 466.3。
実施例Ｅ９： ３−イソプロピル−５−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール
Figure 2010540441
 Ｂ４に代わって４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる以外、Ｂ４からＥ８を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｅ９が製造される。４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、Ａ１ｄに代えて２−フルオロ−５−ブロモピリジンを用いる以外、Ｂ４と類似の方法で製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 2.9, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 3.0, 1H), 6.69 (d, J = 8.9, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.13 (d, J = 6.5, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 3.08 (ddd, J = 12.9, 12.9, 2.8, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.34 (ddd, J = 25.1, 12.5, 4.4, 2H), 1.28 (d, J = 7.0, 3H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H33N6O4Sについての計算値: 465.2, 実測値: 465.3。
実施例Ｅ１０： １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｂ４に代わってＢ２を用いる以外、Ｂ４からＥ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｅ１０が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.90 (d, J = 2.9, 1H), 7.14 (dd, J = 9.1, 3.0, 1H), 6.65 (d, J = 9.0, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.77 (d, J = 6.3, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.23 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H33N4O5Sについての計算値: 453.2, 実測値: 453.2。
実施例Ｅ１１： ５−イソプロピル−３−(４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： 水(３ml)中の、Ｅ１ａの塩酸塩(２０２.３mg, ０.５２mmol)およびＫ２ＣＯ３(１４３mg, １.０mmol)の混合物を、氷／水浴温度まで冷却し、ジクロロメタン(３ml)中の臭化シアン(６０.３mg, ０.５７mmol)の溶液で滴下して処理し、冷却しながら２時間撹拌する。次いで、該反応物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｅ１１ａを得る。これをさらに精製することなく用いる。
ESIMS m/z (M+H)+ C17H26N5O3Sについての計算値: 380.2, 実測値: 380.2。
工程Ｂ： エタノール(２ml)中の、Ｅ１１ａ(１５２.４mg, ０.４０mmol)およびヒドロキシルアミン(４９２μＬ, ５０％水溶液, ０.８０mmol)の溶液を、６０℃で、密封容器中、一夜加熱する。該反応物を室温まで冷却し、Ｅ１１ｂのサンプルを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C17H29N6O4Sについての計算値: 413.2, 実測値: 413.2。
工程Ｃ： ジオキサン中の、Ｅ１１ｂ(１３４.２mg, ０.３２mmol)および無水イソ酪酸(５０mg, ０.３２mmol)の溶液を、４００Ｗで、マイクロ波反応器中で、１０分間(〜１２０℃)加熱する。該反応物を室温まで冷却し、蒸発させ、酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウムの層間に分配する。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、１Ｍ ＨＣｌから凍結乾燥し、Ｅ１１を塩酸塩として得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (d, J = 3.0, 1H), 7.16 (dd, J = 9.1, 3.0, 1H), 6.65 (d, J = 9.1, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.80 (d, J = 6.4, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.07 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 12.7, 12.7, 2.7, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.0, 6H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H33N6O4Sについての計算値: 465.2, 実測値: 453.3。
実施例Ｅ１２： ２−((１−(５−フルオロピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン
Figure 2010540441
 ２−ブロモ−５−メチルピリジンに代わって２−ブロモ−５−フルオロピリジンを用い、またxantphosに代わってジシクロヘキシル(２',６'−ジメトキシビフェニル−４−イル)ホスフィンを用いる以外、Ｅ３ａからＥ５を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｅ１２が製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C20H28FN6O3Sについての計算値: 451.2, 実測値: 451.2。
実施例Ｆ１： ３−イソプロピル−５−(４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｂ５ｂに代わってＢ８ａを用いる以外、Ｂ５ｂからＢ５ｃを製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｆ１ａが製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C12H22N3O4Sについての計算値: 304.1, 実測値: 304.1。
工程Ｂ： アセトニトリル(５０ml)中の、Ｆ１ｂ(３.００ｇ, ２３.０mmol)および塩化ベンジル(２.９３ml, ２５.５mmol)の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３(１５.０ｇ, ４６.０mmol)で処理し、該反応混合物を９０℃で２時間加熱し、冷却し、濾過する。溶媒を蒸発させ、粗製の化合物を、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｆ１ｃを得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (dd, J = 0.8, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 5.12 (s, 2H);
ESIMS [M+H]+ C12H11ClNOについての計算値: 220.1, 実測値: 220.1。
工程Ｃ： Ｆ１ｃ(２.６７ｇ, １２.２mmol)、１−メタンスルホニルピペラジン(３ｇ, １８.３mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５４８mg, ２.４mmol)、((２−ジシクロヘキシル)ホスフィノ)ビフェニル(１.７ｇ, ４.８mmol)、ＮａＯｔＢｕ(３.５ｇ, ３６.６mmol)およびトルエン(２０ml)を、密封したフラスコに入れ、Ａｒを３０分間通気することによって脱気する。該混合物を１２０℃で１８時間加熱し、次いで、熱濾過し、粒子を除去する。フィルターケーキを酢酸エチル(１０ml)で、そして水(２０ml)で洗浄し、濾液を合わせて、酢酸エチル(２０ml)で抽出する。有機層を１Ｎ ＨＣｌ(３×２０ml)で抽出し、廃棄する。次いで、酸性の層をＮａＯＨで塩基性にして、酢酸エチル(３×２０ml)で抽出する。残った有機層を合わせて、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、Ｆ１ｄを得る。
ESIMS [M+H]+ C17H22N3O3Sについての計算値: 348.1, 実測値: 348.1。
工程Ｄ： ＥｔＯＨ中のＦ１ｄ(１.３ｇ, ３.８８mmol)の溶液を、Ｐｄ／Ｃ(０.２ｇ, １０％, wet)で処理する。該反応物を、Ｈ２(１気圧)下、１２時間撹拌する。該混合物を濾過し、濃縮し、Ｆ１ｅを得る。これをさらに精製することなく用いる。
ESIMS [M+H]+ C10H16N3O3Sについての計算値: 258.1, 実測値: 258.1。
工程Ｅ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.５ml)中の、Ｆ１ｅ(９７.７mg, ０.３８mmol)およびＦ１ａ(１１５.２mg, ０.３８mmol)の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３(１８５.６mg, ０.５７mmol)で処理し、６０℃で一夜加熱する。該反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、次いでＨＣｌから凍結乾燥し、Ｆ１を塩酸塩として得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.01 (m, 0.5H), 7.92 (d, J = 2.8, 1H), 7.16 (dd, J = 9.1, 3.1, 1H), 6.66 (d, J = 9.1, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.81 (d, J = 6.3, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.0, 3H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H33N6O4Sについての計算値: 465.2, 実測値: 465.3。
実施例Ｇ１： ４−((５−(４−(メチルスルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｂ４ｂ(３０７.５mg, ０.８３mmol)、ホモピペラジン(２４８.２mg, ２.５mmol)、xantphos(２８.７mg, ０.０５０mmol)、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(１１９mg, １.２mmol)およびトルエン(５ml)の混合物に、５分間窒素を通気し、Ｐｄ２ｄｂａ３(１５.１mg, ０.０１７mmol)で処理する。次いで、該反応物を密封し、予め１００℃に加熱した油浴に浸す。該反応物をこの温度で４時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルのカラムで、ジクロロメタン中０〜１０％ メタノールを用いて精製し、Ｇ１ａを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C21H35N4O3についての計算値: 391.3, 実測値: 391.3。
工程Ｂ： ジクロロメタン(０.２５ml)中のＧ１ａ(１３９mg, ３.６mmol)の溶液を、氷／水浴温度まで冷却し、トリエチルアミン(３７.４mg, ０.３７mmol)で、続いて塩化メタンスルホニル(４２.３mg, ０.３７mmol)で処理し、一夜撹拌する。次いで、該反応物を水に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルのカラムで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルを用いて精製し、Ｇ１を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.79 (d, J = 2.9, 1H), 7.49 (d, J = 1.5, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.14 (d, J = 6.5, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 6.3,6.3, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H36N5O5Sについての計算値: 470.2, 実測値: 370.2 (M-Boc+H+)。
実施例Ｇ２： ４−((５−(３−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010540441
 ホモピペラジンに代わってピロリジン−３−オールを用いる以外、Ｂ４ｂからＧ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｇ２が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 1.5, 1H), 7.38 (d, J = 1.5, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.06 (d, J = 6.6, 1H), 3.82 (m, 21H), 3.74 (dd, J = 12.4, 4.4, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (m, 2H);
ESIMS m/z (M-Boc+H)+ C15H25N4O4Sについての計算値: 357.2, 実測値: 357.2。
実施例Ｇ３： ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010540441
 ホモピペラジンに代わって４−(メチルスルホニル)ピペリジンを用いる以外、Ｂ４ｂからＧ１ａを製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｇ３が製造される。
ESIMS m/z (M-tBu+H)+ C16H27N4O3Sについての計算値: 355.2, 実測値: 355.2。
実施例Ｇ４： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｂ４に代わってＧ３を用いる以外、Ｂ４からＥ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｇ４が製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C21H34N4O5Sについての計算値: 454.2, 実測値: 454.2。
実施例Ｈ１： ４−(２−(３−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： 水(２０ml)中の炭酸カリウム(２.７８ｇ, ２０.０mmol)の溶液に、撹拌しながら、Ｈ１ａ(３.０ｇ, １８.３mmol)を加える。該溶液を１０℃まで冷却し、次いで、ジクロロメタン(２０ml)中の臭化シアン(２.１２ｇ, ２０.０mmol)の溶液を、３０分かけて滴下する。該反応物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機層を１Ｎ ＨＣｌ(３０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。生成物をさらに精製することなく用いる。
工程Ｂ： ＥｔＯＨ(１０ml)中の、Ｈ１ｂ(２.６ｇ, １３.７mmol)およびヒドロキシルアミン(１ml, １５.１mmol)の溶液を、密封バイアル中、９０℃で１２時間加熱する。該混合物を真空で濃縮し、Ｈ１ｃを得る。これをさらに精製することなく用いる。
工程Ｃ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.５ml)中の、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピオン酸(１１２mg, ０.４４mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルイミダゾール(７１mg, ０.４４mmol)の溶液を、室温で３０分間撹拌する。Ｈ１ｃ(１０７mg, ０.４８mmol)を加え、管を密封し、１１５℃で１８時間加熱する。該反応混合物を冷却し、酢酸エチル(１０ml)で抽出し、水(２×１０ml)で、次いで塩水(１０ml)で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、マストリガー逆相ＨＰＬＣによって精製し、Ｈ１を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.10 (br.s, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H+Na)+ C19H33N5O5SNaについての計算値: 466.2, 実測値: 466.2。
実施例Ｈ２： ４−(３−(３−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)プロピル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010540441
 １−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピオン酸に代わって４−(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル)酪酸を用いる以外、Ｈ１ａからＨ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｈ２が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (dt, J = 2.4, 13.2 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (m, 1H), 1.34 (s, 2H), 1.11 (m, 2H) ;
ESIMS m/z (M+H+Na)+ C20H35N5O5SNaについての計算値: 480.2, 実測値: 480.3。
実施例Ｈ３： ５−(３−(１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)プロピル)−３−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： テトラヒドロフラン(５ml)中のＨ２(２６１mg, ０.５７mmol)の溶液を、ＨＣｌ(５ml, ジオキサン中４Ｎ)で処理し、室温で１時間撹拌する。該反応物を濃縮し、ジクロロメタン(５ml)に溶解し、真空で濃縮し、微量の酸を除去し、Ｈ３ａを得る。これをさらに精製することなく用いる。
ESIMS m/z (M+H)+ C15H28N5O3Sについての計算値: 358.2, 実測値: 358.2。
工程Ｂ： Ｈ３ａ(５３mg, ０.１５mmol)および２−クロロ−５−エチル−ピリミジン(２２μｌ, ０.１８mmol)を、１,４−ジオキサン(１ml)に溶解する。炭酸セシウム(１２０mg, ０.３７mmol)を加え、管を密封し、１５０℃で２時間加熱する。該反応混合物を冷却し、濾過し、マストリガー逆相ＨＰＬＣによって精製し、Ｈ３を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.27 (s, 2H), 4.70 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 2.93 (dt, J = 2.0, 13.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.58 (m, 1H), 1.37 (m, 3H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H34N7O3Sについての計算値: 464.2, 実測値: 464.2。
実施例Ｈ４： ４−(３−(３−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)プロピル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
Figure 2010540441
 １−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピオン酸に代わってＨ４ｂ(以下のスキームを参照のこと。)を用いる以外、Ｈ１ａからＨ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｈ４が製造される；
ESIMS m/z (M+H)+ C19H34N5O5Sについての計算値: 444.2, 実測値: 480.3。
Figure 2010540441
 市販のＨ４ａ(２０ｇ, ９６mmol)を、乾燥ジメチルアセトアミド(１００ml)に懸濁する。トリエチルアミン(３４ml, ２４０mmol)を加え、得られた混合物を氷／水浴中で冷却する。トルエン中のクロロ蟻酸イソプロピルの溶液(１.０Ｍ, １５０ml)を滴下し、白色の沈殿物が形成する。該懸濁液を室温で１８時間撹拌し、次いで、白色の沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、廃棄する。濾液を真空で濃縮し、Ｈ４ｂを得る。
実施例Ｉ１： ３−イソプロピル−５−(４−(２−(５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)チアゾール−２−イル)エチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： 水(１.５ml)中の炭酸水素ナトリウム(２.８０ｇ, ３３.３mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、Ｉ１ａの塩酸塩(２.００ｇ, １１.１mmol)およびジクロロメタン(２ml)を加える。該混合物を氷／水浴中で冷却し、撹拌する。ジクロロメタン(３ml)中の臭化シアン(１.４２ｇ, １３.４mmol)の溶液を、１時間かけて加える。冷却浴を除き、該反応物を一夜撹拌する。０.３３ｇのＮａ２ＣＯ３を加え、該反応物を塩基性にする。該反応物をジクロロメタン(２０ml)で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。該混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、蒸発させ、Ｉ１ｂを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C9H17N2Oについての計算値: 169.1, 実測値: 169.1。
工程Ｂ： 酢酸エチル(４０ml)中の、Ｉ１ｂ(１.８７ｇ, １１.１mmol)およびＮ'−ヒドロキシイソブチルイミドアミド(１.７０ｇ, １６.７mmol)の溶液を、ＺｎＣｌ２の溶液(１６.７ml, エーテル中１Ｎ)を滴下して処理する。白色の沈殿物を形成する。室温で１５分間撹拌した後、沈殿物がフラスコに固着し、撹拌するのが難しくなった。固体をエーテル(４０ml)で磨砕し、黄色の懸濁液が得られるまで４時間撹拌する。固体を濾過によって集め、エーテル(３０ml)で洗浄し、乾燥し、黄色の固体を得る。これを精製することなく次の工程に用いる。
ESIMS m/z (M+H)+ C13H27N4O2についての計算値: 271.2, 実測値: 271.2。
中間体物質(４２２mg)を、ジオキサン(１０ml)およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(０.５ml)で処理し、１００℃で１時間加熱する。次いで、該反応物を室温まで冷却し、溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｉ１ｃを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C13H24N3O2についての計算値: 254.2, 実測値: 254.2。
工程Ｃ： アセトニトリル(８ml)中のＩ１ｃ(３６８mg, １.４５mmol)の溶液を、ＮａＨ２ＰＯ４(２１８mg, １.８mmol)、Ｎａ２ＨＰＯ４(２５８mg, １.８mmol)、ＴＥＭＰＯ遊離ラジカル(１６mg, ０.１mmol)、ＮａＣｌＯ２(３２８mg, 純度８０％のサンプル, ２.９１mmol)および水(８ml)で処理する。全ての反応剤を溶液とした後、１０％漂白剤(bleach)(２２μｌ, ０.０３mmol)を加え、該反応物を一夜撹拌する。アセトニトリルを真空で除去し、得られた溶液を酢酸エチルで１回抽出し、有機物を廃棄する。水相を濃塩酸で酸性(ｐＨ＜１)にして、酢酸エチルで２回抽出し、廃棄する。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、Ｉ１ｄを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C13H22N3O3についての計算値: 268.2, 実測値: 268.1。
工程Ｄ： ジクロロメタン(４ml)中の、Ｉ１ｅ(２５０mg, １.４mol)およびメタンスルホニルピペラジン(２５８mg, １.６mmol)の溶液を、ＨＯＢｔ水和物(３２８mg, ２.１mmol)で、続いてＥＤＣ(３５６mg, １.９mmol)で処理する。３時間撹拌した後、該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で、１Ｍ ＨＣｌで、そして１Ｍ ＮａＯＨで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｉ２ｆを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C12H24N3O5Sについての計算値: 322.1, 実測値: 322.2。
工程Ｅ： Ｉ１ｆのサンプル(３８８mg, １.２mmol)を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(４ml)で処理し、１時間置く。溶媒を除去し、残渣を、Ｉ１ｄ(２９８mg, １.１mmol)、ＨＡＴＵ(５０２mg, １.３mmol)およびＮ−メチルピロリジノン(４ml)で処理する。次いで、該溶液をトリエチルアミン(０.３９ml, ２.８mmol)で処理し、２時間撹拌する。次いで、該反応物を１Ｍ ＮａＯＨで希釈し、ＮａＣｌで飽和させる。得られた溶液を酢酸エチルで４回抽出し、廃棄する。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、さらに、ＵＶトリガー(UV triggered)ＨＰＬＣで精製し、Ｉ１ｇを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C20H35N6O5Sについての計算値: 471.2, 実測値: 471.1。
工程Ｆ： ｍ−キシレン(３ml)中の、Ｉ１ｇ(３５４mg, ０.７５mmol)およびローソン反応剤(３０４mg, ０.７５mmol)の懸濁液を、予め１４０℃に加熱した油浴に浸し、５分間撹拌する。次いで、該反応物を室温まで冷却し、シリカゲルに負荷し、０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｆ１を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.86 (s, 1H), 4.12, (2, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.99 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 15.3, 7.1, 21H), 1.40 (m, 1H), 1.24 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.0, 6H);
ESIMS m/z (M+H)+ C20H33N6O3S2についての計算値: 469.2, 実測値: 469.1。
実施例Ｊ１： ４−((４−(１−メタンスルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ４−ブロモアニソール(４.５ml, ３６.０mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(５０ml)に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中１.６Ｍ, ２２.０ml, ３５.２mmol)を、撹拌しながら、ゆっくりと加える。該混合物を−７８℃で２時間撹拌する。乾燥テトラヒドロフラン(８０ml)中の、Ｊ１ａ(７.２８ｇ, ３６.５mmol)の溶液を、窒素下で、−７８℃に冷却する。上で調製した有機リチウムの懸濁液を、Ｊ１ａの溶液に、撹拌しながら、カニューレで入れ、２０mlのテトラヒドロフランを用いて濯ぐ。得られた混合物を、−７８℃で３０分間、次いで０℃で１５分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液(６０ml)を添加し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、真空で濃縮し、油状物を得る。残渣を、ヘキサン中１０〜８０％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｊ１ｂを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.99 (br., 2H), 3.81 (s, 3H), 1.96 (br, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.49 (s, 9H);
質量スペクトルは得られなかった。
工程Ｂ： ジクロロメタン(１２０ml)中のＪ１ｂ(６.２９ｇ, ２０mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(２０ml)を撹拌しながらゆっくりと加える。得られた溶液を室温で３時間撹拌する。濃縮し、ジクロロメタン(５０ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｊ１ｃを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.93 (m, 1H), 3.82 (s, 5H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (m, 2H);
ESIMS C12H16NOについての計算値 (M+H+) 190.1, 実測値 190.0。
工程Ｃ： ジクロロメタン(８０ml)中のＪ１ｃ(３.４１ｇ, １８mmol)の溶液に、トリエチルアミン(４.５ml, ３２.０mmol)を一度に加える。得られた混合物を氷／水浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル(１.７５ml, ２２.５mmol)を、撹拌しながら、５分かけて滴下する。得られた溶液を室温で３０分間撹拌する。該反応混合物を水(４０ml)に加え、ジクロロメタン(２×４０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｊ１ｄを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.98 (m, 1H), 3.96 (q, J = 3.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.64 (m, 2H);
ESIMS C13H18NO3Sについての計算値 (M+H+) 268.1, 実測値 268.1。
工程Ｄ： ジクロロメタン(１００ml)中のＪ１ｄ(３.７１ｇ, １３.９mmol)の溶液を、三臭化ホウ素(５.０ml, ５１.９mmol)でゆっくりと処理し、室温で３時間撹拌する。該混合物を砕いた氷の上に注ぎ、氷が溶けた後、それをジクロロメタンで抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、水で、そして飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｊ１ｅを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.97 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.95 (q, J = 3.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.63 (m, 2H);
ESIMS C12H16NO3Sについての計算値 (M+H+) 254.1, 実測値 254.1。
工程Ｅ： アセトニトリル(３ml)中のＪ１ｅ(０.１２ｇ, ０.４７mmol)の溶液を、Ａ１ｃ(０.１６ｇ, ０.５７mmol)で、続いて粉末状炭酸セシウム(０.２０ｇ, ０.６mmol)で処理し、６０℃で５時間撹拌する。冷却し、濾過し、マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｊ１を得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.97 (m, 1H), 4.92 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 4.19 (br, 2H), 3.95 (dd, J = 2.6, 5.9 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 1.0, 13.4 Hz, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H);
ESIMS C22H33N2O5Sについての計算値 (M+H+) 437.2, 実測値 437.1。
工程Ｅにおいて中間体Ａ１ｃに代わって適切なメタンスルホネートを用い、かつ／または、４−ブロモアニソールに代わって３−ブロモアニソールを用いる以外、Ｊ１ａからＪ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、下記の実施例が製造される。
Figure 2010540441
Figure 2010540441
実施例Ｊ１０： ４−((４−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
Figure 2010540441
 エタノール(１０ml)および酢酸エチル(２ml)中の、Ｊ１(０.１８ｇ, ０.４mmol)の溶液を、パラジウム(0)／炭(５％, ０.１２ｇ)で処理する。該混合物を、１atmの水素下、１８時間撹拌する。濾過し、濃縮し、マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｊ１０を得る。
1H NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.95 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 4.16 (br, 2H), 3.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 2.61 (tt, J = 3.6, 12.1 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.22 (m, 2H);
ESIMS C22H35N2O5Sについての計算値 (M+H+) 439.2, 実測値 439.2。
中間体Ｊ１に代わってオレフィンを用いる以外、Ｊ１からＪ１０を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、あるいは、Ｊ１ｃに代わって、４−(４−メトキシフェニル)ピペリジンまたは４−(３−メトキシフェニル)ピペリジンを用いる以外、Ｊ１ａからＪ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、下記の実施例が製造される。
Figure 2010540441
Figure 2010540441
Figure 2010540441
Figure 2010540441
Figure 2010540441
実施例Ｊ３０： ２−(４−((２−ブロモ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロピリミジン
Figure 2010540441
 この物質は、Ｊ１ｃに代えて４−(４−メトキシフェニル)ピペリジンからＪ２８を、Ｊ１について概略したスキームに従って大量に製造し、工程Ｄにおいて臭素化副生成物を得た際に製造される。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, 2H, J = 0.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.61 (m, 2H), 3.91 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.65 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.59 (tt, 1H, J = 3.5, 12.0 Hz), 2.07 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.27 (m, 2H).
