JP2010537982A - ウイルス感染症の治療のための２，３−置換アザインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、２，３−置換アザインドール誘導体、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体を含む組成物、および患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために２，３−置換アザインドール誘導体を使用する方法に関する。患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体を投与するステップを含む方法も、本発明によって提供される。
Description
本発明は、２，３−置換アザインドール誘導体、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体を含む組成物、および患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために２，３−置換アザインドール誘導体を使用する方法に関する。
ＨＣＶは、非Ａ、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）において主な病原体として関与するとされている（＋）センス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＮＡＮＢＨは、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）等の他の種類のウイルスによって誘発される肝疾患、ならびにアルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変等の他の形態の肝疾患とは区別される。
Ｃ型肝炎ウイルスは、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科、ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ属のメンバーである。これは、非Ａ、非Ｂ型ウイルス性肝炎の主な病原体であり、輸血による肝炎の主な原因であり、世界中の肝炎症例のかなりの割合を占める。急性ＨＣＶ感染症は多くの場合無症候性であるが、症例の８０％近くが慢性肝炎に帰着する。患者の約６０％が、無症候性キャリア状態から慢性活動性肝炎および肝硬変（患者の約２０％に発生する）にわたる種々の臨床転帰を伴う肝疾患を発症し、これは、肝細胞癌（患者の約１〜５％に発生する）の発症と強く関連している。世界保健機関は、１億７０００万人がＨＣＶに慢性的に感染しており、およそ４００万人が米国に居住していると推定している。
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関与するとされている。ＨＣＶ感染症は他の形態の肝炎よりも治療するのが困難なため、ＨＣＶ感染症に罹患している患者の予後は依然として不良である。現在のデータは、肝硬変に罹患している患者について５０％未満の４年生存率および切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者について３０％未満の５年生存率を示している。切除不可能な限局性肝細胞癌と診断された患者はさらに悪く、５年生存率が１％未満である。
ＨＣＶは、長さ約９．５ｋｂの一本鎖プラスセンスＲＮＡゲノムを含有するエンベロープＲＮＡウイルスである。ＲＮＡゲノムは、３４１ヌクレオチドの５’非翻訳領域（５’ＮＴＲ）、３，０１０〜３，０４０アミノ酸の単一ポリペプチドをコードする大きなオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、および約２３０ヌクレオチドの可変長の３’非翻訳領域（３’ＮＴＲ）を含有する。ＨＣＶは、アミノ酸配列およびゲノム構成がフラビウイルスおよびペスチウイルスと同様であり、したがって、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科の第３属として分類されている。
ウイルスゲノムの最も保存された領域の１つである５’ＮＴＲは、ウイルスポリタンパク質の翻訳開始において中心的役割を果たす内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含有する。単一の長いオープンリーディングフレームはポリタンパク質をコードし、これは細胞またはウイルスいずれかのプロテイナーゼによって翻訳と同時にまたは翻訳後にプロセシングされて、構造的（コア、Ｅｌ、Ｅ２およびｐ７）および非構造的（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ）ウイルスタンパク質となる。３’ＮＴＲは、３つの異なる領域：ポリタンパク質の終止コドンに続く約３８ヌクレオチドの可変領域、シチジンの置換が散在している可変長のポリウリジントラクト、および種々のＨＣＶ分離株の中でも高度に保存されている３’最末端の９８ヌクレオチド（ｎｔ）からなる。他のプラス鎖ＲＮＡウイルスとの類似性により、３’ＮＴＲは、ウイルスのＲＮＡ合成において重要な役割を果たすと考えられている。ゲノム中の遺伝子の順序は、ＮＨ２−Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨである。
構造的タンパク質のコア（Ｃ）、エンベロープタンパク質１および（Ｅ１、Ｅ２）、ならびにｐ７領域のプロセシングは、宿主のシグナルペプチターゼによって媒介される。対照的に、非構造的（ＮＳ）領域の成熟は、２種のウイルス酵素によって実現される。ＨＣＶポリタンパク質は、最初に、構造的タンパク質Ｃ／Ｅｌ、Ｅ１／Ｅ２、Ｅ２／ｐ７およびｐ７／ＮＳ２を産生する宿主のシグナルペプチターゼによって開裂される。次いで、メタロプロテアーゼであるＮＳ２−３プロテイナーゼが、ＮＳ２／ＮＳ３接合部で開裂する。次いで、ＮＳ３／４Ａプロテイナーゼ複合体（ＮＳ３はセリンプロテアーゼであり、ＮＳ４ＡはＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用する）が、残り全ての開裂接合部のプロセシングを司る。ＲＮＡヘリカーゼおよびＮＴＰアーゼ活性も、ＮＳ３タンパク質中で同定されている。ＮＳ３タンパク質の３分の１はプロテアーゼとして機能し、該分子の残りの３分の２は、ＨＣＶ複製に関係すると考えられているヘリカーゼ／ＡＴＰアーゼとして作用する。ＮＳ５Ａはリン酸化でき、ＮＳ５Ｂの推定上の補因子として作用する。第４のウイルス酵素であるＮＳ５Ｂは、膜結合ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）であり、ウイルスのＲＮＡゲノムの複製を司る主要な構成要素である。ＮＳ５Ｂは「ＧＤＤ」配列モチーフを含有し、これは、これまでに特徴付けられた全てのＲｄＲｐの中でも高度に保存されている。
ＨＣＶの複製は、膜結合複製複合体において発生すると考えられている。この中で、ゲノムプラス鎖ＲＮＡは、マイナス鎖ＲＮＡに転写され、後代のゲノムプラス鎖の合成のためのテンプレートとして使用され得る。少なくとも２種のウイルス酵素：ＮＳ３ヘリカーゼ／ＮＴＰアーゼおよびＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼがこの反応に関係しているようである。ＲＮＡ複製におけるＮＳ３の役割はより不明確であるが、ＮＳ５Ｂは、後代のＲＮＡ鎖の合成を司る鍵酵素である。昆虫細胞中でＮＳ５Ｂを発現させるための組換えバキュロウイルスおよび基質としての合成非ウイルスＲＮＡを使用して、２種の酵素活性：プライマー依存性ＲｄＲｐおよびターミナルトランスフェラーゼ（ＴＮＴアーゼ）活性がＮＳ５Ｂと関連しているものと同定された。その後、このことは基質としてのＨＣＶ ＲＮＡゲノムの使用によって確認され、さらに特徴付けられた。他の研究は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ中で発現された、Ｃ末端から２１アミノ酸欠失したＮＳ５ＢもインビトロＲＮＡ合成に対して活性であることを示した。いくつかのＲＮＡテンプレート上で、ＮＳ５Ｂは、デノボ開始機構を介してＲＮＡ合成を触媒することを示し、これはインビボでのウイルス複製様式であると想定された。一本鎖３’末端を有するテンプレート、特に３’末端シチジレート部分を含有するテンプレートは、デノボ合成を効率的に指示することが見出された。ＮＳ５Ｂが複製を開始するための短いプライマーとしてジヌクレオチドまたはトリヌクレオチドを利用することの証拠もある。
ＨＣＶの持続感染が慢性肝炎に関わっており、そのため、ＨＣＶ複製の阻害が肝細胞癌の予防のための実行可能な戦略であることは、十分に確立されている。ＨＣＶ感染症に対する現在の治療アプローチは、効能不足および好ましくない副作用に悩まされており、現在、ＨＣＶ関連障害の治療および予防に有用なＨＣＶ複製阻害剤の発見に大きな努力が向けられている。現在調査中の新たなアプローチは、予防および治療ワクチンの開発、薬物動態特性が改善されたインターフェロンの同定、ならびに３種の主なウイルスタンパク質：プロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼの機能を阻害するように設計された薬剤の発見を含む。加えて、ＨＣＶ ＲＮＡゲノム自体、特にＩＲＥＳ要素は、アンチセンス分子および触媒リボザイムを使用し、抗ウイルス標的として活発に開拓されている。
ＨＣＶ感染症の特定療法は、α−インターフェロン単独療法ならびにα−インターフェロンおよびリバビリンを含む併用療法を含む。これらの療法は、慢性ＨＣＶ感染症に罹患している一部の患者において有効であることが示された。ＨＣＶ感染症の治療のためのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用も、ウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸等の遊離胆汁酸ならびにタウロウルソデオキシコール酸等の抱合型胆汁酸の使用と同様に提案されている。ホスホノギ酸エステルも、ＨＣＶを含む種々のウイルス感染症の治療の可能性があるとして提案されている。しかしながら、ワクチン開発は、同じ接種材料を用いても、高度のウイルス株不均質性および免疫回避ならびに再感染に対する保護の欠如によって妨害されてきた。
特異的ウイルス標的に対する小分子阻害剤の開発は、抗ＨＣＶ研究の主要な焦点となってきた。ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ ＲＮＡヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの結晶構造の決定は、特異的阻害剤の合理的設計に役立つに違いない重要な構造的洞察を提供した。
ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであるＮＳ５Ｂは、小分子阻害剤の重要かつ魅力的な標的である。ペスチウイルスを用いた研究は、小分子化合物ＶＰ３２９４７（３−［（（２−ジプロピルアミノ）エチル）チオ］−５Ｈ−１，２，４−トリアジノ［５，６−ｂ］インドール）が、ペスチウイルス複製の強力阻害剤であり、この遺伝子中において耐性株が突然変異するため、ＮＳ５Ｂ酵素を最も阻害しやすいことを示した。（−）β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン５’−三リン酸（３ＴＣ；ラミブジン三リン酸）およびホスホノ酢酸によるＲｄＲｐ活性の阻害も観察されている。
ＨＣＶおよび関連ウイルス感染症の治療および予防に向けられた集中的な努力にもかかわらず、当技術分野においては、ウイルスを阻害し、ウイルス感染症およびウイルス関連障害を治療するために有用である、望ましいまたは改善された物理化学的特性を有する非ペプチド性小分子化合物が必要である。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であるように、
Ｚ１は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり、
Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
Ｒ３は、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ８の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように選択され、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ２０の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいは両方のＲ２０基およびそれらが結合した炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の基で置換されていてよく、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−３〜７員環を形成し、
ｐの各出現は、独立に、０、１または２であり、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数である］
を提供する。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であるように、
Ｚ１は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリールまたは−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によって置換されていてよく、それらは、同じであるかまたは異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、
Ｒ３は、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ８の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように選択され、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ２０の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいは両方のＲ２０基およびそれらが結合した炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の基で置換されていてよく、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３０の各出現は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−３〜７員環を形成し、
ｐの各出現は、独立に、０、１または２であり、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数である］
を提供する。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物（本明細書においては、「２，３−置換アザインドール誘導体」と総称する）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために有用となり得る。
患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体を投与するステップを含む方法も、本発明によって提供される。
本発明は、有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。該組成物は、患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために有用となり得る。
本発明の詳細を、以下に添付の詳細な説明において説明する。
本明細書に記載されているものと同様の任意の方法および材料を本発明の実践または試験において使用してよいが、ここでは、説明的な方法および材料について記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、本明細書および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。本明細書で引用される全ての特許および刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、本発明は、２，３−置換アザインドール誘導体、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体を含む医薬組成物、および患者におけるウイルス感染症を治療しまたは予防するために２，３−置換アザインドール誘導体を使用する方法を提供する。
定義および略号
本明細書において使用される用語はその通常の意味を有し、そのような用語の意味は、その各出現において独立である。それにもかかわらず、規定されている場合を除き、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、下記の定義が当てはまる。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造について記述するために同義的に使用され得る。化学化合物が化学構造および化学名の両方を使用して言及され、該構造と該名称との間に曖昧さが存在する場合、構造が優先する。これらの定義は、別段の指示がない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかに関わらず当てはまる。故に、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部に当てはまる。
本明細書において使用される用語はその通常の意味を有し、そのような用語の意味は、その各出現において独立である。それにもかかわらず、規定されている場合を除き、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、下記の定義が当てはまる。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造について記述するために同義的に使用され得る。化学化合物が化学構造および化学名の両方を使用して言及され、該構造と該名称との間に曖昧さが存在する場合、構造が優先する。これらの定義は、別段の指示がない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかに関わらず当てはまる。故に、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部に当てはまる。
本明細書においておよび本開示全体を通して使用される場合、下記用語は、別段の指示がない限り、下記意味を有すると理解するものとする。
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含むがこれらに限定されない非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むがこれらに限定されないコンパニオン動物である。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、脂肪族炭化水素基を指し、ここで、該脂肪族炭化水素基の水素原子の１個は、単結合で置き換えられている。アルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、約１〜約２０個の炭素原子を含有し得る。一実施形態において、アルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を含有する。アルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルを含む。アルキル基は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。一実施形態において、アルキル基は置換されていない。別の実施形態において、アルキル基は直鎖アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は分岐鎖アルキル基である。
