CN102040595B - 1，3，4-噻二嗪衍生物，其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新型的治疗病毒感染的药物组合物，以及它们的制备方法和应用。该药物组合物含有以下所示的式(I)化合物或其可作药用的盐或酯作为其活性成分，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义如说明书中所述。
Description
发明领域
本发明涉及新的1，3，4-噻二嗪衍生物及其可做药用的盐或酯，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是作为抗病毒药物的用途。
背景技术
人类疱疹病毒分为8型，主要通过接触传播，侵犯外胚层来源的组织(包括皮肤、黏膜和神经组织)。其中单纯疱疹病毒1型(herpes simplex virus-1，HSV-1)、单纯疱疹病毒2型(HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)、巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、人类疱疹病毒8型(human herpes virus-8，HHV-8)均可引起皮肤黏膜，包括口腔和生殖器的病损。
1，3，4-噻二嗪为六元杂环化合物，具有抗炎、止痛、抗微生物、抗菌、抗水肿、松弛肌肉等多种生理活性和药理作用。作为一类重要的生理活性物质，其合成一直受到人们的关注。但尚未见关于合成1，3，4-噻二嗪衍生物以获得更强的抗病毒活性的文献报道。
本发明为了增强其活性，引入了不同的取代基团，获得了一类新型的1，3，4-噻二嗪衍生物及其可做药用的盐或酯，测试了其抗病毒活性，可以进一步开发成与之相关的治疗疱疹、沙眼等抗病毒药物，以满足临床用药的需要。
发明内容
本发明的目的在于提供新的1，3，4-噻二嗪衍生物及其可做药用的盐或酯；
本发明的另一目的在于提供新的1，3，4-噻二嗪衍生物及其可做药用的盐或酯的制备方法；
本发明的另一目的在于提供新的1，3，4-噻二嗪衍生物及其可做药用的盐或酯，其组合物作为药物的应用。
本发明一方面涉及药物组合物，其包括作为活性成份的通式(I)所示的化合物及其光学异构体及制药领域中常用的载体。
本发明再一方面涉及的是通式(I)所示化合物及其可做药用的盐或酯或含有它们的药物组合物的抗病毒用途。
本发明合成了有如下通式(I)所示的1，3，4-噻二嗪衍生物及其在药学上可接受的的盐和酯：
通式(I)中：A环可以为苯环、环己烯环、环己烷环，优选为苯环；
R1、R2、R3、R4可以相同或不同，R1、R2、R3、R4、独立地选自氢原子、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-18烷基、C1-18烷氧基、C1-18烷氨基、C1-18烷氧酰基、硝基、C1-18烷基单取代或双取代胺基、C2-18环烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、供电子基团或吸电子基团取代的芳基、杂环、杂原子取代的环烷基、脂肪酰基、芳香酰基；
优选的R1、R2、R3、R4选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧酰基、C1-4烷基单取代或双取代胺基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基；
更优选的R1、R2、R3、R4为氢原子、溴原子、硝基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基；
R5、代表氢原子、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-18烷基、C1-18烷氧基、C1-18烷基单取代或双取代胺基、C2-18环烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、供电子基团或吸电子基团取代的芳基、芳烷基；
优选的R5为氢原子、C1-6烷基、C1-6芳烷基、C1-6烷氧基、芳基、取代的芳基；
R6、R7可以相同或不同，R6、R7独立地选自氢原子、C1-18烷基、环烷基、C2-18烯基、C1-18烷氧基、C1-18烷氨基、脂肪酰基、芳基、杂环、芳香酰基、芳烷基；
优选的R6、R7为氢原子、C1-4烷基，环己烷、C1-4烷氧基，烯丙胺基、硝基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、乙氧羰基甲基；
n为0-10，优选为0-2。
本发明的1，3，4-噻二嗪衍生物可通过以下的方法制备得到：
反应式(I)
化合物1在催化剂和溶剂的作用下得到化合物2，反应温度为50～150℃，反应时间为1～24小时；所说溶剂为冰醋酸、乙醇、甲醇，所说催化剂包括NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、三乙胺或吡啶等；
化合物2在催化剂和溶剂的作用下得到化合物3，反应温度为-15～100℃，反应时间为1～24小时；所说溶剂为二氯甲烷、氯仿、DMF，所说催化剂包括SOCl2、(COCl)2等；
化合物3在催化剂和溶剂的作用下得到化合物4，反应温度为-15～50℃，反应时间为1～24小时；所说溶剂为***、甲苯、DMF，所说催化剂为重氮甲烷；
化合物4在催化剂和溶剂的作用下得到化合物5，反应温度为-15～50℃，反应时间为1～24小时；所说溶剂为冰醋酸、THF、DMF，所说催化剂为氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸等；
化合物5在催化剂和溶剂的作用下得到目标化合物6，反应温度为20～150℃，反应时间为1～24小时；所说溶剂为乙醇、甲醇、甲苯、乙腈、DMF，所说催化剂包括NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、三乙胺或吡啶等；
本发明的化合物分子中含有碱性基团，因而可形成酸加成盐。这类酸加成盐的例子包括：与无机酸，尤其是氢卤酸(如氢氟酸，氢氯酸，氢溴酸或氢碘酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸所成的盐；与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸所成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸所成的盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸所成的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸所成的盐。本发明化合物可如本专业公认的那样，通过普通手段，如酸处理，转化成药学上可接受的盐。
本发明化合物可以例如胶囊剂，片剂，粉剂，颗粒剂，糖浆或类似剂型形式口服给药，或通过注射，软膏，栓剂或类似剂型非肠胃给药。这些药物制剂可通过用一般专业熟知的辅助剂，如粘合剂，赋形剂，稳定剂，崩解剂，矫味剂，润滑剂等等以普通方法生成，虽然剂量随症状和病人的年龄，疾病或失调的性质及严重性和给药的途径和方式而变，但对成年病人口服给药的情况来说，本发明化合物正常给药为每天总剂量1至1000mg，优选为5至500mg，以为单剂量，或者为分剂量形式；例如每日二次或三次；对于静脉注射的情况，每天可以分一至三次给用0.1至100mg，优选为0.5至50mg的剂量。
本发明化合物对DNA病毒尤其是疱疹病毒显示优越的抑制效果，因而用于治疗DNA病毒感染性疾病尤其是皮肤、生殖***病毒感染性疾病，作为抗病毒治疗药物非常有用。
本发明化合物的生物学活性及毒性通过测定其抑制DNA病毒感染VERO细胞的IC50及TD50、TD0试验完成。
具体实施方式
以下通过实施例进一步阐述本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例12-苯胺基-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T1)
1-a：2-酞酰亚胺丙酸将邻苯二甲酸酐5.00g(33.8mmol)，丙氨酸3.60g(40.4mmol)，冰醋酸20mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得白色固体6.50g，产率87.8％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ1.54(d，3H)，4.86(q，1H)，7.84-7.91(m，4H)，13.11(s，1H).
