JP5416708B2 - 3−アミノスルホニル置換インドール誘導体およびそれらの使用方法 - Google Patents
3−アミノスルホニル置換インドール誘導体およびそれらの使用方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、3−アミノスルホニル置換インドール誘導体、少なくとも一つの3−アミノスルホニル置換インドール誘導体を含む組成物、および患者におけるウイルス性感染またはウイルスに関連する障害を処置または予防するための上記3−アミノスルホニル置換インドール誘導体の使用方法に関連する。
HCVは、非A型、非B型肝炎(NANBH)における主要な原因物質として示唆されている(+)−センス一本鎖RNAウイルスである。NANBHはA型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、デルタ型肝炎ウイルス(HDV)のような他の種類のウイルスにより引き起こされる肝臓疾患ならびにアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変のような他の肝臓疾患の形態とは峻別される。
一つの局面において、本発明は式(I):
ここで、
R1は結合、−[C(R12)2]r−、−[C(R12)2]r−O−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]r−N(R9)−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−CH=CH−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−C≡C−[C(R12)2]q−、または−[C(R12)2]q−SO2−[C(R12)2]q−であり;
R2は−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SOR11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2R11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2N(R11)2、
R4、R5、R6 、およびR7は、各々独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、
各々のR8の出現は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各々のR9の出現は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R10はH、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであって、ここでシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、必要に応じ、そして独立に4個までの置換基で置換されることが可能であり、その置換基はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、
各々のR11の出現は、独立してアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであって、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、必要に応じ、そして独立に4個までの置換基で置換されることが可能であり、その置換基は、それぞれ独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、
各々のR12の出現は、独立してH、ハロ、−N(R9)2、−OR9、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであって、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、必要に応じ、そして独立に4個までの置換基で置換されることが可能であり、その置換基は、それぞれ独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−O−アルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−NHSO2アルキル、−SO2アルキル、または−SO2NH−アルキルであり、あるいは二つのR12基は、R12が結合している炭素原子と一緒になって結合し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはC=O基を形成し;
各々のR20の出現は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、あるいは、R20基およびR20基が結合している炭素原子両方が結合し、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は4個までの基で置換されることが可能であり、その置換基は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、
R21はH、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または、ハロアルキルであるか、あるいはR21およびR22およびこれらの置換基が結合している窒素原子と結合し、以下の式:
R22は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは、ハロアルキルであり;
R23は、アルキル、アリール、−CN、−OH、−O−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される任意の置換基であり;
nは1〜3の範囲の整数であり;
pの各々の出現は、独立に0、1、または2であり;
qの各々の出現は、0〜4の範囲の整数であり;そして
rの各々の出現は、1〜4の範囲の整数である。
R1は結合、−[C(R12)2]r−、−[C(R12)2]r−O−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]r−N(R9)−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−CH=CH−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−C≡C−[C(R12)2]q−、または−[C(R12)2]q−SO2−[C(R12)2]q−であり;
R2は−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)OCH2OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−アルキル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、または−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニルであって、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール基は、必要に応じて、4個までの置換基で置換されることが可能であり、それらの置換基は同一であるか、または異なっており、そして、以下のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、
R8の各々の出現は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり;
R9の各々の出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり;
R10はH、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであって、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、必要に応じて、そして、独立して、4個までの置換基で置換されることが可能であり、それらの置換基は、それぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、
R11の各々の出現は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであって、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じ、そして独立して、4個までの置換基で置換されることが可能であり、それらの置換基は、それぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、
各々のR12の出現は、独立して、H、ハロ、−N(R9)2、−OR9、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであって、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、必要に応じ、そして独立して、4個までの置換基で置換されることが可能であり、それらの置換基は、それぞれ独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−O−アルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−NHSO2アルキル、−SO2アルキル、または−SO2NH−アルキルであり、あるいは二つのR12基は、R12が結合している炭素原子と一緒になって結合し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはC=O基を形成し;