用語「アルケニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素基を指し、ここで、該脂肪族炭化水素基の水素原子の１個は単結合で置き換えられている。アルケニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含有し得る。一実施形態において、アルケニル基は、約２〜約１０個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルケニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含有する。説明的なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。アルケニル基は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アルキニル、−Ｏ−アリール、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。一実施形態において、アルケニル基は置換されていない。別の実施形態において、アルケニル基は直鎖アルケニル基である。別の実施形態において、アルケニル基は分岐鎖アルケニル基である。
用語「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基を指し、ここで、該脂肪族炭化水素基の水素原子の１個は、単結合で置き換えられている。アルキニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含有し得る。一実施形態において、アルキニル基は、約２〜約１０個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含有する。説明的なアルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルを含む。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アルケニル、−Ｏ−アリール、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。一実施形態において、アルキニル基は置換されていない。別の実施形態において、アルキニル基は直鎖アルキニル基である。別の実施形態において、アルキニル基は分岐鎖アルキニル基である。
用語「アルキレン」は、本明細書において使用される場合、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の１個は、結合で置き換えられている。アルキレンの説明的な例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−を含むがこれらに限定されない。一実施形態において、アルキレン基は直鎖アルキレン基である。別の実施形態において、アルキレン基は分岐鎖アルキレン基である。
「アリール」は、約６〜約１４個の環炭素原子を有する芳香族の単環式または多環式環系を意味する。一実施形態において、アリール基は、約６〜約１０個の環炭素原子を有する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。説明的なアリール基の非限定的な例は、フェニルおよびナフチルを含む。一実施形態において、アリール基は置換されていない。別の実施形態において、アリール基はフェニル基である。
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、約３〜約１０個の環炭素原子を有する非芳香族の単または多環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは、約５〜約１０個の環炭素原子を有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、約５〜約７個の環炭素原子を有する。説明的な単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。説明的な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。シクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。一実施形態において、シクロアルキル基は置換されていない。
用語「シクロアルケニル」は、本明細書において使用される場合、約３〜約１０個の環炭素原子を含み、少なくとも１個の環内二重結合を含有する非芳香族の単または多環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは、約５〜約１０個の環炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルケニルは、５または６個の環炭素原子を含有する。説明的な単環式シクロアルケニルの非限定的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等を含む。シクロアルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。一実施形態において、シクロアルケニル基は置換されていない。
用語「ハロ」は、本明細書において使用される場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロは−Ｃｌまたは−Ｆを指す。
用語「ハロアルキル」は、本明細書において使用される場合、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の１個または複数は、ハロゲンで置き換えられている。一実施形態において、ハロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換されている。説明的なハロアルキル基の非限定的な例は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３を含む。
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書において使用される場合、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の１個または複数は、−ＯＨ基で置き換えられている。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。説明的なヒドロキシアルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチルおよび−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３を含む。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、約５〜約１４個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を指し、ここで、該環原子の１〜４個は、独立に、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子は炭素原子である。一実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環原子および少なくとも１個の窒素環原子を有する。ヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合しており、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合によって酸化されていてよい。用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環と縮合した上記で定義された通りのヘテロアリール基も網羅する。説明的なヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等を含む。用語「ヘテロアリール」は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等、部分飽和のヘテロアリール部分も指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は、６員のヘテロアリール基である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリール基である。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、３〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を指し、ここで、該環原子の１〜４個は、独立に、Ｏ、ＳまたはＮであり、該環原子の残りは炭素原子である。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、約５〜約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５または６個の環原子を有する。環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環中の任意の−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として保護されて存在し得、そのような保護されたヘテロシクロアルキル基は本発明の一部とみなされる。ヘテロシクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。説明的な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等を含む。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてよい。そのようなヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、ピロリドニル：
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書において使用される場合、上記で定義された通りのヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個の環原子および少なくとも１個の環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有する。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、１個または複数の環系置換基で場合によって置換されていてよく、ここで、「環系置換基」は上記で定義された通りである。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。説明的なヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を含む。ヘテロシクレニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてよい。そのようなヘテロシクレニル基の説明的な例は、
用語「環系置換基」は、本明細書において使用される場合、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える芳香族または非芳香族の環系と結合している置換基を指す。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキレン−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立に選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）を同時に置き換える単一部分も意味し得る。そのような部分の例は、例えば
用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、指定された原子上の１個または複数の水素が、示されている基からの選択物で置き換えられている（但し、現状下で指定された原子の正常な価数を超えない）ことおよび置換が安定化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ容認できる。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離および効果的な治療剤への配合に耐え抜くのに十分強固な化合物を意味する。
用語「場合によって置換されている」は、本明細書において使用される場合、規定の基、ラジカルまたは部分での場合による置換を意味する。
化合物についての用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書において使用される場合、合成過程（例えば、反応混合物から）もしくは天然源またはそれらの組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。よって、化合物についての用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書に記載されているまたは当業者に既知の精製過程（単数または複数）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）から、本明細書に記載されているまたは当業者に既知の標準的な分析技術によって特徴付け可能となるのに十分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における価数を満たしていない任意の炭素およびヘテロ原子は、価数を満たす十分な数の水素原子（複数可）を有すると想定されていることにも留意すべきである。
化合物中の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、化合物が反応に供される際に、保護部位における望ましくない副反応を防止するために、該基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、および例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ等の標準的な教科書の参照によって認識される。
任意の構成要素または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）において任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ１１等）が複数回出現する場合、各出現時におけるその定義は、特に断りのない限り、その他全ての出現時におけるその定義とは独立している。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において企図されている。プロドラッグについての考察は、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７年）、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。用語「プロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、インビボで転換されて、２，３−置換アザインドール誘導体、または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じさせる化合物（例えば、薬物前駆体）を指す。転換は、例えば、血液中での加水分解によって等、種々の機構によって（例えば、代謝または化学過程によって）発生し得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ． Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年によって提供されている。
例えば、２，３−置換アザインドール誘導体、または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル等の基による酸基の水素原子の置き換えによって形成されるエステルを含み得る。
同様に、２，３−置換アザインドール誘導体がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル［ここで、各α−アミノアシル基は、天然発生のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去に由来する基）等から独立に選択される］等の基によるアルコール基の水素原子の置き換えによって形成できる。
２，３−置換アザインドール誘導体がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１［ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３［ここで、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５［ここで、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである］等の基によるアミン基中の水素原子の置き換えによって形成できる。
１種または複数の本発明の化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１個または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合が関係する。いくつかの事例において、例えば１個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。説明的な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅｓ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅｓ）等を含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
１種または複数の本発明の化合物は、溶媒和物に場合によって変換できる。溶媒和物の調製は、概して既知である。よって、例えば、Ｍ． Ｃａｉｒａら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）は、酢酸エチル中でのおよび水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製は、Ｅ． Ｃ． ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５巻（１号）、論文１２（２００４年）、およびＡ． Ｌ． Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）によって記載されている。典型的で非限定的な方法は、本発明の化合物を所望量の所望の溶媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）に周囲温度よりも高温で溶解するステップと、十分な速度で溶液を冷却して結晶を形成し、次いでこれを標準的な方法によって単離するステップとを含む。例えば赤外分光法等の分析技術は、結晶中の溶媒（または水）の存在を溶媒和物（または水和物）として示す。
用語「有効量」または「治療有効量」は、ウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記述することを意味する。
２，３−置換アザインドール誘導体への可逆的変換を受けることができるグルクロニドおよびサルフェート等の代謝抱合体（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）が本発明において企図されている。
２，３−置換アザインドール誘導体は塩を形成することができ、そのような塩は全て、本発明の範囲内で企図されている。本明細書における２，３−置換アザインドール誘導体への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むものと理解される。用語「塩（複数可）」は、本明細書において用いられる場合、無機酸および／または有機酸と形成された酸性塩ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成された塩基性塩を表す。加えて、２，３−置換アザインドール誘導体が、ピリジンまたはイミダゾール等であるがこれらに限定されない塩基性部分およびカルボン酸等であるがこれに限定されない酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成され得、本明細書において使用される場合、用語「塩（複数可）」内に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、２，３−置換アザインドール誘導体を、塩が沈殿するもの等の媒質中または水性媒質中、当量等、ある量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成できる。