1-b：1-溴-3-酞酰亚胺-2-丁酮将2-酞酰亚胺丙酸2.19g(10.0mmol)，二氯亚砜10mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，减压旋干，得一棕色油状物，备用。将15mL 50％KOH水溶液加入到40mL***中，置于冰浴下，分批缓慢加入6.00g(33.8mmol)亚硝甲基尿素，加毕，振摇10分钟，分出***层，用片状KOH干燥2小时。将上述含有重氮甲烷的***溶液放入100mL反应瓶中，置于冰浴下，缓慢滴加上述油状物的甲苯溶液(2mL)，加毕，至反应完全，过滤，用***冲洗，干燥所得固体备用。将固体溶于20mL四氢呋喃中，滴加2mL 40％HBr，至反应完全，减压旋干。加入100mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg2SO4干燥。减压旋干，经95％乙醇重结晶，得到白色固体1.90g，收率64.2％。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ1.67(d，3H)，3.99(dd，2H)，5.22(q，1H)，7.76-7.80(m，2H)，7.87-7.90(m，2H).
1-c：2-苯胺基-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪将1-溴-3-酞酰亚胺-2-丁酮0.296g(1.00mmol)，4-苯基-3-氨基硫脲0.167g(1.00mmol)，NaHCO3 0.084g(1.00mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入15mL冷水中，过滤，水洗，干燥。所得固体经95％乙醇/DMF重结晶，得白色固体0.175g，产率48.1％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ1.66(d，3H)，3.43(s，2H)，5.14(q，1H)，6.96-7.01(m，3H)，7.22-7.27(m，2H)，7.83-7.90(m，4H)；ESI-MS：[M+H]+365.1089，[M+Na]+387.0906.
实施例22-(4-氟-苯胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T2)
将1-溴-3-酞酰亚胺-2-丁酮0.296g(1.00mmol)，4-(4-氟-苯基)-3-氨基硫脲0.185g(1.00mmol)，NaHCO30.084g(1.00mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入15mL冷水中，过滤，水洗，干燥。所得固体经95％乙醇/DMF重结晶，得白色固体0.170g，产率44.5％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ1.65(d，3H)，3.45(s，2H)，5.13(q，1H)，6.79(s，1H)，7.08(dd，2H)，7.83-7.90(m，4H)，10.98(s，1H).
实施例32-(4-氯-苯胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T3)
将1-溴-3-酞酰亚胺-2-丁酮0.296g(1.00mmol)，4-(4-氟-苯基)-3-氨基硫脲0.201g(1.00mmol)，NaHCO30.084g(1.00mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入15mL冷水中，过滤，水洗，干燥。所得固体经95％乙醇/DMF重结晶，得白色固体0.300g，产率65.3％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ1.66(d，3H)，3.47(s，2H)，5.14(q，1H)，6.79(s，1H)，7.29(d，2H)，7.83-7.90(m，4H)，11.05(s，1H).
实施例42-苄胺基-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T4)
将1-溴-3-酞酰亚胺-2-丁酮0.296g(1.00mmol)，4-苄基-3-氨基硫脲0.181g(1.00mmol)，NaHCO3 0.084g(1.00mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相合并、浓缩，硅胶柱分离，经石油醚/乙酸乙酯不同比例洗脱，得黄色油状物0.240g，产率63.4％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ1.67(d，3H)，3.27(s，2H)，4.46(s，2H)，5.12(q，1H)，6.79-7.33(m，5H)，7.82-7.89(m，4H).
实施例52-环己烷胺基-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T5)
将1-溴-3-酞酰亚胺-2-丁酮0.296g(1.00mmol)，4-环己烷基-3-氨基硫脲0.173g(1.00mmol)，NaHCO30.084g(1.00mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相合并、浓缩，硅胶柱分离，经石油醚/乙酸乙酯不同比例洗脱，得黄色固体0.192g，产率51.8％。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ1.11-1.42(m，6H)，1.59-1.73(m，4H)，1.80(d，3H)，3.15(dd，2H)，5.29(q，1H)，7.71-7.86(m，4H).