ESIMS C22H29BrFN4O3Sについての計算値 (M+H+) 527.1, 実測値 527.1。
実施例Ｋ１： １−メチルシクロプロピル ４−メトキシ−４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｎ−メチルピロリジノン(１０ml)中の、Ｋ１ａ(２.２２ｇ, １０.４mmol)および２−ブロモ−５−ヒドロキシピラジン(２ｇ, １１.４mmol)の溶液を、Ｋ２ＣＯ３(２.３７ｇ, １７.１mmol)で処理し、８０℃で一夜加熱する。室温まで冷却した後、該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルによって、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｋ１ｂを得る。
ESIMS m/z (M+H+) C15H23BrN3O4についての計算値: 388.1, 実測値: 388.2。
工程Ｂ： ４−((６−クロロピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルに代わってＫ１ｂを用いる以外、４−((６−クロロピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルからＢ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｋ１ｃが製造される。
ESIMS m/z (M+H+) C20H34N5O6Sについての計算値: 472.2, 実測値: 472.2。
工程Ｃ： Ｂ４に代わってＫ１ｃを用いる以外、Ｂ４からＥ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｋ１ｄが製造される。
ESIMS m/z (M+H+) C20H32N5O6Sについての計算値: 470.2, 実測値: 470.2。
工程Ｄ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、Ｋ１ｄ(７５mg, ０.１６mmol)の溶液を、硫酸ジメチル(８０mg, ０.６３mmol)で、続いてＮａＨ(３０mg, １.２５mmol)で処理する。室温で１時間撹拌した後、該反応物を水で、そして酢酸エチルで処理する。有機物を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルによって、ヘキサン中５０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｋ１を得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 0.87 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS C21H34N5O6Sについての計算値 (M+H+) 484.2, 実測値 484.1。
実施例Ｋ２： １−メチルシクロプロピル ４−ヒドロキシ−４−((６−(４−(イソブチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｎ−メチルピロリジノン(１５ml)中の、Ｋ２ａ(２.０ｇ, １１.５mmol)および臭化ベンジル(２.３６ｇ, １３.８mmol)の溶液を、Ｋ２ＣＯ３(２.３８ｇ, １７.２mmol)で処理し、６０℃で一夜撹拌する。該反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出する。次いで、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｋ２ｂを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (m, 6H), 7.15 (dd, J = 3.2, 8.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C12H11BrNOについての計算値: 264.0, 実測値: 264.0。
工程Ｂ： 丸底フラスコに、Ｋ２ｂ(２.５５ｇ, ９.６５mmol)、Ｐｄ２ｄｂａ３(１７７mg, ０.１９mmol)、xantphos(３３５mg, ０.５８mmol)およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.１６ｇ, １１.６mmol)を入れ、続いて乾燥トルエン(３０ml)を入れる。フラスコに乾燥窒素を通気し、ＮａＯｔＢｕ(１.３９ｇ, １４.５mmol)で処理し、密封し、予め１００℃に加熱した油浴に浸し、２時間撹拌する。次いで、該反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出する。次いで、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｋ２ｃを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C21H28N3O3についての計算値: 370.2, 実測値: 370.1。
工程Ｃ： １：１ ＴＦＡ／ジクロロメタン(１０ml)中の、Ｋ２ｃ(９７０mg, ２.２mmol)の溶液を、１時間置いて、溶媒を除去する。得られた残渣を、酢酸エチルと、１Ｍ ＨＣｌの層間に分配する。水相を集め、有機物を１Ｍ ＨＣｌで１回以上抽出して廃棄する。合わせた水性抽出物を固体のＮａ２ＣＯ３で塩基性にして、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ジクロロメタン(１０ml)に溶解し、トリエチルアミン(３３７mg, ３.３３mmol)で、続いて塩化イソブタンスルホニル(４５２mg, ２.８９mmol)で処理する。３０分間撹拌した後、該反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｋ２ｄを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.22 (dd, J = 3.2, 9.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 2.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
ESIMS m/z (M+H)+ C20H28N3O3Sについての計算値: 390.2, 実測値: 390.2。
工程Ｄ： エタノール(１０ml)中の、Ｋ２ｄ(０.８０ｇ, ２.０mmol)の溶液を、Ｐｄ(ＯＨ)２(５０mg)で処理し、一夜水素化する。触媒をセライト(登録商標)で濾過することによって除き、１００mgの１０％ Ｐｄ／Ｃと共に、一夜水素化する。触媒をセライト(登録商標)で濾過することによって除き、溶媒を除去する。得られた物質をヘキサン中でスラリーにして、集め、乾燥し、Ｋ２ｅを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C13H22N3O3Sについての計算値: 300.1, 実測値: 300.1。
工程Ｅ： Ｎ−メチルピロリジノン(２ml)中の、Ｋ２ｅ(７５mg, ０.２５mmol)およびＫ１ａ(６４mg, ０.３０mmol)の溶液を、Ｋ２ＣＯ３(５２mg, ０.３８mmol)で処理し、８０℃で一夜撹拌する。次いで、該反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配し、水で１回以上抽出する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ジクロロメタン(２ml)に溶解し、ＴＦＡ(２ml)で処理する。１時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、Ｅ３ｂ(５９mg, ０.２５mmol)および過剰のトリエチルアミンで処理し、一夜撹拌する。次いで、該反応物を酢酸エチルと水の層間に分配し、水で１回以上抽出する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｋ２を得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.1, 9.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.77 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (m, 1 H), 2.12 (s, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.55 (m, 3H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.87 (m, 2H), 0.63 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C24H38N4O6Sについての計算値: 510.3, 実測値: 511.5。
実施例Ｋ３： (＋／−)−(ｃｉｓ)−１−メチルシクロプロピル ３−ヒドロキシ−４−((６−(４−(イソブチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： １重量％のＴＦＡ(１５０ml)を含むＥｔＯＨ中の、Ｋ３ａ(４２０mg, １.４mmol)(Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2629)の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ装置中、５０気圧のＨ２で、７０℃で水素化する。次いで溶媒を除去し、残渣をトルエンで２回共沸し、ジクロロメタン(１０ml)に溶解し、Ｅ３ｂ(３４２mg, １.４mmol)、過剰量のトリエチルアミンおよび少量のＤＭＡＰの結晶で処理する。該反応物を一夜撹拌し、酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウムの層間に分配し、飽和水性炭酸ナトリウムで２回抽出する。次いで、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｋ３ｂを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C15H24NO6についての計算値: 314.2, 実測値: 314.1。
工程Ｂ： ＭｅＯＨ中のＫ３ｂ(３３３mg, １.１mmol)の溶液を、Ｍｇ(ＯＭｅ)２の溶液(５.６ml, ０.５７Ｍ溶液, ３.２mmol)で処理し、１時間撹拌する。次いで、過剰量の予め洗浄したAmberlite IR-120 H+ 樹脂で、該反応物をクエンチし、濾過する。溶媒を除去し、Ｋ３ｃを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C11H20NO4についての計算値: 230.1, 実測値: 230.1。
工程Ｃ： ジクロロメタン(０.５ml)中の、ＤＩＡＤ(８８mg, ０.２２mmol)の溶液を、氷浴中で冷却し、ジクロロメタン(１ml)中のＰＰｈ３(１１４mg, ０.４４mmol)の溶液で処理する。該溶液を１５分間撹拌し、ジクロロメタン(１.５ml)中の、Ｋ３ｃ(５０mg, ０.２２mmol)およびＫ２ｄ(６５mg, ０.２２mmol)の溶液で処理する。該反応物を密封し、５０℃で一夜加熱する。該反応物を室温まで冷却し、シリカゲルのカラムに負荷し、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製する。生成物のフラクションを酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌの層間に分配する。水相を集め、有機物を１Ｍ ＨＣｌで１回以上抽出して廃棄する。合わせた水性抽出物を固体のＮａ２ＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｋ３を得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.93 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 3.1, 9.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 7.6, 9.1 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 6.0, 9.1 Hz, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.88 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C24H39N4O6Sについての計算値: 511.3, 実測値: 511.4。
実施例Ｋ４： (＋／−)−(ｃｉｓ)−１−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(イソブチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)中の、Ｋ３(２５mg, ０.２２mmol)の溶液を、過剰量(〜１００μｌ)の硫酸ジメチルおよび過剰量(〜４０mg)のＮａＨで処理する。該反応物を１時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈する。有機物を分離し、水で１回以上洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｋ４を得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.93 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.53 (m, 0.5H), 4.28 (m, 1H), 4.00 (m, 1.5 H), 3.78 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.75 (m, 7H), 2.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.87 (m, 2H), 0.61 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C25H41N4O6Sについての計算値: 525.3, 実測値: 525.2。
実施例Ｋ５： (＋／−)−(ｔｒａｎｓ)−１−メチルシクロプロピル ３−ヒドロキシ−４−((６−(４−(イソブチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｋ３ａに代わってＫ３ａのｔｒａｎｓ−異性体(Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2629)を用いる以外、Ｋ３ａからＫ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｋ５が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.17 (m, 3H), 4.05 (m, 2H), 3.56 (m, 5 H), 3.37 (m, 4H), 2.77 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.87 (m, 2H), 0.61 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C24H39N4O6Sについての計算値: 511.3, 実測値: 511.4。
実施例Ｌ１： １−メチルシクロプロピル ４−((６−ホルミル−５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２.２ml)中の、Ｅ３(１０９mg, ０.２４mmol)の溶液を、ＰＯＣｌ３(１６５mg, １.１mmol)で処理し、７０℃で２時間加熱する。次いで、該反応物を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。有機物を水で２回以上抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルによって、ヘキサン中５０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｌ１を得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 9.93 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.27 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS C21H32N5O6Sについての計算値 (M+H+) 482.2, 実測値 482.1。
実施例Ｌ２： １−メチルシクロプロピル ４−((６−クロロ−５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 反応条件としてＮＣＳを５０℃でジクロロエタン中で一夜用いる以外、Ｅ３からＬ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｋ５が製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C20H31ClN5O5Sについての計算値: 488.2, 実測値: 487.7。
実施例Ｍ１： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−メトキシ−３−オキソプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｅ３ａに代わってＢ１２ａを用いる以外、Ｅ３ａからＥ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ１ａが製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C15H22BrN3O3についての計算値: 371.2, 実測値: 371.1。
工程Ｂ： ４−((６−クロロピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルに代わってＭ１ａを用い、かつ、１−(メチルスルホニル)ピペラジンに代わってピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを用いる以外、４−((６−クロロピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルからＢ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ１ｂが製造される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.06 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C27H36N5O5についての計算値: 510.3, 実測値: 510.0。
工程Ｃ： エタノール(５ml)中の、Ｍ１ｂ(４９４mg, ０.９６９mmol)および１０％ Ｐｄ／Ｃ(４５mg)の混合物を、Ｈ２(ｇ)で３０分間パージし、次いで、室温で、１気圧のＨ２下で、一夜撹拌する。次いで、粗製の反応物をセライト(登録商標)のパッドで濾過し、Ｍ１ｃが、純度９５％で得られる。
ESIMS m/z (M+H)+ C19H30N5O3についての計算値: 376.2, 実測値: 376.0。
工程Ｄ： ジクロロメタン(１ml)中のＭ１ｃ(１００mg, ０.２６６mmol)の溶液を、トリエチルアミン(７４.２ml, ０.５３３mmol)で、続いて３−(クロロスルホニル)プロパン酸メチル(５０mg, ０.２７mmol)で処理し、室温で４時間撹拌する。次いで、粗製の反応物を濃縮し、質量分離(mass-directed)ＨＰＬＣによって直接精製し、Ｍ１を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.28 (t, J = 7.3 H, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C23H36N5O7Sについての計算値: 526.2, 実測値: 526.2。
３−(クロロスルホニル)プロパン酸メチルに代わって市販の塩化スルホニルを用いる(Ｍ５の場合はさらにＭ１ａに代わってＢ４ｂを用いる)以外、Ｅ１２ａからＭ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、下記の実施例が製造される。
Figure 2010540441
Figure 2010540441










Figure 2010540441
Figure 2010540441
実施例Ｍ１３： ３−(４−(５−((１−((１−メチルシクロプロポキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イルスルホニル)プロパン酸
Figure 2010540441
 テトラヒドロフラン(１ml)および水(０.２５ml)中の、Ｍ１(１８.８mg, ０.０３５mmol)の溶液を、ＬｉＯＨ(３mg)で処理し、一夜撹拌する。次いで、粗製の反応物を濃縮し、質量分離ＨＰＬＣによって直接精製し、Ｍ１３を得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C22H34N5O7Sについての計算値: 512.2, 実測値: 512.3。
実施例Ｍ１４： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 テトラヒドロフラン中２ＭのＬｉＢＨ４(１ml)中の、Ｍ１(１８.８mg, ０.０３５mmol)の溶液を、５０℃に加熱し、一夜撹拌する。次いで、粗製の反応物を濃縮し、質量分離ＨＰＬＣによって直接精製し、Ｍ１４を得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C22H36N5O6Sについての計算値: 498.2, 実測値: 498.3。
実施例Ｍ１５： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(４−ヒドロキシフェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 エタノール(２ml)中の、Ｍ３(４４.５mg, ０.０７１mmol)の溶液を、５％ Ｐｄ／Ｃ(１０mg)で処理し、大気圧下で、一夜水素化する。触媒をセライト(登録商標)で濾過することによって除き、該反応物を濃縮し、質量分離ＨＰＬＣによって直接精製し、Ｍ１５を得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C25H33N5O6Sについての計算値: 531.2, 実測値: 531.7。
実施例Ｍ１６： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−シアノプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.５ml)中の、Ｍ６(１９mg, ０.０３７mmol)の溶液を、ＫＣＮ(３.６mg, ０.０５５mmol)で、そして炭酸セシウム(２４mg, ０.０７７mmol)で処理し、８０℃で１.５時間加熱する。次いで、該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回、そしてジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルによって、ヘキサン中５０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ１６を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.28-3.95 (m, 2H), 4.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53-3.50 (m, 4H), 3.44-3.42 (m, 4H), 3.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (br t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.30-1.17 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C23H35N6O5Sについての計算値: 507.2, 実測値: 507.2。
実施例Ｍ１７： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 イソプロパノール(０.１ml)および水(０.３ml)中の、Ｍ１６(１２mg, ０.０２４mmol)の溶液を、ＺｎＢｒ２(２７mg, ０.１２mmol)およびＮａＮ３(７.７mg, ０.１２mmol)で処理し、１５０℃で一夜加熱する。該反応物をシリンジフィルターで濾過し、質量分離ＨＰＬＣによって直接精製し、Ｍ１７を得る。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.16-3.89 (m, 2H), 4.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49-3.46 (m, 4H), 3.35-3.32 (m, 4H), 3.12-3.04 (m, 4H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.22-1.12 (m, 2H), 0.81-0.78 (m, 2H), 0.60-0.57 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C23H36N9O5Sについての計算値: 550.3, 実測値: 550.3。
実施例Ｍ１８： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−アミノプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ml)中の、Ｍ６(１１３mg, ０.２２mmol)の溶液を、ＮａＮ３(４２.７mg, ０.６７mmol)で処理し、９０℃で一夜加熱する。該反応物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルの層間に分配する。有機物を水で２回以上抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルによって、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、中間体のアジドを得る。これをエタノール(１ml)に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ(２０mg)で処理し、室温で一夜水素化する。触媒をセライト(登録商標)で濾過することによって除き、該反応物を濃縮し、質量分離ＨＰＬＣによって直接精製し、Ｍ１８を得る。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 13.0, 12.0 Hz, 2H), 1.98 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C22H37N6O5Sについての計算値: 497.3, 実測値: 497.6。
実施例Ｍ１９： ４−((５−(４−(３−アセトキシプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010540441
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)中の、Ｍ５(１５４mg, ０.３０mmol)の溶液を、酢酸ナトリウム(７３mg, ０.８９mmol)およびヨウ化ナトリウム(４５mg, ０.３０mmol)で処理し、１２０℃で一夜加熱する。該反応物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルの層間に分配する。有機物を水で２回以上抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルによって、ジクロロメタン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ１９を得る。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.14 (m, 2H), 4.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (m, 2H);
ESIMS m/z (M-Boc+H)+ C19H32N5O5Sについての計算値: 442.2, 実測値: 442.3。
実施例Ｍ２０： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−メトキシプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 メタノール(１ml)中の、Ｍ６(２６mg, ０.０４９mmol)の溶液を、メタノール中０.５Ｍのナトリウム メトキシドの溶液(０.２ml, ０.１mmol)で処理し、６５℃で一夜、９５℃で１０時間加熱する。該反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去し、粗製の残渣を、シリカゲルによって、ヘキサン中０〜８０％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ２０を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (m, 6H), 3.42 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.74 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C23H37N5O6Sについての計算値: 511.3, 実測値: 512.2。
実施例Ｍ２１： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 テトラヒドロフラン(１ml)中の、Ｍ６(５３mg, ０.１０mmol)の溶液を、２−メチルイミダゾール(８.５mg, ０.１０mmol)で処理し、６５℃で一夜加熱する。該反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去し、粗製の残渣を質量分離ＨＰＬＣによって直接精製し、Ｍ２１を得る。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C26H40N7O5Sについての計算値: 562.3, 実測値: 562.5。
適切なアミン求核剤を用いて、Ｍ２１における手順を行うことによって、下記の実施例が得られる。
Figure 2010540441
Figure 2010540441
実施例Ｍ２６： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(ビニルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 テトラヒドロフラン(４ml)中の、Ｍ１ｃ(３０８mg, ０.８２mmol)の溶液を、氷／水浴中で冷却し、トリエチルアミン(２９９mg, ３.０mmol)で処理し、続いて塩化 ２−クロロエタンスルホニル(４０１mg, ２.５mmol)を、１０分かけて加える。該反応物を１時間撹拌し、次いで蒸発させ、水と酢酸エチルの層間に分配する。有機物を水で２回以上抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルによって、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ２６を得る。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.91 (d, J = 2.9Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.81 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 3.08 (ddd, J = 13.1, 2.8, 2.8 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.28 (m, 6H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H32N5O5Sについての計算値: 466.2, 実測値: 466.2。
実施例Ｍ２７： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−エトキシエチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｍ６に代わってＭ２６を用いる以外、Ｍ６からＭ２０を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ２７が製造される。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (m, 6H), 3.43 (m, 4H), 3.24 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 12.3, 12.0 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C23H38N5O6Sについての計算値: 512.3, 実測値: 512.6。
実施例Ｍ２８： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(ピペリジン−１−イル)エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 エタノール(０.５ml)中の、Ｍ２６(２７mg, ０.０５８mmol)の溶液を、ピペリジン(１３.３mg, ０.１２mmol)で処理し、室温で一夜撹拌する。該反応物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈し、質量分離ＨＰＬＣによって直接精製し、Ｍ２７を得る。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.49 (m, 8H), 3.42 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 1.93 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.24 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C26H43N6O5Sについての計算値: 551.3, 実測値: 551.3。
ピペリジンに代わって市販のアミンを用いる以外、Ｍ２６からＭ２８を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、下記の実施例が製造される。
Figure 2010540441
実施例Ｍ３３： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−((１−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： 酢酸(５０ml)中の、Ｍ３３ａ(５.０ｇ, ３３mmol)の溶液を、３０％の水性過酸化水素(７.９２ｇの溶液, ７０mmol)で処理し、１００℃で１時間撹拌する。溶媒を除去し、該反応物をトルエンと共に３回共沸する。