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）等を含む。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると概してみなされる酸については、例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． （編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２年）、Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７年）、６６巻（１号）、１〜１９頁、Ｐ． Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．、同局のウェブサイト上にて）で考察されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリン等の有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）等の薬剤によって四級化する（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅ）ことができる。
そのような酸塩および塩基塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることを意図されており、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。
本化合物の薬学的に許容されるエステルは、下記の群を含む：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、該エステル分類のカルボン酸部の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシで場合によって置換されているフェニル、またはアミノ）から選択される；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）等のスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一、二または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
２，３−置換アザインドール誘導体は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。２，３−置換アザインドール誘導体の全ての立体異性形態およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、２，３−置換アザインドール誘導体が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって等、当業者に既知の方法により、その物理化学的差異に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離できる。また、２，３−置換アザインドール誘導体のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
結合としての直線
例えば
当技術分野においては既知であるように、結合の末端に部分が描写されていない特定の原子から引かれた結合は、特に明記しない限り、その結合を通して原子と結合されたメチル基を示す。例えば、
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的になくてもよく、また、例えばラセミ体としてまたは他の全てのもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されている通りのＳまたはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく当てはまることを意図されている。
本発明は、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いては、本明細書において列挙されているものと同一である、本発明の同位体標識された化合物も包含する。そのような化合物は、治療用、診断用または研究用試薬として有用である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。
いくつかの同位体標識された２，３−置換アザインドール誘導体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）等のより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性に起因するいくつかの治療的利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少）をもたらし得、故にいくつかの状況において好ましい場合がある。同位体標識された２，３−置換アザインドール誘導体は、概して、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で代用することによって、本明細書において以下のスキームおよび／または実施例で開示されているものに類似する下記の手順により調製できる。
２，３−置換アザインドール誘導体の多形形態ならびに２，３−置換アザインドール誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図されている。
下記の略号が以下で使用され、下記の意味を有する：ＡＴＰはアデノシン５’−三リン酸であり、ＢＳＡはウシ血清アルブミンであり、ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムであり、ＣＤＩはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、ＣＴＰはシチジン５’−三リン酸であり、ＤＡＢＣＯは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであり、ｄｂａはジベンジリデンアセトンであり、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、ＤＭＥはジメトキシエタンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＤＴＴは１，４−ジチオスレイトールであり、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＧＴＰはグアノシン５’三リン酸であり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮＢＳはＮ−ブロモコハク酸イミドであり、ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドであり、ＰＰＡはポリリン酸であり、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＴＭＳはトリメチルシリルであり、ＵＴＰはウリジン５’−三リン酸である。
式（Ｉ）の２，３−置換アザインドール誘導体
本発明は、式：
本発明は、式：
一実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−である。
別の実施形態において、Ｚ１は−Ｎ（Ｏ）−である。
別の実施形態において、Ｚ１は−Ｃ（Ｒ４）−である。
別の実施形態において、Ｚ１は−ＣＨ−である。
一実施形態において、Ｚ２は−Ｎ−である。
別の実施形態において、Ｚ２は−Ｎ（Ｏ）−である。
別の実施形態において、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−である。
別の実施形態において、Ｚ２は−ＣＨ−である。
一実施形態において、Ｚ３は−Ｎ−である。
別の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ（Ｏ）−である。
別の実施形態において、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−である。
別の実施形態において、Ｚ３は−ＣＨ−である。
一実施形態において、Ｚ４は−Ｈ−である。
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ（Ｏ）−である。
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｃ（Ｒ７）−である。
別の実施形態において、Ｚ４は−ＣＨ−である。
別の実施形態において、Ｚ１およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−であり、ならびにＲ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−アルキルおよびハロからそれぞれ独立に選択される。
別の実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−であり、ならびにＲ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−アルキルおよびハロからそれぞれ独立に選択される。
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−であり、ならびにＲ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−アルキルおよびハロからそれぞれ独立に選択される。
別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもない。
また別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−ＣＨ−である。
別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の２つは−Ｎ−である。
別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の３つは−Ｎ−である。
また別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ−Ｎ−である。
一実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−であり、ならびにＺ２、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ−ＣＨ−である。
別の実施形態において、Ｚ２は−Ｎ−であり、ならびにＺ１、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ−ＣＨ−である。
また別の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ−であり、ならびにＺ１、Ｚ２およびＺ４はそれぞれ−ＣＨ−である。
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−であり、ならびにＺ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ−ＣＨ−である。
一実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−である。
別の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−である。
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−である。
一実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−である。
別の実施形態において、Ｚ２は−Ｎ−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−である。
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−である。
別の実施形態において、Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６、またはＲ６とＲ７は、それらが結合した炭素原子と一緒になって組み合わさり、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する。
一実施形態において、Ｒ１は結合である。
別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−である。
別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
また別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
さらなる実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−または
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−である。
一実施形態において、Ｒ１０は−Ｈであり、Ｒ１は結合以外である。
別の実施形態において、Ｒ１０はアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１０はシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１０はシクロアルケニルである。
また別の実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクロアルケニルである。
別の実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリールである。
別の実施形態において、−Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、−Ｒ１０は
である。
また別の実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、式（Ｉ）で説明されている通りに場合によって置換されていてよい。
別の実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、これは、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはアルキレン−ＮＨ２から独立に選択される１〜４個の基で置換されている。
さらに別の実施形態において、Ｒ１０は、１〜４個のＦ原子で置換されているフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ１０は、２個のＦ原子で置換されているフェニルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１０は、１個のＦ原子で置換されているフェニルである。
別の実施形態において、−Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ１０は、
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、−Ｒ１０は、
別の実施形態において、−Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は、
である。
一実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はベンジルである。
別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−Ｏ−ハロアルキル、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−アルキレン−ＮＨ２から独立に選択される１〜４個の基で置換されている。
また別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０は
である。
また別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はアルキルである。
さらに別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、１または２個のフッ素原子で置換されている。
さらに別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、１または２個のメチル基で置換されている。
別の実施形態において、−Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
さらなる実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０は−ＣＨ２−シクロアルキルである。
一実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１である。
別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１である。
別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２である。
また別の実施形態において、Ｒ２は
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１である。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１である。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキルである。
また別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキルである。
また別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアリールである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はシクロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はハロアルキルである。
また別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はヒドロキシアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−フェニルである。
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はベンジルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はナフチルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−ＮＨ２または−Ｎ（ＣＨ３）２である。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルアリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチル、シクロプロピルまたはフェニルである。
一実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ９はＨ、アルキルまたはシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ９はアルキルまたはシクロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はＨ、メチル、エチル、またはシクロプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルである。
また別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はシクロプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルである。
一実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ９はＨ、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ９はＨまたはメチルである。
また別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はフェニルであり、これは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メトキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヒドロキシ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ピラゾリルまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される最大３個の基で場合によって置換されている。