实施例62-二甲胺基-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T6)
将1-溴-3-酞酰亚胺-2-丁酮0.296g(1.00mmol)，4，4-二甲基-3-氨基硫脲0.119g(1.00mmol)，NaHCO30.084g(1.00mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相合并、浓缩，硅胶柱分离，经石油醚/乙酸乙酯不同比例洗脱，得黄色油状物0.170g，产率57.7％。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ1.78(d，3H)，2.15(s，3H)，3.12-3.17(m，5H)，5.28(q，1H)，7.69-7.83(m，4H).
实施例72-烯丙胺基-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T7)
将1-溴-3-酞酰亚胺-2-丁酮0.296g(1.00mmol)，4-烯丙基-3-氨基硫脲0.131g(1.00mmol)，NaHCO30.084g(1.00mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相合并、浓缩，硅胶柱分离，经石油醚/乙酸乙酯不同比例洗脱，得黄色固体0.264g，产率80.4％。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ1.76(d，3H)，3.13(dd，2H)，4.04(d，2H)，5.09-5.29(m，2H)，5.85-5.94(m，1H)，7.67-7.82(m，4H).
实施例82-(4-硝基-苯胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T8)
将1-溴-3-酞酰亚胺-2-丁酮0.296g(1.00mmol)，4-(4-硝基-苯基)-3-氨基硫脲0.212g(1.00mmol)，NaHCO3 0.084g(1.00mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入15mL冷水中，过滤，水洗，干燥。所得固体经95％乙醇/DMF重结晶，得白色固体0.240g，产率58.6％。
1HNMR(300M，CD3COCD3)：δ1.77(d，3H)，3.59(s，2H)，5.27(q，1H)，7.09(s，1H)，7.87(s，4H)，8.17(d，2H).
实施例92-(4-甲氧基-苯胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T9)
将1-溴-3-酞酰亚胺-2-丁酮0.296g(1.00mmol)，4-(4-甲氧基-苯基)-3-氨基硫脲0.197g(1.00mmol)，NaHCO3 0.084g(1.00mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相合并、浓缩，硅胶柱分离，经石油醚/乙酸乙酯不同比例洗脱，得黄色固体0.130g，产率33.0％。
1HNMR(300M，CD3COCD3)：δ1.75(d，3H)，3.48(dd，2H)，3.74(s，2H)，5.23(q，1H)，6.81-6.89(m，4H)，7.83-7.86(m，4H).
实施例102-(4-甲基-苯胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T10)
将1-溴-3-酞酰亚胺-2-丁酮0.296g(1.00mmol)，4-(4-甲基-苯基)-3-氨基硫脲0.181g(1.00mmol)，NaHCO3 0.084g(1.00mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入15mL冷水中，过滤，水洗，干燥。所得固体经95％乙醇/DMF重结晶，得白色固体0.200g，产率52.8％。
1HNMR(300M，CD3COCD3)：δ1.75(d，3H)，2.25(s，3H)，3.48(dd，2H)，5.23(q，1H)，6.88(d，2H)，7.05(d，2H)，7.83-7.86(m，4H).
实施例112-(2-氟-苯胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T11)
将1-溴-3-酞酰亚胺-2-丁酮0.296g(1.00mmol)，4-(4-氟-苯基)-3-氨基硫脲0.185g(1.00mmol)，NaHCO30.084g(1.00mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相合并、浓缩，硅胶柱分离，经石油醚/乙酸乙酯不同比例洗脱，得黄色固体0.240g，产率62.8％。
1HNMR(300M，CD3COCD3)：δ1.74(d，3H)，3.56(dd，2H)，5.27(q，1H)，6.95-6.7.11(m，4H)，7.83-7.86(m，4H).
实施例122-(4-氯-苄胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T12)
将1-溴-3-酞酰亚胺-2-丁酮0.296g(1.00mmol)，4-(4-氯-苄基)-3-氨基硫脲0.216g(1.00mmol)，NaHCO30.084g(1.00mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相合并、浓缩，硅胶柱分离，经石油醚/乙酸乙酯不同比例洗脱，得黄色油状物0.145g，产率35.1％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ1.67(d，3H)，3.28(s，2H)，3.43(dd，2H)，5.12(q，1H)，7.29-7.37(m，4H)，7.82-7.86(m，4H).
实施例132-(3-吡啶胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T13)
将1-溴-3-酞酰亚胺-2-丁酮0.296g(1.00mmol)，4-(3-吡啶基)-3-氨基硫脲0.168g(1.00mmol)，NaHCO30.084g(1.00mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相合并、浓缩，硅胶柱分离，经石油醚/乙酸乙酯不同比例洗脱，得黄色固体0.180g，产率49.3％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ1.65(d，3H)，3.50(dd，2H)，5.13(q，1H)，7.20(s，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.83-7.90(m，4H)，8.07(s，1H)，8.20(s，1H)，11.19(s，1H).
实施例142-(2-吡啶胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T14)
将1-溴-3-酞酰亚胺-2-丁酮0.296g(1.00mmol)，4-(2-吡啶基)-3-氨基硫脲0.168g(1.00mmol)，NaHCO30.084g(1.00mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相合并、浓缩，硅胶柱分离，经石油醚/乙酸乙酯不同比例洗脱，得黄色固体0.150g，产率41.1％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ1.67(d，3H)，3.28(dd，2H)，5.16(q，1H)，6.94-6.98(m，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.63-7.69(m，1H)，7.84-7.91(m，4H)，8.29-8.30(m，1H)，11.27(s，1H).