R21はH、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または、ハロアルキルであるか、あるいはR21およびR22およびこれらの置換基が結合している窒素原子と結合し、以下の式:
R22は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または、ハロアルキルであり;
R23は、アルキル、アリール、−CN、−OH、−O−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される任意の置換基であり;
nは1〜3の範囲の整数であり;
pの各々の出現は、独立に0、1、または2であり;
qの各々の出現は、0〜4の範囲の整数であり;そして
rの各々の出現は、1〜4の範囲の整数である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1) 以下の式:
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであって、
ここで:
R 1 は結合、−[C(R 12 ) 2 ] r −、−[C(R 12 ) 2 ] r −O−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] r −N(R 9 )−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] q −CH=CH−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] q −C≡C−[C(R 12 ) 2 ] q −、または−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 −[C(R 12 ) 2 ] q −であり;
R 2 は−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 )SOR 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 )SO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 )SO 2 N(R 11 ) 2 、
であり;
R 4 、R 5 、R 6 、およびR 7 は、各々独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 または−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 であり;
各々のR 8 の出現は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各々のR 9 の出現は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R 10 はH、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであって、ここでシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、必要に応じ、そして独立に4個までの置換基で置換されることが可能であり、該置換基はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 であり;R 1 が結合であるとき、R 10 はHではなく;
各々のR 11 の出現は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであって、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、必要に応じ、そして独立に4個までの置換基で置換されることが可能であり、その置換基は、それぞれ独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から選択され;
各々のR 12 の出現は、独立してH、ハロ、−N(R 9 ) 2 、−OR 9 、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであって、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、必要に応じ、そして独立に4個までの置換基で置換されることが可能であり、該置換基は、それぞれ独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、−O−アルキル、−NH 2 、−NH(アルキル)、−N(アルキル) 2 、−NHC(O)アルキル、−NHSO 2 アルキル、−SO 2 アルキル、または−SO 2 NH−アルキルから選択され、あるいは二つのR 12 基は、R 12 が結合している炭素原子と一緒になって結合し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはC=O基を形成し;
各々のR 20 の出現は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、あるいは、両方のR 20 基およびR 20 基が結合している炭素原子が結合し、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は4個までの基で置換されることが可能であり、該置換基は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から選択され;
R 21 はH、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または、ハロアルキルであるか、あるいはR 21 およびR 22 およびこれらが結合している窒素原子とが結合し、以下の式:
を有する基を形成し;
R 22 は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは、ハロアルキルであり;
R 23 は、アルキル、アリール、−CN、−OH、−O−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される任意の置換基であり;
nは1〜3の範囲の整数であり;
pの各々の出現は、独立に0、1、または2であり;
qの各々の出現は、独立に0〜4の範囲の整数であり;そして
rの各々の出現は、独立に1〜4の範囲の整数である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
(項目2)項目1に記載の化合物であって、R 2 は−C(O)NHSO 2 R 11 または−C(O)NHSO 2 N(R 9 ) 2 であり、ここで、R 9 はH、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、そしてR 11 はアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルである、化合物。
(項目3)項目2に記載の化合物であって、R 3 が、以下:
であり、
R 21 は、H、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルであり;そして
R 23 は、4個までの任意かつ付加的な置換基を表し、該置換基は、各々独立してH、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびヘテロアルキルから選択される、化合物。
(項目4)項目2に記載の化合物であって、R 1 が−[C(R 12 ) 2 ] r −である、化合物。
(項目5)項目2に記載の化合物であって、R 1 が−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH(CH 3 )−、−C(CH 3 ) 2 −、または
である、化合物。
(項目6)項目2に記載の化合物であって、
R 4 およびR 7 が、各々独立してH、アルキル、ハロまたはヒドロキシであり:
R 5 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNであり;そして
R 6 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNである、化合物。
(項目7)項目2に記載の化合物であって、R 10 がアリールまたはヘテロアリールである、化合物。
(項目8)項目2に記載の化合物であって、R 10 が以下:
であり、
式中、R 13 は、H、F、Br、またはClであり;
R 14 は、4個までの任意かつ付加的な置換基を表し、該置換基は、各々独立してアルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、ヒドロキシ、−NH 2 、−SO 2 アルキル、−SO 2 NHアルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され;そして
はピリジル基を表し、式中、環窒素原子は置換されていない5つの環原子の任意の位置であり得る、化合物。
(項目9)項目8に記載の化合物であって、R 4 およびR 7 が、各々独立してH、ハロまたはヒドロキシであり:
R 5 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNであり;そして
R 6 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNである、化合物。
(項目10)以下の式:
を有する、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであって、R 1 が−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH(CH 3 )−、−C(CH 3 ) 2 −、または
であり;
R 2 は−C(O)NHSO 2 R 11 、−C(O)NHSO 2 N(R 9 ) 2 、−C(O)N(アルキル)SO 2 R 11 、または−C(O)N(アルキル)SO 2 N(R 9 ) 2 であり;
R 3 は:
であり;
R 4 、R 5 、R 6 、 およびR 7 は、各々独立して、H、アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR 9 または−N(R 9 ) 2 であり;
R 9 の各々の出現は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R 10 が以下:
であり、したがって、R 1 が結合であるとき、R 10 はHではなく;
各々のR 11 の出現は、独立してアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各々のR 12 の出現は、独立してH、ハロ、−N(アルキル) 2 、−OH、−O−アルキル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルであり、あるいは二つのR 12 基は、R 12 が結合している炭素原子と一緒になって結合し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはC=O基を形成し;
R 13 は、H、F、BrまたはClであり;
R 14 は、4個までの任意かつ付加的な置換基を表し、該置換基はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、ヒドロキシ、−NH 2 、−SO 2 アルキル、−SO 2 NHアルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され;
R 21 は、H、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルであり;
R 23 は、4個までの任意かつ付加的な置換基を表し、該置換基は、各々独立してH、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、そしてヘテロアルキルからなる群から選択され;
nの各々の出現は、独立して1〜3の範囲の整数であり;
qの各々の出現は、独立して0〜4の範囲の整数であり;
rの各々の出現は、独立して1〜4の範囲の整数であり;そして
はピリジル基を表し、式中、環窒素原子は置換されていない5つの環原子の任意の位置であり得る、化合物。
(項目11) 以下の式:
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであって、ここで
R 1 は結合、−[C(R 12 ) 2 ] r −、−[C(R 12 ) 2 ] r −O−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] r −N(R 9 )−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] q −CH=CH−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] q −C≡C−[C(R 12 ) 2 ] q −、または−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 −[C(R 12 ) 2 ] q −であり;
R 2 は−C(O)R 9 、−C(O)OR 9 、−C(O)OCH 2 OR 9 、−C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、または−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニルであって、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール基は、必要に応じて、4個までの置換基で置換されることが可能であり、それらの置換基は同一であるか、または異なっており、そして、以下のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から選択され;
R 8 の各々の出現は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり;
R 9 の各々の出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり;
R 10 はH、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであって、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、必要に応じて、そして、独立して、4個までの置換基で置換されることが可能であり、該置換基は、それぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から選択され、したがって、R 1 が結合のとき、R 10 はHではなく;
R 11 の各々の出現は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであって、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じ、そして独立して、4個までの置換基で置換されることが可能であり、該置換基は、それぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 、および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から選択され;
各々のR 12 の出現は、独立して、H、ハロ、−N(R 9 ) 2 、−OR 9 、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであって、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、必要に応じ、そして独立して、4個までの置換基で置換されることが可能であり、該置換基は、それぞれ独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、−O−アルキル、−NH 2 、−NH(アルキル)、−N(アルキル) 2 、−NHC(O)アルキル、−NHSO 2 アルキル、−SO 2 アルキル、または−SO 2 NH−アルキルであり、あるいは二つのR 12 基は、R 12 が結合している炭素原子と一緒になって結合し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはC=O基を形成し;
R 21 はH、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または、ハロアルキルであるか、あるいはR 21 およびR 22 およびこれらの置換基が結合している窒素原子とが結合し、以下の式:
を有する基を形成し;
R 22 は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または、ハロアルキルであり;
R 23 は、アルキル、アリール、−CN、−OH、−O−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される任意の置換基であり;
nは1〜3の範囲の整数であり;
pの各々の出現は、独立に0、1、または2であり;
qの各々の出現は、独立に0〜4の範囲の整数であり;そして
rの各々の出現は、独立に1〜4の範囲の整数である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
(項目12)項目11に記載の化合物であって、R 2 が−C(O)OR 9 または−C(O)N(R 9 ) 2 であり、ここで、R 9 がH、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロアルキルである、化合物。
(項目13)項目12に記載の化合物であって、R 3 が以下:
であり、
式中、R 21 はH、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルであり;そして
R 23 は、4個までの任意かつ付加的な置換基を表し、該置換基は、各々独立してH、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、そしてヘテロアルキルから選択される、化合物。
(項目14)項目12に記載の化合物であって、R 1 が−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH(CH 3 )−、−C(CH 3 ) 2 −、または
である、化合物。