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２−アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］−Ｏ−アルキルまたは−［Ｃ（Ｒ１２）２］−アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ３は
また別の実施形態において、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１０は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１−であり、Ｒ１０は、
である。
一実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３は
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１０は
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３は
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３は
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、式（Ｉ）で説明されている通りに場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、式（Ｉ）で説明されている通りに場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、式（Ｉ）で説明されている通りに場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３は
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３は
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、１または２個のＦ原子で場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、１または２個のＦ原子で場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、１または２個のＦ原子で場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３は
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
である。
また別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３は
さらなる実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３は
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）：
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であり、他が−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもないように、
Ｚ１は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ３は
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２であり、
Ｒ１０は、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表し、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−３〜７員環を形成し、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数であり、
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は精製された形態である。
式（Ｉ）の化合物の非限定的な説明的な例は、下記の化合物：
式（ＩＩ）の２，３−置換アザインドール誘導体
本発明は、式：
一実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−である。
別の実施形態において、Ｚ１は−Ｎ（Ｏ）−である。
別の実施形態において、Ｚ１は−Ｃ（Ｒ４）−である。
別の実施形態において、Ｚ１は−ＣＨ−である。
一実施形態において、Ｚ２は−Ｎ−である。
別の実施形態において、Ｚ２は−Ｎ（Ｏ）−である。
別の実施形態において、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−である。
別の実施形態において、Ｚ２は−ＣＨ−である。
一実施形態において、Ｚ３は−Ｎ−である。
別の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ（Ｏ）−である。
別の実施形態において、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−である。
別の実施形態において、Ｚ３は−ＣＨ−である。
一実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−である。
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ（Ｏ）−である。
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｃ（Ｒ７）−である。
別の実施形態において、Ｚ４は−ＣＨ−である。
別の実施形態において、Ｚ１およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−であり、ならびにＲ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−アルキルおよびハロからそれぞれ独立に選択される。
別の実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−であり、ならびにＲ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−アルキルおよびハロからそれぞれ独立に選択される。
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−であり、ならびにＲ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−アルキルおよびハロからそれぞれ独立に選択される。
別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもない。
また別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−ＣＨ−である。
別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の２つは−Ｎ−である。
別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の３つは−Ｎ−である。
また別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ−Ｎ−である。
一実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−であり、ならびにＺ２、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ−ＣＨ−である。
別の実施形態において、Ｚ２は−Ｎ−であり、ならびにＺ１、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ−ＣＨ−である。
また別の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ−であり、ならびにＺ１、Ｚ２およびＺ４はそれぞれ−ＣＨ−である。
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−であり、ならびにＺ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ−ＣＨ−である。
一実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−である。
別の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−である。
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−である。
一実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−である。
別の実施形態において、Ｚ２は−Ｎ−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−である。
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−である。
別の実施形態において、Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６、またはＲ６とＲ７は、それらが結合した炭素原子と一緒になって組み合わさり、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する。
一実施形態において、Ｒ１は結合である。
別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−である。
別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
また別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
さらなる実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−または
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−である。
一実施形態において、Ｒ１０は−Ｈであり、Ｒ１は結合以外である。
別の実施形態において、Ｒ１０はアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１０はシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１０はシクロアルケニルである。
また別の実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクロアルケニルである。
別の実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１０は、
である。
別の実施形態において、−Ｒ１０は
である。
また別の実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、式（Ｉ）で説明されている通りに場合によって置換されていてよい。
別の実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、これは、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−アルキレン−ＮＨ２から独立に選択される１〜４個の基で置換されている。
また別の実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、これは１〜４個のＦ原子で置換されている。
別の実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、これは２個のＦ原子で置換されている。
さらに別の実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、これは１個のＦ原子で置換されている。
別の実施形態において、−Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ１０は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、−Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
である。
一実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はベンジルである。
別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−アルキレン−ＮＨ２から独立に選択される１〜４個の基で置換されている。
また別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０は
である。
また別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はアルキルである。
さらに別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、１または２個のフッ素原子で置換されている。
さらに別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、１または２個のメチル基で置換されている。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
さらなる実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０は−ＣＨ２−シクロアルキルである。
一実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＲ９である。
また別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
さらなる実施形態において、Ｒ２は−アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキルである。
また別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニルである。
また別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニルである。
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
また別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
また別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によって置換されていてよく、それらは、同じであるかまたは異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される。
別の実施形態において、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ３は
また別の実施形態において、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ３は
一実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
である。
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ３は
である。
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ３は
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
一実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、式（Ｉ）で説明されている通りに場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、式（Ｉ）で説明されている通りに場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、１または２個のＦ原子で場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、１または２個のＦ原子で場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
である。
また別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）：
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であり、他が−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもないように、
Ｚ１は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、ここで、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２であり、
Ｒ９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表し、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数であり、
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は精製された形態である。
式（ＩＩ）の化合物の非限定的な説明的な例は、下記の化合物：
２−置換アザインドール誘導体を作製するための方法
２，３−置換アザインドール誘導体を作製するために有用な方法を以下の実施例において説明し、スキーム１〜７において一般化する。インドールの合成に有用な一般に知られている方法論の例は、例えば、Ｇ． Ｒ． ＨｕｍｐｈｒｅｙおよびＪ． Ｔ． Ｋｕｅｔｈｅ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１０６巻：２８７５〜２９１１頁、２００６年において説明されている。
２，３−置換アザインドール誘導体を作製するために有用な方法を以下の実施例において説明し、スキーム１〜７において一般化する。インドールの合成に有用な一般に知られている方法論の例は、例えば、Ｇ． Ｒ． ＨｕｍｐｈｒｅｙおよびＪ． Ｔ． Ｋｕｅｔｈｅ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１０６巻：２８７５〜２９１１頁、２００６年において説明されている。
スキーム１は、２，３−置換アザインドール誘導体を作製するための有用な中間体である、式ｉｖの化合物を調製するための方法を示す。
スキーム１
式ｉのアニリン化合物は、ｉｉおよびｉｉｉ型の中間体を介するフィッシャーインドール合成、Ｎａｚａｒｅら、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．、１１６巻：４６２６〜４６２９頁（２００４年）において説明されている方法を含むがこれらに限定されない、有機合成分野の当業者に既知である種々のインドール合成を使用して、式ｉｖのインドール化合物に変換できる。
スキーム２は、２，３−置換アザインドール誘導体を作製するための有用な中間体である、化合物ｖｉｉｉおよびｘを作製するために有用な方法を示す。
スキーム２
式ｖのベンゼン誘導体［式中、Ｚ４は−ＣＨ−である］を二臭素化（ｄｉ−ｂｒｏｍｉｎａｔｅ）して、化合物ｖｉを得ることができる。選択的脱臭素化により、対応するモノブロモ類似体ｖｉｉが得られ、パラジウム触媒環化条件下で所望の中間体ｖｉｉｉ［式中、Ｒ７はＨである］が得られる。代替として、式ｖの化合物［式中、Ｒ７はＨ以外である］を一臭素化（ｍｏｎｏｂｒｏｍｉｎａｔｅ）して、化合物ｉｘを得ることができる。次いで、化合物ｉｘをパラジウム触媒環化条件下に置いて、所望の中間体ｘ［式中、Ｒ７はＨ以外である］を得ることができる。
スキーム３は、（式ｖｉｉｉおよびｘの化合物に対応する）式ｘｉの中間化合物をさらに誘導体化して、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである］を得ることができる方法を説明する。
スキーム３