实施例152-苯胺基-5-(1-(4-溴-酞酰亚胺)乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T15)
15-a：2-(4-溴-酞酰亚胺)丙酸将3.00g(13.2mmol)4-溴邻苯二甲酸酐，丙氨酸1.20g(13.5mmol)，冰醋酸20mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得白色固体2.89g，产率73.4％。
1HNMR(300M，CD3COCD3)：δ1.67(d，3H)，4.98(q，1H)，7.81(d，1H)，8.01-8.08(m，2H).
15-b：1-溴-3-(4-溴-酞酰亚胺)-2-丁酮将2-(4-溴-酞酰亚胺)丙酸2.50g(8.39mmol)，二氯亚砜10mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，减压旋干，得一棕色油状物，备用。将15mL 50％KOH水溶液加入到40mL***中，置于冰浴下，分批缓慢加入6.00g(33.8mmol)亚硝甲基尿素，加毕，振摇10分钟，分出***层，用片状KOH干燥2小时。将上述含有重氮甲烷的***溶液放入100mL反应瓶中，置于冰浴下，缓慢滴加上述油状物的甲苯溶液(2mL)，加毕，至反应完全，过滤，用***冲洗，干燥所得固体备用。将固体溶于20mL四氢呋喃中，滴加2mL 40％HBr，至反应完全，减压旋干。加入100mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg2SO4干燥。减压旋干，经95％乙醇重结晶，得到白色固体2.50g，收率79.5％。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ1.68(d，3H)，3.98(s，2H)，5.22(q，1H)，7.77(dd，1H)，7.91(dd，1H)，8.01(dd，1H).
15-c：2-苯胺基-5-(1-(4-溴-酞酰亚胺)乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪将1-溴-3-(4-溴-酞酰亚胺)-2-丁酮0.200g(0.533mmol)，4-苯基-3-氨基硫脲0.090g(0.539mmol)，NaHCO3 0.050g(0.595mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入15mL冷水中，过滤，水洗，干燥。所得固体经95％乙醇/DMF重结晶，得白色固体0.059g，产率25.0％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ1.65(d，3H)，3.42(s，2H)，5.12(q，1H)，6.79(s，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.81(d，1H)，8.04-8.09(m，2H)，10.97(s，1H).
实施例162-苯胺基-5-(1-(3-硝基-酞酰亚胺)乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T16)
16-a：2-(3-硝基-酞酰亚胺)丙酸将3.90g(20.2mmol)3-硝基邻苯二甲酸酐，丙氨酸2.20g(24.7mmol)，冰醋酸20mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得白色固体4.57g，产率85.7％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ1.53(d，3H)，4.89(q，1H)，8.09(dd，1H)，8.21(dd，1H)，8.31(dd，1H)，13.21(s，1H).
16-b：1-溴-3-(3-硝基-酞酰亚胺)-2-丁酮将2-(3-硝基-酞酰亚胺)丙酸2.64g(10.0mmol)，二氯亚砜10mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，减压旋干，得一棕色油状物，备用。将15mL 50％KOH水溶液加入到40mL***中，置于冰浴下，分批缓慢加入6.00g(33.8mmol)亚硝甲基尿素，加毕，振摇10分钟，分出***层，用片状KOH干燥2小时。将上述含有重氮甲烷的***溶液放入100mL反应瓶中，置于冰浴下，缓慢滴加上述油状物的甲苯溶液(2mL)，加毕，至反应完全，过滤，用***冲洗，干燥所得固体备用。将固体溶于20mL四氢呋喃中，滴加2mL 40％HBr，至反应完全，减压旋干。加入100mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg2SO4干燥。减压旋干，经柱层析分离，得到棕色油状物2.10g，收率61.8％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ1.67(d，3H)，4.43(dd，2H)，5.24(q，1H)，8.12-8.29(m，3H).
16-c：2-苯胺基-5-(1-(3-硝基-酞酰亚胺)乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪将1-溴-3-(3-硝基-酞酰亚胺)-2-丁酮0.200g(0.53mmol)，4-苯基-3-氨基硫脲0.090g(0.54mmol)，NaHCO3 0.050g(0.60mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入15mL冷水中，过滤，水洗，干燥。所得固体经95％乙醇/DMF重结晶，得白色固体0.095g，产率40.2％。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ1.76(d，3H)，3.33(dd，2H)，5.24(q，1H)，6.91-6.93(m，1H)，6.99-7.08(m，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.89-7.94(m，1H)，8.04-8.12(m，2H).
实施例172-苯胺基-5-(酞酰亚胺甲基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T17)
17-a：2-酞酰亚胺乙酸将14.8g(100mmol)邻苯二甲酸酐，氨基乙酸7.50g(100mmol)，冰醋酸30mL，置于100mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得白色固体18.0g，产率90.0％。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ4.50(s，2H)，7.74-7.76(m，2H)，7.89-7.91(m，2H).
17-b：1-溴-3-酞酰亚胺丙酮将2-酞酰亚胺乙酸2.05g(10.0mmol)，二氯亚砜10mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，减压旋干，得一棕色油状物，备用。将15mL 50％KOH水溶液加入到40mL***中，置于冰浴下，分批缓慢加入6.00g(33.8mmol)亚硝甲基尿素，加毕，振摇10分钟，分出***层，用片状KOH干燥2小时。将上述含有重氮甲烷的***溶液放入100mL反应瓶中，置于冰浴下，缓慢滴加上述油状物的甲苯溶液(2mL)，加毕，至反应完全，过滤，用***冲洗，干燥所得固体备用。将固体溶于20mL四氢呋喃中，滴加2mL 40％HBr，至反应完全，减压旋干。加入100mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用饱和NaHCO3、水、饱和NaC1溶液洗，无水Mg2SO4干燥。减压旋干，经95％乙醇重结晶，得到白色固体1.24g，收率44.0％。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ4.01(s，2H)，4.78(dd，2H)，7.75-7.77(m，2H)，7.88-7.90(m，2H).