テトラヒドロフラン(４０ml)中のＭ３３ａのサンプル(４ｇ, ２２mmol)を、氷／水浴中で冷却し、ヘキサン中のＢｕＬｉ(１３.２ml, ２Ｍ溶液, ２６mmol)で処理し、２０分間撹拌する。得られた黄色の溶液を、パラホルムアルデヒド(１.６５ｇ, ５５mmol)で処理し、１時間撹拌する。次いで、該反応物を、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、セライト(登録商標)のパッドで、酢酸エチルを用いて濾過する。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ３３ｂを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 3.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.07 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C10H13O3Sについての計算値: 213.1, 実測値: 213.0。
工程Ｂ： ジクロロメタン(４０ml)中の、Ｍ３３ｂ(４.２ｇ, ２０mmol)の溶液を、トリエチルアミン(３.０ｇの溶液, ３０mmol)で処理し、氷／水浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル(２.９５ｇ, ２６mmol)で処理する。該溶液を一夜撹拌し、室温にする。次いで、該反応物を１Ｍの水性ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ジエチルエーテルで磨砕し、Ｍ３３ｃを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.21 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C11H15O5S2についての計算値: 291.0, 実測値: 291.0。
工程Ｃ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３０ml)中の、Ｍ３３ｃ(３ｇ, １０mmol)の溶液を、チオ酢酸カリウム(１.３ｇ, １１mmol)および水(２０ml)で処理し、６０℃で一夜撹拌する。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出する。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ３３ｄを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.26 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.02 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C12H15O3S2についての計算値: 271.1, 実測値: 271.0。
工程Ｄ： アセトニトリル(２.１ml)および２Ｍ ＨＣｌ(４１９μｌ, ０.８４mmol)の冷却(氷／水浴)した溶液を、ＮＣＳ(８３８mg, ６.２７mmol)で処理し、５分間撹拌し、アセトニトリル(４１９μＬ)中のＭ３３ｄ(３５８mg, １.６mmol)の溶液を滴下して処理する。３０分間撹拌した後、該反応物をジエチルエーテルで希釈し、塩水で、水で、そして飽和チオ硫酸ナトリウムで抽出する。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、Ｍ３３ｅを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C10H12ClO4S2についての計算値: 295.0, 実測値: 294.9。
工程Ｅ： ジクロロメタン(５ml)中のＭ１ｃ(５２４mg, １.４mmol)およびトリエチルアミン(２８２mg, ２.８mmol)の冷却(氷／水浴)した溶液を、ジクロロメタン(３ml)中のＭ３３ｅの溶液(最終工程の粗製の物質の溶液)で処理する。２時間撹拌した後、該反応物を蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ３３ｆを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C29H40N5O7S2についての計算値: 634.2, 実測値: 634.2。
工程Ｆ： テトラヒドロフラン中２Ｍ ジメチルアミン(２ml, ４mmol)中の、Ｍ３３ｆ(１５７mg, ０.２５mmol)の溶液を、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２８mg, ０.２５mmol)で処理し、１時間撹拌する。該反応物を蒸発させ、メタノールで希釈し、質量分離ＨＰＬＣによって直接精製し、Ｍ３３を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.74 (dd, J = 12.4, 12.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 0.86 (m, 4H);
ESIMS C25H41N6O5Sについての計算値 [M+H]+ 537.3, 実測値 537.4。
工程Ｆにおいて、適切なアミン求核剤を用いて、Ｍ３３における手順を行うことによって、下記の実施例が得られる。
Figure 2010540441
実施例Ｍ３６： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−((１−アミノシクロプロピル)メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 エタノール(１ml)および酢酸(０.１ml)中の、Ｍ３４(２９mg, ０.０４８mmol)の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ(Degussaタイプ)で処理し、室温で２時間水素化する。雰囲気を窒素に交換し、触媒をセライト(登録商標)で濾過することによって除く。粗製の物質をメタノールで希釈し、質量分離ＨＰＬＣによって直接精製し、Ｍ３６を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.74 (dd, J = 12.4, 12.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 0.86 (m, 4H);
ESIMS C23H37N6O5Sについての計算値 [M+H]+ 509.3, 実測値 509.5。
実施例Ｍ３７： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−((１−(ベンジルオキシ)シクロプロピル)メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 ベンジルアルコール(１ml)中の、Ｍ３３ｆ(１４７mg, ０.２３mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(１２mg, ０.５mmol)で処理し、２４時間撹拌する。該反応物を質量分離ＨＰＬＣによって直接精製し、Ｍ３７を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.46 (m, 8H), 3.31 (s, 2H), 2.75 (dd, J = 12.3, 12.3 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.87 (m, 4H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS C30H42N5O6Sについての計算値 [M+H]+ 600.3, 実測値 600.5。
実施例Ｍ３８： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−((１−ヒドロキシシクロプロピル)メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 テトラヒドロフラン(０.５ml)中の、Ｍ３３ｆ(１１.６mg, ０.０１８mmol)の溶液を、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２mg, ０.０２mmol)で処理し、５分間撹拌する。次いで、該反応物を、水(５０μｌ)およびトリメチルホスフィン(９μｌ, テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液, ０.００９mmol)で処理し、４５℃で一夜撹拌する。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、質量分離ＨＰＬＣによって精製し、Ｍ３８を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.51 (m, 8H), 3.21 (s, 2H), 2.75 (dd, J = 12.4, 12.4 Hz, 2H), 2.34 (bs, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.86 (m, 4H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS C23H36N5O6Sについての計算値 [M+H]+ 510.2, 実測値 510.4。
実施例Ｍ３９： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−ヒドロキシエチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ３−(クロロスルホニル)プロパン酸メチルに代わって２−(クロロスルホニル)酢酸ベンジルを用いる以外、Ｍ１ｃからＭ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ３９ａが製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C28H38N5O7Sについての計算値: 588.3, 実測値: 588.2。
工程Ｂ： メタノール(３ml)中の、Ｍ３９ａ(２０mg, ０.０３４mmol)の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム(１３mg, ０.３４mmol)で処理し、８０℃で２時間加熱する。該混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｍ３９を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 0.65 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H34N5O6Sについての計算値: 484.2, 実測値: 484.2。
実施例Ｍ４０： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ジメチルホルムアミド(２ml)中の、Ｍ３９ａ(４０mg, ０.０６８mmol)の溶液を、炭酸カリウム(５０mg, ０.３６mmol)およびヨウ化メチル(４６mg, ０.３２mmol)で処理し、６０℃で２時間加熱する。次いで、該反応物を、酢酸エチルと水の層間に分配する。有機物を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗製の物質を次の工程に用いる。
ESIMS m/z (M+H)+ C30H42N5O7Sについての計算値: 616.3, 実測値: 616.3。
Ｍ３９ａに代わってＭ４０ａを用いる以外、Ｍ３９ａからＭ３９を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ４０が製造される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.40 (m, 6H), 1.27 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 0.64 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C23H38N5O6Sについての計算値: 512.3, 実測値: 512.2。
実施例Ｍ４１： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−((３−メチルオキセタン−３−イル)メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： エタノール(２５ml)中の、Ｍ４１ａ(１.０１ｇ, ３.９mmol)の溶液を、チオシアン酸カリウム(７６７mg, ７.９mmol)で処理し、一夜還流しながら撹拌する。次いで溶媒を除去し、Ｍ４１ｂを得る。これを粗製のまま用いる。
ESIMS m/z (M+H)+ C6H10NOSについての計算値: 144.1, 実測値: 144.0。
工程Ｂ： 水(５ml)中のＭ４１ｂ(工程Ａの粗製の物質)の懸濁液を、氷／水浴中で冷却し、塩素ガスをゆっくりと流しながら、３０分間処理する。次いで、該反応物をジエチルエーテルで抽出し、有機物を、飽和重硫酸ナトリウム水溶液で、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。次いで、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｍ４１ｂを得る。粗製の物質を次の反応に用いる。
ESIMS m/z (M+H)+ C5H10ClO3Sについての計算値: 185.0, 実測値: 185.0。
工程Ｃ： ３−(クロロスルホニル)プロパン酸メチルに代わってＭ４１ｃを用いる以外、Ｍ１ｃからＭ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ４１が製造される。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.08 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.74 (dd, J = 12.4, 12.4 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS C24H38N5O6Sについての計算値 [M+H]+ 524.3, 実測値 524.2。
実施例Ｍ４２： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(７.２ml)中の、Ｍ４２ａ(２ｇ, １２mmol)の溶液を、チオシアン酸カリウム(１.７５ｇ, １８mmol)で処理し、１４０℃で４時間撹拌する。該反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルと水の層間に分配する。水相をジエチルエーテルで１回以上抽出して廃棄する。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、クーゲルロール装置で蒸留し、Ｍ４２ｂを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C6H12NOSについての計算値: 146.1, 実測値: 146.1。
工程Ｂ： ピリジン(１０ml)中の、Ｍ４２ｂ(１.５４ｇ, １０.６mmol)の溶液を、氷／水浴中で冷却し、無水酢酸(１０ml)で処理する。該反応物を一夜撹拌し、その間に氷浴は融解する。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチルと水の層間に分配する。有機物を、１Ｍ ＨＣｌで２回、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。次いで、有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｍ４２ｃを得る。粗製の物質を次の反応に用いた。
ESIMS m/z (M+H)+ C8H14NO2Sについての計算値: 188.1, 実測値: 188.1。
工程Ｃ： Ｍ４１ｂに代わってＭ４２ｃを用いる以外、Ｍ４１ｂからＭ４１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ４２が得られる。
1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.50 (m, 5H), 3.37 (m, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.73 (dd, J = 12.4, 12.3 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C26H42N5O7Sについての計算値: 568.3 , 実測値: 568.4。
実施例Ｍ４３： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
工程Ａ： テトラヒドロフラン(１.５ml)中の、Ｍ４２(４８mg, ０.０８５mmol)の溶液を、水酸化リチウム(７mg, ０.１７mmol)で処理し、１日間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ４３を得る。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 2.87 (s, 2H), 2.76 (dd, J = 12.2, 11.6 Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.14 (s, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C24H40N5O6Sについての計算値: 526.3, 実測値: 526.2。
実施例Ｍ４４： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−アセトキシ−３−メチルブチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ジクロロメタン(４９ml)中の、Ｍ４４ａ(１.４８ｇ, ８.９mmol)の溶液を、氷／水浴中で冷却し、ピリジン(９１３mg, １２mmol)および塩化アセチル(８６８mg, １１mmol)で処理し、該反応物を一夜撹拌し、その間に氷浴は融解する。次いで、該反応物を水でクエンチする。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣を、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ４４ｂを得る。満足のいくＥＳＩＭＳは得られなかった。
工程Ｂ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)中の、Ｍ４４ｂ(７５０mg, ３.６mmol)の溶液を、氷／水浴中で冷却し、チオ酢酸カリウム(４１０mg, ３.６mmol)で処理する。該反応物を一夜撹拌し、酢酸エチルと水の層間に分配する。有機物を水で１回以上抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｍ４４ｃを得る。粗製の物質を次の工程に用いる。
ESIMS m/z (M+Na)+ C9H16NaO3Sについての計算値: 227.1, 実測値: 227.0。
工程Ｃ： Ｍ３２ｄに代わってＭ４４ｃを用いる以外、Ｍ３２ｄからＭ３２を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ４４が製造される。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 13.2, 12.6 Hz, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.25 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS C24H38N5O5Sについての計算値 [M-OAc]+ 508.3, 実測値 508.4。
実施例Ｍ４５： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 メタノール(３.９ml)中の、Ｍ４４(１９９mg, ０.３５mmol)の溶液を、ＮａＯＭｅ(１.１ml, ６.４Ｍ溶液, ７mmol)で処理し、２.５時間撹拌する。該反応物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、溶媒を除去する。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣を、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ４５を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 12.9, 12.7 Hz, 2H), 1.92-2.01 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.27 (m, 8H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS C24H40N5O6Sについての計算値 [M+H]+ 526.3, 実測値 526.2。
実施例Ｍ４６： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(１−アセトキシシクロプロピル)エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ジエチルエーテル(４０ml)中の、Ｍ４６ａ(１.９９ｇ, １２mmol)の溶液を、イソプロポキシド チタン(IV)(３６９mg, １.２mmol)で処理し、続いて臭化エチルマグネシウム(８.８ml, ジエチルエーテル中３Ｍ溶液, ２６mmol)を滴下した。該反応物を、氷冷した１０％ 硫酸でクエンチし、水相をエーテルで１回以上抽出する。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣を、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ４６ｂを得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.60 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 1H), 2.10 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.78 (m, 2H), 0.52 (m, 2H);
満足のいくＥＳＩＭＳスペクトルは得られなかった。
工程Ｂ： Ｍ３３ｃに代わってＭ４６ｂを用いる以外、Ｍ３３ｃからＭ３３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ４６が製造される。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 3.11 (ddd, J = 8.2, 5.2, 5.2 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 12.2, 12.0 Hz, 2H), 2.25 (ddd, J = 8.2, 4.7, 4.7 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS C26H40N5O7Sについての計算値 [M+H]+ 566.3, 実測値 566.4。
実施例Ｍ４７： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(１−ヒドロキシシクロプロピル)エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｍ４２に代わってＭ４６を用いる以外、Ｍ４２からＭ４３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ４７が製造される。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.08 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 12.3, 12.3 Hz, 2H), 2.27 (bs, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.86 (m, 4H), 0.62 (m, 2H), 0.56 (m, 2H);
ESIMS C24H38N5O6Sについての計算値 [M+H]+ 524.3, 実測値 524.5。
実施例Ｍ４８： (Ｒ)−１−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(ピロリジン−３−イルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ジクロロメタン(２００ml)中の、Ｍ４８ａ(１０ｇ, ４５.２mmol)の溶液を、氷／水浴中で冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(９.４ml, ５４.３mmol)で処理し、続いて塩化メタンスルホニル(３.８ml, ５０mmol)を滴下する。得られた溶液を、０℃で、１時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ４８ｂを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C13H18NO5Sについての計算値: 300.1, 実測値: 300.0。
工程Ｂ： ジメチルホルムアミド(２００ml)中の、Ｍ４８ｂ(１４.１ｇ, ４５mmol)およびチオール酢酸(６.４ml, ９０mmol)の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３(３０ｇ, ９０mmol)で処理し、６０℃で１４時間加熱する。該混合物を水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。有機層を合わせて、水(２×)で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ４８ｃを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C14H18NO3Sについての計算値: 280.1, 実測値: 280.0。
工程Ｃ： ２Ｎ ＨＣｌ(２４ml)およびアセトニトリル(１２０ml)中の、Ｎ−クロロスクシンイミド(１６.７ｇ, １２５mmol)の溶液を、氷／水浴中で冷却し、アセトニトリル(２０ml)中のＭ４８ｃ(９.２ｇ, ３１mmol)の溶液を１時間かけて滴下することによって処理する。該溶液を濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の層間に分配する。有機層を、水性チオ硫酸ナトリウムで、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、Ｍ４８ｄを金色の油状物として得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C12H15ClNO4Sについての計算値: 304.0, 実測値: 304.0。
工程Ｄ： ジクロロメタン(５ml)中の、Ｍ１ｃ(７４mg, ０.２mmol)およびＭ４８ｄ(６７mg, ０.２２mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(６９μｌ, ０.４mmol)で処理し、室温で３時間撹拌する。該混合物を濃縮し、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルを用いて精製し、Ｍ４８ｅを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C31H43N6O7Sについての計算値: 643.3, 実測値: 643.2。
工程Ｅ： メタノール(１０ml)中の、Ｍ４８ｅ(１０４mg, .１６mmol)の溶液を、Ｐｄ／Ｃ(１０％, wet)で処理し、１atmのＨ２下で、１４時間撹拌する。該混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮し、シリカゲルで、ジクロロメタン中０〜１０％ ＭｅＯＨを用いて精製し、Ｍ４８を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (m, 9H), 3.14 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 5.2, 8.4 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 0.55 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C23H37N6O5Sについての計算値: 509.3, 実測値: 509.2。
Ｍ４８ａに代えて適切な市販の出発アルコールを用いて、Ｍ４８ａからＭ４８を合成する手順を行い、さらに幾つかの場合には還元的メチル化を行うことによって、下記の実施例が製造される。
Figure 2010540441
Figure 2010540441
Figure 2010540441
実施例Ｍ５７： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(ピリジン−３−イル)エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｍ２６(５０mg, ０.１１mmol)、３−ブロモピリジン(１０μｌ, ０.１１mmol)、Ｐｄ２ｄｂａ３(３.０mg, ０.００３２mmol)、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム テトラフルオロボレート(２.０mg, ０.００６４mmol)、ジシクロヘキシルメチルアミン(４５ml, ０.２１mmol)およびジオキサン(１ml)を含む密封容器を、１２０℃で一夜加熱する。該反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ジクロロメタン中０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ５７ａを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C26H34N6O5Sについての計算値: 543.2, 実測値: 543.2。
工程Ｂ： エタノール(１ml)中の、先の工程のＭ５７ａの溶液に、Ｈ２(ｇ)を３０分間通気し、次いで１気圧のＨ２(ｇ)下で一夜置く。該反応物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮し、質量分離ＨＰＬＣによって、水中１０から９０％ アセトニトリルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ５７を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.79 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.08 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C26H37N6O5Sについての計算値: 545.3, 実測値: 545.3。
実施例Ｍ５８： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(ピリジン−４−イル)エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 ３−ブロモピリジンに代わって４−ブロモピリジンを用いる以外、Ｍ２６からＭ５７を製造する手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ５８が製造される。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.80 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C26H37N6O5Sについての計算値: 545.3, 実測値: 545.4。
実施例Ｍ５９： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−スルファモイルピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ｎ−ヘキサン(２.４ml)中のクロロスルホニル イソシアネート(２３０μｌ, ２.６５mmol)の溶液を、ｎ−ヘキサン(５ml)中のＭ１ｃ(１.０ｇ, ２.７mmol)の溶液に滴下し、室温で４５分間撹拌する。次いで、テトラヒドロフラン(１０ml)中の、ベンジルアルコール(２７４μｌ, ２.６５mmol)およびトリエチルアミン(５５４μｌ, ３.９７mmol)の溶液を滴下する。２時間後、該反応物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、ジクロロメタン中０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、Ｍ５９ａを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C27H37N6O7Sについての計算値: 589.2, 実測値: 589.3。
工程Ｂ： エタノール(５ml)中のＭ５９ａ(３００mg, ０.５０９mmol)の溶液を、５％ Ｐｄ／Ｃ(３０mg)で処理し、Ｈ２(ｇ)を３０分間フラッシュした。該反応物を１気圧のＨ２(ｇ)下で一夜置いて、次いで、セライト(登録商標)で濾過し、濃縮し、Ｍ５９を得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C19H31N6O5Sについての計算値: 455.2, 実測値: 455.3。
実施例Ｍ６０： ４−((５−(４−(モルホリノスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010540441
Figure 2010540441
 Ｍ６０ａのサンプルはＭ３０と類似の方法で製造される。マイクロ波反応バイアルに、Ｍ６０ａ(６４mg, ０.１４mmol)、２−ブロモエチルエーテル(１８μｌ, ０.１４mmol)、炭酸カリウム(４０mg, ０.２８mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)を入れ、密封し、マイクロ波で、１５０℃で５分間加熱する。該反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ６０を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.11 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.53 (m, 6H), 3.44 (m, 1H), 3.27 (m, 5H), 2.73 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (m, 2H).