式ｘｉの中間化合物は、有機合成分野の当業者に既知である方法を使用して、式ｘｖの３−置換インドールに変換できる。次いで、有機金属クロスカップリング法を使用して、式ｘｉｉの化合物［式中、Ｘはハロまたは−Ｏ−トリフレートである］を式Ｒ３−Ｍの適切な化合物（式中、Ｍは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（アルキル）２ＯＨ、−Ｓｎ（アルキル）３、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＣｌまたは有機金属クロスカップリング反応に関与することができる任意の金属である）とカップリングすることができる。代替として、次いで、有機金属クロスカップリング法を使用して、式ｘｉｉの化合物［式中、Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（アルキル）２ＯＨ、−Ｓｎ（アルキル）３、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＣｌまたは有機金属クロスカップリング反応に関与することができる任意の金属である］を式Ｒ３−Ｍの適切な化合物（式中、Ｍはハロまたは−Ｏ−トリフレートである）とカップリングさせてもよい。式ｘｉｖの化合物を得るための適切なクロスカップリング法は、スティルカップリング（Ｃｈｏｓｈｉら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、６２巻：２５３５〜２５４３頁（１９９７年）、およびＳｃｏｔｔら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１０６巻：４６３０頁（１９８４年）を参照）、Ｓｕｚｕｋｉカップリング（Ｍｉｙａｕｒａら、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．、９５巻：２４５７頁（１９９５年）を参照）、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング（Ｚｈｏｕら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１２７巻：１２５３７〜１２５３０頁（２００３年）を参照）、シラノエートベースの（ｓｉｌａｎｏａｔｅ−ｂａｓｅｄ）カップリング（Ｄｅｎｍａｒｋら、Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ．、１２巻：４９５４〜４９６３頁（２００６年）を参照）およびＫｕｍａｄａカップリング（Ｋｕｍａｄａ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．、５２巻：６６９頁（１９８０年）、およびＦｕら、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．、１１４巻：４３６３頁（２００２年）を参照）を含むがこれらに限定されない。次いで、カルボキシ保護基ＰＧを式ｘｉｖの化合物から除去することができ、得られたカルボン酸を、後述する方法を使用して誘導体化して、適切なＲ２基を作製し、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである］に対応する式ｘｖの化合物を作製することができる。代替として、式ｘｉｉの化合物を最初に脱保護し、上記の方法を使用してＲ２基を結合して、式ｘｉｉｉの化合物を得てもよい。次いで、式ｘｉｉｉの化合物を、上述した通りのＲ３−ＸまたはＲ３−Ｍの化合物とクロスカップリングさせて、式ｘｖの化合物を得ることができる。
スキーム４は、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１である］を作製するために有用な方法を示す。
スキーム４
式ｘｖの２−カルボキシインドール化合物を式Ｒ１１ＳＯ２ＮＨ（Ｒ９）の化合物と、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下でカップリングさせて、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１である］に対応する式ｘｖｉの化合物を得ることができる。
スキーム５は、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である］を作製するために有用な方法を示す。
スキーム５
式ｘｖの２−カルボキシインドール化合物を式ＮＨ（Ｒ９）２のアミンと、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下でカップリングさせて、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である］に対応する式ｘｖｉｉの化合物を得ることができる。
スキーム６は、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ２は
スキーム６
式ｘｖの２−カルボキシインドール化合物を式ｘｖｉｉｉの２−アミノスルホンアミドと反応させて、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ２は
スキーム７は、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ３は１Ｈ−ピリジン−２−オン−３−イルである］を作製するために有用な方法を示す。
スキーム７
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応を使用し、式ｘｘの３−ヨードインドール化合物を２−ヒドロキシピリジン−３−ボロン酸とカップリングさせて、式ｘｘｉのＲ３−置換インドール化合物を得ることができる。上記で説明されている方法を使用し、式ｘｘｉの化合物をさらに加工して、式ｘｘｉｉの化合物を得ることができる。次いで、式ｘｘｉｉの化合物の２−ヒドロキシピリジル部分を、塩酸等の強酸と反応させて、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ３は１Ｈピリジン−２−オン−３−イルである］に対応する式ｘｘｉｉｉの化合物を得ることができる。
スキーム１〜７において描写されている出発材料および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ）等の商業的供給者から入手可能であるか、または有機合成分野の当業者に既知である方法を使用して調製できるかのいずれかである。
当業者であれば、２，３−置換アザインドール誘導体の合成は、いくつかの官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性を目的とした誘導体化）の必要性を求め得ることを認識するであろう。２，３−置換アザインドール誘導体の種々の官能基のための適切な保護基、ならびにそれらの導入および除去方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９年）において見ることができる。
当業者であれば、付加置換基の選定に応じて１つの経路が最適となることを認識するであろう。さらに、当業者であれば、一部の場合には、官能基の不適合を回避するためにステップの順序を制御しなくてはならないことを認識するであろう。当業者であれば、より収束的な経路（すなわち、分子のいくつかの部の非線形または事前構築）が、より効率的な標的化合物の構築方法であることを認識するであろう。２，３−置換アザインドール誘導体の調製に適した方法は、スキーム１〜７において上記で説明されている。
当業者であれば、２，３−置換アザインドール誘導体の合成は、アミド結合の作成を必要とし得ることを認識するであろう。方法は、反応性カルボキシ誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、または昇温のエステル）の使用、または０℃〜１００℃におけるアミンを加えたカップリング試薬（例えば、ＤＥＣＩ、ＤＣＣ）を用いる酸の使用を含むがこれらに限定されない。該反応に適した溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、ジメチルホルムアミド等である。反応は、圧力下でまたは密封容器内で行うことができる。
出発材料およびスキーム１〜７において説明されている方法を使用して調製された中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来の技術を使用し、必要に応じて単離および精製することができる。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。
一般的方法
市販の溶媒、試薬および中間体は、受け取ったままの状態で使用した。市販のものではない試薬および中間体は、後述する通りの方式で調製した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｒｉｃｅ ５００（５００ＭＨｚ）で得たものであり、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場のｐｐｍとして報告され、陽子数、多重度および結合定数がヘルツで括弧内に示される。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計および島津製作所ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：ＡｌｔｅｃｈプラチナＣ１８、３ミクロン、内径３３ｍｍ×７ｍｍ；勾配流：０分−１０％のＣＨ３ＣＮ、５分−９５％のＣＨ３ＣＮ、５〜７分−９５％のＣＨ３ＣＮ、７分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンが示されている。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．製のプレパック順相シリカまたはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のバルクシリカを使用して実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー用の溶離液は、特別の定めのない限り、０〜３０％の酢酸エチル／ヘアキサンであった。
市販の溶媒、試薬および中間体は、受け取ったままの状態で使用した。市販のものではない試薬および中間体は、後述する通りの方式で調製した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｒｉｃｅ ５００（５００ＭＨｚ）で得たものであり、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場のｐｐｍとして報告され、陽子数、多重度および結合定数がヘルツで括弧内に示される。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計および島津製作所ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：ＡｌｔｅｃｈプラチナＣ１８、３ミクロン、内径３３ｍｍ×７ｍｍ；勾配流：０分−１０％のＣＨ３ＣＮ、５分−９５％のＣＨ３ＣＮ、５〜７分−９５％のＣＨ３ＣＮ、７分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンが示されている。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．製のプレパック順相シリカまたはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のバルクシリカを使用して実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー用の溶離液は、特別の定めのない限り、０〜３０％の酢酸エチル／ヘアキサンであった。
（実施例１）
化合物１０の調製
化合物１０の調製
化合物Ａ２（１．１３ｇ、１０ミリモル）と１−ジメチルアミノ−ブト−１−エン−３−オン（１．５４ｇ、１０ミリモル）の混合物を１００℃に加熱し、この温度で約１４時間撹拌した。粗反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液として０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して化合物Ａ３（０．６６ｇ、３２％収率）を得た。ＭＳ：２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：
中間体化合物Ａ４（５０ｍｇ、０．１８ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１０モル％）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．５３ミリモル）、炭酸カリウム（０．９ミリモル）を加え、次いで水（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、この温度で約８時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）充填層で濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗製残留物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘアキサン ０〜３０％）を用いて精製して化合物Ａ５（０．０２８ｇ、５２％収率）を得た。ＭＳ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：
ステップ４：
（実施例２）
化合物４の調製
化合物４の調製
化合物Ｂ２を１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０８２ｇ、１０モル％）を加え、得られた反応物を９０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。２−メトキシピリジル−３−ボロン酸（０．４５９ｇ、３ミリモル）、炭酸カリウム（０．６９ｇ、５ミリモル）および水（０．５ｍＬ）を、３つに分けて５分間にわたって順次加えた。反応物を９０℃に加熱し、この温度で０．５時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライト充填層で濾過し、次いで真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルＢ２（０．２１ｇ、６７％収率）を得た。ＭＳ：３１２．７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：
化合物Ｂ４をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ、過剰）を加えた。反応物を７０℃に加熱し、この温度で１４時間撹拌した。次いで反応物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を集め、真空下で濃縮して１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸Ｂ５（０．２ｇ、８０％収率）を得た。ＭＳ：３９２．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：
ステップ４：
（実施例３）
化合物３の調製
化合物３の調製
化合物Ｃ２をクロロホルムで希釈し、得られた溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．３８８ｇ、１．７２ミリモル）を加えた。得られた反応物を室温で約２０時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、クロロホルムを真空下で除去した。得られた水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下で濃縮して３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルＣ３（０．６ｇ、８６％の総括収率）を得た。ＭＳ：３３２．８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：
ステップ３：
ステップ４：
化合物Ｃ６をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に、カルボニルジイミダゾール（３２ｍｇ、０．１９５ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を還流下で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。メタンスルホンアミド（１９ｍｇ、０．１９５ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（４０ｍｇ、０．２６ミリモル）をこの冷却反応混合物に加え、得られた反応物を室温でさらに１４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で逆洗浄（ｂａｃｋ−ｗａｓｈ）し、一緒にした有機物を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製してＮ−［１−（２−フルオロ−ベンジル）−５−メトキシ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］−メタンスルホンアミドＣ７（０．０３ｇ、４８％の総括収率）を得た。ＭＳ：４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：
（実施例４）
化合物７の調製
化合物７の調製
ステップ２：
ステップ４：
ステップ６：
ステップ７：
ステップ８：
化合物１の調製
ステップ２：
中間体化合物６Ａの調製
ステップＢ−化合物６Ｂの合成
（実施例７）
中間体化合物７および７の調製
中間体化合物７および７の調製
ステップＢ−化合物７Ｃおよび７Ｄの合成
ステップＣ−化合物７Ｅおよび７Ｆの合成
（実施例８）
中間体化合物８Ｂの調製
中間体化合物８Ｂの調製
（実施例９）
中間体化合物９Ｇの調製
中間体化合物９Ｇの調製
ステップＢ−化合物９Ｃの合成
ステップＥ−化合物９Ｆの合成
ステップＦ−化合物９Ｇの合成
（実施例１０）
中間体化合物１０Ｅの調製
中間体化合物１０Ｅの調製
ステップＢ−化合物１０Ｂの合成
ステップＣ−化合物１０Ｃの合成
ステップＤ−化合物１０Ｄの合成
ステップＥ−化合物１０Ｅの合成
（実施例１１）
中間体化合物１１Ｅおよび１１Ｆの調製
中間体化合物１１Ｅおよび１１Ｆの調製
ステップＢ−化合物１１Ｃおよび１１Ｄの合成
ステップＣ−化合物１１Ｅおよび１１Ｆの合成
（実施例１２）
中間体化合物１２Ｂの調製
中間体化合物１２Ｂの調製
（実施例１３）
中間体化合物１３Ｄの調製
ステップＡ−化合物１３Ｂの合成
中間体化合物１３Ｄの調製
ステップＡ−化合物１３Ｂの合成
中間体化合物１４Ｄの調製
ステップＡ−化合物１４Ｂの合成
ステップＢ−化合物１４Ｃの合成
ステップＣ−化合物１４Ｄの合成
（実施例１５）
中間体化合物１５Ｆの調製
ステップＡ−化合物１５Ｂの合成
中間体化合物１５Ｆの調製
ステップＡ−化合物１５Ｂの合成
ステップＢ−化合物１５Ｃの合成
ステップＣ−化合物１５Ｄの合成
ステップＤ−化合物１５Ｅの合成
ステップＥ−化合物１５Ｆの合成
（実施例１６）
中間体化合物１６Ｃの調製
ステップＡ−化合物１６Ａの合成
中間体化合物１６Ｃの調製
ステップＡ−化合物１６Ａの合成
ステップＢ−化合物１６Ｂの合成
ステップＣ−化合物１６Ｃの合成
（実施例１７）
中間体化合物１７Ｇの調製
ステップＡ−化合物１７Ｂの合成
中間体化合物１７Ｇの調製
ステップＡ−化合物１７Ｂの合成
ステップＢ−化合物１７Ｃの合成
ステップＣ−化合物１７Ｄの合成
中間体化合物１８Ｃの調製
ステップＡ−化合物１８Ｂの合成
ステップＢ−化合物１８Ｃの合成
（実施例１９）
中間体化合物１９Ｅの調製
ステップＡ−化合物１９Ｂの合成
中間体化合物１９Ｅの調製
ステップＡ−化合物１９Ｂの合成
ステップＢ−化合物１９Ｃの合成
ステップＣ−化合物１９Ｄの合成
ステップＤ−化合物１９Ｅの合成
（実施例２０）
中間体化合物２０Ｄの調製
ステップＡ−化合物２０Ｂの合成
中間体化合物２０Ｄの調製
ステップＡ−化合物２０Ｂの合成
ステップＢ−化合物２０Ｃの合成
ステップＣ−化合物２０Ｄの合成
（実施例２１）
中間体化合物２１Ｃの調製
中間体化合物２１Ｃの調製
２５０ｍｌ丸底フラスコに、２１Ｂ（１．０５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１０ｍＬ）を仕込んだ。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。過剰の塩化チオニルを除去した後、残渣を真空乾燥させて、２１Ｃを橙色固体として得た（１．４５ｇ）。この粗製物をさらには精製せずに使用した。
（実施例２２）
中間体化合物２２Ｇの調製
ステップＡ−化合物２Ｂの合成
中間体化合物２２Ｇの調製
ステップＡ−化合物２Ｂの合成
ステップＢ−化合物２２Ｃの合成
ステップＣ−化合物２２Ｄの合成
ステップＤ−化合物２２Ｅの合成
ステップＥ−化合物２２Ｆの合成
ステップＦ−化合物２２Ｇの合成
（実施例２３）
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害アッセイ