17-c：2-苯胺基-5-(酞酰亚胺甲基)-6H-1，3，4-噻二嗪将1-溴-3-酞酰亚胺丙酮0.200g(0.709mmol)，4-苯基-3-氨基硫脲0.120g(0.719mmol)，NaHCO3 0.060g(0.714mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入15mL冷水中，过滤，水洗，干燥。所得固体经95％乙醇/DMF重结晶，得白色固体0.163g，产率65.7％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ3.46(s，2H)，4.59(s，2H)，6.79(s，1H)，6.98(s，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.85-7.94(m，4H)，10.85(s，1H).
实施例182-苯胺基-5-(2-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T18)
18-a：3-酞酰亚胺丙酸将3.00g(20.3mmol)邻苯二甲酸酐，3-氨基丙酸2.70g(30.3mmol)，冰醋酸30mL，置于100mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得白色固体3.60g，产率81.8％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ2.59(t，2H)，3.38(t，2H)，7.80-7.87(m，4H)，12.36(s，1H).
18-b：1-溴-4-酞酰亚胺-2-丁酮将3-酞酰亚胺丙酸2.19g(10.0mmol)，二氯亚砜10mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，减压旋干，得一棕色油状物，备用。将15mL 50％KOH水溶液加入到40mL***中，置于冰浴下，分批缓慢加入6.00g(33.8mmol)亚硝甲基尿素，加毕，振摇10分钟，分出***层，用片状KOH干燥2小时。将上述含有重氮甲烷的***溶液放入100mL反应瓶中，置于冰浴下，缓慢滴加上述油状物的甲苯溶液(2mL)，加毕，至反应完全，过滤，用***冲洗，干燥所得固体备用。将固体溶于20mL四氢呋喃中，滴加2mL 40％HBr，至反应完全，减压旋干。加入100mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg2SO4干燥。减压旋干，经95％乙醇重结晶，得到白色固体2.60g，收率87.5％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ2.98(t，2H)，3.79(t，2H)，4.36(s，2H)，7.80-7.87(m，4H).
18-c：2-苯胺基-5-(2-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪将1-溴-4-酞酰亚胺-2-丁酮0.200g(0.676mmol)，4-苯基-3-氨基硫脲0.113g(0.676mmol)，NaHCO3 0.060g(0.714mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入15mL冷水中，过滤，水洗，干燥。所得固体经95％乙醇/DMF重结晶，得白色固体0.103g，产率41.9％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ2.72(s，2H)，3.41(s，2H)，3.82(s，2H)，6.74(s，1H)，6.98(s，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.82-7.89(m，4H)，10.77(s，1H).
实施例192-苯胺基-5-(3-酞酰亚胺丙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T19)
19-a：4-酞酰亚胺丁酸将3.00g(20.3mmol)邻苯二甲酸酐，4-氨基丁酸2.50g(24.2mmol)，冰醋酸30mL，置于100mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得白色固体3.60g，产率76.2％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ1.78-1.85(m，2H)，2.26(t，2H)，3.59(t，2H)，7.80-7.87(m，4H)，12.05(s，1H).
19-b：1-溴-5-酞酰亚胺-2-戊酮将4-酞酰亚胺丁酸2.40g(10.3mmol)，二氯亚砜10mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，减压旋干，得一棕色油状物，备用。将15mL 50％KOH水溶液加入到40mL***中，置于冰浴下，分批缓慢加入6.00g(33.8mmol)亚硝甲基尿素，加毕，振摇10分钟，分出***层，用片状KOH干燥2小时。将上述含有重氮甲烷的***溶液放入100mL反应瓶中，置于冰浴下，缓慢滴加上述油状物的甲苯溶液(2mL)，加毕，至反应完全，过滤，用***冲洗，干燥所得固体备用。将固体溶于20mL四氢呋喃中，滴加2mL 40％HBr，至反应完全，减压旋干。加入100mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg2SO4干燥。减压旋干，经95％乙醇重结晶，得到白色固体2.40g，收率75.2％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ2.00-2.04(m，2H)，2.72(t，2H)，3.73(t，2H)，3.92(s，2H)，7.71-7.74(m，2H)，7.83-7.86(m，2H).
19-c：2-苯胺基-5-(3-酞酰亚胺丙基)-6H-1，3，4-噻二嗪将1-溴-5-酞酰亚胺-2-戊酮0.400g(1.29mmol)，4-苯基-3-氨基硫脲0.220g(1.32mmol)，NaHCO3 0.120g(1.43mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入15mL冷水中，过滤，水洗，干燥。所得固体经95％乙醇/DMF重结晶，得白色固体0.196g，产率40.1％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ2.90-2.95(m，2H)，2.49-2.54(m，4H)，3.65(dd，2H)，6.74(s，1H)，6.93-6.98(m，2H)，7.22-7.31(m，2H)，7.82-7.94(m，4H)，10.75(s，1H).
实施例202-苯胺基-5-(1-酞酰亚胺苯乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T20)
20-a：2-酞酰亚胺苯丙酸将5.00g(33.8mmol)邻苯二甲酸酐，苯丙氨酸6.70g(40.6mmol)，冰醋酸30mL，置于100mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得白色固体9.30g，产率93.4％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ3.32(dd，1H)，3.47(dd，1H)，5.11(dd，1H)，7.09-7.16(m，5H)，7.83(s，4H).