ESIMS m/z (M+H-CO2 tBu)+ C18H31N6O4Sについての計算値: 427.2, 実測値: 427.2。
実施例Ｍ６１： １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｂ１２ａに代わってＢ２ｂを用いる以外、Ｂ１２ａからＭ１ｃを製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ６１ａが製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C20H31N4O3についての計算値: 375.2, 実測値: 375.2。
工程Ｂ： Ｍ１ｃに代わってＭ６１ａを用い、かつ、３−(クロロスルホニル)プロパン酸メチルに代わって塩化エタンスルホニルを用いる以外、Ｍ１ｃからＭ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ６１が製造される。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.80 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.70 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 12.4, 12.4 Hz, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.17 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 0.55 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C22H35N4O5Sについての計算値: 467.2, 実測値: 467.2。
Ｍ６１ａに代わって市販の塩化スルホニルを用いる以外、Ｍ６１ａからＭ６１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、下記の実施例が得られる。
Figure 2010540441
実施例Ｍ６５： １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｍ１ｃに代わってＭ６１ａを用いる以外、Ｍ１ｃからＭ６を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ６５ａが製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C23H36ClN4O5Sについての計算値: 515.2, 実測値: 515.2。
工程Ｂ： Ｍ５に代わってＭ６５ａを用いる以外、Ｍ５からＭ１９を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ６５ｂが製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C25H39N4O7Sについての計算値: 539.3, 実測値: 539.2。
工程Ｃ： Ｍ４２に代わってＭ６５ｂを用いる以外、Ｍ４２からＭ４３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、実施例Ｍ６５が製造される。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 12.3, 12.3 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C23H37N4O6Sについての計算値: 497.2, 実測値: 497.3。
実施例Ｍ６６： １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(３−アミノプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｍ１６に代わってＭ６５ａを用いる以外、Ｍ１６からＭ１８を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ６６が製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C23H38N5O5Sについての計算値: 496.3, 実測値: 496.3。
実施例Ｍ６７： １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(３−(アゼチジン−１−イル)プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｍ２１に代わってＭ６５ａを用い、かつ、２−メチルイミダゾールに代わってアゼチジンを用いる以外、Ｍ６からＭ２１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ６７が製造される。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.78 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.23 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 0.58 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C26H41N5O5Sについての計算値: 535.3, 実測値: 536.3。
実施例Ｍ６８： １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−((１−(アゼチジン−１−イル)シクロプロピル)メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｍ１ｃに代わってＭ６１ａを用いる以外、Ｍ１ｃからＭ３５を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｍ６８が製造される。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.77 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.86 (m, 4H), 0.70 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS C27H42N5O5Sについての計算値 [M+H]+ 548.3, 実測値 548.4。
実施例Ｍ６９： １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 テトラヒドロフラン(３ml)中の、Ｅ１０(５０mg, ０.１１mmol)の溶液を、−７８℃まで冷却し、過剰量のヘキサン中のブチルリチウム(２Ｍ, ２５０μｌ)で処理する。１５分間撹拌した後、過剰の乾燥アセトンを加え、該反応物をさらに３０分間撹拌する。該反応物を飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、室温まで温め、酢酸エチルと水の層間に分配する。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｍ６９を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.77 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.52 (m, 5H), 3.36 (m, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.25 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.61 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C24H39N4O6Sについての計算値: 511.3, 実測値: 511.5。
実施例Ｎ１： １−メチルシクロプロピル ４−((５−フルオロ−６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｎ−メチルピロリジノン(２ml)中の、Ｎ１ａ(１００mg, ０.６７８mmol)およびＮ１ｂ(２１９mg, ０.７４６mmol)の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３(３３１mg, １.０１mmol)で処理し、８０℃で２時間加熱する。該反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカで、ヘキサン中０から５０％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｎ１ｃを得る。
ESIMS m/z C16H23Cl FN2O3についての計算値: 345.1(M+H)+, 実測値: 289.0 (M-tBu+H+)。
工程Ｂ： ４−((６−クロロピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルに代わってＮ１ｃを用い、かつ、１−(メチルスルホニル)ピペラジンに代わってピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを用いる以外、４−((６−クロロピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルからＢ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｎ１ｄが製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C28H38FN4O5についての計算値: 529.3, 実測値: 529.2。
工程Ｃ： メタノールおよびジオキサンの混合物(２ml, １：１)中の、Ｎ１ｄ(１３２mg, ０.２５mmol)の溶液を、１０mgの５％ Ｐｄ／Ｃで処理し、バルーン圧で一夜水素化する。該反応物の雰囲気をＮ２で再度交換し、該反応物をセライト(登録商標)で濾過し、溶媒を除去する。得られた油状物をトルエンと共に共沸し、トリエチルアミン(５１mg, ０.５０mmol)を含むジクロロメタン(２ml)に溶解し、ジクロロメタン(１ml)の溶液としての塩化メタンスルホニル(４３mg, ０.３８mmol)で処理し、１時間撹拌する。溶媒を除去し、該反応物を精製トリフルオロ酢酸(３ml)で処理する。２０分間撹拌した後、溶媒を除去し、該反応物をトルエンと共に２回共沸し、ジクロロメタン(２ml)、Ｅ３ｂ(７１mg, ０.３０mmol)および過剰のトリエチルアミンで処理する。２時間撹拌した後、該反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで２回、飽和炭酸水素ナトリウムで１回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.5, 13.0 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.80 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.26 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H32FN4O5Sについての計算値: 471.2, 実測値: 471.2。
実施例Ｏ１： ４−((５−(４−(メチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： 密封可能なフラスコに、Ｂ４ｂ(４.００ｇ, １１mmol)および３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(３.０２ｇ, １３mmol)、Ｐｄ２ｄｂａ３(２９５mg, ０.３２mmol)、Xantphos(５６０mg, ０.９７mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１０.５ｇ, ３２mmol)を入れた。該フラスコを排気して、窒素を充填し、密封し、ジオキサン(６０ml)で処理し、予め１２０℃に加熱した浴に浸す。２時間後、該反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカで、ヘキサン中２５％、５０％および７５％ 酢酸エチルの段階的濃度勾配を用いて精製し、Ｏ１ａを得る。
ESIMS m/z (M-Boc+H)+ C22H28N5O4についての計算値: 426.2, 実測値: 426.1。
工程Ｂ： ＭｅＯＨ(２ml)中の、Ｏ１ａ(８０mg, ０.１５mmol)の溶液を、１０mgの５％ Ｐｄ／Ｃで処理し、一夜バルーン圧で水素化する。触媒をセライト(登録商標)で濾過することによって除き、溶媒を除去する。残渣をトルエンと共に２回共沸し、ジクロロメタン(２ml)に溶解し、過剰のトリエチルアミンで、続いてジクロロメタン(１ml)に溶解した塩化メタンスルホニル(２１mg, ０.１８mmol)で処理する。１時間撹拌した後、該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカで、ヘキサン中３０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｏ１を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+Na)+ C20H31N5NaO6Sについての計算値: 492.2, 実測値: 492.2。
実施例Ｏ２： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｏ１のサンプル(５０mg, ０.１１mmol)を、トリフルオロ酢酸(１ml)で処理し、２０分間置く。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン(２ml)、過剰のトリエチルアミンおよびＥ３ｂ(３０.３mg, ０.１３mmol)で処理する。３時間撹拌した後、該反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで２回、飽和炭酸水素ナトリウムで１回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ヘキサン中０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C20H30N5O6Sについての計算値: 468.2, 実測値: 468.1。
実施例Ｏ３： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(２−オキソ−４−(プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｂ４ｂに代わってＭ１ａを用いる以外、Ｂ４ｂからＯ１ａを製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ３ａが製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C27H34N5O6についての計算値: 524.2, 実測値: 524.2。
工程Ｂ： ＭｅＯＨ(３０ml)中の、Ｏ３ａ(３.０１ｇ, ０.１５mmol)の溶液を、１０１mgの２０％ Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃで処理し、バルーン圧で５時間水素化する。触媒をセライト(登録商標)で濾過することによって除き、溶媒を除去し、Ｏ３ｂを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C19H28N5O4についての計算値: 390.2, 実測値: 390.1。
工程Ｃ： ジクロロメタン(１.５ml)中の、Ｏ３ｂ(２０３mg, ０.５２mmol)の溶液を、トリエチルアミン(５５mg, ０.５４mmol)および塩化 ｎ−プロパンスルホニル(７７mg, ０.５４mmol)で処理し、４時間撹拌する。次いで、さらに同量のトリエチルアミンおよび塩化 ｎ−プロピルスルホニルを加え、該反応物を一夜撹拌する。次いで、該反応混合物をシリカゲルカラムに直接負荷し、ヘキサン中０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配で溶出し、Ｏ３を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 12.3, 12.2 Hz, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C22H34N5O6Sについての計算値: 496.2, 実測値: 496.2。
実施例Ｏ４： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(イソプロピルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 塩化 ｎ−プロパンスルホニルに代わって塩化 ３−クロロプロパンスルホニルを用いる以外、Ｏ３ｂからＯ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ４が製造される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.19 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.28 (sept., J = 6.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 12.3, 12.3 Hz, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.26 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C22H34N5O6Sについての計算値: 496.2, 実測値: 496.2。
実施例Ｏ５： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−クロロプロピルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 塩化 ｎ−プロピルスルホニルに代わって塩化 イソプロピルスルホニルを用いる以外、Ｏ３ｂからＯ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ５が製造される。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.4Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.18 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.17 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 12.4, 12.3 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.26 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS C22H33ClN5O6Sについての計算値 [M+H]+ 530.2, 実測値 530.3。
実施例Ｏ６： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(２−オキソ−４−(３−(ピロリジン−１−イル)プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(７００μｌ)中の、Ｏ５(１５mg, ０.０３mmol)の溶液を、ピロリジン(２３μｌ, ０.２８mmol)で処理し、マイクロ波照射(２００℃, ５分)を行う。該溶液を、質量分離逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｏ６を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.59 (br s, 3H), 2.07 (m, 3H), 1.83 (m, 5H), 1.57 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 0.65 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C26H41N6O6Sについての計算値: 565.3, 実測値: 565.2。
ピロリジンに代わって適切なアミンを用いる以外、Ｏ５からＯ６を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、下記の実施例が得られる。
Figure 2010540441
Figure 2010540441
Figure 2010540441
実施例Ｏ１３： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(２−オキソ−４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ジクロロメタン(１０ml)中の、Ｏ３ｂ(６００mg, １.５１mmol)の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５２１μｌ, ３.０２mmol)および塩化 ２−クロロエタンスルホニル(１７３μｌ, １.６６mmol)で処理し、２時間撹拌する。次いで、該反応混合物をシリカゲルカラムに直接負荷し、ヘキサン中０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配で溶出し、Ｏ１３ａを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C21H30N5O6Sについての計算値: 480.2, 実測値: 480.2。
工程Ｂ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ml)中の、Ｏ１３ａ(１５mg, ０.０３mmol)の溶液を、ピロリジン(２６μｌ, ０.３１mmol)で処理し、室温で１６時間撹拌する。該溶液を、マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｏ１３を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.20 (m, 4H), 4.06 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.75 (m, 6H), 2.00 (m, 1H), 1.83 (m, 6H), 1.57 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 0.64 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C25H39N6O6Sについての計算値: 551.3, 実測値: 551.2。
ピロリジンに代わって適切なアミンを用いる以外、Ｏ１３ａからＯ１３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、下記の実施例が得られる。
Figure 2010540441
Figure 2010540441
実施例Ｏ２０： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−((１−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ジクロロメタン(１０ml)中の、ピペラジン−２−オン(３６.５mg, ３.７mmol)の溶液を、トリエチルアミン(７４mg, ０.７３mmol)で、続いてＭ３３ｅ(１０８mg, ３.７mmol)で処理し、一夜撹拌する。溶媒を除去し、残渣をジメチルホルムアミドに溶解し、濾過し、マストリガー逆相ＨＰＬＣによって精製し、Ｏ２０ａを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C14H19N2O5S2についての計算値: 359.1, 実測値: 359.0。
工程Ｂ： テトラヒドロフラン中２Ｍのジメチルアミンの溶液(６ml, １２mmol)中の、Ｏ２０ａ(７１.７mg, ０.２０mmol)の溶液を、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(３４mg, ０.３０mmol)で処理し、室温で１時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をジメチルホルムアミドに溶解し、濾過し、マストリガー逆相ＨＰＬＣによって精製し、Ｏ２０ａを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C10H20N3O3Sについての計算値: 262.1, 実測値: 262.1。
工程Ｃ： ３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルに代わってＯ２０ｂを用いる以外、Ｍ１ａからＯ３ａを製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ２０が製造される。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.4Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.19 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.75 (dd, J = 15.2, 13.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.27 (m, 2H), 0.88 (m, 6H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS C25H39N6O6Sについての計算値 [M+H]+ 551.3, 実測値 551.4。
実施例Ｏ２１： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ジメチルホルムアミド(３０ml)中の、Ｏ５(２.７６ｇ, ５.２mmol)、ＮａＩ(７９０mg, ５.３mmol)および蟻酸ナトリウム(１.０６ｇ, １５.６mmol)の溶液を、１２０℃で２時間加熱する。該混合物を水で希釈し、酢酸エチル(２×)で抽出し、有機物を水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗製のＯ２１ａを得る。これをさらに精製することなく次の工程に用いる。
ESIMS m/z (M+H)+ C23H34N5O8Sについての計算値: 540.2, 実測値: 540.2。
工程Ｂ： メタノールおよび水の１：１混合物(４０ml)中の、Ｏ２１ａ(直前の工程の粗生成物)の溶液を、炭酸水素ナトリウム(２.２ｇ, ２６.０mmol)で処理し、室温で１時間撹拌する。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルで、ジクロロメタン中０〜１０％ メタノールを用いて精製し、Ｏ２１を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.20 (m, 4H), 4.08 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.74 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.60 (s, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 0.65 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C22H34N5O7Sについての計算値: 512.2, 実測値: 512.2。
実施例Ｏ２２： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−アセトキシプロピルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｍ５に代わってＯ５を用いる以外、Ｍ５からＭ１９を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ２２が製造される。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 8H), 4.06 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 12.4, 12.4 Hz, 2H), 2.15-2.22 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.27 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS C24H36N5O8Sについての計算値 [M+H]+ 554.2, 実測値 554.2。
実施例Ｏ２３： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(１−ヒドロキシシクロプロピル)エチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｍ１ｃに代わってピペラジン−２−オンを用いる以外、Ｍ４６ｂからＭ４６を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、ＨＰＬＣによって精製し、Ｏ２３ａが製造される。
ESIMS C11H19N2O5S [M+H]+ 291.1, 実測値 291.1。
工程Ｂ： ３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルに代わってＯ２３ｂを用いる以外、Ｍ１ａからＯ３ａを製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ２３ｂが製造される。
ESIMS C26H38N5O8Sについての計算値 [M+H]+ 580.2, 実測値 580.3。
工程Ｃ： メタノール(１ml)および水(０.１ml)中の、Ｏ２３ｂ(３７.４mg, ０.６５mmol)の溶液を、ＬｉＯＨ(５.７mg, ０.１mmol)で処理し、一夜撹拌する。次いで、該反応物をマストリガー逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、Ｏ２３ｃを得る。
ESIMS C24H38N5O8Sについての計算値 [M+H]+ 556.2, 実測値 556.2。
工程Ｄ： ジクロロメタン(１ml)中の、Ｏ２３ｃ(２０mg, ０.０３６mmol)の溶液を、ＨＡＴＵ(１３.７mg, ０.０３６mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４.６mg, ０.０３６mmol)で処理し、一夜撹拌する。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解し、直接マストリガー逆相ＨＰＬＣによって精製する。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 7.7, 5.3, 5.3 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 12.3, 12.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.07 (ddd, J = 7.7, 5.2, 5.2 Hz, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.26 (m, 2H), 0.86 (m, 4H), 0.62 (m, 2H), 0.57 (m, 2H);
ESIMS C24H36N5O7Sについての計算値 [M+H]+ 538.2, 実測値 538.8。
実施例Ｏ２４： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−アミノプロピルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｍ６に代わってＯ５を用いる以外、Ｍ６からＭ１８を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ２３ｂが製造される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.18 (br s, 2H), 1.06 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 0.42 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C22H35N6O6Sについての計算値: 511.2, 実測値: 511.2。
実施例Ｏ２５： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)エチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 塩化 ｎ−プロパンスルホニルに代わって塩化 ２−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)エタンスルホニルを用いる以外、Ｏ３ｂからＯ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ２５が製造される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 4.10 (s, 7H), 3.99 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.20 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 0.55 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C29H35N6O8Sについての計算値: 627.2, 実測値: 627.2。
実施例Ｏ２６： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−アミノエチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 エタノール(２ml)中の、Ｏ２５(１５mg, ０.０２mmol)の溶液を、ヒドラジン(８μｌ, ０.２４mmol)で処理し、１時間撹拌する。該溶液を濃縮し、マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｏ２６を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.92 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.13 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 0.49 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H33N6O6Sについての計算値: 497.2, 実測値: 497.2。
実施例Ｏ２７： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−アミノ−２−オキソエチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： 塩化 ｎ−プロパンスルホニルに代わって２−(クロロスルホニル)酢酸ベンジルを用いる以外、Ｏ３ｂからＯ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ２７ａが製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C28H36N5O8Sについての計算値: 602.2, 実測値: 602.1。
工程Ｂ： Ｍ４８ｅからＭ４８を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ２７ｂが製造される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.84 (m, 5H), 3.59 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.05 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 0.40 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H30N5O8Sについての計算値: 512.2, 実測値: 512.1。
工程Ｃ： ジクロロメタン(１０ml)中の、Ｏ２７ｂ(６０mg, ０.１２mmol)、ＨＡＴＵ(８９mg, ０.２３mmol)および２,４,６−トリメトキシベンジルアミン−ＨＣｌ(３３mg, ０.１４mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(６１μｌ, ０.３５mmol)で処理し、該混合物を室温で１４時間撹拌する。該混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｏ２７ｃを得る。これをさらに精製することなく用いた。
ESIMS m/z (M+H)+ C31H43N6O10Sについての計算値: 691.3, 実測値: 691.2。
工程Ｄ： ジクロロメタン(２ml)中のＯ２７ｃ(０.１２mmol)の溶液を、ＴＦＡ(１ml)で処理し、室温で１時間置く。残渣を濃縮し、マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｏ２７を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.68 (m, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.13 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 0.55 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H31N6O7Sについての計算値: 511.2, 実測値: 511.2。
実施例Ｏ２８： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 ２,４,６−トリメトキシベンジルアミン−ＨＣｌに代わってジメチルアミン−ＨＣｌを用いる以外、Ｏ２７ｂからＯ２７ｃを製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ２８が製造される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.19 (m, 4H), 4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 0.64 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C23H35N6O7Sについての計算値: 539.2, 実測値: 539.2。
実施例Ｏ２９： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(１−(ジメチルアミノ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ジメチルホルムアミド(５ml)中の、Ｏ２７ａ(２００mg, ０.３３mmol)の溶液を、炭酸カリウム(１３８mg, １.０mmol)およびヨードメタン(６３μｌ, １.０mmol)で処理し、７０℃で１時間加熱する。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、Ｏ２９ａを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C30H40N5O8Sについての計算値: 630.3, 実測値: 630.3。
工程Ｂ： メタノール(５ml)中の、Ｏ２９ａ(工程Ａの粗生成物)および蟻酸アンモニウム(〜１mmol)の溶液を、Ｐｄ／Ｃ(wet, １０％)で処理し、８０℃で１時間加熱する。該混合物を冷却し、濾過し、濾液を、水で、そして酢酸エチルで洗浄する。層を分離し、有機層を、１Ｎ ＨＣｌで、そして塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を、マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｏ２９ｂを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.21 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.87 (br s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.57 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 0.65 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C23H34N5O8Sについての計算値: 540.2, 実測値: 540.1。
工程Ｃ： ２,４,６−トリメトキシベンジルアミン−ＨＣｌに代わってジメチルアミン−ＨＣｌを用い、かつ、Ｏ２７ｃに代わってＯ２９ｂを用いる以外、Ｏ２７ｂからＯ２７ｃを製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ２９が製造される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.11 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 0.48 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C25H39N6O7Sについての計算値: 567.3, 実測値: 567.2。
実施例Ｏ３０： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｏ２７ｂに代わってＯ２９ｂを用いる以外、Ｏ２７ｂからＯ２７を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ３０が製造される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.81 (s, 6H), 1.57 (s, 3H), 1.27 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 0.64 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C23H35N6O7Sについての計算値: 539.2, 実測値: 539.2。
実施例Ｏ３１： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルアミノ)エチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 メタノール(２ml)およびジメチルホルムアミド(２ml)中の、Ｏ１３ａ(５０mg, ０.１０mmol)、ｔ−ブチルグリシン−ＨＣｌ(１０５mg, ０.６２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１０８μｌ, ０.６２mmol)の溶液を、室温で１４時間撹拌する。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機物を、水で、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。残渣を濃縮し、マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｏ３１を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 4.07 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 0.64 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C27H43N6O8Sについての計算値: 611.3, 実測値: 611.2。
実施例Ｏ３２： ２−(２−(４−(５−((１−((１−メチルシクロプロポキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)−３−オキソピペラジン−１−イルスルホニル)エチルアミノ)酢酸
Figure 2010540441
 ジクロロメタン(１ml)中の、Ｏ３１(３１mg, ０.０５mmol)の溶液を、ＨＣｌ(１ml, ジオキサン中４Ｎ)で処理し、室温で２時間置く。該混合物を濃縮し、マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｏ３２を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.01 (m, 4H), 3.88 (m, 2H), 3.46 (m, 8H), 2.69 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 0.55 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C23H35N6O8Sについての計算値: 555.2, 実測値: 555.1。
実施例Ｏ３３： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−グアニジノエチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 ジメチルホルムアミド(３ml)中の、Ｏ２６(２２mg, ０.０４４mmol)および３,５−ジメトキシピラゾール−１−カルボキサミジン ナイトレート(１３mg, ０.０６６mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(２３μｌ, ０.１３mmol)で処理し、室温で１４時間撹拌する。該混合物を、水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｏ３３を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.11 (m, 4H), 4.06 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.62 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.18 (m, 3H), 0.80 (m, 2H), 0.56 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C22H35N8O6Sについての計算値: 539.2, 実測値: 539.2。
実施例Ｏ３４： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−メチル−３−ニトロブチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 メタノール(０.５ml)およびテトラヒドロフラン(１ml)中の、Ｏ１３ａ(６２mg, ０.１３mmol)および２−ニトロプロパン(１１６μｌ, １.２９mmol)の溶液を、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(１５４μｌ, １.０３mmol)で処理し、室温で１４時間撹拌する。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、シリカゲルで、ジクロロメタン中０〜１００％ 酢酸エチルを用いて精製し、Ｏ３４を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.11 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 0.56 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C24H37N6O8Sについての計算値: 569.2, 実測値: 569.2。
実施例Ｏ３５： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 メタノール(５ml)およびテトラヒドロフラン(４ml)の混合物中の、Ｏ３４(１０５mg, ０.１８mmol)の溶液を、ＮｉＣｌ２(７２mg, ０.５５mmol)で、続いて、水素化ホウ素ナトリウム(２１mg, ０.５５mmol)で処理し、得られた混合物を室温で３時間撹拌する。該混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウムで、そして塩水で洗浄する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｏ３５を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.88 (m, 2H), 0.64 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C24H39N6O6Sについての計算値: 539.3, 実測値: 539.2。
実施例Ｏ３６： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−(ジメチルアミノ)−３−メチルブチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 ジメチルホルムアミド(２ml)中の、Ｏ３５(５６mg, ０.１０mmol)の溶液を、Ｋ２ＣＯ３(４３mg, ０.３１mmol)およびヨードメタン(１３μｌ, ０.２１mmol)で処理し、室温で３時間撹拌する。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で、そして塩水で洗浄する。有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｏ３６を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.35 (br s, 4H), 2.02 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.15 (br s, 6H), 0.88 (m, 2H), 0.64 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C26H43N6O6Sについての計算値: 567.3, 実測値: 567.2。
実施例Ｏ３７： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(１−ベンジルピロリジン−３−イルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 アセトニトリル(５ml)中の、Ｏ１３ａ(９６mg, ０.２０mmol)およびＮ−トリメチルシリル−Ｎ−シアノメチルベンジルアミン(１０４μｌ, ０.４２mmol)の溶液を、ＡｇＦ(５４mg, ０.４２mmol)で処理し、７５℃で４時間加熱する。該混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルを用いて精製し、Ｏ３７を得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C30H41N6O6Sについての計算値: 613.3, 実測値: 613.2。
実施例Ｏ３８： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(２−オキソ−４−(ピロリジン−３−イルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 H-cube(登録商標)装置(Ｐｄ／Ｃ, ５０barのＨ２, ７０℃, １ml/分)中で、ＥｔＯＨ(５ml)中のＯ３７(４５mg)の溶液を水素化する。残渣を濃縮し、Ｏ３８を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.11 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 4.0, 13.2 Hz, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.73 (m, 5H), 1.48 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 0.56 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C23H35N6O6Sについての計算値: 523.2, 実測値: 523.2。
実施例Ｏ３９： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(１−メチルピロリジン−３−イルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 １,２−ジクロロエタン(５ml)中の、Ｏ３８(２４mg, ０.０５mmol)およびパラホルムアルデヒド(〜０.２５mmol)の溶液を、酢酸(５０μｌ)で処理し、８０℃で１時間加熱する。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(２０mg, ０.０９mmol)を加え、該混合物を８０℃でさらに２時間撹拌する。該混合物を冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン(２×)で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｏ３９を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.66 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.20 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 0.55 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C24H37N6O6Sについての計算値: 537.3, 実測値: 537.2。
実施例Ｏ４０： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(１−イソブチルピロリジン−３−イルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 パラホルムアルデヒドに代わってイソブチルアルデヒドを用いる以外、Ｏ３８からＯ３９を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ４０が製造される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.17 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.20 (m, 2H), 0.84 (m, 6H), 0.79 (m, 2H), 0.55 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C27H43N6O6Sについての計算値: 579.3, 実測値: 579.2
Ｍ４８ａに代わって適切なアルコールを用い、かつ、Ｍ１ｃに代わってＯ３ｂを用いる以外、Ｍ４８ａからＭ４８を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、幾つかの場合では、さらにＯ３９およびＯ４０の製造のように還元的アミノ化を行うことによって、下記の化合物が製造される。
Figure 2010540441
Figure 2010540441
Figure 2010540441
Figure 2010540441
実施例Ｏ５４： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(イソプロピルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｂ４ｂに代わってＢ２ｂを用いる以外、Ｂ４ｂからＯ１ａを製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ５４ａが製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C28H37N4O6についての計算値: 525.3, 実測値: 525.2。
工程Ｂ： Ｏ５４ａのサンプル(２００mg, ０.３８mmol)を、トリフルオロ酢酸(３ml)で処理し、３０分間置く。溶媒を除去し、該反応物を酢酸エチルで処理し、１Ｍ ＨＣｌで３回抽出する。有機物を廃棄し、水層を固体のＮａ２ＣＯ３で塩基性にして、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｏ５４ｂを得る。
ESIMS m/z (M+H)+ C23H29N4O4についての計算値: 425.2, 実測値: 425.2。
工程Ｃ： Ｏ１に代わってＯ５４ｂを用いる以外、Ｏ１からＯ２を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ５４ｃが製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C28H35N4O6についての計算値: 523.3, 実測値: 523.2。
工程Ｄ： Ｏ３ａに代わってＯ５４ｃを用いる以外、Ｏ３ａからＯ３ｂを製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ５４ｄが製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C20H29N4O4についての計算値: 389.2, 実測値: 389.2。
工程Ｅ： Ｏ３ｂに代わってＯ５４ｄを用い、かつ、塩化 ｎ−プロパンスルホニルに代わって塩化メタンスルホニルを用いる以外、Ｏ３ｂからＯ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ５４が製造される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.9, 9.0, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.77 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.20 (m, 2H)), 0.79 (m, 2H), 0.57 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H31N4O6Sについての計算値: 467.2, 実測値: 467.2。
塩化メタンスルホニルに代わって適切な塩化スルホニルを用いる以外、Ｏ５４ｄからＯ５４を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、下記の化合物が合成される。
Figure 2010540441
実施例Ｏ５８： １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｏ５に代わってＯ５７を用いる以外、Ｏ５からＯ２１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ５８が製造される。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 3.0, 6.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.90 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 4.5, 9.0 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.79 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 0.59 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C23H54N4O7Sについての計算値: 511.2, 実測値: 511.1。
実施例Ｏ５９： １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(３−(アゼチジン−１−イル)プロピルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｏ５に代わってＯ５７を用いる以外、Ｏ５からＯ１６を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ５９が製造される。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.20 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 0.59 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C26H40N5O6Sについての計算値: 550.3, 実測値: 550.1。
実施例Ｏ６０： １−(５−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−２−オン
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｅ１ａに代わってＢ４ｂを用いる以外、Ｅ１ａからＥ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ６０ａが製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C16H21BrN5Oについての計算値: 378.1, 実測値: 378.1。
工程Ｂ： Ｂ４ｂに代わってＯ６０ａを用いる以外、Ｂ４ｂからＯ１ａを製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ６０ｂが製造される。
ESIMS m/z (M+H)+ C28H34N7O4についての計算値: 532.3, 実測値: 532.2。
工程Ｃ： Ｏ３ｂに代わってＯ６０ｂを用い、かつ、塩化ｎ−プロパンスルホニルに代わって塩化メタンスルホニルを用いる以外、Ｏ３ｂからＯ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ６０が製造される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.25 (d, J = 6.4, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.60 (dd, J = 15.2, 7.6, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.26 (dd, J = 7.6, 7.6, 3H);
ESIMS m/z (M+H)+ C21H29N7O4Sについての計算値: 476.2, 実測値: 476.3。
実施例Ｏ６１： １−(５−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピリジン−２−イル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−２−オン
Figure 2010540441
 Ｂ４ｂに代わってＢ２ｂを用いる以外、Ｂ４ｂからＯ６０を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｏ６１ｂが製造される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.0, 2.9), 4.79 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.87 (d, J = 6.4, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 15.2, 7.6, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 7.6, 7.6, 3H);
ESIMS m/z (M+H)+ C22H31N6O4Sについての計算値: 475.2, 実測値: 475.2。
実施例Ｏ６２： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)−２−チオキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 テトラヒドロフラン(３ml)中の、Ｏ２(１２１mg, ０.２６mmol)の溶液を、ローソン反応剤(１１５mg, ０.２９mmol)で処理し、反応容器を密封し、９０℃で一夜撹拌する。該反応物を室温まで冷却し、蒸発乾固し、シリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｏ６２を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.21 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.29 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+Na)+ C20H29N5O5S2Naについての計算値: 506.2, 実測値: 506.1 (M+ Na+)。
実施例Ｏ６３： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(２−(ヒドロキシイミノ)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 エタノール(１ml)中のＯ６２(３０mg, ０.０６２mmol)の溶液を、ヒドロキシルアミン(７μｌ, ５０％溶液, ０.１２mmol)で処理し、反応容器を密封し、８０℃で一夜撹拌する。該反応物を室温まで冷却し、蒸発乾固し、６３を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.4Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.14 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.26 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS C20H31N6O6Sについての計算値 [M+H]+ 483.2, 実測値 483.4。
実施例Ｐ１： ４−((２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３０ml)中の、Ｐ１ａ(１.６７ｇ, ８mmol)、４−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.３５ｇ, ８mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３.９１ｇ, １２mmol)の混合物を、９０℃で一夜加熱する。該反応混合物を水(２００ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、水(２×３０ml)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、Ｐ１ｂを得る。
ESIMS C17H22BrF2NNaO3についての計算値 (M+Na)+ 428.1, 実測値 428.2。
生成物を、精製することなく用いる。
工程Ｂ： 水(１３ml)およびＤＭＥ(５２ml)中の、Ｐ１ｂ(２.０３ｇ, ５mmol)、ピリジン−４−イルボロン酸(０.８０ｇ, ６.５mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(２.６５, ２５mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２８９mg, ０.２５mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一夜加熱する。該反応混合物を濃縮し、水(２００ml)を加え、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出し、水(２×３０ml)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて(ジクロロメタン中０％から５％ ＭｅＯＨの濃度勾配)、Ｐ１ｃを得る。
ESIMS C22H27F2N2O3についての計算値 (M+H)+ 405.2, 実測値 405.2。
工程Ｃ： ＥｔＯＨ(１００ml)中の、Ｐ１ｃ(６５４mg, １.５９mmol)およびＴＦＡ(１１８μｌ, １.５９mmol)の溶液を、H-Cubeの１０％ Ｐｄ／Ｃカートリッジ(流速１ml/分)を用いて、７０atmで、９０℃で水素化する。得られた溶液に、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(１ml)を加え、ＥｔＯＨを蒸発させる。残渣に、水(５０ml)およびジクロロメタン(３０ml)を加える。水相をさらにジクロロメタン(２×３０ml)で抽出して、廃棄する。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｐ１ｄを得る。
ESIMS C22H33F2N2O3についての計算値 (M+H)+ 411.2, 実測値 411.2。
工程Ｄ： 塩化メタンスルホニル(１１７μｌ, １.５mmol)を、乾燥ジクロロメタン(６ml)中の、Ｐ１ｄ(４１１mg, １mmol)およびＥｔ３Ｎ(４１８μｌ, ３mmol)の冷却(氷／水浴)した溶液に滴下する。得られた溶液を室温で２時間撹拌する。該反応混合物を水(４０ml)に加え、ジクロロメタン(３×４０ml)で抽出する。合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、Ｐ１を得る。
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ6.74 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.94 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.75 (td, J = 12.1, 2.5 Hz, 4H), 2.53 (tt, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (qd, J = 12.4, 4.2 Hz, 2H).