Ｄ−ＲＮＡまたはＤＣｏＨとして知られるインビトロ転写ヘテロポリマーＲＮＡは、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの効率的なテンプレートであることが示されている（Ｓ．−Ｅ． Ｂｅｈｒｅｎｓら、ＥＭＢＯ Ｊ．、１５巻：１２〜２２頁（１９９６年）、ＷＯ９６／３７６１９）。ＤＣｏＨ７５と指定されている、その配列がＤ−ＲＮＡの３’端と一致する化学的に合成した７５ｍｅｒ型、およびＤＣｏＨ７５の３’末端のシチジンがジデオキシシチジンによって置き換えられているＤＣｏＨ７５ｄｄＣを、Ｆｅｒｒａｒｉら、１２ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ＨＣＶ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓｅｓ、３０６頁（２００５年）において記載されている通りに、ＮＳ５Ｂ酵素活性をアッセイするために使用した。可溶性のＣ末端の２１アミノ酸を欠失したＮＳ５Ｂ酵素形態（ＮＳ５ＢデルタＣＴ２１）を、Ｆｅｒｒａｒｉら、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、７３巻：１６４９〜１６５４頁（１９９９年）において記載されている通りに、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｉｌからＣ末端のポリヒスチジンタグ融合タンパク質として生成し、精製した。典型的なアッセイは、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．３、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、６０ｍＭのＮａＣｌ、１００μｇ／ｍｌのＢＳＡ、２０ユニット／ｍｌのＲＮａｓｉｎ、７．５ｍＭのＤＴＴ、０．１μＭのＡＴＰ／ＧＴＰ／ＵＴＰ、０．０２６μＭのＣＴＰ、０．２５ｍＭのＧＡＵ、０．０３μＭのＲＮＡテンプレート、２０μＣｉ／ｍｌの［３３Ｐ］−ＣＴＰ、２％のＤＭＳＯ、および３０または１５０ｎＭのＮＳ５Ｂ酵素を含有するものであった。反応物を２２℃で２時間インキュベートし、次いで、１５０ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより停止させ、０．５Ｍの二塩基性リン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．０中のＤＥ８１フィルタープレート内で洗浄し、シンチレーションカクテルの添加後、Ｐａｃｋａｒｄトップカウントを使用してカウントした。放射性標識ＣＴＰの取り込みによってポリヌクレオチド合成をモニターした。種々の濃度の２，３−置換アザインドール誘導体を、典型的には１０回連続２倍希釈でアッセイ混合物に添加することにより、ポリメラーゼ活性に対する２，３−置換アザインドール誘導体の影響を評価した。インドール誘導体の出発濃度は、２００μＭ〜１μＭの範囲であった。ポリメラーゼ活性の５０％阻害を提供する化合物濃度として定義される、阻害剤のＩＣ５０値は、ｃｐｍデータをヒルの式Ｙ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））［式中、Ｘは化合物濃度の対数であり、Ｙは％阻害である］に当てはめることによって決定した。Ｆｅｒｒａｒｉら、１２ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ＨＣＶ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓｅｓ、３０６頁（２００５年）には、このアッセイ手順が詳細に記載されていた。記載されているようなアッセイは例示的なものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことに留意すべきである。当業者であれば、ＲＮＡテンプレート、プライマー、ヌクレオチド、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ形態、緩衝液組成を含むがこれらに限定されない修正を行って、本発明において記載されている化合物および組成物の効能について同じ結果を生じさせる同様のアッセイを開発し得ることを理解できる。
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害アッセイ
Ｄ−ＲＮＡまたはＤＣｏＨとして知られるインビトロ転写ヘテロポリマーＲＮＡは、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの効率的なテンプレートであることが示されている（Ｓ．−Ｅ． Ｂｅｈｒｅｎｓら、ＥＭＢＯ Ｊ．、１５巻：１２〜２２頁（１９９６年）、ＷＯ９６／３７６１９）。ＤＣｏＨ７５と指定されている、その配列がＤ−ＲＮＡの３’端と一致する化学的に合成した７５ｍｅｒ型、およびＤＣｏＨ７５の３’末端のシチジンがジデオキシシチジンによって置き換えられているＤＣｏＨ７５ｄｄＣを、Ｆｅｒｒａｒｉら、１２ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ＨＣＶ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓｅｓ、３０６頁（２００５年）において記載されている通りに、ＮＳ５Ｂ酵素活性をアッセイするために使用した。可溶性のＣ末端の２１アミノ酸を欠失したＮＳ５Ｂ酵素形態（ＮＳ５ＢデルタＣＴ２１）を、Ｆｅｒｒａｒｉら、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、７３巻：１６４９〜１６５４頁（１９９９年）において記載されている通りに、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｉｌからＣ末端のポリヒスチジンタグ融合タンパク質として生成し、精製した。典型的なアッセイは、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．３、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、６０ｍＭのＮａＣｌ、１００μｇ／ｍｌのＢＳＡ、２０ユニット／ｍｌのＲＮａｓｉｎ、７．５ｍＭのＤＴＴ、０．１μＭのＡＴＰ／ＧＴＰ／ＵＴＰ、０．０２６μＭのＣＴＰ、０．２５ｍＭのＧＡＵ、０．０３μＭのＲＮＡテンプレート、２０μＣｉ／ｍｌの［３３Ｐ］−ＣＴＰ、２％のＤＭＳＯ、および３０または１５０ｎＭのＮＳ５Ｂ酵素を含有するものであった。反応物を２２℃で２時間インキュベートし、次いで、１５０ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより停止させ、０．５Ｍの二塩基性リン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．０中のＤＥ８１フィルタープレート内で洗浄し、シンチレーションカクテルの添加後、Ｐａｃｋａｒｄトップカウントを使用してカウントした。放射性標識ＣＴＰの取り込みによってポリヌクレオチド合成をモニターした。種々の濃度の２，３−置換アザインドール誘導体を、典型的には１０回連続２倍希釈でアッセイ混合物に添加することにより、ポリメラーゼ活性に対する２，３−置換アザインドール誘導体の影響を評価した。インドール誘導体の出発濃度は、２００μＭ〜１μＭの範囲であった。ポリメラーゼ活性の５０％阻害を提供する化合物濃度として定義される、阻害剤のＩＣ５０値は、ｃｐｍデータをヒルの式Ｙ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））［式中、Ｘは化合物濃度の対数であり、Ｙは％阻害である］に当てはめることによって決定した。Ｆｅｒｒａｒｉら、１２ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ＨＣＶ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓｅｓ、３０６頁（２００５年）には、このアッセイ手順が詳細に記載されていた。記載されているようなアッセイは例示的なものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことに留意すべきである。当業者であれば、ＲＮＡテンプレート、プライマー、ヌクレオチド、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ形態、緩衝液組成を含むがこれらに限定されない修正を行って、本発明において記載されている化合物および組成物の効能について同じ結果を生じさせる同様のアッセイを開発し得ることを理解できる。
上記の方法を使用して、本発明の選択された２，３−置換アザインドール誘導体についてのＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害データを得、０．００１μＭ〜１μＭの範囲のＩＣ５０値を算出した。
（実施例２４）
細胞ベースのＨＣＶレプリコンアッセイ
２，３−置換アザインドール誘導体の細胞ベースの抗ＨＣＶ活性を計測するために、レプリコン細胞を、２，３−置換アザインドール誘導体の存在下で、９６ウェルＩ型コラーゲンをコーティングしたヌンクプレート内に５０００細胞／ウェルで播種した。種々の濃度の２，３−置換アザインドール誘導体を、典型的には１０回連続２倍希釈でアッセイ混合物に添加し、該化合物の出発濃度は、２５０μＭ〜１μＭの範囲であった。最終濃度は、アッセイ培地中、ＤＭＳＯが０．５％、ウシ胎仔血清が５％であった。３日目に、１×細胞溶解緩衝液（Ａｍｂｉｏｎカタログ番号８７２１）の添加により細胞を収穫した。レプリコンＲＮＡレベルは、リアルタイムＰＣＲ（タックマンアッセイ）を使用して計測した。アンプリコンは５Ｂに位置していた。ＰＣＲプライマーは、５Ｂ．２Ｆ、ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ；５Ｂ．２Ｒ、ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣであり、プローブ配列は、ＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧであった。ＧＡＰＤＨ ＲＮＡを内在性コントロールとして使用し、製造業者（ＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）が推奨するプライマーおよびＶＩＣ標識プローブを使用して、ＮＳ５Ｂと同じ反応（多重ＰＣＲ）で増幅させた。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応は、下記のプログラムを使用してＡＢＩ ＰＲＩＳＭ７９００ＨＴ配列検出システムで実行した：４８℃で３０分間、９５℃で１０分間、９５℃で１５秒を４０サイクル、６０℃で１分間。ΔＣＴ値（ＣＴ５Ｂ−ＣＴＧＡＰＤＨ）を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＸＬｆｉｔ４（ＭＤＬ）を使用してシグモイド用量反応モデルに当てはめた。ＥＣ５０は予測ベースライン上ΔＣＴ＝１を達成するために必要な阻害剤の濃度として定義し、ＥＣ９０は該ベースライン上ΔＣＴ＝３．２を達成するために必要な濃度として定義した。代替として、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量化するために、レプリコンＲＮＡの連続希釈Ｔ７転写産物をタックマンアッセイに含むことにより、標準曲線を確立した。タックマン試薬は全てＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製であった。そのようなアッセイ手順は、例えば、Ｍａｌｃｏｌｍら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、５０巻：１０１３〜１０２０頁（２００６年）において詳細に記載されていた。
細胞ベースのＨＣＶレプリコンアッセイ
２，３−置換アザインドール誘導体の細胞ベースの抗ＨＣＶ活性を計測するために、レプリコン細胞を、２，３−置換アザインドール誘導体の存在下で、９６ウェルＩ型コラーゲンをコーティングしたヌンクプレート内に５０００細胞／ウェルで播種した。種々の濃度の２，３−置換アザインドール誘導体を、典型的には１０回連続２倍希釈でアッセイ混合物に添加し、該化合物の出発濃度は、２５０μＭ〜１μＭの範囲であった。最終濃度は、アッセイ培地中、ＤＭＳＯが０．５％、ウシ胎仔血清が５％であった。３日目に、１×細胞溶解緩衝液（Ａｍｂｉｏｎカタログ番号８７２１）の添加により細胞を収穫した。レプリコンＲＮＡレベルは、リアルタイムＰＣＲ（タックマンアッセイ）を使用して計測した。アンプリコンは５Ｂに位置していた。ＰＣＲプライマーは、５Ｂ．２Ｆ、ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ；５Ｂ．２Ｒ、ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣであり、プローブ配列は、ＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧであった。ＧＡＰＤＨ ＲＮＡを内在性コントロールとして使用し、製造業者（ＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）が推奨するプライマーおよびＶＩＣ標識プローブを使用して、ＮＳ５Ｂと同じ反応（多重ＰＣＲ）で増幅させた。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応は、下記のプログラムを使用してＡＢＩ ＰＲＩＳＭ７９００ＨＴ配列検出システムで実行した：４８℃で３０分間、９５℃で１０分間、９５℃で１５秒を４０サイクル、６０℃で１分間。ΔＣＴ値（ＣＴ５Ｂ−ＣＴＧＡＰＤＨ）を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＸＬｆｉｔ４（ＭＤＬ）を使用してシグモイド用量反応モデルに当てはめた。ＥＣ５０は予測ベースライン上ΔＣＴ＝１を達成するために必要な阻害剤の濃度として定義し、ＥＣ９０は該ベースライン上ΔＣＴ＝３．２を達成するために必要な濃度として定義した。代替として、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量化するために、レプリコンＲＮＡの連続希釈Ｔ７転写産物をタックマンアッセイに含むことにより、標準曲線を確立した。タックマン試薬は全てＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製であった。そのようなアッセイ手順は、例えば、Ｍａｌｃｏｌｍら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、５０巻：１０１３〜１０２０頁（２００６年）において詳細に記載されていた。
上記の方法を使用して、本発明の選択された２，３−置換アザインドール誘導体についてのＨＣＶレプリコンアッセイデータを得、０．００１μＭ〜１μＭの範囲のＥＣ５０値を算出した。
２，３−置換アザインドール誘導体の使用
２，３−置換アザインドール誘導体は、患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するためのヒト医学および獣医学において有用である。本発明に従って、２，３−置換アザインドール誘導体を、ウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療または予防を必要とする患者に投与してよい。
２，３−置換アザインドール誘導体は、患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するためのヒト医学および獣医学において有用である。本発明に従って、２，３−置換アザインドール誘導体を、ウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療または予防を必要とする患者に投与してよい。
したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者におけるウイルス関連障害を治療するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
ウイルス感染症の治療または予防
２，３−置換アザインドール誘導体を使用して、ウイルス感染症を治療しまたは予防することができる。一実施形態において、２，３−置換アザインドール誘導体はウイルス複製の阻害剤となり得る。特定の実施形態において、２，３−置換アザインドール誘導体はＨＣＶ複製の阻害剤となり得る。したがって、２，３−置換アザインドール誘導体は、ＨＣＶポリメラーゼ等のウイルスの活性に関連するウイルス性疾患および障害を治療するために有用である。
２，３−置換アザインドール誘導体を使用して、ウイルス感染症を治療しまたは予防することができる。一実施形態において、２，３−置換アザインドール誘導体はウイルス複製の阻害剤となり得る。特定の実施形態において、２，３−置換アザインドール誘導体はＨＣＶ複製の阻害剤となり得る。したがって、２，３−置換アザインドール誘導体は、ＨＣＶポリメラーゼ等のウイルスの活性に関連するウイルス性疾患および障害を治療するために有用である。
本方法を使用して治療しまたは予防することができるウイルス感染症の例は、Ａ型肝炎感染症、Ｂ型肝炎感染症およびＣ型肝炎感染症を含むがこれらに限定されない。
一実施形態において、ウイルス感染症はＣ型肝炎感染症である。
一実施形態において、Ｃ型肝炎感染症は急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態において、Ｃ型肝炎感染症は慢性Ｃ型肝炎である。
本発明の組成物および組合せは、任意のＨＣＶ遺伝子型に関連する感染症に罹患している患者を治療するために有用となり得る。ＨＣＶの型および亜型は、Ｈｏｌｌａｎｄら、Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、３０巻（２号）：１９２〜１９５頁（１９９８年）において記載されている通り、それらの抗原性、ウイルス血症のレベル、引き起こされた疾患の重症度、およびインターフェロン療法に対する応答の点で異なり得る。Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ、７４巻（１１部）：２３９１〜２３９９頁（１９９３年）において説明されている命名法は広く使用されており、分離株を６つの主な遺伝子型１〜６に分類し、２つ以上の関連する亜型を加え、例えば１ａ、１ｂとしている。さらなる遺伝子型７〜１０および１１が提案されているが、この分類の基となる系統発生学的な基準は疑問視されており、よって、７、８、９および１１型分離株は６型として、１０型分離株は３型として再割り当てされた（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら、Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ、７８巻（１部）：４５〜５１頁（１９９７年）を参照）。主な遺伝子型は、５５〜７２％の間（平均６４．５％）の配列相同性を有するものとして定義され、型内の亜型は、ＮＳ−５領域内で配列決定した場合に、７５％〜８６％の相同性（平均８０％）を有するものとして定義されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ、７５巻（５１部）：１０５３〜１０６１頁（１９９４年）を参照）。
ウイルス関連障害の治療または予防
２，３−置換アザインドール誘導体を使用して、ウイルス関連障害を治療しまたは予防することができる。したがって、２，３−置換アザインドール誘導体は、肝炎または肝硬変等、ウイルスの活性に関連する障害を治療するために有用である。ウイルス関連障害は、ＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害およびＨＣＶ感染症に関連する障害を含むがこれらに限定されない。
２，３−置換アザインドール誘導体を使用して、ウイルス関連障害を治療しまたは予防することができる。したがって、２，３−置換アザインドール誘導体は、肝炎または肝硬変等、ウイルスの活性に関連する障害を治療するために有用である。ウイルス関連障害は、ＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害およびＨＣＶ感染症に関連する障害を含むがこれらに限定されない。
ＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療または予防
２，３−置換アザインドール誘導体は、患者におけるＲＮＡ依存性ポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）関連障害を治療しまたは予防するために有用である。そのような障害は、感染性ウイルスがＲｄＲｐ酵素を含有するウイルス感染症を含む。