20-b：1-溴-3-酞酰亚胺-4-苯基-2-丁酮将2-酞酰亚胺苯丙酸2.95g(10.0mmol)，二氯亚砜10mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，减压旋干，得一棕色油状物，备用。将15mL 50％KOH水溶液加入到40mL***中，置于冰浴下，分批缓慢加入6.00g(33.8mmol)亚硝甲基尿素，加毕，振摇10分钟，分出***层，用片状KOH干燥2小时。将上述含有重氮甲烷的***溶液放入100mL反应瓶中，置于冰浴下，缓慢滴加上述油状物的甲苯溶液(2mL)，加毕，至反应完全，过滤，用***冲洗，干燥所得固体备用。将固体溶于20mL四氢呋喃中，滴加2mL 40％HBr，至反应完全，减压旋干。加入100mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg2SO4干燥。减压旋干，经95％乙醇重结晶，得到白色固体1.80g，收率48.4％。
1HNMR(300M，CD3COCD3)：δ3.39(dd，1H)，3.63(dd，1H)，4.48(dd，2H)，5.44(dd，1H)，7.06-7.19(m，5H)，7.79-7.89(m，4H).
20-c：2-苯胺基-5-(1-酞酰亚胺苯乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪将1-溴-3-酞酰亚胺-4-苯基-2-丁酮0.186g(0.452mmol)，4-苯基-3-氨基硫脲0.085g(0.509mmol)，NaHCO3 0.045g(0.536mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相合并、浓缩，硅胶柱分离，经石油醚/乙酸乙酯不同比例洗脱，得黄色固体0.150g，产率68.2％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ3.50-3.54(m，4H)，5.33(m，1H)，6.79(s，1H)，6.95-7.32(m，9H)，7.80(s，4H)，10.05(s，1H).
实施例212-苯胺基-5-(1-酞酰亚胺-3-甲基丁基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T21)
21-a：2-酞酰亚胺-4-甲基戊酸将2.00g(13.5mmol)邻苯二甲酸酐，亮氨酸2.13g(16.2mmol)，冰醋酸15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得白色固体2.20g，产率63.0％。
1HNMR(300M，CD3COCD3)：δ0.92-0.97(m，6H)，1.54-1.56(m，1H)，1.92-1.98(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，4.95(dd，1H)，7.90-7.91(m，4H).
21-b：1-溴-3-酞酰亚胺-5-甲基-2-己酮将2-酞酰亚胺-4-甲基戊酸2.60g(10.0mmol)，二氯亚砜10mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，减压旋干，得一棕色油状物，备用。将15mL 50％KOH水溶液加入到40mL***中，置于冰浴下，分批缓慢加入6.00g(33.8mmol)亚硝甲基尿素，加毕，振摇10分钟，分出***层，用片状KOH干燥2小时。将上述含有重氮甲烷的***溶液放入100mL反应瓶中，置于冰浴下，缓慢滴加上述油状物的甲苯溶液(2mL)，加毕，至反应完全，过滤，用***冲洗，干燥所得固体备用。将固体溶于20mL四氢呋喃中，滴加2mL 40％HBr，至反应完全，减压旋干。加入100mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg2SO4干燥。减压旋干，经95％乙醇重结晶，得到白色固体3.00g，收率88.7％。
1HNMR(300M，CD3COCD3)：δ0.90-0.96(m，6H)，1.47-1.56(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，2.06-2.28(m，1H)，4.62(dd，2H)，5.20(dd，1H)，7.87-7.91(m，4H).
21-c：2-苯胺基-5-(1-酞酰亚胺-2-甲基丁基)-6H-1，3，4-噻二嗪将1-溴-3-酞酰亚胺-5-甲基-2-己酮0.200g(0.592mmol)，4-苯基-3-氨基硫脲0.100g(0.599mmol)，NaHCO3 0.050g(0.595mmol)，乙醇15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入15mL冷水中，过滤，水洗，干燥。所得固体经95％乙醇/DMF重结晶，得白色固体0.080g，产率33.3％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ0.87-0.91(m，6H)，1.48-1.52(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，2.24-2.34(m，1H)，3.47(dd，2H)，5.07-5.12(m，1H)，6.96-7.01(m，3H)，7.22-7.27(m，2H)，7.85-7.92(m，4H).
实施例222-(N-苯基-N-乙酰基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T22)
将2-苯胺基-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪0.100g(0.275mmol)，乙酰氯0.040g(0.327mmol)，三乙胺0.5mL，二氯甲烷5mL，置于25mL反应瓶中，至反应完全。加入50mL二氯甲烷，置于分液漏斗中，分别用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg2SO4干燥。减压旋干，经95％乙醇重结晶，得到白色固体0.074g，收率66.3％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ1.68(d，3H)，1.91(s，3H)，3.15(dd，2H)，5.19(q，1H)，7.35-7.49(m，5H)，7.85(s，4H).
实施例232-(N-苯基-N-苯甲酰基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T23)
将2-苯胺基-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪0.100g(0.275mmol)，苯甲酰氯0.046g(0.513mmol)，三乙胺0.5mL，二氯甲烷5mL，置于25mL反应瓶中，至反应完全。加入50mL二氯甲烷，置于分液漏斗中，分别用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg2SO4干燥。减压旋干，经柱层析分离，得到无色油状物0.075g，收率58.3％。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ1.79(d，3H)，3.01(dd，2H)，5.31(q，1H)，7.01-7.49(m，10H)，7.71-7.87(m，4H).