ESIMS C18H27F2N2O3Sについての計算値 (M-Boc+H)+ 389.2, 実測値 389.2。
Ｐ１ａに代わって適切な市販のハロフェノールを用いる以外、Ｐ１ａからＰ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、下記の実施例を製造する。
Figure 2010540441
Figure 2010540441
Figure 2010540441
実施例Ｐ１２： ２−(４−((２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−エチルピリミジン
Figure 2010540441
 Ｂ２に代わってＰ１を用いる以外、Ｂ２からＥ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｐ１２が製造される。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 2H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.70 (m, 2H), 2.91 (dt, J = 2.0, 12.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (dt, J = 2.4, 12.4 Hz, 2H), 2.43 (m, 3H), 2.01 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
ESIMS C24H33F2N4O3Sについての計算値 [M+H]+ 495.2, 実測値 495.2。
実施例Ｐ１３： １−メチルシクロプロピル ４−((２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｂ４に代わってＰ１を用いる以外、Ｂ４からＥ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｐ１２が製造される。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.95 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.76 (dt, J = 2.4, 12.0 Hz, 4H), 2.55 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.26 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.63 (m, 2H);
ESIMS C23H33F2N2O5Sについての計算値 [M+H]+ 487.2, 実測値 487.2。
実施例Ｐ１４： ３−(４−(４−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル)ピペリジン−１−イルスルホニル)プロピル アセテート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ジクロロメタン(１０ml)中の、Ｐ１ｄ(２００mg, ０.４９mmol)および塩化 ３−クロロプロパンスルホニル(６５μｌ, ０.５４mmol)の溶液を、トリエチルアミン(７５μｌ, ０.５４mmol)で処理し、該混合物を室温で１時間撹拌する。該混合物を水(１０ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルで、ヘキサン中０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｐ１４ａを得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 (dt, J = 2.4, 12.4 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.49 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.65, m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (m, 2H);
ESIMS C21H30ClF2N2O5Sについての計算値 [M+H - C4H8]+ 495.2, 実測値 495.2。
工程Ｂ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ml)中の、Ｐ１４ａ(１３８mg, ０.２５mmol)、ＮａＯＡｃ(６２mg, ０.７５mmol)およびＮａＩ(３８mg, ０.２５mmol)の溶液を、１２０℃で２時間加熱する。該混合物を冷却し、水(１０ml)で希釈し、酢酸エチル(１０ml)で抽出する。有機層を水(１０ml)および塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、Ｐ１４ｂを得る。これをさらに精製することなく用いる。
ESIMS C23H33F2N2O7Sについての計算値 [M+H - C4H8]+ 519.2, 実測値 519.2。
工程Ｃ： Ｂ２に代わってＰ１４ｂを用いる以外、Ｂ２からＥ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｐ１４が製造される。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 2H), 6.76 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.88 (dt, J = 2.4, 12.0 Hz, 2H), 2.56 (m, 3H), 2.17 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
ESIMS C28H39F2N4O5Sについての計算値 [M+H]+ 581.3, 実測値 581.2。
実施例Ｐ１５： １−メチルシクロプロピル ４−((４−(１−(３−アセトキシプロピルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 工程ＣにおいてＰ１からＰ１３を製造する手順を用いる以外、Ｐ１ｄからＰ１４を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｐ１５が製造される。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.75 (m, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.88 (dt, J = 2.4, 12.4 Hz, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.63 (m, 2H);
ESIMS C27H39F2N2O7Sについての計算値 [M+H]+ 573.2, 実測値 573.2。
実施例Ｐ１６： ３−(４−(４−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル)ピペリジン−１−イルスルホニル)プロパン−１−オール
Figure 2010540441
Figure 2010540441
 テトラヒドロフラン(３ml)中のＰ１４(３０mg, ０.０５mmol)の溶液を、ＬｉＯＨ水和物(５０mg, １.２mmol)で処理し、該混合物を９０℃で１２時間加熱する。該混合物を濾過し、濃縮し、マストリガー逆相ＨＰＬＣによって精製し、Ｐ１６を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 2H), 6.67 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 3.88 (m, 5H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.78 (dt, J = 2.4, 12.0 Hz, 2H), 2.45 (m, 3H), 2.17 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.47 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
ESIMS C26H37F2N4O4Sについての計算値 [M+H]+ 539.3, 実測値 539.2。
実施例Ｐ１７： １−メチルシクロプロピル ４−((２,６−ジフルオロ−４−(１−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｐ１４に代わってＰ１５を用いる以外、Ｐ１４からＰ１６を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｐ１７が製造される。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.66 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.79 (dt, J = 2.4, 12.0 Hz, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.80 (m, 5H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.63 (m, 2H);
ESIMS C25H37F2N2O6Sについての計算値 [M+H]+ 531.2, 実測値 531.2。
実施例Ｑ１： ４−((５−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メタンスルホニルピリジン−４−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： 乾燥アセトニトリル(７ml)中の、Ａ１ｃ(０.８６ｇ, ３.１mmol)および２−ブロモ−５−ヒドロキシピラジン(０.５２ｇ, ３.０mmol)の溶液を、粉末状炭酸セシウム(１.６２ｇ, ５mmol)で処理し、該混合物を６０℃で２４時間撹拌する。濾過し、濃縮し、シリカゲルで、ヘキサン中０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｑ１ａを得る。
ESIMS C14H21BrN3O3についての計算値 (M+H+) 358.1, 実測値 358.0。
工程Ｂ： １,２−ジメトキシエタン(１.５ml)中の、Ｑ１ａ(８３.５mg, ０.２mmol)の溶液に、５,６−ジヒドロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６６.７mg, ０.２mmol)、粉末状炭酸カリウム(０.１０ｇ, ０.７mmol)および水(０.５ｇ)を加える。アルゴンを用いて該混合物を脱気し、次いでテトラキス−(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(０.０８ｇ, ０.０７mmol)を加え、該混合物を、マイクロ波反応器中で、１８０℃で５分間加熱する。冷却し、酢酸エチルで抽出し、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、続いて、シリカゲルで、ヘキサン中５から７０％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｑ１ｂを得る。
ESIMS C24H37N4O5についての計算値 (M+H+) 461.3, 実測値 461.1。
工程Ｃ： ジオキサン(２ml)中の、Ｑ１ｂ(０.２mmol)の溶液に、ジオキサン中の塩化水素(４Ｎ, １ml)を、撹拌しながらゆっくりと加える。得られた溶液を室温で４時間撹拌する。溶媒を除去した後、残渣を、ジクロロメタン(３ml)に溶解し、トリエチルアミン(０.２ml, １.４mmol)で処理する。次いで、塩化メタンスルホニル(０.０４ml, ０.５mmol)を、撹拌しながら、５分かけて滴下する。得られた溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をマストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｑ１を得る。
ESIMS C20H31N4O5Sについての計算値 (M+H+) 439.2, 実測値 439.1。
実施例Ｑ２： １−メチルシクロプロピル ４−((６−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メタンスルホニルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ジクロロメタン(７ml)中の、Ａ１ａ(０.５１ｇ, ４.４mmol)の溶液を、トリエチルアミン(０.９ml, ６.４mmol)を一度に加えて処理し、続いてＥ３ｂ(０.９６ｇ, ４mmol)で処理する。該懸濁液を室温で２４時間撹拌し、さらなるジクロロメタン(２５ml)で希釈し、水で、飽和水性炭酸水素ナトリウム(３×２５ml)で、そして飽和水性塩化アンモニウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｑ２ａを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 4.13 (br. s, 1H), 4.03 (br. s, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.71 (t, J = 12 Hz, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.38 (br. s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.14 (br. s, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
ESIMS C11H20NO3についての計算値 (M+H+) 214.1, 実測値 214.1。
工程Ｂ： ジクロロメタン(２０ml)中のＱ２ａ(０.７１ｇ, ３.４mmol)の溶液に、トリエチルアミン(０.９ml, ６.４mmol)を一度に加える。得られた混合物を氷／水浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル(０.３５ml, ４.５mmol)を、撹拌しながら、ゆっくりと加える。浴を除き、得られた溶液を、室温で２時間撹拌する。該反応混合物を、さらなるジクロロメタン(２０ml)で希釈し、水で、そして飽和水性塩化アンモニウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｑ２ｂを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 4.22 (br. s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.22 (br. s, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.63 (m, 2H);
ESIMS C12H22NO5Sについての計算値 (M+H+) 292.1, 実測値 292.0。
工程Ｃ： １,２−ジメトキシエタン(１.５ml)中の、Ｂ２ａ(０.１ｇ, ０.６mmol)の溶液に、５,６−ジヒドロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.１３ｇ, ０.４mmol)、粉末状炭酸カリウム(０.１５ｇ, １.１mmol)および水(０.５ｇ)を加える。該混合物をアルゴンを用いて脱気し、次いで、テトラキス−(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(０.０８ｇ, ０.０７mmol)を加え、該混合物を、マイクロ波反応器中で、１８０℃で５分間加熱する。冷却し、酢酸エチルで抽出し、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、続いてシリカゲルで、ヘキサン中５から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｑ２ｃを得る。
ESIMS C15H21N2O3についての計算値 (M+H+) 277.2, 実測値 277.0。
工程Ｄ： 乾燥アセトニトリル(２ml)中の、Ｑ２ｂ(０.０５ｇ, ０.１７mmol)およびＱ２ｃ(０.０４ｇ, ０.１５mmol)の溶液を、粉末状炭酸セシウム(０.１ｇ, ０.３mmol)で処理し、該混合物を６０℃で２４時間撹拌する。濾過し、濃縮し、シリカゲルで、ヘキサン中０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｑ２ｄを得る。
ESIMS C26H38N3O5についての計算値 (M+H+) 472.3, 実測値 472.0。
工程Ｅ： ジオキサン(２ml)中の、Ｑ２ｄ(０.１５mmol)の溶液に、ジオキサン中塩化水素(４Ｎ, ０.５ml)を、撹拌しながら、ゆっくりと加える。得られた溶液を室温で４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(３ml)に溶解し、トリエチルアミン(０.１ml, ０.７mmol)で処理し、続いて塩化メタンスルホニル(０.０２５ml, ０.３mmol)を、撹拌しながら、５分かけて滴下する。得られた溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を除去し、得られた残渣をマストリガーＨＰＬＣによって精製し、Ｑ２を得る。
ESIMS C22H32N3O5Sについての計算値 (M+H+) 450.2, 実測値 450.1。
実施例Ｑ３： ４−(２−(６−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メタンスルホニルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イルオキシ)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
Figure 2010540441
 Ａ１ｃに代わって４−(２−(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルを用いる以外、Ａ１ｃからＱ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｑ３が製造される。
ESIMS C22H34N3O5Sについての計算値 (M+H+) 452.2, 実測値 452.1。
実施例Ｑ４： ２−(４−((５−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メタンスルホニルピリジン−４−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−エチルピリミジン
Figure 2010540441
 工程ＡにおいてＢ２ａに代わってＢ４ａを用い、かつ、工程ＤにおいてＱ２ｂに代わってＱ４ｂ(下記のスキームを参照のこと)を用いる以外、Ａ１ａからＱ２を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｑ４が製造される。
ESIMS C22H31N6O3Sについての計算値 (M+H+) 459.2, 実測値 459.1。
Figure 2010540441
工程Ａ： ジメチルアセトアミド(７ml)中の、Ａ１ａ(１.０３ｇ, ９mmol)および２−クロロ−５−エチルピリミジン(１.１ml, ９mmol)の溶液を、粉末状炭酸セシウム(４ｇ, １２.３mmol)で処理し、該懸濁液を７５℃で４８時間撹拌する。次いで、該反応物を水(１５０ml)で希釈し、酢酸エチル／ジエチルエーテル(１：１)(２×１００ml)で抽出する。合わせた抽出物を、水で、飽和水性塩化アンモニウムで、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｑ４ａを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 8.16 (s, 2H), 4.74 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.87 (td, J = 13.2, 2.4 Hz, 2H), 2.45 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.23 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
ESIMS C12H20N3Oについての計算値 (M+H+) 222.2, 実測値 222.1。
工程Ｂ： ジクロロメタン(２０ml)中の、Ｑ４ａ(０.９２ｇ, ４.２mmol)の溶液に、トリエチルアミン(１.０ml, ７.１mmol)を一度に加える。得られた混合物を氷／水浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル(０.４５ml, ５.８mmol)を、撹拌しながら、ゆっくりと加える。浴を除き、得られた溶液を室温で２時間撹拌する。該反応混合物をさらなるジクロロメタン(２０ml)で希釈し、水で、そして飽和水性塩化アンモニウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｑ４ｂを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 8.17 (s, 2H), 4.78 (m, 2H), 4.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.88 (td, J = 13.2, 2.6 Hz, 2H), 2.46 (q, J =7.6 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.29 (ddd, J = 4.4, 12.4, 12.7 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
ESIMS C13H22N3O3Sについての計算値 (M+H+) 300.1, 実測値 300.0。
実施例Ｑ５： ２−(４−((６−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メタンスルホニルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−エチルピリミジン
Figure 2010540441
 Ｑ２ｂに代わってＱ４ｂを用いる以外、Ｑ２ｂからＱ２を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｑ５が製造される。
ESIMS C23H32N5O3Sについての計算値 (M+H+) 458.2, 実測値 458.1。
実施例Ｑ６： ２−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−５−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)ピラジン
Figure 2010540441
 実施例Ｑ６は、パラジウム／炭素で水素化することによって、上記のＱ５から合成され得る。しかし、他の合成法は、以下の通りである。
Figure 2010540441
工程Ａ： 乾燥テトラヒドロフラン(１０ml)中の、ジイソプロピルアミン(２ml, １４.２mmol)の溶液を、−７８℃で、窒素下、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.４６Ｍ溶液；５ml, １２.２５mmol)で処理し、該混合物を−７８℃で１５分間撹拌する。乾燥テトラヒドロフラン(２５ml)中のＱ６ａ(２.５５ｇ, １０.９mmol)の溶液をゆっくりと加え、−７８℃で２時間撹拌を続ける。乾燥テトラヒドロフラン(２５ml)中の、Ｎ−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(N-Phenyltriflimide)(４.４２ｇ, １２.４mmol)を、−７８℃で滴下する。該混合物を、−７８℃で２.５時間、そして室温で３０分間撹拌する。酢酸エチル(２００ml)および飽和水性塩化アンモニウム(５０ml)で希釈し、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、続いて、シリカゲルで、ヘキサン中０から４０％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｑ６ｂを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.3 - 7.4 (m, 5H), 5.78 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.13 (br. s, 2H), 3.72 (br. s, 2H), 2.47 (br. s, 2H);
19F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ -75.32;
ESIMS C14H15F3NO5Sについての計算値 (M+H+) 366.1, 実測値 366.1。
工程Ｂ： １,４−ジオキサン(２５ml)中の、Ｑ６ａ(１.２２ｇ, ３.３mmol)の溶液に、４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(１.０２ｇ, ４mmol)、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.０８ｇ, ０.１４mmol)、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(０.１１ｇ, ０.１３mmol)および酢酸カリウム粉末(１.２６ｇ, １２.８mmol)を加える。該混合物をアルゴンを用いて脱気し、８０℃で１８時間撹拌する。冷却し、水(５０ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、続いて、シリカゲルで、ヘキサン中０から５０％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｑ６ｂを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.3 - 7.4 (m, 5H), 6.5 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.27 (br. s, 2H), 1.28 (s, 12H);
ESIMS C19H27BNO4についての計算値 (M+H+) 344.2, 実測値 344.1。
工程Ｃ： 乾燥ジメチルアセトアミド(２５ml)中の、Ｂ４ａ(０.８４ｇ, ４.８mmol)および中間体Ｑ４ｂ(１.２８ｇ, ４.３mmol)の溶液を、粉末状炭酸セシウム(２.３１ｇ, ７.１mmol)で処理し、該混合物を６５℃で２４時間撹拌する。濾過し、濃縮し、シリカゲルで、ヘキサン中１０から５０％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｑ４ｄを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 8.17 (s, 2H), 8.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.17 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (td, J = 13.1, 2.6 Hz, 2H), 2.46 (q, J =7.6 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.34 (ddd, J = 4.3, 12.4, 12.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
ESIMS C16H21BrN5Oについての計算値 (M+H+) 378.1, 実測値 378.1。
工程Ｄ： １,２−ジメトキシエタン(５ml)中の、Ｑ６ｄ(０.８ｇ, ２.１mmol)の溶液に、中間体Ｑ６ｃ(０.９１ｇ, ２.７mmol)、粉末状炭酸カリウム(０.７２ｇ, ５.２mmol)および水(０.５ｇ)を加える。アルゴンを用いて該混合物を脱気し、次いで、テトラキス−(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(０.２３ｇ, ０.２mmol)を加え、該混合物を、マイクロ波反応器中で、１８０℃で２０分間加熱する。冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、続いて、シリカゲルで、ヘキサン中１０から５０％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｑ６ｅを得る。
ESIMS C29H35N6O3についての計算値 (M+H+) 515.3, 実測値 515.1。
工程Ｅ： 酢酸エチル(１００ml)およびエタノール(４０ml)中の、Ｑ６ｅ(０.６ｇ, １.２mmol)の溶液を、パラジウム／炭素(５％；０.８５ｇ, ０.４mmol)で処理し、該混合物を水素ガスで飽和させ、次いで、室温で、１気圧の水素下で、３時間撹拌する。該反応物をセライト(登録商標)のパッドで濾過し、濃縮した後、残渣を、ジクロロメタン(１０ml)およびトリエチルアミン(０.６ml, ４.３mmol)に溶解する。次いで、塩化メタンスルホニル(０.１５ml, １.９mmol)を、撹拌しながら、ゆっくりと加える。２時間後、該混合物を濃縮し、シリカゲルで、ヘキサン中１０から６５％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｑ６を得る。
ESIMS C22H33N6O3Sについての計算値 (M+H+) 461.2, 実測値 461.1。
実施例Ｑ７： ２−(４−((６−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−エチルピリミジン
Figure 2010540441
 工程ＣにおいてＢ４ａに代わってＢ２ａを用いる以外、Ｂ４ａからＱ６を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｑ７が製造される。
ESIMS C23H34N5O3Sについての計算値 (M+H+) 460.2, 実測値 460.1。
実施例Ｑ８： ３−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−６−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)ピリダジン
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： 乾燥ジメチルアセトアミド(６ml)中の、Ｑ８ａ(０.６４ｇ, ２.９mmol)およびＱ４ａ(０.４９ｇ, ３.３mmol)の溶液を、粉末状炭酸カリウム(０.７ｇ, ５.０mmol)で処理し、該混合物を１５０℃で２日間撹拌する。冷却し、水(１００ml)で希釈し、酢酸エチル(２×１００ml)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルで、ヘキサン中１０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｑ８ｂを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 8.17 (s, 2H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (td, J = 13.1, 2.6 Hz, 2H), 2.46 (q, J =7.6 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.36 (ddd, J = 4.3, 12.4, 12.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