(項目15)項目12に記載の化合物であって、
R 4 およびR 7 が、各々独立してH、アルキル、ハロまたはヒドロキシであり:
R 5 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNであり;そして
R 6 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNである、化合物。
(項目16)項目12に記載の化合物であって、R 10 がアリールまたはヘテロアリールである、化合物。
(項目17)項目12に記載の化合物であって、R 10 が、以下:
であり、式中、R 13 は、H、F、Br、またはClであり;
R 14 は、4個までの任意かつ付加的な置換基を表し、該置換基は、各々独立してアルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、ヒドロキシ、−NH 2 、−SO 2 アルキル、−SO 2 NHアルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され;そして
はピリジル基を表し、式中、環窒素原子は任意の置換されていない5つの環原子の位置であり得る、化合物。
(項目18)項目17に記載の化合物であって、R 4 およびR 7 が、各々独立してH、ハロまたはヒドロキシであり:
R 5 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNであり;そして
R 6 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNである、化合物。
(項目19)以下の式:
を有する、項目11に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであって、
式中、R 1 が−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH(CH 3 )−、−C(CH 3 ) 2 −、または
であり;
R 2 は、−C(O)OR 9 または−C(O)N(R 9 ) 2 であり、ここで、R 9 は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
R 3 は、以下:
であり;
R 4 、R 5 、R 6 、およびR 7 は、各々独立して、H、アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR 9 または−N(R 9 ) 2 であり;
R 9 の各々の出現は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R 10 は、以下:
であり、したがって、R 1 が結合であるとき、R 10 はHではなく;
各々のR 11 の出現は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各々のR 12 の出現は、独立して、H、ハロ、−N(アルキル) 2 、−OH、−O−アルキル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルであり、あるいは二つのR 12 基は、R 12 が結合している炭素原子と一緒になって結合し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはC=O基を形成し;
R 13 は、H、F、BrまたはClであり;
R 14 は、4個までの任意かつ付加的な置換基を表し、該置換基はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、ヒドロキシ、−NH 2 、−SO 2 アルキル、−SO 2 NHアルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され;
R 21 は、H、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルであり;
R 23 は、4個までの任意かつ付加的な置換基を表し、該置換基は、各々独立して、H、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され;
nの各々の出現は、独立して1〜3の範囲の整数であり;
qの各々の出現は、独立して0〜4の範囲の整数であり;
rの各々の出現は、独立して1〜4の範囲の整数であり;そして
はピリジル基を表し、式中、環窒素原子は任意の置換されていない5つの環原子の位置であり得る、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
(項目20)以下の構造:
を有する、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
(項目21)項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも一つ、および薬学的に受容可能なキャリアの少なくとも一つを含有する、組成物。
(項目22)項目11に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも一つ、および薬学的に受容可能なキャリアの少なくとも一つを含有する、組成物。
(項目23)項目21に記載の組成物であって、少なくとも一つの追加の抗ウイルス剤をさらに含有し、ここで該追加の薬剤は、HCVポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ビリオン生産インヒビター、抗体治療剤(単一クローン系または多クローン系)、およびRNA−依存ポリメラーゼ関連障害を処置するために有用な任意の薬剤から選択される、組成物。
(項目24)項目22に記載の組成物であって、少なくとも一つの追加の抗ウイルス剤をさらに含有し、ここで該追加の薬剤は、HCVポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ビリオン生産インヒビター、抗体治療剤(単一クローン系または多クローン系)、およびRNA−依存ポリメラーゼ関連障害を処置するために有用な任意の薬剤から選択される、組成物。
(項目25)患者におけるウイルス感染を処置するための方法であって、該方法は、有効量の、項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも一つを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目26)患者におけるウイルス感染を処置するための方法であって、該方法は、有効量の、項目11に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも一つを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目27)項目25に記載の方法であって、該方法は、少なくとも一つの追加の抗ウイルス剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、ここで該追加の薬剤は、HCVポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ビリオン生産インヒビター、抗体治療剤(単一クローン系または多クローン系)、およびRNA−依存ポリメラーゼ関連障害を処置するために有用な任意の薬剤から選択される、方法。
(項目28)項目26に記載の方法であって、該方法は、少なくとも一つの追加の抗ウイルス剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、ここで該追加の薬剤は、HCVポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ビリオン生産インヒビター、抗体治療剤(単一クローン系または多クローン系)、およびRNA−依存ポリメラーゼ関連障害を処置するために有用な任意の薬剤から選択される、方法。
ある実施形態において、本発明は、3−アミノスルホニル置換インドール誘導体、少なくとも一つの3−アミノスルホニル置換インドール誘導体を含む薬学的組成物、および患者におけるウイルス感染を処置または予防するために3−アミノスルホニル置換インドール誘導体を用いる方法を提供する。
本明細書中で用いられる用語は、それらの通常の意味を有し、そして、そのような用語の意味は、それらの各々の出現において、独立である。それにもかかわらず、そして、そうではないと示唆されるときを除き、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲全てに適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を記載するために、相互に交換して用いられ得る。ある化合物が、化学構造および化学名の両方を用いて言及され、そして、その構造と名称の間にあいまいさが存在するとき、構造が優位を占める。そうではないと示されるときを除き、これらの定義は、その用語が単独で用いられるか、または他の用語と一緒に用いられるかに関わらず、適用される。したがって、「アルキル」という定義は「アルキル」に適用され、そして「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」という部分にも適用される。
本発明は式:
別の実施形態において、−R1−R10は
本発明はまた、式:
3−アミノスルホニル置換インドール誘導体を作製するために有用な方法は下記の実施例中に記載されており、そしてスキーム1〜スキーム7において一般化される。インドールの合成のための実用的な方法論は、G.R.HumphreyおよびJ.T.Kuetheにより、Chemical Reviews 106,2875−2911,2006中に総説されている。
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
市販の溶媒、試薬、および中間体は、受け取ったままで使用した。市販でない試薬および中間体は、下記に記載される様式で調製した。1H NMRスペクトルはBruker Avance500(500MHz)で得、そして、括弧内に示されるプロトンの数、多重度、およびヘルツでのカップリング定数とともに、Me4Siからの低場ppmで報告した。API−100 LC/MSデータが示されるとき、分析はApplied Biosystems質量分析計およびShimadzu SCL−10A LCカラム(Altech プラチナ C18、3ミクロン、33mm×7mm 内径;勾配流:0分−10%CH3CN、5分−95%CH3CN、5分〜7分−95%CH3CN、7分−終了)を用いて行った。保持時間および観測された親イオンを示した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage,Incの予めパックされた順相シリカまたはFisher Scientificのバルクシリカを用いて行った。
化合物6の調製
工程3:化合物A5の合成:
工程8:化合物A10の合成:
HCV NS5B ポリメラーゼ阻害アッセイ
D−RNAまたはDCoHとして知られる、インビトロで転写されるヘテロポリメリック(heteropolymeric)RNAは、HCV NS5Bポリメラーゼに対する有効なテンプレートであることが示されている(S.−E. Behrensら、EMBO J. 15:12−22(1996);WO96/37619)。DCoH75と称される、化学的に合成される75量体バージョン(その配列がD−RNAの3’−末端と適合する)、およびDCoH75の3’−シチジン末端がジデオキシシチジンと置き換えられる、DCoH75ddcを、Ferrariら12th International Symposium on HCV and Related Viruses, P−306(2005)中に記述されるように、NS5B酵素活性をアッセイするために用いた。可溶なC−末端の21−アミノ酸が切断される、NS5B酵素形態(NS5B CT21)を形成し、そしてFerrariら、J. Virol. 73:1649−1654(1999)中に記述されるように、C−末端をポリヒスチジンで標識した融合タンパク質として、Escherichia coliから精製した。代表的なアッセイは20mM Hepes pH 7.3、10mM MgCl2、60mM NaCl、100μg/ml BSA、20単位/ml RNasin、7.5mM DTT、0.1μM ATP/GTP/UTP、0.026μM CTP、0.25mM GAU、0.03μM RNAテンプレート、20μCi/ml[33P]−CTP、2% DMSO,および30nMまたは150nMのNS5B酵素を含んだ。反応を22℃で2時間インキュベートし、その後150mMのEDTAを加えることにより停止し、0.5M二塩基性リン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)中のDE81ろ過プレートにおいて洗浄し、そしてシンチレーションカクテルを加えた後Packard TopCountを用いて数えた。ポリヌクレオチドの合成を、放射性標識されたCTPの組み込みによりモニターした。ポリメラーゼ活性における3−アミノスルホニル置換インドール誘導体の効果を、種々の濃度の3−アミノスルホニル置換インドール誘導体(代表的には、10連続の2倍希釈)をアッセイ混合物中に加えることにより、評価した。インドール誘導体の開始の濃度は、200μM〜1μMの範囲であった。これらのインヒビターのIC50値(ポリメラーゼ活性の50%阻害を提供する化合物濃度として定義される)を、cpmデータをHillの式
Y=100/(1+10^((LogIC50−X)*HillSlope))
(式中、Xは化合物濃度の対数であり、そしてYは阻害の%である)
にフィットすることにより、決定した。Ferrariら12th International Symposium on HCV and Related Viruses, P−306(2005)は、このアッセイの手順を詳細に記述した。記述されるような、このアッセイは例示的なものであり、そして本発明の範囲を制限することが意図されないことが留意されるべきである。当業者は、改変(RNAテンプレート、プライマー、ヌクレオチド、NS5Bポリメラーゼ形態、緩衝組成物を含むが、これらに限定されない)がなされ、本発明中に記載される化合物および組成物の有効性と同じ結果をもたらす同様のアッセイが開発され得ることを理解し得る。
細胞ベースのHCVレプリコンアッセイ
本発明の3−アミノスルホニル置換インドール誘導体の細胞ベースの抗−HCV活性を測定するために、96ウェルのコラーゲン Iで被覆されたNuncプレート中に、3−アミノスルホニル置換インドール誘導体存在下、5000細胞/ウェルでレプリコン細胞を入れた。種々の濃度の3−アミノスルホニル置換インドール誘導体(代表的には、10連続の2倍希釈)を、その後、このアッセイ混合物(試料化合物の開始の濃度は250μM〜1μMの範囲である)に加えた。DMSOのアッセイ媒体中の最終濃度は約0.5%であり、そしてウシ胎仔血清の最終濃度は約5%である。1x細胞溶解緩衝液(Ambion カタログ番号8721)を加えることにより、3日目に細胞を取り出す。そのレプリコンのRNAレベルは、リアルタイム(real time)PCR(Taqmanアッセイ)を用いて測定する。アンプリコン(amplicon)は5Bに位置する。PCRプライマーは:
5B.2F,ATGGACAGGCGCCCTGA;
5B.2R,TTGATGGGCAGCTTGGTTTCであり;
プローブ配列はFAMでラベルされたCACGCCATGCGCTGCGGである。GAPDH RNAを内因性の対照として用い、そして製造者(PE Applied Biosystem)により推奨されるプライマーおよびVICでラベルされたプローブを用いて、NS5B(多重PCR)として同じ反応において増幅する。リアルタイムRT−PCR反応を、ABI PRISM 7900HT配列検出システム(Sequence Detection System)で、以下のプログラム:48℃で30分、95℃で10分、95℃で15秒、60℃で1分を40回、を用いて実行し得る。ΔCT値(CT5B−CTGAPDH)を、その後、試料化合物の濃度に対してプロットし、そして投薬量−応答シグモイドモデルにXLfit4(MDL)を用いてフィットした。EC50は、投影されたベースラインより上で、ΔCT=1に達するのに必要なインヒビターの濃度として定義され;EC90はベースラインより上で、ΔCT=3.2に達するのに必要な濃度である。あるいは、レプリコンRNAの絶対量を定量するために、レプリコンRNAの連続して希釈されたT7転写物をTaqmanアッセイに含めることにより、規格化曲線を確立し得る。Taqman試薬はPE Applied Biosystemより入手可能である。このようなアッセイの手順は、例えば、MalcolmらAntimicrobial Agents and Chemotherapy 50:1013−1020(2006)中に詳細に記述される。
3−アミノスルホニル置換インドール誘導体は、患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を、ちりょう処置または予防するためのヒト用薬剤および獣医学の薬剤において有用である。本発明にしたがって、3−アミノスルホニル置換インドール誘導体はウイルス感染またはウイルス関連障害の、処置または予防を必要とする患者に投与され得る。
3−アミノスルホニル置換インドール誘導体はウイルス感染を処置または予防するために用いられ得る。一つの実施形態において、3−アミノスルホニル置換インドール誘導体はウイルスの複製のインヒビターであり得る。特定の実施形態において、3−アミノスルホニル置換インドール誘導体はHCV複製のインヒビターであり得る。したがって、3−アミノスルホニル置換インドール誘導体は、HCVポリメラーゼのようなウイルスの活性に関連するウイルス性疾患およびウイルス性障害を処置するために有用である。
3−アミノスルホニル置換インドール誘導体はウイルス関連障害を処置または予防するために用いられることが可能である。したがって、3−アミノスルホニル置換インドール誘導体は、肝炎または肝硬変のようなウイルスの活性に関連する障害を処置するために有用である。ウイルス関連障害としては、RNA−依存ポリメラーゼ関連障害およびHCV感染に関連する障害が挙げられるが、これらに限定されない。
3−アミノスルホニル置換インドール誘導体は、患者におけるRNA−依存ポリメラーゼ(RdRp)関連障害を処置または予防するために有用である。このような障害としては、感染のウイルスがRdRp酵素を含有するウイルス感染が挙げられる。
3−アミノスルホニル置換インドール誘導体はまた、HCV感染に関連する障害を処置または予防するために有用であり得る。そのような障害の例としては、肝硬変、門脈圧亢進症、腹水、骨痛、静脈瘤、黄疸、肝性脳障害、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬、および真性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態において、本発明のウイルス感染を処置または予防するための方法は3−アミノスルホニル置換インドール誘導体ではない一つ以上の追加の治療剤の投与をさらに含み得る。