实施例242-(N-苯基-N-苄基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T24)
将2-苯胺基-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪0.100g(0.275mmol)，溴化苄0.070g(0.409mmol)，碳酸钾0.060g(0.435mmol)，DMF 5mL，置于25mL反应瓶中，至反应完全。加入50mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg2SO4干燥。减压旋干，经制备薄层分离，得到黄色固体0.100g，收率82.5％。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ1.71(d，3H)，3.25(dd，2H)，5.16(q，1H)，5.22(s，2H)，6.77-6.79(m，2H)，7.01-7.06(m，1H)，7.21-7.28(m，4H)，7.33-7.37(m，3H)，7.70-7.73(m，2H)，7.81-7.84(m，2H).
实施例252-(N-苯基-N-甲基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T25)
将2-苯胺基-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪0.080g(0.220mmol)，碘甲烷0.041g(0.289mmol)，碳酸钾0.040g(0.290mmol)，DMF 5mL，置于25mL反应瓶中，至反应完全。加入50mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg2SO4燥。减压旋干，经制备薄层分离，得到黄色油状物0.050g，收率60.2％。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ1.74(d，3H)，3.29(dd，2H)，3.55(s，3H)，5.21(q，1H)，6.83-6.85(m，2H)，7.03-7.08(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.73-7.77(m，2H)，7.85-7.88(m，2H).
实施例262-(N-苯基-N-乙氧羰基甲基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T26)
将2-苯胺基-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪0.054g(0.148mmol)，溴乙酸乙酯0.032g(0.192mmol)，碳酸钾0.030g(0.217mmol)，DMF 5mL，置于25mL反应瓶中，至反应完全。加入50mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg2SO4干燥。减压旋干，经制备薄层分离，得到黄色固体0.040g，收率59.9％。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ1.26(t，3H)，1.72(d，3H)，3.45(s，2H)，4.20(q，2H)，4.74(dd，2H)，5.22(q，1H)，6.78-6.81(m，2H)，7.03-7.08(m，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.73-7.77(m，2H)，7.83-7.87(m，2H).
实施例272-(N-苯基-N-烯丙基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪的制备(T27)
将2-苯胺基-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪0.075g(0.206mmol)，溴丙烯0.035g(0.289mmol)，碳酸钾0.060g(0.435mmol)，DMF 5mL，置于25mL反应瓶中，至反应完全。加入50mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg2SO4干燥。减压旋干，经制备薄层分离，得到黄色液体0.048g，收率57.7％。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ1.74(d，3H)，3.28(s，2H)，4.63(d，2H)，5.10-5.22(m，3H)，5.95-6.10(m，1H)，6.80-6.83(m，2H)，7.03-7.08(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.73-7.76(m，2H)，7.85-7.87(m，2H).
实施例28体外筛选实验
材料和方法
1.细胞：Vero细胞(非洲绿猴肾)自行传代培养。
2.病毒：HSV-1(VR733)，HSV-2(SAV)
3.试剂、实验用品及仪器
3.1试剂：Eagles MEM干粉，美国GIBCO公司产品；新生牛血清，天津川页生化制品有限公司产品；
碳酸氢钠，天津氨基酸公司人民制药厂出品；青霉素、链霉素和卡那霉素均为华北制药厂产品。
3.2实验用品及仪器：培养瓶，江苏江阴市科技玻璃仪器厂出品；培养板96孔板，美国Costa公司产品；
二氧化碳孵箱，美国MALLINCKRODT公司产品。
3.3细胞培养液及试剂配制MEM培养液100mL：含新生牛血清10％，谷氨酰胺，青霉素，链霉素，和卡那霉素各100U/mL，NaHCO3 5％；细胞消化液：0.25％胰酶，用Hanks液配制，0.02％EDTA。
4实验方法
在长满细胞的培养瓶内加0.25％胰酶0.2mL，0.02％EDTA 4mL，37℃消化20～25分钟，废弃消化液，加培养液吹打，1∶3传代，3天长满，配制成每毫升20～30万个细胞，接种96孔细胞培养板，每孔0.1mL，37℃，5％CO2培养24小时，细胞长成单层后进行实验。长满单层的细胞，弃培养液，加入适量病毒，吸附1-1.5小时后，弃病毒液，加含有不同浓度倍比稀释药物的培养液，同时设病毒对照组，置37℃，5％CO2培养箱培养，待病毒对照组达4个加号时，观察细胞病变，每次实验均设定细胞对照孔3孔，结果用Reed-Muench法计算半数有效浓度IC50。
A＝log＞50％药物浓度 B＝log＜50％药物浓度 C＝log稀释倍数
表1、表2列举了实施例中各化合物的TD50，TD0，IC50。
表11，3，4-噻二嗪衍生物的体外抗HSV-1活性
| 化合物实施例号 | TD50(μg/mL) | TD0(μg/mL) | IC50(μg/mL) | SIa |
| T1 | 1000 | 333.33 | 77.04 | 12.9 |
| T2 | 64.15 | 37.03 | ＞37.03 | |
| T3 | 64.15 | 37.03 | ＞37.03 | |
| T4 | 192.45 | 111.11 | 77.04 | 2.5 |
| T5 | 192.45 | 111.11 | ＞111.11 | |
| T7 | 557.35 | 333.33 | 77.04 | 7.23 |
| T8 | 192.45 | 111.11 | ＞111.11 | |
| T9 | 192.45 | 111.11 | 64.15 | 3.0 |
| T10 | 192.45 | 111.11 | ＞111.11 | |
| T11 | 21.38 | 12.34 | ＞12.34 | |
| T13 | 557.35 | 333.33 | ＞333.33 | |
| T14 | 333.33 | 111.11 | 333.33 | 1 |
| T15 | 192.45 | 111.11 | ＞111.11 | |
| T16 | 480.75 | 111.11 | 111.11 | 4.32 |
| T17 | 192.45 | 111.11 | ＞111.11 | |
| T18 | 192.45 | 111.11 | ＞111.11 | |
| T19 | 192.45 | 111.11 | 25.68 | 7.49 |
| T20 | 53.41 | 12.34 | 12.34 | 4.32 |
| T21 | 192.45 | 111.11 | ＞111.11 | |