ESIMS C16H21ClN5Oについての計算値 (M+H+) 334.1, 実測値 334.1。
工程Ｂ： １,２−ジメトキシエタン(２ml)中の、Ｑ８ｂ(０.１１ｇ, ０.３mmol)の溶液に、中間体Ｑ６ｂ(０.１５ｇ, ０.４mmol)、粉末状炭酸カリウム(０.１８ｇ, １.３mmol)および水(０.５ｇ)を加える。アルゴンを用いて該混合物を脱気し、次いで、テトラキス−(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(０.０５ｇ, ０.０４mmol)を加え、該混合物を、マイクロ波反応器中で、１８０℃で２０分間加熱する。冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、続いて、シリカゲルで、ヘキサン中１０から７５％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｑ８ｃを得る。
ESIMS C29H35N6O3についての計算値 (M+H+) 515.3, 実測値 515.1。
工程Ｃ： 酢酸エチル(２０ml)およびエタノール(２０ml)中の、Ｑ８ｃ(０.１５ｇ, ０.３mmol)の溶液を、パラジウムブラック／炭素(５％；０.４ｇ, ０.２mmol)で処理し、水素で飽和させ、次いで、室温で、１気圧の水素雰囲気下で、６時間撹拌する。Ｎ２雰囲気に交換した後、該反応物を、セライト(登録商標)のパッドで濾過し、濃縮する。得られた油状物を、ジクロロメタン(１０ml)およびトリエチルアミン(０.３ml, ２.１mmol)に溶解する。次いで、塩化メタンスルホニル(０.０５ml, ０.６mmol)を、撹拌しながら、ゆっくりと加える。２時間後、該混合物を濃縮し、マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｑ８を得る。
ESIMS C22H33N6O3Sについての計算値 (M+H+) 461.2, 実測値 461.1。
実施例Ｑ９： ２−(４−((５−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−エチルピリミジン
Figure 2010540441
 ８ａに代わってＣ１ａを用いる以外、Ｑ８ａからＱ８を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｑ９が製造される。
ESIMS C23H34N5O3Sについての計算値 (M+H+) 460.2, 実測値 460.2。
実施例Ｒ１： １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェニル)ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ジクロロメタン(１０ml)中のＲ１ａ(２.２ｇ, ８.２mmol)の溶液を氷／水浴中で冷却し、精製ＢＢｒ３(９.２１ｇ, ３７mmol)で処理する。該反応物を氷浴温度で１０分間、室温で１時間撹拌する。次いで、該反応物を砕いた氷に注いでクエンチする。得られた固体を集めて、乾燥し、Ｒ１ｂを得る。
ESIMS C12H17NO3Sについての計算値 (M+H+) 256.1, 実測値 256.1。
工程Ｂ： アセトニトリル(５ml)中の、Ｒ１ｂ(１００mg, ０.３９mmol)およびニトロフェニル クロロホルメート(８７mg, ０.４３mmol)の溶液を、Ｋ２ＣＯ３(１０８mg, ０.７８mmol)で処理し、該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮し、シリカゲルで、ヘキサン中０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｒ１ｃを得る。
ESIMS C19H21N2O7Sについての計算値 [M+H]+ 421.1, 実測値 421.1。
工程Ｃ： １,２−ジクロロエタン(５ml)中の、Ｒ１ｃ(４１mg, ０.１０mmol)、１−Ｂｏｃ−ピペラジン(２０mg, ０.１１mmol)およびトリエチルアミン(６８μｌ, ０.５０mmol)の溶液を、５０℃で１２時間加熱する。該混合物を真空で濃縮し、マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｒ１を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (m, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.42 (s, 9H);
ESIMS C22H33N3NaO6Sについての計算値 [M+Na]+ 490.2, 実測値 490.1。
実施例Ｓ１： Ｎ−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)アニリン
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： 無水ジクロロメタン(５ml)中の、Ｑ４ａ(４４４mg, ２mmol)の溶液を、無水ジクロロメタン(１０ml)中のデス・マーチン・ペルヨージナン(１.０１８ｇ, ２.４mmol)の溶液に加え、室温で一夜撹拌する。さらにジクロロメタン(３０ml)を加え、該反応物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮する。シリカゲルで、ヘキサン中０から５０％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｓ１ａを得る。
ESIMS C12H18N3Oについての計算値 (M+H+) 220.1, 実測値 220.1。
工程Ｂ： ジクロロメタン(７ml)中の、Ｓ１ａ(３１８mg, １.５mmol)、４−(４−アミノフェニル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４８２mg, １.７４mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(６３６mg, ３mmol)の混合物を、室温で５時間撹拌する。該反応物を水(２０ml)でクエンチし、ジクロロメタン(３×２０ml)で抽出し、水(２０ml)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。シリカゲルで、ヘキサン中０から５０％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｓ１ｂを得る。
ESIMS C28H42N5O2についての計算値 (M+H+) 480.3, 実測値 480.4。
工程Ｃ： ＭｅＯＨ(１０ml)中の、Ｓ１ｂ(６００mg, １.２５mmol)の溶液を、ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液(２５ml, １００mmol)で処理し、室温で一夜撹拌する。該反応混合物を濃縮し、ジオキサン(２０ml)を加え、再度濃縮し、Ｓ１ｃの塩酸塩を形成する。
ESIMS C23H34N5についての計算値 (M+H+) 380.3, 実測値 380.3。
工程Ｄ： ジクロロメタン(３０ml)中の、Ｓ１ｃ(８１０mg, １.２５mmol)およびトリエチルアミン(０.８９２ml, ６.４mmol)の冷却(０℃)した混合物に、塩化メタンスルホニル(０.１５２ml, １.９６mmol)を滴下して処理し、室温で３時間撹拌する。さらに、トリエチルアミン(０.５ml, ３.６mmol)および塩化メタンスルホニル(０.０７６ml, ０.９８mmol)を加え、該反応物を、室温で、さらに３０分間撹拌する。該反応物を水(２０ml)でクエンチし、ジクロロメタン(３×２０ml)で抽出し、水(２０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｓ１を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.24 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.70 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (m, 4H), 2.42 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84 (m, 5H), 1.60 (m, 2H), 1.12 (m, 5H);
ESIMS C24H36N5O2Sについての計算値 (M+H+) 458.3, 実測値 458.3。
実施例Ｓ２： Ｎ−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−メチル−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)アニリン
Figure 2010540441
 テトラヒドロフラン(１ml)中のＳ１(４６mg, ０.１mmol)の溶液を、１０％の水性Ｈ２ＳＯ４(０.２ml)およびテトラヒドロフラン(０.５ml)中の３７％の水性ホルムアルデヒド(０.１ml, １.２mmol)の氷冷した溶液に滴下する。ＮａＢＨ４(３０mg, ０.７９mmol)を加え、該反応混合物を室温まで温める。３０分間撹拌した後、該反応物を、０.２Ｍ ＮａＯＨ(１０ml)でクエンチし、酢酸エチル(３×１５ml)で抽出し、塩水(１０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。該化合物を、マストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｓ２を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.23 (s, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.92 (bs, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 2.42 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.12 (m, 5H);
ESIMS C25H38N5O2Sについての計算値 (M+H+) 472.3, 実測値 472.3。
実施例Ｔ１ｆおよびＴ１： ４−(４−((１−(５−フルオロピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−カルボニトリル、および、４−(４−((１−(５−フルオロピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： 無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)中の、ＮａＨ(油中６０％, １２０mg, ３mmol)の氷冷した懸濁液に、Ｔ１ａ(１４２μｌ, １.０５mmol)を加え、窒素雰囲気下で３０分間撹拌する。得られた褐色の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.２ml)中のビス(２−クロロエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２４２mg, １mmol)を加え、１５分後に冷却浴を除く。該反応混合物を７５℃で一夜加熱し、室温まで冷却し、水(１ml)でクエンチする。さらに水(５０ml)を加え、該反応物をジクロロメタン(３×３０ml)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。シリカゲルで、ヘキサン中０から５０％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｔ１ｂを得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.08 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.90 (td, J = 13.0, 4.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H);
ESIMS C18H24N2NaO3についての計算値 (M+Na+) 339.2, 実測値 388.8。
工程Ｂ： ジオキサン(１ml)中の、Ｔ１ｂ(２１８mg, ０.６９mmol)の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液(２ml, ８mmol)を加え、該反応物を室温で２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をジオキサン(１０ml)と共に共沸し、Ｔ１ｃを得る。
ESIMS C13H17N2Oについての計算値 (M+H+) 217.1, 実測値 216.9。
工程Ｃ： 乾燥ジクロロメタン(１０ml)中の、Ｔ１ｃ(０.６９mmol)およびトリエチルアミン(３８５μｌ, ２.７６mmol)の冷却(氷／水浴)した溶液に、塩化メタンスルホニル(６４μｌ, ０.８３mmol)を滴下して処理する。得られた溶液を室温で一夜撹拌する。該反応混合物を水(４０ml)に加え、ジクロロメタン(３×４０ml)で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｔ１ｄを得る。
ESIMS C14H19N2O3Sについての計算値 (M+H+) 295.1, 実測値 295.0。
工程Ｄ： 無水ジクロロメタン(３.５ml)中の、Ｔ１ｄ(２０８mg, ０.７mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で、−７８℃まで冷却し、ジクロロメタン中ＢＢｒ３の１Ｍ溶液(３.５ml, ３.５mmol)を滴下する。該反応物を室温で一夜撹拌し、次いで、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ(２ml)でクエンチする。該反応混合物をＭｅＯＨ(３×２０ml)と共に繰り返し濃縮し、Ｔ１ｅを得る。
ESIMS C13H17N2O3Sについての計算値 (M+H+) 281.1, 実測値 281.0。
工程Ｅ： アセトニトリル(１０ml)中の、Ｔ１ｅ(１９６mg, ０.７mmol)、(１−(５−フルオロピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メチル メタンスルホネート(２０２mg, ０.７mmol；２−クロロ−５−フルオロピリミジンを求電子剤として用いる以外、Ｑ４ａのための手順を行うことによって製造)、およびＣｓ２ＣＯ３(４５６mg, １.４mmol)の混合物を、７０℃で４８時間加熱する。該反応混合物を濃縮し、水(２０ml)と酢酸エチルの層間に分配し、水相を酢酸エチル(２×２０ml)で抽出する。合わせた有機物を水(２×１０)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。シリカゲルで、ヘキサン中０から６０％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｔ１ｆを得る。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 3.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.00 (m, 5H), 2.92 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.23 (m, 2H);
ESIMS C23H29FN5O3Sについての計算値 (M+H+) 474.2, 実測値 474.2。
工程Ｆ： ２−メトキシエタノール(１ml)および水(０.５ml)中の、Ｔ１ｆ(３０mg, ０.０６３mmol)およびＫＯＨ(１０５mg, ２.６mmol)の溶液を、１１０℃で７２時間加熱する。該反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌで、ｐＨ ２〜３まで酸性にし、酢酸エチル(３×２０ml)で抽出する。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣をマストリガー逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｔ１を得る。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 3.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 (m, 7H), 2.48 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.22 (m, 2H).
ESIMS C23H30FN4O5Sについての計算値 (M+H+) 493.2, 実測値 493.1。
実施例Ｕ１： １−メチルシクロプロピル ４−((２,６−ジフルオロ−４−(３−(メチルスルホンアミド)アゼチジン−１−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： Ｅ３ａに代わってＰ１ｂを用いる以外、Ｅ３ａからＥ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｕ１ａが製造される。
ESIMS C17H21BrF2NO3についての計算値 [M+H]+: 404.1, 実測値: 404.0。
工程Ｂ： ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルに代わってアゼチジン−３−イルカルバミン酸ベンジルを用いる以外、Ｂ２ｂからＢ２を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｕ１ｂが製造される。反応条件下でＣｂｚ基が除去されたことが観察された。
ESIMS C20H28F2N3O3についての計算値 [M+H+] 396.2, 実測値 369.3。
工程Ｃ： Ｇ１ａに代わってＵ１ｂを用いる以外、Ｇ１ａからＧ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｕ１が製造される。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.95 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.29-3.94 (m, 2H), 3.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 5.3, 8.0 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.74 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.22 (m, 2H), 0.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
ESIMS C21H30F2N3O5Sについての計算値 [M+H+] 474.2, 実測値 474.1。
実施例Ｕ２： １−メチルシクロプロピル ４−((２,６−ジフルオロ−４−(３−(２−メチルプロピルスルホンアミド)アゼチジン−１−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 塩化メタンスルホニルに代わって塩化イソブタンスルホニルを用いる以外、Ｕ１ｃからＵ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｕ２が製造される。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.96 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.29-3.94 (m, 2H), 3.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.28 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.83 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
ESIMS C24H36F2N3O5Sについての計算値 [M+H+] 516.2, 実測値 516.2。
実施例Ｕ３： １−メチルシクロプロピル ４−((２,６−ジフルオロ−４−(３−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)アゼチジン−１−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ml)中の、Ｕ１(２５mg, ０.０５mmol)およびヨードメタン(４μｌ, ０.０６mmol)の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(５mg, ０.２mmol)を一度に加える。該混合物を室温までゆっくりと温め、さらに１時間撹拌する。該混合物を水とジクロロメタンの層間に分配し、有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルで、ジクロロメタン中０〜５０％ 酢酸エチルを用いて精製し、Ｕ３を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.97 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.29-3.95 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.83 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 0.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
ESIMS C22H32F2N3O5Sについての計算値 [M+H+] 488.2, 実測値 488.2。
実施例Ｕ４： １−メチルシクロプロピル ４−((４−(３−(Ｎ,２−ジメチルプロピルスルホンアミド)アゼチジン−１−イル)−２,６−ジフルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｕ１に代わってＵ２を用いる以外、Ｕ１からＵ３を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｕ２が製造される。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.96 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.04 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.25-3.96 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 5.6, 7.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.77 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.24 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.83 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
ESIMS C25H38F2N3O5Sについての計算値 [M+H+] 530.3, 実測値 530.2。
実施例Ｕ５： １−メチルシクロプロピル ４−((５−(３−(メチルスルホンアミド)アゼチジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 工程Ａにおいてピペラジン−１−カルボン酸ベンジルに代わってアゼチジン−３−イルカルバミン酸ベンジルを用い、かつ、工程Ｄにおいて３−(クロロスルホニル)プロパン酸メチルに代わって塩化メタンスルホニルを用いる以外、Ｍ１ａからＭ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｕ５が製造される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.17 (m, 3H), 0.77 (m, 2H), 0.53 (m, 2H);
ESIMS m/z (M+H)+ C19H30N5O5Sについての計算値: 440.2, 実測値: 440.2。
実施例Ｕ６： １−メチルシクロプロピル ４−((２,６−ジフルオロ−４−(４−(メチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010540441
 Ｂ４ｂに代わってＰ１ｂを用いる以外、Ｂ４ｂからＯ２を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｕ６が製造される。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (m, 2H), 3.94 (m, 6H), 3.77 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.14 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.59 (m, 2H);
ESIMS C22H30F2N3O6Sについての計算値 [M+H]+ 502.2, 実測値 502.2。
実施例Ｖ１： ８−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−２−(メチルスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ[１,２−ａ]インドール
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： メタノール(２０ml)中の、Ｖ１ａ(２.２６ｇ, １１.８mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(１.０ml, １３.８mmol)を、撹拌しながら滴下して処理する。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。得られた固体を、１：１の水／飽和水性炭酸水素ナトリウムで磨砕し、濾過し、水で洗浄し、乾燥し、Ｖ１ｂを得る。
1H NMR (DMSO-d6, 400.13 MHz): δ 11.80 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H);
ESIMS C11H12NO3についての計算値 (M+H+) 206.1, 実測値 206.1。
工程Ｂ： Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(２５ml)中の、Ｖ１ｂ(１.８６ｇ, ９.１mmol)の溶液を、粉末状炭酸セシウム(５.３１ｇ, １６.３mmol)およびクロロアセトニトリル(０.９０ml, １４.３mmol)で処理し、該混合物を６５℃で１８時間撹拌する。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(２×)で、飽和水性塩化アンモニウムで、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、固体を得る。残渣を、シリカゲルで、ヘキサン中５〜３０％ 酢酸エチルを用いて精製し、Ｖ１ｃを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H);
ESIMS C13H13N2O3についての計算値 (M+H+) 245.1, 実測値 245.0。
工程Ｃ： Ｖ１ｄは、Ｖ１ｃから、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 155-158に記載された文献の手順に従って製造される。
ESIMS C12H15N2Oについての計算値 (M+H+) 203.1, 実測値 203.1.
工程Ｄ： ジクロロメタン(１５ml)中の、Ｖ１ｄ(０.５８ｇ, ２.５mmol)の溶液に、トリエチルアミン(０.７ml, ５mmol)を一度に加える。得られた混合物を氷／水浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル(０.２５ml, ３.２mmol)を、撹拌しながら、５分かけて滴下する。浴を除き、得られた溶液を室温で３０分間撹拌する。該反応混合物を水(４０ml)に加え、ジクロロメタン(２×４０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｖ１ｅを得る。
ESIMS C13H17N2O3Sについての計算値 (M+H+) 281.1, 実測値 281.2.
工程Ｅ： ジクロロメタン(１５ml)中の、Ｖ１ｅ(０.６０ｇ, ２.１mmol)の溶液を、精製三臭化ホウ素(０.８ml, ８.３mmol)で、室温で処理する。得られた溶液を室温で３０分間撹拌する。該反応混合物を注意深くメタノール(５０ml)に加え、固体のＮａ２ＣＯ３(０.４ｇ)で処理し、濾過し、乾固するまで濃縮する。粗製のＶ１ｆをそのまま次の工程に用いる。
ESIMS C12H15N2O3Sについての計算値 (M+H+) 267.1, 実測値 267.1。
工程Ｆ： 乾燥アセトニトリル(２ml)中の、Ｖ１ｆおよびＱ４ｂ(０.０３ｇ, ０.１mmol)の溶液を、粉末状炭酸セシウム(０.１ｇ, ０.３mmol)で処理し、該混合物を７５℃で２４時間撹拌する。濾過し、質量分離逆相ＨＰＬＣによって精製し、Ｖ１を得る。
ESIMS C24H32N5O3Sについての計算値 (M+H+) 470.2, 実測値 470.1。
Ｑ４ｂに代わって適切なメシレートを用いる以外、Ｖ１ｆからＶ１を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、下記の化合物が製造される。
Figure 2010540441
実施例Ｖ４： ７−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−２−(メチルスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾフロ[２,３−ｃ]ピリジン
Figure 2010540441
Figure 2010540441
工程Ａ： ジクロロメタン(５０ml)中の、Ｖ４ａ(３.９９ｇ, １９.４mmol)の懸濁液を、塩化オキサリル(１.８ml, ２１.３mmol)で、撹拌しながら、ゆっくりと処理し、続いてジメチルホルムアミド(０.０１ml)で処理する。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで乾固するまで濃縮し、Ｖ４ｂを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.58 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).