２，３−置換アザインドール誘導体は、患者におけるＲＮＡ依存性ポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）関連障害を治療しまたは予防するために有用である。そのような障害は、感染性ウイルスがＲｄＲｐ酵素を含有するウイルス感染症を含む。
したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
ＨＣＶ感染症に関連する障害の治療または予防
２，３−置換アザインドール誘導体は、ＨＣＶ感染症に関連する障害を治療しまたは予防するためにも有用となり得る。そのような障害の例は、肝硬変、門脈圧亢進症、腹水、骨の疼痛、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬および糖尿病を含むがこれらに限定されない。
２，３−置換アザインドール誘導体は、ＨＣＶ感染症に関連する障害を治療しまたは予防するためにも有用となり得る。そのような障害の例は、肝硬変、門脈圧亢進症、腹水、骨の疼痛、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬および糖尿病を含むがこれらに限定されない。
したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるＨＣＶ関連障害を治療するための方法であって、該患者に、治療有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
併用療法
別の実施形態において、ウイルス感染症を治療しまたは予防するための本方法は、２，３−置換アザインドール誘導体ではない１種または複数のさらなる治療剤の投与もさらに含み得る。
別の実施形態において、ウイルス感染症を治療しまたは予防するための本方法は、２，３−置換アザインドール誘導体ではない１種または複数のさらなる治療剤の投与もさらに含み得る。
一実施形態において、さらなる治療剤は抗ウイルス剤である。
別の実施形態において、さらなる治療剤は、免疫抑制剤等の免疫調節剤である。
したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、該患者に、（ｉ）少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）２，３−置換アザインドール誘導体以外である少なくとも１種の他の抗ウイルス剤を投与するステップを含み、投与される量は、合わせてウイルス感染症を治療しまたは予防するために有効である方法を提供する。
本発明の併用療法を患者に施す場合、組合せ中の治療剤、または治療剤を含む医薬組成物（１種または複数）は、例えば、連続的に、並列的に、一緒に、同時に等、任意の順序で投与され得る。そのような併用療法における種々の活性物の量は、異なる量（異なる投薬量）であってもよく、または同じ量（同じ投薬量）であってもよい。よって、非限定的な説明を目的として、２，３−置換アザインドール誘導体およびさらなる治療剤は、単一投薬単位（例えば、カプセル、錠剤等）中に固定量（投薬量）で存在し得る。固定量の２種の異なる活性化合物を含有するそのような単一投薬単位の市販品の例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）である。
一実施形態において、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体は、さらなる抗ウイルス剤（複数可）がその予防または治療効果を発揮している時間の間に投与される、またはその逆である。
別の実施形態において、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）は、そのような薬剤がウイルス感染症を治療するための単独療法として使用される場合、一般に用いられる用量で投与される。
別の実施形態において、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）は、そのような薬剤がウイルス感染症を治療するための単独療法として使用される場合、一般に用いられる用量よりも低い用量で投与される。
また別の実施形態において、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）は、そのような薬剤がウイルス感染症を治療するための単独療法として使用される場合、相乗的に作用し、一般に用いられる用量よりも低い用量で投与される。
一実施形態において、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）は、同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に適している。
本発明の併用療法の方法を使用して治療しまたは予防することができるウイルス感染症およびウイルス関連障害は、上記に掲載したものを含むがこれらに限定されない。
一実施形態において、ウイルス感染症はＨＣＶ感染症である。
少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的な組合せは、より低用量の１種もしくは複数の薬剤の使用および／または併用療法の１種もしくは複数の薬剤のより低頻度の投与を可能にすることができる。より低用量またはより低頻度の１種または複数の薬剤の投与により、療法の効能を減少させることなく、療法の毒性を低下させることができる。
一実施形態において、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）の投与は、ウイルス感染症のこれらの薬剤に対する耐性を阻害し得る。
本組成物および方法において有用な他の治療剤の非限定的な例は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤を含む。
一実施形態において、他の抗ウイルス剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はインターフェロンである。
また別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はウイルス複製阻害剤である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はアンチセンス剤である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は治療ワクチンである。
さらなる実施形態において、他の抗ウイルス剤はビリオン産生阻害剤である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は抗体療法である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤およびポリメラーゼ阻害剤を含む。
また別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤および免疫抑制剤を含む。
さらに別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は、ポリメラーゼ阻害剤および免疫抑制剤を含む。
さらなる実施形態において、他の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤および免疫抑制剤を含む。
別の実施形態において、他の薬剤はリバビリンである。
本方法および組成物において有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、Ａ８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびに、Ｎｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、７巻（４号）：４４６頁（２００４年）、Ｔａｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１巻：８６７頁（２００２年）、およびＢｅａｕｌｉｅｕら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、５巻：８３８頁（２００４年）において開示されているものを含むがこれらに限定されない。
本方法および組成物において有用なインターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１およびＰＥＧインターフェロンアルファ抱合体を含むがこれらに限定されない。「ＰＥＧインターフェロンアルファ抱合体」は、ＰＥＧ分子と共有結合しているインターフェロンアルファ分子である。説明的なＰＥＧインターフェロンアルファ抱合体は、ペグインターフェロンアルファ−２ａ（例えば、商標名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）で販売されているもの等）の形態のインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（例えば、商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売されているもの等）の形態のインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンアルファ−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、インターフェロンアルファ融合ポリペプチド、または天然発生のインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定によって定義される通りのコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を含む。
本方法および組成物において有用な抗体療法剤は、ＩＬ−１０に特異的な抗体（米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０１０１７７０号において開示されているもの、ヒト化１２Ｇ８、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体、それぞれ受託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２としてＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に寄託されているヒト化１２Ｇ８軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミド等）を含むがこれらに限定されない。本方法および組成物において有用なウイルスプロテアーゼ阻害剤は、ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤（米国特許第７，０１２，０６６号、同第６，９１４，１２２号、同第６，９１１，４２８号、同第６，８４６，８０２号、同第６，８３８，４７５号、同第６，８００，４３４号、同第５，０１７，３８０号、同第４，９３３，４４３号、同第４，８１２，５６１号および同第４，６３４，６９７号、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００２０１６０９６２号、同第ＵＳ２００５０１７６６４８号および同第ＵＳ２００５０２４９７０２号において開示されているものを含むがこれらに限定されない）、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＳＣＨ５０３０３４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＩＴＭＮ−１９１（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ））、アンプレナビル、アタザナビル、ホスエンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビルおよびＴＭＣ１１４を含むがこれらに限定されない。
本方法および組成物において有用なウイルス複製阻害剤は、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、リバビリン、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アンチセンス剤または治療ワクチンを含むがこれらに限定されない。
一実施形態において、本方法および組成物において有用なウイルス複製阻害剤は、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤またはＮＳ５Ａ阻害剤を含むがこれらに限定されない。
本方法において有用なプロテアーゼ阻害剤の例は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＮＳ−３セリンプロテアーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されない。
本方法において有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の例は、Ｌａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６巻（３１号）：９３４０〜９３４８頁（１９９７年）、Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７巻（２５号）：８９０６〜８９１４頁（１９９８年）、Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、８巻（１３号）：１７１３〜１７１８頁（１９９８年）、Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７巻（３３号）：１１４５９〜１１４６８頁（１９９８年）、Ｄｉｍａｓｉら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ、７１巻（１０号）：７４６１〜７４６９頁（１９９７年）、Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ、１０巻（５号）：６０７〜６１４頁（１９９７年）、Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ Ｈｅｐａｔ、２７巻（１号）：４２〜４８頁（１９９７年）、ＢｉｏＷｏｒｌｄ Ｔｏｄａｙ、９巻（２１７号）：４頁（１９９８年１１月１０日）、ならびに
国際出願公開ＷＯ９８／１４１８１、同ＷＯ９８／１７６７９、同ＷＯ９８／１７６７９、同ＷＯ９８／２２４９６および同ＷＯ９９／０７７３４において開示されているものを含むがこれらに限定されない。
国際出願公開ＷＯ９８／１４１８１、同ＷＯ９８／１７６７９、同ＷＯ９８／１７６７９、同ＷＯ９８／２２４９６および同ＷＯ９９／０７７３４において開示されているものを含むがこれらに限定されない。
本方法において有用なプロテアーゼ阻害剤のさらなる例は、含むがこれらに限定されない。
本方法において有用な他の治療剤のさらなる例は、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＶＰ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｅｘｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＩＳＩＳ１４８０３（商標）（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）、ＶＸ−９５０（商標）（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ Ｍａｔｅｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）を含むがこれらに限定されない。
ウイルス感染症の治療または予防のための本発明の併用療法において使用される他の薬剤の用量および投薬計画は、添付文書中の承認された用量および投薬計画；患者の年齢、性別および全般的健康；ならびにウイルス感染症または関連疾患もしくは障害の種類および重症度を考慮して、担当臨床医により決定できる。組み合わせて投与される場合、上記に掲載した疾患または状態を治療するための２，３−置換アザインドール誘導体（複数可）および他の薬剤（複数可）は、同時に（すなわち、同じ組成物中で、または別個の組成物中で次々と）または連続的に投与され得る。これは、組合せの構成要素が異なる投薬スケジュールで与えられる場合、例えば、一方の構成要素が１日１回、他方が６時間毎に投与される場合、または好ましい医薬組成物が異なる場合、例えば、一方が錠剤であり一方がカプセルである場合に特に有用である。したがって、別個の剤形を含むキットが有利である。
概して、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）の総一日用量は、併用療法として投与される場合、１日当たり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲をとり得るが、療法の標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変動が発生することになる。一実施形態において、用量は、約１０〜約５００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。別の実施形態において、用量は、約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。また別の実施形態において、用量は、約１〜約１００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。さらに別の実施形態において、用量は、約１〜約５０ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。さらなる実施形態において、用量は、約１〜約２０ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。別の実施形態において、用量は、約５００〜約１５００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。また別の実施形態において、用量は、約５００〜約１０００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。さらに別の実施形態において、用量は、約１００〜約５００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。
一実施形態において、他の治療剤がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンアルファ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ．から市販されている）である場合、この薬剤は、皮下注射により、初回治療では３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで２４週または４８週間投与される。
別の実施形態において、他の治療剤がＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンアルファ２ｂペグ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ．から市販されている）である場合、この薬剤は、皮下注射により、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週で４０〜１５０ｍｇ／週の範囲内において少なくとも２４週間投与される。
別の実施形態において、他の治療剤がＲＯＦＥＲＯＮＡインテフェロンアルファ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅから市販されている）である場合、この薬剤は、皮下または筋肉注射により、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷで少なくとも４８〜５２週間、または代替として、６ＭＩＵ／ＴＩＷで１２週間、続いて３ＭＩＵ／ＴＩＷで３６週間投与される。
また別の実施形態において、他の治療剤がＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンアルファ２ａペグ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅから市販されている）である場合、この薬剤は、皮下注射により、１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬで週１回、少なくとも２４週間投与される。