| T22 | 192.45 | 111.11 | 111.11 | 1.73 |
| T23 | 111.11 | 37.04 | ＞37.04 | |
| T24 | 192.45 | 111.11 | ＞111.11 | |
| T25 | 192.45 | 111.11 | 47.72 | 4.0 |
| TDAb | 353.55 | 250 | 106.52 | 3.3 |
| ACVc | 4.4 |
a SI：选择性指数，SI＝TD50/IC50；b TDA：酞丁安；c ACV：阿昔洛韦。
表21，3，4-噻二嗪衍生物的体外抗HSV-2活性
| compound | TD50(μg/mL) | TD0(μg/mL) | IC50(μg/mL) | SIa |
| T1 | 1000 | 333.33 | 30.0 | 33.3 |
| T7 | 557.35 | 333.33 | ＞333.33 | |
| T19 | 192.45 | 111.11 | ＞111.11 | |
| TDAb | 353.55 | 250 | 73.05 | 4.8 |
| ACVc | 8.4 |
a SI：选择性指数，SI＝TD50/IC50；b TDA：酞丁安；c ACV：阿昔洛韦。
缩略语注释：
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基酰胺
DMSO：二甲基亚砜
Claims (4)
1.一类具有以下通式(I)所示的1，3，4-噻二嗪衍生物或其可做药用的盐：
通式(I)中：A环为苯环；
R1、R2、R3、R4可以相同或不同，R1、R2、R3、R4、独立地选自氢原子、卤素、硝基、氨基、羟基；
R5代表氢原子、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-18烷基；
R6、R7可以相同或不同，R6、R7独立地选自氢原子、C1-18烷基、环己基、C2-18烯基、乙酰基、苯甲酰基、苄基，排除化合物2-胺基-5-(2-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪和2-乙酰基-5-(2-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪；
n为0-10。
2.化合物，选自：
2-苯胺基-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-(4-氟-苯胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-(4-氯-苯胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-苄胺基-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-(4-硝基-苯胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-(4-甲氧基-苯胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-(4-甲基-苯胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-(2-氟-苯胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-(4-氯-苄胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-(3-吡啶胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-(2-吡啶胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-苯胺基-5-(1-(4-溴-酞酰亚胺)乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-苯胺基-5-(1-(3-硝基-酞酰亚胺)乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-苯胺基-5-(酞酰亚胺甲基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-苯胺基-5-(2-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-苯胺基-5-(3-酞酰亚胺丙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-苯胺基-5-(1-酞酰亚胺苯乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-苯胺基-5-(1-酞酰亚胺-3-甲基丁基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-(N-苯基-N-乙酰基-胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-(N-苯基-N-苯甲酰基-胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-(N-苯基-N-苄基-胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-(N-苯基-N-甲基-胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-(N-苯基-N-乙氧羰基甲基-胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
2-(N-苯基-N-烯丙基-胺基)-5-(1-酞酰亚胺乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪，其化学结构式为：
3.权利要求1所述的1，3，4-噻二嗪衍生物或其可作药用的盐的制备方法，其特征在于化合物的制备包括如下步骤：
反应式(I)
化合物1在催化剂和溶剂的作用下得到化合物2，反应温度为50～150℃，反应时间为1～24小时；所说溶剂为冰醋酸、乙醇、甲醇，所说催化剂选自NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、三乙胺或吡啶；
化合物2在催化剂和溶剂的作用下得到化合物3，反应温度为-15～100℃，反应时间为1～24小时；所说溶剂为二氯甲烷、氯仿、DMF，所说催化剂选自SOCl2、(COCl)2；
化合物3在催化剂和溶剂的作用下得到化合物4，反应温度为-15～50℃，反应时间为1～24小时；所说溶剂为***、甲苯、DMF，所说催化剂为重氮甲烷；
化合物4在催化剂和溶剂的作用下得到化合物5，反应温度为-15～50℃，反应时间为1～24小时；所说溶剂为冰醋酸、THF、DMF，所说催化剂为氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸；
化合物5在催化剂和溶剂的作用下得到目标化合物6，反应温度为20～150℃，反应时间为1～24小时；所说溶剂为乙醇、甲醇、甲苯、乙腈、DMF，所说催化剂选自NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、三乙胺或吡啶。
4.权利要求1所述的1，3，4-噻二嗪衍生物或其可做药用的盐，或含有它们的药物组合物，在制备抗病 毒药物中的应用。
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| Hadacek J.等.The preparation and transformation of 2-amino-5-(b-phthalimidoethyl)-1 |
| Hadacek, J.等.The preparation and transformation of 2-amino-5-(b-phthalimidoethyl)-1,3,4-thiadiazine.《Spisy prirodovedecke fak. univ. Brne》.1961,第22卷(第409期),39-44. * |
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