工程Ｂ： ジクロロメタン(１００ml)中の、Ｖ４ｂ(１９.４mmol)の溶液を、撹拌しながら溶液にアンモニアガスを５分間ゆっくりと通気することによって処理する。得られた懸濁液を、密閉したフラスコ中で、２時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、集めた固体を、さらに、ジクロロメタンで洗浄し、空気乾燥し、Ｖ４ｃを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.52 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (d, J = 0.7 Hz, 2H);
ESIMS C11H12NO3についての計算値 (M+H+) 206.1, 実測値 206.1。
工程Ｃ： 乾燥テトラヒドロフラン(１００ml)中の、Ｖ４ｃ(２.７９ｇ, １３.６mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン中のボラン溶液(１.０Ｎ；５０ml, ５０mmol)で処理し、得られた溶液を、密閉したフラスコ中で、一夜撹拌する。該反応混合物をメタノール(５０ml)で注意深く処理し、濃縮乾固する。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、ヘキサン中２０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて精製し、Ｖ４ｄを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (br. s, 2H), 3.14 (tt, J = 6.4, 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H);
ESIMS C11H14NO2についての計算値 (M+H+) 192.1, 実測値 192.1。
工程Ｄ： Ｖ４ｅの酢酸塩は、Ｖ４ｄから、WO 2000/020421のp.15に記載された手順に従って製造される。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (br. s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.06 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.72 (m, 1H);
ESIMS C12H14NO2についての計算値 (M+H+) 204.1, 実測値 204.1。
工程Ｅ： ジクロロメタン(５ml)中の、Ｖ４ｅの酢酸塩(０.１８ｇ, ０.７mmol)の溶液を、トリエチルアミン(０.２ml, １.４mmol)および無水メタンスルホン酸(０.１５ｇ, ０.８６mmol)で処理し、該混合物を室温で１時間撹拌する。水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｖ４ｆを得る。
1H NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.54 (s, 3H);
ESIMS C13H16NO4Sについての計算値 (M+H+) 282.1, 実測値 282.0。
工程Ｆ： ジクロロメタン(５ml)中の、Ｖ４ｆ(０.１５ｇ, ０.５mmol)の溶液を、精製三臭化ホウ素(０.２ml, ２.１mmol)で、室温で処理する。得られた溶液を室温で３０分間撹拌する。該反応混合物をメタノール(５０ml)に注意深く加え、固体のＮａ２ＣＯ３(０.４ｇ)で処理し、濾過し、乾固するまで濃縮し、Ｖ４ｇを得る。
ESIMS C12H14NO4Sについての計算値 (M+H+) 268.1, 実測値 268.1。
工程Ｇ： 乾燥アセトニトリル(２ml)中の、Ｖ４ｇおよびＱ４ｂ(０.０３ｇ, ０.１mmol)の溶液を、粉末状炭酸セシウム(０.０８ｇ, ０.２mmol)で処理し、該混合物を７５℃で２４時間撹拌する。濾過し、質量分離ＨＰＬＣにより精製し、Ｖ４を得る。
ESIMS C24H31N4O4Sについての計算値 (M+H+) 471.2, 実測値 471.2。
実施例Ｖ５： ７−(１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イルオキシ)−２−(メチルスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾフロ[２,３−ｃ]ピリジン
Figure 2010540441
 Ｑ４ｂに代わって１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル メタンスルホネートを用いる以外、Ｖ４ｇからＶ４を製造するために用いられた手順と同様の手順を行うことによって、Ｖ５が製造される。
ESIMS C23H29N4O4Sについての計算値 (M+H+) 457.2, 実測値 457.1。
生物学的アッセイ
安定な細胞株の形成
Flp-In-CHO細胞(Invitrogen, カタログ番号R758-07)を、１０％のウシ胎児血清、１％の抗生物質混合物および２ｍＭのＬ−グルタミンを添加したHam's F12培地中で維持する。該細胞を、pcDNA5/FRTベクター(Invitrogen)およびpOG44ベクター(Invitrogen)中にヒトのＧＰＲ１１９(hGPR119)またはマウスのＧＰＲ１１９(mGPR119)を１：９の比で含むＤＮＡ混合物で、製造者の指示書に従ってFugene6 (Roche)を用いてトランスフェクトする。４８時間後、培地を、４００μｇ/mLのハイグロマイシンＢを添加した培地に交換し、安定にトランスフェクトされた細胞の選択を開始する。得られた細胞株は、それぞれ、CHO-hGPR119およびCHO-mGPR119と表す。
サイクリックＡＭＰアッセイ
ヒトＧＰＲ１１９に対する本発明の化合物の活性を試験するために、CHO-hGPR119細胞を採取し、３００,０００細胞/mLで、アッセイ培地(３％の脱脂ウシ胎児血清、１ｍＭの３−イソブチル−１−メチル−キサンチン(IBMX)を加えたHam's F12培地)中で再度懸濁する。細胞(５μｌ)を、白色１５３６ウェル・プレートの各ウェルに入れる。１００％のジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)で希釈した本発明の化合物(５０ｎＬ)をそれぞれのウェルに加え、プレートを３７℃で３０分間インキュベートする。次いで、ｃＡＭＰ濃度を、製造者の指示書に従ってcAMP dynamic 2 キット(Cisbio Bioassays)を用いて測定する。２.５μｌの希釈されたcAMP-XL665を、続いて２.５μｌの希釈された抗ｃＡＭＰ−クリプテートをそれぞれのウェルに加える。該プレートを覆い、室温で１時間インキュベートし、次いで、Envision plate reader (Perkin Elmer)により、３３７nmで励起し、６２０nmおよび６５５nmで放出を測定するＨＴＲＦ法を用いて測定する。
マウスＧＰＲ１１９に対する本発明の化合物の活性を、同様の方法によって、３８４ウェル・プレートで測定する。CHO-mGPR119細胞を採取し、アッセイ培地中で、５００,０００細胞/mlで再度懸濁する。５０μｌの細胞を、白色の３８４ウェル・プレートのそれぞれのウェルに入れる。１００％のＤＭＳＯで希釈した本発明の化合物(５００nl)を、それぞれのウェルに加え、プレートを、３７℃で３０分間インキュベートする。２０μｌの希釈されたcAMP-XL665を、続いて２０μｌの希釈された抗ｃＡＭＰ−クリプテートをそれぞれのウェルに加える以外、上記の通りｃＡＭＰ濃度を測定する。
遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰ濃度を、濃度依存的に増大させる。本発明の化合物は、１×１０−５Ｍから１×１０−１０Ｍの間の、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ５０を示す。下記の表は、本発明の化合物のＥＣ５０測定の非限定的な実例を示す。ここで、＋、＋＋および＋＋＋は、それぞれ、＞８００ｎＭ、２００〜８００ｎＭおよび＜２００ｎＭの範囲のＥＣ５０を表す。
Figure 2010540441
Figure 2010540441
Figure 2010540441
GLUTagのＧＬＰ−１アッセイ
ＧＬＰ−１分泌に対する本発明の化合物の効果は、GLUTag細胞(ＧＬＰ−１を分泌するマウスの腸内分泌細胞株)において試験され得る。１日目に、GLUTag細胞を、完全培地(ＤＭＥＭ／１０％のＦＢＳ)中、ポリ−Ｄ−リジンをコートした９６ウェルプレートに播種する。２日目に、培養培地を、低グルコース培地(ＤＭＥＭ／５.５ｍＭのグルコース／１０％のＦＢＳ)に置き換える。３日目に、細胞を２回洗浄し、グルコース非含有ＥＢＳＳ緩衝液(１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、０.８ｍＭ ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、１.６５ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２６ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１.６ｍＭ ＣａＣｌ２、０.１％ 脂肪酸非含有ウシ血清アルブミン、ｐＨ ７.３５)中、３７℃で、５％ ＣＯ２で２時間プレインキュベートする。プレインキュベート後、細胞を、グルコース非含有ＥＢＳＳ緩衝液で再度洗浄し、次いで、１０ｍＭ グルコースおよびＤＰＰ−４阻害剤を添加したＥＢＳＳ緩衝液中の種々の濃度の本発明の化合物によって、３７℃で、５％ ＣＯ２の存在下で刺激する。インキュベート終了後、上清を集め、ヒトＧＬＰ−１受容体およびＣＲＥ−ルシフェラーゼ・レポーター・コンストラクトを過剰発現するHEK293細胞株に移す。ＣＲＥ−ルシフェラーゼ・コンストラクトは、ｃＡＭＰ応答要素(ＣＲＥ)の制御下で、ルシフェラーゼ遺伝子を発現させる。ＧＬＰ−１刺激ＧＬＰ−１受容体は、ｃＡＭＰ産生を引き起こし、次いで、ルシフェラーゼ発現を上方制御する。HEK293-GLP-1Rレポーター細胞を、前夜、白色３８４ウェルプレートに播種する。本発明の化合物で処理したGLUTag細胞の上清と共にインキュベートした後、HEK293-GLP-1R レポーター細胞を、３７℃で、５％ ＣＯ２の存在下、１８時間インキュベートする。処理により産生されたルシフェラーゼを、Steady-Glo 試薬(Promega, カタログ番号E2550)を添加することによって測定する。Graphpad Prismを用いた非線形回帰によりＥＣ５０値を計算する。
HIT-T15インシュリン・アッセイ
インシュリン分泌に対するＧＰＲ１１９アゴニストの効果を、HIT-T15細胞(インシュリンを分泌するハムスターβ細胞株)において試験する。HIT-T15細胞は、ATCCから得られ、１０％ ウマ血清および２.５％ ウシ胎児血清を添加したHam's F12 Kaighnの培地中で培養する。１日目に、HIT-T15細胞を９６ウェル・プレートに播種し、２４時間培養し、次いで培地を低グルコース培地(１０％ ウマ血清、２.５％ ウシ胎児血清および３.０ｍＭ Ｄ−(＋)−グルコースを添加したＲＰＭＩ １６４０培地)に置き換える。３日目に、細胞を２回洗浄し、次いで１１９ｍＭ ＮａＣｌ、４.７４ｍＭ ＫＣ１、２.５４ｍＭ ＣａＣｌ２、１.１９ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１.１９ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０.１％ 脂肪酸非含有ウシ血清アルブミンを、ｐＨ ７.４で含む、グルコース非含有クレブス・リンゲル重炭酸緩衝液(ＫＲＢＢ)と共に、プレインキュベートする。１時間後、細胞をさらに３回洗浄し、１６.５ｍＭのグルコースを添加したＫＲＢＢ中の本発明の化合物と共に、３７℃で３時間インキュベートする。１,０００rpmで５分間遠心分離した後、それぞれのウェルから上清を取り、Cisbio インシュリン HTRF アッセイキット(Cisbio, カタログ番号62INSPEC)の指示書に従って、インシュリンを測定するために、別のプレートに移す。ＥＣ５０値は、Graphpad Prismを用いて非線形回帰で計算する。
ＧＬＰ−１アッセイ
成体のオスの野生型C57BL/6Jマウス(９週齢, JAX)を実験動物として用いる。全ての実験において、マウスは、１２時間明暗サイクル設備(午前５：００から午後５：００まで点灯)に収容し、自由に餌(Purina 5001)と水に近づけるようにする。マウス(１群当たり８匹)を初期体重に基づいて処置群に無作為化する。それらに、経口で、ビークル、ＤＰＰ４阻害剤のみ、またはＤＰＰ４阻害剤および本発明の化合物を１回投与する。グルコース・ボラス(２g/kg)を投与６０分後に送達する。サンプルをグルコース・ボラス後２分間集める。
血漿の活性ＧＬＰ−１を、C57BL/6マウスにおいて、本発明の化合物の増加投与量(３、１０および３０mg/kg)を１回経口投与した後に測定する。化合物投与前の１６時間、動物を絶食させる。経口投与は、ほぼ午前１０：００に、７５％ ＰＥＧ３００：２５％ Ｄ５Ｗ懸濁液において行う。活性ＧＬＰ−１の血漿濃度を測定するために、血液を取る(後眼窩採血によって)。分析するために、約２００μｌの血液サンプルを投与後６２分で取る(グルコース・ボラス後２分)。全てのデータを、それぞれのマウス実験群における平均±ＳＥＭとして表す。データの統計学的分析は、一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、事後ボンフェローニ多重比較(GraphPad Prism 4.02)により行う。
増加投与量の本発明の化合物によるマウスの処置(ＤＰＰ４阻害剤との組み合わせ)は、血漿の活性ＧＬＰ−１の濃度増加をもたらす。１０mg/kgの群で観察されたＧＬＰ−１濃度増加は、幾つかの本発明の化合物が、活性ＧＬＰ−１循環濃度をＤＰＰ４阻害剤単独での効果と比べて約２.２倍まで増加させ得ることを証明している。
ＯＧＴＴアッセイ
成体のオスのZucker fa/faラット(１１週齢, Charles River Labs)を実験動物として用いる。全ての実験において、ラットを、１２時間明暗サイクル設備(午前５：００から午後５：００まで点灯)に収容し、自由に餌(Purina 5001)と水に近づけるようにする。ラット(１群当たり６匹)を初期体重に基づいて処置群に無作為化し、ビークル、ＤＰＰ４阻害剤、または本発明の化合物を投与する(経口にて)。投与６０分後、３g/kgのグルコース・ボラスを投与する。
本発明の化合物は、投与(経口で、胃ゾンデを使用)のために、最終濃度０.２、２または６mg/mlでビークルに溶解する。経口投与は、ほぼ午前７：３０に、７５％ ＰＥＧ３００：２５％ Ｄ５Ｗ懸濁液において行う。
ＯＧＴＴ評価は、１１週齢である意識のあるラットにおいて行う。前日の午後６時で食物を除去することによってラットを絶食させる。血液サンプルのベースラインをｔ＝−６０分で採取し、次いで、ラットに本発明の化合物を経口で投与する。血液サンプルのベースラインをｔ＝０分で採取し、次いで動物にすぐに経口グルコース・ボラス(３g/kg)を投与する。血液を得て(尾からの採血によって)、血糖を測定する(血糖測定器(glucometer)を用いて)。尾からの１滴の血液を、グルコースについて、血糖測定器を用いて、ｔ＝−６０分、０分、１０分、３０分、６０分、９０分、１２０および１８０分で、測定する。
曲線下面積(ＡＵＣ)を台形公式を用いて計算する。全てのデータを、それぞれのラットの実験群について、平均値±ｓｅｍとして表す。データの統計学的分析は、一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、事後ボンフェローニ多重比較(GraphPad Prism 4.02)により行う。
幾つかの本発明の化合物は、７５％ ＰＥＧ３００／２５％ Ｄ５Ｗ製剤で投与されたとき、３、１０および３０mg/kgで、グルコースのクリアランスを改善する明らかな用量依存性効果を示した(それぞれ、グルコースＡＵＣについて約３１％、約４８％および約５６％減少)。この結果は、幾つかの本発明の化合物が、グルコース負荷に応答する血糖値を低下させ得ることを証明している。
本明細書で記載した実施例および態様は、例示の目的のためのみであり、それに照らした種々の修正または変更が当業者に示唆され、そしてそれは本明細書の精神および範囲ならびに請求の範囲に含まれる。本明細書で引用した全ての文献、特許および特許明細書は、全ての目的について、言及することによって本明細書に組み込まれる。

Claims (14)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2010540441
     [式中、
    Ｑは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択される二価または三価の基であり；ここで、Ｑのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２０および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０から独立して選択される３個までの基で置換されており；ここで、Ｒ２０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；所望により、Ｗ２に隣接する炭素を、ＣＲ３１、Ｏ、ＳまたはＮＲ３１を介して、Ｑの炭素と連結し、環ＡおよびＱと縮合している５員環を形成し；ここで、Ｒ３１は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｗ１およびＷ２は、ＣＲ２１およびＮから独立して選択され；ここで、Ｒ２１は、水素、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５から選択され；ここで、Ｒ２５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；環Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−および−Ｃ(＝ＮＯＲ３０)−から選択される１個の基で置換されている２個までの環炭素を有していてもよく、また、部分的に不飽和であって、２個までの二重結合を有していてもよく；ここで、Ｒ３０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｌは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−(ＣＨ２)ｎＯ−、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｎ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)ｎ−、−ＮＲ２６(ＣＨ２)ｎ−および−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−から選択され；ここで、Ｒ２６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ｎは、０、１、２、３、４および５から選択され；ここで、Ｌのアルキルは何れも、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２２および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２２から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ２２は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    ｍは、０、１、２、３および４から選択され；
    ｑは、０、１、２、３および４から選択され；
    ｔ１、ｔ２、ｔ３およびｔ４は、それぞれ、０、１および２から独立して選択され；
    Ｒ１は、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｃ(Ｏ)Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ６ａおよび−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；ここで、Ｘ１は、結合、Ｏ、ＮＲ７ａＲ７ｂおよびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｘ２は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ６ａは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ６ａのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、シアノ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよびＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；Ｒ６ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２３および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２３から独立して選択され；ここで、Ｒ２３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ４は、Ｒ８および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択され；ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ８のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択される。]
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式Ia：
    Figure 2010540441
     [式中、
    Ｑは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択される二価または三価の基であり；ここで、Ｑのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２０および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０から独立して選択される３個までの基で置換されており；ここで、Ｒ２０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；所望により、Ｗ２に隣接する炭素を、ＣＲ３１またはＯを介して、Ｑの炭素と連結し、環ＡおよびＱと縮合している５員環を形成し；ここで、Ｒ３１は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｗ１およびＷ２は、ＣＲ２１およびＮから独立して選択され；ここで、Ｒ２１は、水素、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５から選択され；ここで、Ｒ２５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；環Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−および−Ｃ(＝ＮＯＲ３０)−から選択される１個の基で置換されている２個までの環炭素を有していてもよく、また、部分的に不飽和であって、２個までの二重結合を有していてもよく；ここで、Ｒ３０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｌは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−(ＣＨ２)ｎＯ−、−ＮＲ２６(ＣＨ２)ｎ−、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｎ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)ｎ−および−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−から選択され；ここで、Ｒ２６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ここで、ｎは、０、１、２、３、４および５から選択され；ここで、Ｌのアルキルは何れも、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２２および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２２から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ２２は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    ｔ１およびｔ２は、それぞれ、０、１および２から独立して選択され；
    ｑは、０、１、２、３および４から選択され；
    Ｒ１は、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ６ａおよび−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；ここで、Ｘ１は、結合、Ｏ、ＮＲ７ａＲ７ｂおよびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｘ２は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ６ａは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ６ａのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、シアノ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよびＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；Ｒ６ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２３および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２３から選択され；ここで、Ｒ２３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ４は、Ｒ８および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択され；ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ８のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択される。]
    の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｑが、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、１,２,４−オキサジアゾリルおよびチアゾリルから選択される二価または三価の基であり；ここで、Ｑのフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびチアゾリルが、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０および−Ｃ(Ｏ)Ｒ２０から独立して選択される３個までの基で置換されており；ここで、Ｒ２０が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；所望により、Ｗ２に隣接する炭素を、ＣＲ３１またはＯを介して、Ｑの炭素と連結し、環ＡおよびＱと縮合している５員環を形成し；ここで、Ｒ３１が、水素およびＣ１−６アルキルから選択される、請求項２に記載された化合物。
  4. Ｗ１およびＷ２が、ＣＲ２１およびＮから独立して選択され；ここで、Ｒ２１が、水素、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２５から選択され；ここで、Ｒ２５が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−および−Ｃ(＝ＮＯＲ３０)−から選択される基と一体となり、部分的に不飽和であって、１個の二重結合を有していてもよく；ここで、Ｒ３０が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｌが、−Ｏ(ＣＨ２)０−４−、−(ＣＨ＝ＣＨ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨ(ＣＨ２)０−４−、−ＮＣＨ３(ＣＨ２)０−４−および−(ＣＨ２)１−４−から選択される、請求項３に記載された化合物。
  5. Ｒ１が、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ６ａおよび−Ｘ１Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；ここで、Ｘ１が、結合およびＯから選択され；Ｘ２が、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ６ａが、水素、ハロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、エテニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、イソオキサゾリル、テトラゾリル、フェニルおよびイミダゾリルから選択され；ここで、Ｒ６ａのピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、イソオキサゾリル、テトラゾリル、フェニルまたはイミダゾリルが、所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびベンゾキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；Ｒ６ｂが、水素、メチルおよびエチルから選択される、請求項４に記載された化合物。
  6. Ｒ４が、Ｒ８および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択され；ここで、Ｒ８が、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、１,２,４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、２Ｈ−テトラゾリルおよびチアゾリルから選択され；ここで、Ｒ８のシクロプロピル、１,２,４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、２Ｈ−テトラゾリルまたはチアゾリルが、所望により、ハロ、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択される１から３個の基で置換されており、これらの基は、所望によりメチルで置換されており；Ｒ５が、水素およびメトキシから選択される、請求項５に記載された化合物。
  7. １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−((４−((４−メタンスルホニルピペラジン)−１−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ４−(２−(４−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ４−(３−(４−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ４−(４−(４−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)フェノキシ)ブチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ３−シクロプロピル−５−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
    ５−シクロプロピル−３−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
    ２−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５−((１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン；
    ５−イソプロピル−３−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
    テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    (Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    (Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−イソプロピル−５−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)チアゾール；
    ２−((１−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン；
    オキセタン−３−イル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリダジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    (Ｅ)−イソプロピル ４−(２−(６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)ビニル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−(２−(６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    (Ｅ)−イソプロピル ４−(２−(２−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−５−イル)ビニル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ５−エチル−２−(４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン；
    １−(メチルスルホニル)−４−(５−((１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
    ５−エチル−２−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン；
    ２−((１−(５−メチルピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ５−エチル−２−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン；
    ３−イソプロピル−５−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−(４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
    １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ５−イソプロピル−３−(４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
    ２−((１−(５−フルオロピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン；
    ３−イソプロピル−５−(４−((６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
    ４−((５−(４−(メチルスルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−((５−(４−(メチルスルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−(２−(３−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−(３−(３−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)プロピル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５−(３−(１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)プロピル)−３−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
    ４−(３−(３−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)プロピル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ３−イソプロピル−５−(４−(２−(５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)チアゾール−２−イル)エチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
    ４−((４−(１−メタンスルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ４−(４−(１−(メチルスルホニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ４−(２−(４−(１−(メチルスルホニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ４−(３−(４−(１−(メチルスルホニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ４−(４−(４−(１−(メチルスルホニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)ブチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    １−メチルシクロプロピル ４−((４−(１−(メチルスルホニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ５−イソプロピル−３−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
    ４−((４−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ４−(４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ４−(２−(４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ４−(３−(４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ４−(４−(４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ブチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    １−メチルシクロプロピル ４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン；
    ５−イソプロピル−３−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
    ３−クロロ−２−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン；
    ５−クロロ−２−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリジン；
    ３−クロロ−６−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリダジン；
    ５−ブロモ−２−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン；
    ５−エチル−２−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン；
    ５−フルオロ−２−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリジン；
    ３−イソプロピル−５−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
    ３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリダジン；
    ５−フルオロ−２−(４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン；
    ４−(２−(３−(１−メタンスルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    １−メチルシクロプロピル ４−メトキシ−４−((５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((６−ホルミル−５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((６−クロロ−５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−メトキシ−３−オキソプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ３−(４−(５−((１−((１−メチルシクロプロポキシ)カルボニル)−ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イルスルホニル)プロパン酸；
    ３−(４−(５−((１−((１−メチルシクロプロポキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イルスルホニル)プロパン酸；
    ３−(４−(５−((１−((１−メチルシクロプロポキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イルスルホニル)プロパン酸；
    ３−(４−(５−((１−((１−メチルシクロプロポキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イルスルホニル)プロパン酸；
    ３−(４−(５−((１−((１−メチルシクロプロポキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イルスルホニル)プロパン酸；
    ３−(４−(５−((１−((１−メチルシクロプロポキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イルスルホニル)プロパン酸；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−シアノプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(ビニルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(ピペリジン−１−イル)エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−モルホリノエチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(ジメチルアミノ)エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−((５−(４−(３−クロロプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−((５−(４−(３−アセトキシプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−アミノプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−エトキシエチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−(ピロリジン−１−イル)プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−(ジメチルアミノ)プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(イソブチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(ｓｅｃ−ブチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(ピリジン−３−イル)エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(２−(ピリジン−４−イル)エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−スルファモイルピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−((５−(４−(モルホリノスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−フルオロ−６−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−((５−(４−(メチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(メチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(２−オキソ−４−(プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(イソプロピルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((５−(４−(イソプロピルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((６−(２−オキソ−４−(プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((６−(４−(イソプロピルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−(５−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−２−オン；
    １−(５−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)ピリジン−２−イル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−２−オン；
    ４−((２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−((２−メチル−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−((３−メトキシ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−((２,６−ジメチル−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−((２,５−ジメチル−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−((２−(メトキシカルボニル)−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−((２−クロロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−((３−メチル−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−((２,３−ジメチル−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−((２−フルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−((４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ２−(４−((２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−エチルピリミジン；
    １−メチルシクロプロピル ４−((２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ３−(４−(４−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル)ピペリジン−１−イルスルホニル)プロピル アセテート；
    １−メチルシクロプロピル ４−((４−(１−(３−アセトキシプロピルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ３−(４−(４−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル)ピペリジン−１−イルスルホニル)プロパン−１−オール；
    １−メチルシクロプロピル ４−((２,６−ジフルオロ−４−(１−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−((５−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メタンスルホニルピリジン−４−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    １−メチルシクロプロピル ４−((６−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メタンスルホニルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−(２−(６−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メタンスルホニルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イルオキシ)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
    ２−(４−((５−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メタンスルホニルピリジン−４−イル)ピラジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−エチルピリミジン；
    ２−(４−((６−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メタンスルホニルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−エチルピリミジン；
    ２−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−５−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)ピラジン；
    ２−(４−((６−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)ピリジン−３−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−エチルピリミジン；
    ３−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)−６−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)ピリダジン；