3−アミノスルホニル置換インドール誘導体は、その活性により、獣医学的な医薬またはヒト用医薬として有用である。上述に記載されるように、3−アミノスルホニル置換インドール誘導体は、処置または予防を必要とする患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を処置または予防するために有用である。
(i)3−アミノスルホニル置換インドール誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも一つ;
(ii)一つ以上の、3−アミノスルホニル置換インドール誘導体ではない追加の治療剤;および
(iii)薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物であって、組成物中の量が、ウイルス感染またはウイルス関連障害を処置するために、ともに有効である、
組成物を提供する。
一つの局面において、本発明は、治療有効量の、3−アミノスルホニル置換インドール誘導体、または上記の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも一つ、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは賦形剤を含有するキットを提供する。
Claims (24)
- 以下の式:
ここで:
R1は結合、−[C(R12)2]r−、−[C(R12)2]r−O−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]r−N(R9)−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−CH=CH−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−C≡C−[C(R12)2]q−、または−[C(R12)2]q−SO2−[C(R12)2]q−であり;
R2は−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SOR11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2R11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2N(R11)2、
R4、R5、R6、およびR7は、各々独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2または−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であり;
各々のR8の出現は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各々のR9の出現は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R10はH、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであって、ここでシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、必要に応じ、そして独立に4個までの置換基で置換されることが可能であり、該置換基はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であり;ここで、R1が結合であるとき、R10はHではなく;
各々のR11の出現は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであって、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、必要に応じ、そして独立に4個までの置換基で置換されることが可能であり、その置換基は、それぞれ独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2アルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2シクロアルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2アリール、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から選択され;
各々のR12の出現は、独立してH、ハロ、−N(R9)2、−OR9、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであって、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、必要に応じ、そして独立に4個までの置換基で置換されることが可能であり、該置換基は、それぞれ独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−O−アルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−NHSO2アルキル、−SO2アルキル、または−SO2NH−アルキルから選択され、あるいは二つのR12基は、R12が結合している炭素原子と一緒になって結合し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはC=O基を形成し;
各々のR20の出現は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、あるいは、両方のR20基およびR20基が結合している炭素原子が結合し、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は4個までの基で置換されることが可能であり、該置換基は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から選択され;
R21はH、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または、ハロアルキルであるか、あるいはR21およびR22およびこれらが結合している窒素原子とが結合し、以下の式:
R22は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは、ハロアルキルであり;
R23は、アルキル、アリール、−CN、−OH、−O−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される任意の置換基であり;
nは1〜3の範囲の整数であり;
pの各々の出現は、独立に0、1、または2であり;
qの各々の出現は、独立に0〜4の範囲の整数であり;そして
rの各々の出現は、独立に1〜4の範囲の整数である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、R2は−C(O)NHSO2R11または−C(O)NHSO2N(R9)2であり、ここで、R9はH、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、そしてR11はアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。
- 請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、R 21 およびR 22 とこれらが結合している窒素原子とが結合し、以下の式:
R21は、H、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルであり;そして
R23は、4個までの任意かつ付加的な置換基を表し、該置換基は、各々独立してH、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびヘテロアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。 - 請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、R1が−[C(R12)2]r−である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。
- 請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、R1が−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、または
- 請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、
R4およびR7が、各々独立してH、アルキル、ハロまたはヒドロキシであり:
R5が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり;そして
R6が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。 - 請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、R10がアリールまたはヘテロアリールである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。