さらに別の実施形態において、他の治療剤がＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンアルファコン−１（Ａｍｇｅｎから市販されている）である場合、この薬剤は、皮下注射により、初回治療では９ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間、非応答性または再発治療では最大１５ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間投与される。
さらなる実施形態において、他の治療剤がリバビリン（ＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとしてＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈから、またはＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとしてＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅから市販されている）である場合、この薬剤は、約６００〜約１４００ｍｇ／日の日用量で少なくとも２４週間投与される。
組成物および投与
２，３−置換アザインドール誘導体は、その活性により、獣医学およびヒト医学において有用である。上述した通り、２，３−置換アザインドール誘導体は、それを必要とする患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために有用である。
２，３−置換アザインドール誘導体は、その活性により、獣医学およびヒト医学において有用である。上述した通り、２，３−置換アザインドール誘導体は、それを必要とする患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために有用である。
患者に投与される場合、薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の構成要素として、ＩＤを投与することができる。本発明は、有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、典型的には、意図されている投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ、懸濁液等に対して適切に選択された、従来の医薬実務に合致する適切な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与の場合、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）等の任意の経口非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてよい。固体形態製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬を含む。粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントが本発明の組成物で構成されていてよい。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体剤形として使用され得る。
その上、望ましい場合または必要な場合、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に組み込んでもよい。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アカシア等の天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスを含む。滑剤の中でも、これらの剤形での使用について挙げることができるのは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等である。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グァーガム等を含む。必要に応じて、甘味剤および香味剤ならびに保存料が含まれていてもよい。
液体形態製剤は、溶液、懸濁液およびエマルションを含み、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液を含み得る。
液体形態製剤は、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
吸入に適したエアロゾル製剤は、不活性圧縮ガス等の薬学的に許容される担体と組み合わせられていてよい、粉末形態の溶液および固体を含み得る。
使用直前に、経口または非経口投与いずれか用の液体形態製剤に変換されることを意図されている固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。
坐薬を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバター等の低融点ワックスを最初に融解し、撹拌するようにして有効成分をその中に均質に分散させる。次いで、融解された均質混合物を好都合なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させ、それによって凝固させる。
本発明の２，３−置換アザインドール誘導体は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態をとってよく、この目的のために、当技術分野において慣例的であるように、マトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含まれていてよい。
さらに、本発明の組成物は、任意の１種または複数の構成成分または有効成分の速度制御放出を提供し、治療効果、すなわち抗炎症活性等を最適化するために、持続放出形態で配合することができる。持続放出に適した剤形は、活性成分を含浸した様々な崩壊速度もしくは制御放出ポリマーマトリックスの層を含有し、錠剤形態に成形された層状の錠剤、またはそのような含浸もしくはカプセル化された多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルを含む。
一実施形態において、１種または複数の２，３−置換アザインドール誘導体は、経口投与される。
別の実施形態において、１種または複数の２，３−置換アザインドール誘導体は、静脈内投与される。
別の実施形態において、１種または複数の２，３−置換アザインドール誘導体は、局所投与される。
また別の実施形態において、１種または複数の２，３−置換アザインドール誘導体は、舌下投与される。
一実施形態において、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体を含む医薬製剤は、単位剤形である。そのような形態において、製剤は、適量の、例えば所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。
組成物は、従来の混合、造粒またはコーティング方法に従ってそれぞれ調製でき、本組成物は、一実施形態において、重量または体積で約０．１％〜約９９％の２，３−置換アザインドール誘導体（複数可）を含有し得る。種々の実施形態において、本組成物は、一実施形態において、重量または体積で約１％〜約７０％または約５％〜約６０％の２，３−置換アザインドール誘導体（複数可）を含有し得る。
単位用量の製剤における２，３−置換アザインドール誘導体の量は、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇで変動または調整できる。種々の実施形態において、該量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、５００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、および１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
便宜上、総日用量を分割し、必要に応じて１日の中で分けて投与してよい。一実施形態において、日用量は一度に投与される。別の実施形態において、総日用量は２４時間かけて２回の分割量で投与される。別の実施形態において、総日用量は２４時間かけて３回の分割量で投与される。また別の実施形態において、総日用量は２４時間かけて４回の分割量で投与される。
２，３−置換アザインドール誘導体の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療されている症状の重症度等の要因を考慮して、担当臨床医の判断によって調節される。概して、２，３−置換アザインドール誘導体の総日用量は、１日当たり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲をとり得るが、療法の標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変動が発生することになる。一実施形態において、用量は、約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。別の実施形態において、用量は、約１０〜約２０００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。別の実施形態において、用量は、約１００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。また別の実施形態において、用量は、約５００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回量または２〜４回の分割量で投与される。
本発明の組成物は、本明細書において上記に掲載したものから選択される１種または複数のさらなる治療剤をさらに含み得る。したがって、一実施形態において、本発明は、（ｉ）少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、（ｉｉ）２，３−置換アザインドール誘導体ではない１種または複数のさらなる治療剤、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体を含み、組成物中の量が、合わせてウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療するために有効である組成物を提供する。
キット
一態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
一態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
別の態様において、本発明は、ある量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびある量の少なくとも１種の上記に掲載したさらなる治療剤を含み、２種以上の成分の量が所望の治療効果をもたらすキットを提供する。
本発明は、本発明の少数の態様の説明を意図している実施例において開示されている特定の実施形態によって限定されるべきではなく、機能的に同等である任意の実施形態は、本発明の範囲内である。実際に、本明細書において示され、記載されているものに加え、本発明の種々の修正が当業者には明らかとなり、添付の請求項の範囲内に入ることが意図されている。
本明細書においていくつかの参考文献が引用されており、それらの開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (25)
- 式：
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であるように、
Ｚ１は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり、
Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、
Ｒ３は、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ８の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように選択され、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ２０の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいは両方のＲ２０基およびそれらが結合した炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の基で置換されていてよく、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−３〜７員環を形成し、
ｐの各出現は、独立に、０、１または２であり、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数である］。 - Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、または
- Ｒ３が、
- Ｒ１が−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−である、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ１が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または
- Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つが−Ｎ−であり、他が−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ４およびＲ７が、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロまたはヒドロキシであり、Ｒ５が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮであり、Ｒ６が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮである、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ１０がアリールまたはヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ１０が、
である、請求項２に記載の化合物。 - Ｒ４およびＲ７が、それぞれ独立に、Ｈ、ハロまたはヒドロキシであり、Ｒ５が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮであり、Ｒ６が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮである、請求項８に記載の化合物。
- 式：
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であり、他が−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）でもないように、
Ｚ１は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ３は
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏアルキル、−Ｏハロアルキル−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２であり、
Ｒ１０は、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表し、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−３〜７員環を形成し、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数であり、
- 式：
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であるように、
Ｚ１は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリールまたは−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によって置換されていてよく、それらは、同じであるかまたは異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、
Ｒ３は、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ８の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように選択され、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ２０の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいは両方のＲ２０基およびそれらが結合した炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の基で置換されていてよく、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−３〜７員環を形成し、
ｐの各出現は、独立に、０、１または２であり、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数である］。 - Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、ここで、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
- Ｒ３０の各出現が、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１２に記載の化合物。
- Ｒ１が−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−である、請求項１２に記載の化合物。
- Ｒ１が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または
- Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つが−Ｎ−であり、他が−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ４およびＲ７が、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロまたはヒドロキシであり、Ｒ５が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮであり、Ｒ６が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮである、請求項１２に記載の化合物。
- Ｒ１０がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物。
- Ｒ１０が、
である、請求項１７に記載の化合物。 - 式：
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であり、他が−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）でもないように、
Ｚ１は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２であり、
Ｒ９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表し、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数であり、
- 構造：
- 少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 少なくとも１種の請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
- 患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも１種の請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
- 前記患者に、少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、請求項２３に記載の方法。
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