    ２−(４−((５−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)ピリジン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)−５−エチルピリミジン；
    １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェニル) ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート；
    Ｎ−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)アニリン；
    Ｎ−((１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−メチル−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)アニリン；
    ４−(４−((１−(５−フルオロピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メトキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−カルボン酸；
    ２−[(２−{４−[５−({１−[(１−メチルシクロプロポキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メトキシ)ピラジン−２−イル]−３−オキソピペラジン−１−スルホニル}エチル)アミノ]酢酸；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(２−カルバムイミドアミドエタン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３−メチル−３−ニトロブタン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(１−ベンジルピロリジン−３−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(カルバモイルメタン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(１−カルバモイル−１−メチルエタン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(２−オキソ−４−{[２−(ピロリジン−１−イル)エタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(モルホリン−４−イル)エタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(ジメチルアミノ)プロパン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)エタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[(ジメチルカルバモイル)メタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[１−(２−メチルプロピル)ピロリジン−３−スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(２−オキソ−４−{[３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)プロパン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[２−オキソ−４−(ピロリジン−３−スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(２−アミノ−２−メチルプロパン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[(１−メチルピロリジン−３−イル)メタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(アゼチジン−１−イル)エタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(２−オキソ−４−{[２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(１−メチルピロリジン−３−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[１−(ジメチルカルバモイル)−１−メチルエタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(ジメチルアミノ)−３−メチルブタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(２−{[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−オキソエチル]アミノ}エタン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(アゼチジン−３−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)プロパン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(アゼチジン−１−イル)プロパン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{２−オキソ−４−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３Ｓ)−１−メチルピロリジン−３−スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３Ｒ)−１−メチルピロリジン−３−スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(アゼチジン−３−スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{２−オキソ−４−[(ピロリジン−３−イルメタン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(２−ヒドロキシエタン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(アゼチジン−３−イルメタン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[(１−メチルピロリジン−２−イル)メタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{２−オキソ−４−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(１−メチルアゼチジン−３−スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(１−メチルアゼチジン−３−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[(１−メチルアゼチジン−３−イル)メタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[(１−メチルアゼチジン−３−イル)メタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−({３−[(３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル]プロパン}スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−({２−[(３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル]エタン}スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(アゼチジン−３−イルメタン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{２−オキソ−４−[(ピロリジン−２−イルメタン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３−アミノプロパン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(２−アミノエタン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(３−メタンスルホンアミドアゼチジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(ジメチルアミノ)エタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(２−オキソ−４−{[３−(ピロリジン−１−イル)プロパン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(モルホリン−４−イル)プロパン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[(３−メチルオキセタン−３−イル)メタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(アセチルオキシ)プロパン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３,３,３−トリフルオロプロパン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[(２Ｅ)−２−(ヒドロキシイミノ)−４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３−クロロプロパン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３−ヒドロキシプロパン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−({[１−(ジメチルアミノ)シクロプロピル]メタン}スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−({[１−(ジメチルアミノ)シクロプロピル]メタン}スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３−ヒドロキシ−３−メチルブタン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{２−オキソ−４−[(３Ｒ)−オキソラン−３−スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{２−オキソ−４−[(３Ｓ)−オキソラン−３−スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(アセチルオキシ)−３−メチルブタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({６−[４−({[１−(アゼチジン−１−イル)シクロプロピル]メタン}スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−３−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−({[１−(ベンジルアミノ)シクロプロピル]メタン}スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−({[１−(アゼチジン−１−イル)シクロプロピル]メタン}スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[(１−ヒドロキシシクロプロピル)メタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(１−ヒドロキシシクロプロピル)エタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−({２−[１−(アセチルオキシ)シクロプロピル]エタン}スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−({[１−(ベンジルオキシ)シクロプロピル]メタン}スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[(１−アミノシクロプロピル)メタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(１−ヒドロキシシクロプロピル)エタン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{２,６−ジフルオロ−４−[３−(Ｎ−メチルメタンスルホンアミド)アゼチジン−１−イル]フェノキシメチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[２,６−ジフルオロ−４−(３−メタンスルホンアミドアゼチジン−１−イル)フェノキシメチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{２,６−ジフルオロ−４−[３−(２−メチルプロパン−１−スルホンアミド)アゼチジン−１−イル]フェノキシメチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{４−[３−(Ｎ,２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド)アゼチジン−１−イル]−２,６−ジフルオロフェノキシメチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ５−エチル−２−{４−[({２−メタンスルホニル−１Ｈ,２Ｈ,３Ｈ,４Ｈ−ピラジノ[１,２−ａ]インドール−８−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}ピリミジン；
    １１−{[１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]オキシ}−５−メタンスルホニル−８−オキサ−５−アザトリシクロ[７.４.０.０{２,７}]トリデカ−１(１３),２(７),９,１１−テトラエン；
    １１−{[１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]メトキシ}−５−メタンスルホニル−８−オキサ−５−アザトリシクロ[７.４.０.０{２,７}]トリデカ−１(１３),２(７),９,１１−テトラエン；
    ４−[({２−メタンスルホニル−１Ｈ,２Ｈ,３Ｈ,４Ｈ−ピラジノ[１,２−ａ]インドール−８−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({２−メタンスルホニル−１Ｈ,２Ｈ,３Ｈ,４Ｈ−ピラジノ[１,２−ａ]インドール−８−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    プロパン−２−イル ４−{３−[３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    プロパン−２−イル ４−{２−[３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    プロパン−２−イル ４−[３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェノキシメチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    プロパン−２−イル ４−{３−[３−(１−メタンスルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−メタンスルホニル−２−スルファニリデンピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル (３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−{[(６−{４−[(２−メチルプロパン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピリジン−３−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル (３Ｒ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−{[(６−{４−[(２−メチルプロパン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピリジン−３−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−ヒドロキシ−４−{[(６−{４−[(２−メチルプロパン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピリジン−３−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(６−{４−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピリジン−３−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル (３Ｓ,４Ｒ)−３−メトキシ−４−{[(６−{４−[(２−メチルプロパン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピリジン−３−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)プロパン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[３−(アゼチジン−１−イル)プロパン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(５−{４−[(３−メトキシプロパン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン−２−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(６−{４−[(３−クロロプロパン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピリジン−３−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(アゼチジン−１−イル)エタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[６−(４−{[３−(アゼチジン−１−イル)プロパン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(ピロリジン−３−スルホニル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[５−(４−{[２−(３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エタン]スルホニル}ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−{[(６−{４−[(３−ヒドロキシプロパン)スルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イル}ピリジン−３−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−({[６−(４−{[３−(アゼチジン−１−イル)プロパン]スルホニル}−２−オキソピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチルシクロプロピル ４−[２,６−ジフルオロ−４−(４−メタンスルホニル−２−オキソピペラジン−１−イル)フェノキシメチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；および
    １−メチルシクロプロピル ４−[({５−[４−(オキセタン−３−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]ピラジン−２−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
    から選択される、請求項１に記載された化合物。
  8. 薬学的に許容される賦形剤を組み合わせた、治療有効量の請求項１に記載された化合物を含む医薬組成物。
  9. ＧＰＲ１１９の活性を調節する方法であって、それを必要とする系または対象に、治療有効量の請求項１に記載された化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または、その医薬組成物を投与し、それによってＧＰＲ１１９の活性を調節することを含む方法。
  10. 請求項１に記載された化合物が、ＧＰＲ１１９と直接接触する、請求項９に記載された方法。
  11. 該接触を、in vitroまたはin vivoで行う、請求項１０に記載された方法。
  12. ＧＰＲ１１９の活性の調節が、疾患の病状および／または症候を予防し、阻止し、または寛解し得る疾患または状態を処置する方法であって、対象に、治療有効量の請求項１に記載された化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む方法。
  13. 該疾患または状態が、肥満、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、特発性１型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病、早発性２型糖尿病、若年発症型非定型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、栄養不良関連糖尿病および妊娠性糖尿病から選択される、請求項１２に記載された方法。
  14. 該疾患または状態が、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常状態、空腹時血糖異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インシュリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インシュリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常状態、空腹時血糖異常状態、肥満、***不全、皮膚および結合組織障害、足の潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮細胞機能不全および血管コンプライアンス異常から選択される、請求項１２に記載された方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011527701A (ja) * 2008-07-11 2011-11-04 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての４−フェノキシメチルピペリジン類
JP2012530693A (ja) * 2009-06-18 2012-12-06 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 新規なｇｐｒ１１９アゴニスト
JP2014510147A (ja) * 2011-04-08 2014-04-24 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 置換シクロプロピル化合物、このような化合物を含有する組成物および処置方法

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110010824A (ko) 2003-01-14 2011-02-07 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된 장애의 예방 및 치료
CA2697551C (en) 2007-09-20 2013-03-12 Irm Llc Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
BRPI0911118A2 (pt) * 2008-04-07 2015-10-06 Irm Llc composto e compisições como moduladores de atividade de gpr119
AR077214A1 (es) 2009-06-24 2011-08-10 Neurocrine Biosciences Inc Heterociclos nitrogenados y composiciones farmaceuticas que los contienen
NZ596445A (en) 2009-06-24 2013-04-26 Boehringer Ingelheim Int New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
AR077638A1 (es) 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
WO2011019538A1 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
MX2012004078A (es) * 2009-10-09 2012-07-25 Irm Llc Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de gpr119.
WO2011062889A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
EP2534152B1 (en) * 2010-02-11 2018-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor xia inhibitors
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
US10894787B2 (en) 2010-09-22 2021-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
UY33805A (es) * 2010-12-17 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?Derivados de dihidrobenzofuranil-piperidinilo, aza-dihidrobenzofuranilpiperidinilo y diaza-dihidrobenzofuranil-piperidinilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de los mismos?.
US20140018371A1 (en) * 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) * 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US9006228B2 (en) 2011-06-16 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760855B1 (en) * 2011-09-30 2017-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds as well as their use in treating type-2 diabetes
WO2013062838A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists
JP6101279B2 (ja) 2011-11-15 2017-03-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｇｐｒ１１９アゴニストとして有用な置換シクロプロピル化合物
WO2013122821A1 (en) * 2012-02-14 2013-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
MX365108B (es) * 2012-06-12 2019-05-23 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Derivados piperidina para agonista gpr119.
CN104780915A (zh) 2012-07-11 2015-07-15 埃尔舍利克斯治疗公司 包含他汀、双胍和用于减小心脏代谢风险的其它药剂的组合物
WO2014052619A1 (en) * 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
DK3074384T3 (da) 2013-11-26 2019-07-15 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Amidderivater til gpr119-agonist
MY176467A (en) 2014-04-29 2020-08-11 Fmc Corp Pyridazinone herbicides
KR101726819B1 (ko) 2014-10-27 2017-04-13 동아에스티 주식회사 Gpr119 작용 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
CN104610393A (zh) * 2015-02-13 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含氨基葡萄糖和卤代吡啶结构化合物及其用途
CN104610390A (zh) * 2015-02-13 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含氨基葡萄糖和腈基吡啶结构的gpr119激动剂及其用途
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
WO2017074992A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Novel pyrdazinone herbicides
CA3026784A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic pyrazine derivatives useful as shp2 inhibitors
WO2018081167A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Yumanity Therapeutics Compounds and uses thereof
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
KR20210130254A (ko) 2017-03-23 2021-10-29 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
TWI785022B (zh) 2017-03-28 2022-12-01 美商富曼西公司 新穎噠嗪酮類除草劑
WO2019018795A1 (en) * 2017-07-20 2019-01-24 Yumanity Therapeutics COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
EP3784234A1 (en) 2018-04-25 2021-03-03 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
WO2021071837A1 (en) 2019-10-07 2021-04-15 Kallyope, Inc. Gpr119 agonists
CN111303120A (zh) * 2020-03-14 2020-06-19 江巨东 一种盐酸法舒地尔的制备方法
EP4320129A1 (en) * 2021-04-06 2024-02-14 Kallyope, Inc. Gpr119 agonists

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006059778A1 (ja) * 2004-12-01 2006-06-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 置換ピリドン誘導体
US20060155128A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Jones Robert M Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2007003962A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
WO2007003964A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
WO2007003960A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
WO2007065820A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic amide derivatives useful for treating obesity

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT340933B (de) * 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
JPS5612114B2 (ja) * 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) * 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4450171A (en) * 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) * 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US4499289A (en) * 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4613610A (en) * 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) * 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HU198005B (en) 1984-12-04 1989-07-28 Sandoz Ag Process for producing mevqlolakton, derivatives, its indene-analogues and pharmaceutical compositions containing them
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
HUT48208A (en) 1985-10-25 1989-05-29 Sandoz Ag Process for producing heterocyclic analogues of mevalolactone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
NZ224733A (en) 1987-05-22 1990-12-21 Squibb & Sons Inc Organophosphorus hmg-coa reductase inhibitors; intermediates and compositions thereof
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) * 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) * 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5491134A (en) * 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
ATE344279T1 (de) 1995-12-13 2006-11-15 Univ California Kristalle der mit einem ligand komplexierten ligandenbindedomäne des schilddrüsenhormonrezeptors
US5770615A (en) * 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
DE69940063D1 (de) 1998-07-06 2009-01-22 Bristol Myers Squibb Co Biphenylsulfonamide als zweifach aktive rezeptor antagonisten von angiotensin und endothelin
KR100926208B1 (ko) 1998-11-20 2009-11-09 아레나 파마슈티칼스, 인크. 사람의 오르판 ｇ 단백질 커플링 수용체
US20070087363A1 (en) * 1998-12-22 2007-04-19 Myriad Genetics, Incorporated Therapeutic methods, compounds and compositions
GB9828442D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
US6221660B1 (en) * 1999-02-22 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding SNORF25 receptor
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1939188A1 (en) 1999-09-22 2008-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Oxa-and thiazole derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents
JP2003513629A (ja) 1999-11-03 2003-04-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 新規なｇｐｃｒ＿ｋｄ５ポリペプチドおよびそのｄｎａ配列
US20030082534A1 (en) * 1999-11-16 2003-05-01 Peter Lind Novel G protein-coupled receptors
AU2001247228B2 (en) 2000-02-24 2007-01-18 Wisconsin Alumni Research Foundation Stearoyl-CoA desaturase to identify triglyceride reducing therapeutic agents
ES2278755T3 (es) 2000-05-18 2007-08-16 Bayer Healthcare Ag Regulacion del receptor acoplado a proteinas g de tipo dopamina humano.
GB0013383D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
AU2001280438A1 (en) 2000-07-27 2002-02-13 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic amides
JP2002112793A (ja) 2000-08-04 2002-04-16 Japan Science & Technology Corp 新規ｇ蛋白質共役受容体
US20040067499A1 (en) * 2000-08-04 2004-04-08 Tatsuya Haga Novel g protein-coupled receptor
US6653102B2 (en) * 2000-10-17 2003-11-25 Myriad Genetics, Inc. Nucleic acid encoding a phosphatase 2C that interacts with Fe 65
BR0210733A (pt) 2001-07-02 2004-07-20 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina de utilidade úteis como moduladores da atividade do receptor de quimocina
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
AU2003212335B8 (en) 2002-03-13 2009-04-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
AU2003221786A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US20040007251A1 (en) 2002-07-10 2004-01-15 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Cleaners for the control and removal of allergens
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0224084D0 (en) 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20030143590A1 (en) * 2002-11-18 2003-07-31 Shyam Ramakrishnan Regulation of human dopamine-like g protein- coupled receptor
MXPA05005425A (es) 2002-11-22 2005-11-23 Japan Tobacco Inc Heterociclos que contienen nitrogeno, biciclicos, fusionados.
US7332508B2 (en) * 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
KR20110010824A (ko) 2003-01-14 2011-02-07 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된 장애의 예방 및 치료
PL378295A1 (pl) 2003-02-24 2006-03-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
US7083933B1 (en) * 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
JP4920410B2 (ja) 2003-07-14 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療
ATE532772T1 (de) * 2003-07-30 2011-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Piperazinderivate und deren verwendung als therapeutische mittel
US7335658B2 (en) 2003-07-30 2008-02-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
EP1653969A4 (en) 2003-08-07 2006-12-20 Japan Tobacco Inc PYRROLO 1,2-B PYRIDAZINE DERIVATIVES
GB0325192D0 (en) 2003-10-29 2003-12-03 Astrazeneca Ab Method of use
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
KR101154830B1 (ko) 2003-12-24 2012-06-18 프로시디온 리미티드 Ｇｐｃｒ 수용체 효능제로서의 헤테로사이클릭 유도체
PE20060530A1 (es) 2004-06-04 2006-06-28 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados sustituidos como moduladores del metabolismo de la glucosa
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600046A (es) 2005-02-09 2006-09-25 Terapia de combinacion
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US20090221644A1 (en) 2005-06-30 2009-09-03 Stuart Edward Bradley Gpcr Agonists
CN101263135A (zh) 2005-09-16 2008-09-10 艾尼纳制药公司 代谢调节剂和代谢相关病症的治疗
JP2009526059A (ja) 2006-02-07 2009-07-16 ワイス １１−ベータｈｓｄ１阻害剤
WO2007116229A1 (en) 2006-04-06 2007-10-18 Prosidion Limited Heterocyclic gpcr agonists
DK1971862T3 (da) 2006-04-11 2011-02-14 Arena Pharm Inc Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person
GB0607196D0 (en) 2006-04-11 2006-05-17 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
GB0610746D0 (en) 2006-06-01 2006-07-12 Prosidion Ltd Method of treatment
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EP2043744A2 (en) 2006-07-13 2009-04-08 SmithKline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2660699A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine compounds for treating gpr119 related disorders
JP2010503678A (ja) 2006-09-15 2010-02-04 シェーリング コーポレイション アゼチジノン誘導体およびその使用方法
AR062841A1 (es) 2006-09-15 2008-12-10 Schering Corp Tratamiento del dolor, diabetes, y trastornos del metabolismo de los lipidos
WO2008046216A1 (en) 2006-10-18 2008-04-24 Methylgene, Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
DE602008002733D1 (de) 2007-03-08 2010-11-04 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als modulatoren der gpr119-aktivität
JP5550352B2 (ja) 2007-03-15 2014-07-16 ノバルティス アーゲー 有機化合物およびその使用
JP5147866B2 (ja) * 2007-03-15 2013-02-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション グルカン合成酵素阻害剤として有用であるピリダジノン誘導体
WO2008126886A1 (ja) * 2007-04-12 2008-10-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. インドール又はインドリン誘導体
CA2697551C (en) 2007-09-20 2013-03-12 Irm Llc Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
JP5378825B2 (ja) 2009-02-17 2013-12-25 出光興産株式会社 Ｇｐｒ１１９アゴニスト
AR072725A1 (es) 2009-07-08 2010-09-15 Merck Sharp & Dohme Compuestos de ciclopropilo sustituido composiciones que contienen tales compuestos y metodos de tratamiento

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006059778A1 (ja) * 2004-12-01 2006-06-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 置換ピリドン誘導体
US20060155128A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Jones Robert M Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2007003962A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
WO2007003964A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
WO2007003960A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
WO2007065820A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic amide derivatives useful for treating obesity

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011527701A (ja) * 2008-07-11 2011-11-04 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての４−フェノキシメチルピペリジン類
JP2012530693A (ja) * 2009-06-18 2012-12-06 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 新規なｇｐｒ１１９アゴニスト
JP2014510147A (ja) * 2011-04-08 2014-04-24 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 置換シクロプロピル化合物、このような化合物を含有する組成物および処置方法

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