- 請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、R10が以下:
式中、R13は、H、F、Br、またはClであり;
R14は、4個までの任意かつ付加的な置換基を表し、該置換基は、各々独立してアルキル、シクロアルキル、CF3、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO2−アルキル、−NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、ヒドロキシ、−NH2、−SO2アルキル、−SO2NHアルキル、−S−アルキル、−CH2NH2、−CH2OH、−SO2NH2、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され;そして
- 請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、R4およびR7が、各々独立してH、ハロまたはヒドロキシであり:
R5が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり;そしてR6が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。 - 以下の式:
R2は−C(O)NHSO2R11、−C(O)NHSO2N(R9)2、−C(O)N(アルキル)SO2R11、または−C(O)N(アルキル)SO2N(R9)2であり;
R4、R5、R6 、およびR7は、各々独立して、H、アルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9または−N(R9)2であり;
R9の各々の出現は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R10が以下:
各々のR11の出現は、独立してアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各々のR12の出現は、独立してH、ハロ、−N(アルキル)2、−OH、−O−アルキル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルであり、あるいは二つのR12基は、R12が結合している炭素原子と一緒になって結合し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはC=O基を形成し;
R13は、H、F、BrまたはClであり;
R14は、4個までの任意かつ付加的な置換基を表し、該置換基はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、CF3、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO2−アルキル、−NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、ヒドロキシ、−NH2、−SO2アルキル、−SO2NHアルキル、−S−アルキル、−CH2NH2、−CH2OH、−SO2NH2、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され;
R21は、H、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルであるか;あるいは
R 21 およびR 22 とこれらが結合している窒素原子とが結合し、以下の式:
を有する基を形成し;
R23は、4個までの任意かつ付加的な置換基を表し、該置換基は、各々独立してH、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、そしてヘテロアルキルからなる群から選択され;
nの各々の出現は、独立して1〜3の範囲の整数であり;
qの各々の出現は、独立して0〜4の範囲の整数であり;
rの各々の出現は、独立して1〜4の範囲の整数であり;そして
- 以下の式:
R1は結合、−[C(R12)2]r−、−[C(R12)2]r−O−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]r−N(R9)−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−CH=CH−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−C≡C−[C(R12)2]q−、または−[C(R12)2]q−SO2−[C(R12)2]q−であり;
R2は−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)OCH2OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−アルキル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、または−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニルであって、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール基は、必要に応じて、4個までの置換基で置換されることが可能であり、それらの置換基は同一であるか、または異なっており、そして、以下のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から選択され;
R8の各々の出現は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり;
R9の各々の出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり;
R10はH、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであって、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、必要に応じて、そして、独立して、4個までの置換基で置換されることが可能であり、該置換基は、それぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から選択され、ここで、R1が結合のとき、R10はHではなく;
R11の各々の出現は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであって、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じ、そして独立して、4個までの置換基で置換されることが可能であり、該置換基は、それぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2アルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2シクロアルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2アリール、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から選択され;
各々のR12の出現は、独立して、H、ハロ、−N(R9)2、−OR9、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであって、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、必要に応じ、そして独立して、4個までの置換基で置換されることが可能であり、該置換基は、それぞれ独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−O−アルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−NHSO2アルキル、−SO2アルキル、または−SO2NH−アルキルであり、あるいは二つのR12基は、R12が結合している炭素原子と一緒になって結合し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはC=O基を形成し;
R21はH、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または、ハロアルキルであるか、あるいはR21およびR22およびこれらの置換基が結合している窒素原子とが結合し、以下の式:
R22は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または、ハロアルキルであり;
R23は、アルキル、アリール、−CN、−OH、−O−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される任意の置換基であり;
nは1〜3の範囲の整数であり;
pの各々の出現は、独立に0、1、または2であり;
qの各々の出現は、独立に0〜4の範囲の整数であり;そして
rの各々の出現は、独立に1〜4の範囲の整数である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。 - 請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、R2が−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9がH、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロアルキルである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。
- 請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、R 21 およびR 22 とこれらが結合している窒素原子とが結合し、以下の式:
式中、R21はH、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルであり;そして
R23は、4個までの任意かつ付加的な置換基を表し、該置換基は、各々独立してH、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、そしてヘテロアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。 - 請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、R1が−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、または
- 請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、
R4およびR7が、各々独立してH、アルキル、ハロまたはヒドロキシであり:
R5が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり;そしてR6が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。 - 請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、R10がアリールまたはヘテロアリールである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。
- 請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、R10が、以下:
R14は、4個までの任意かつ付加的な置換基を表し、該置換基は、各々独立してアルキル、シクロアルキル、CF3、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO2−アルキル、−NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、ヒドロキシ、−NH2、−SO2アルキル、−SO2NHアルキル、−S−アルキル、−CH2NH2、−CH2OH、−SO2NH2、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され;そして
- 請求項17に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、R4およびR7が、各々独立してH、ハロまたはヒドロキシであり:
R5が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり;そしてR6が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。 - 以下の式:
式中、R1が−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、または
R2は、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
R 4、R5、R6、およびR7は、各々独立して、H、アルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9または−N(R9)2であり;
R9の各々の出現は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R10は、以下:
各々のR11の出現は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各々のR12の出現は、独立して、H、ハロ、−N(アルキル)2、−OH、−O−アルキル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルであり、あるいは二つのR12基は、R12が結合している炭素原子と一緒になって結合し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはC=O基を形成し;
R13は、H、F、BrまたはClであり;
R14は、4個までの任意かつ付加的な置換基を表し、該置換基はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、CF3、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO2−アルキル、−NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、ヒドロキシ、−NH2、−SO2アルキル、−SO2NHアルキル、−S−アルキル、−CH2NH2、−CH2OH、−SO2NH2、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され;
R21は、H、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルであるか;あるいは
R 21 およびR 22 とこれらが結合している窒素原子とが結合し、以下の式:
を有する基を形成し;
R23は、4個までの任意かつ付加的な置換基を表し、該置換基は、各々独立して、H、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され;
nの各々の出現は、独立して1〜3の範囲の整数であり;
qの各々の出現は、独立して0〜4の範囲の整数であり;
rの各々の出現は、独立して1〜4の範囲の整数であり;そして
- 以下の構造:
- 以下の式:
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、
ここで:
R 1 は−[CH 2 ] r −であり;
R 2 は−C(O)OH、−C(O)Oアルキルまたは−C(O)NHSO 2 アルキルであり;
R 4 、R 6 、およびR 7 はHであり;
R 5 はハロであり;
R 10 は、
であり;
R 14 は4個までの−NH 2 置換基を表し;
ここで、
はピリジル基を表し、式中、環窒素原子は置換されていない5つの環原子の任意の位置であり得;
R 21 は独立してHまたはハロアルキルであるか;あるいは
R 21 およびR 22 とこれらが結合している窒素原子とが結合し、以下の式:
を有する基を形成し;
R 22 はHであり;
nは1〜3の範囲の整数であり;そして
rは1〜4の範囲の整数である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物のうちの少なくとも一つ、および薬学的に受容可能なキャリアの少なくとも一つを含有する、薬学的組成物。 - 請求項21に記載の薬学的組成物であって、該組成物は、少なくとも一つの追加の抗ウイルス剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、ここで該追加の薬剤は、HCVポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ビリオン生産インヒビター、抗体治療剤(単一クローン系または多クローン系)、およびRNA−依存ポリメラーゼ関連障害を処置するために有用な任意の薬剤から選択される、薬学的組成物。
- 患者におけるウイルス感染を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、有効量の、以下の式:
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、
ここで:
R 1 は−[CH 2 ] r −であり;
R 2 は−C(O)OH、−C(O)Oアルキルまたは−C(O)NHSO 2 アルキルであり;
R 4 、R 6 、およびR 7 はHであり;
R 5 はハロであり;
R 10 は、
であり;
R 14 は4個までの−NH 2 置換基を表し;
ここで、
はピリジル基を表し、式中、環窒素原子は置換されていない5つの環原子の任意の位置であり得;
R 21 は独立してHまたはハロアルキルであるか、あるいは
R 21 およびR 22 とこれらが結合している窒素原子とが結合し、以下の式:
を有する基を形成し;
R 22 はHであり;
nは1〜3の範囲の整数であり;そして
rは1〜4の範囲の整数である、化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物のうちの少なくとも一つを含む、薬学的組成物。 - 請求項23に記載の薬学的組成物であって、該組成物は、少なくとも一つの追加の抗ウイルス剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、ここで該追加の薬剤は、HCVポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ビリオン生産インヒビター、抗体治療剤(単一クローン系または多クローン系)、およびRNA−依存ポリメラーゼ関連障害を処置するために有用な任意の薬剤から選択される、薬学的組成物。
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