JP2010536869A - ナフチルピリミジン、ナフチルピラジンおよびナフチルピリダジン類似体、ならびにＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のアゴニストとしてのその使用 - Google Patents

ナフチルピリミジン、ナフチルピラジンおよびナフチルピリダジン類似体、ならびにＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のアゴニストとしてのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2010536869A
JP2010536869A JP2010521986A JP2010521986A JP2010536869A JP 2010536869 A JP2010536869 A JP 2010536869A JP 2010521986 A JP2010521986 A JP 2010521986A JP 2010521986 A JP2010521986 A JP 2010521986A JP 2010536869 A JP2010536869 A JP 2010536869A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
naphthyl
pyrimidin
methyl
pyrrolidin
piperidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2010521986A
Other languages
English (en)
Inventor
クロード ペレティエー ジェフリー
デ アラウジョ フェリックス ルシアナ
マイケル グリーン ダニエル
バーバラ ハウズ ダイアン
セオドアー ランドクウィスト Ｉｖ ジョセフ
ウィリアム マン チャールズ
フランシス メフルマン ジョン
フランシス ロジャース ジュニア． ジョン
ダグラス ヴェラ マシュー
ジョン モリナリ アルバート
Original Assignee
ワイス・エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ワイス・エルエルシー filed Critical ワイス・エルエルシー
Publication of JP2010536869A publication Critical patent/JP2010536869A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

本発明は、ナフチルピリミジン類似体、ナフチルピリミジン類似体を製造する方法、ナフチルピリミジン類似体を含む組成物、およびそれを必要とする対象に有効量のナフチルピリミジン、ナフチルピラジンおよびナフチルピリダジン類似体を投与することを含む正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療する方法に関連する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、開示全体が参照により本明細書に援用される２００７年８月２０日出願の米国特許仮出願第６０／９６５，４２０号明細書の優先権の利益を主張する。
本発明は、ナフチルピリミジン類似体、ナフチルピリミジン類似体を含む組成物、および有効量のナフチルピリミジン類似体を投与することを含む正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系が関与している疾患を治療または予防する方法に関する。
Ｗｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系は、多くの生物学的プロセスにおいて不可欠である。これは、胚形態にあるまだ未成熟な細胞の運命を制御する。Ｗｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系におけるシグナルはまた、成体生物における幹細胞の発生を対象としている（例えば、皮膚細胞、骨細胞、肝細胞など）。細胞レベルでは、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系は形態、増殖、運動および細胞の運命を制御する。Ｗｎｔ−βカテニンメッセージ伝達系は、腫瘍形成において中心的な役割を有し、この系の不適切な活性化が、複数のヒト癌で観察されている。
Ｗｎｔ−βカテニンは当初、ヒトにおいて、Ｅ−カドヘリンの細胞質ドメインと、およびＷｎｔ−βカテニンと相互作用して、カドヘリン複合体をアクチン細胞骨格に固定するタンパク質と記載された。その後、哺乳動物Ｗｎｔ−βカテニンでの追加の役割、即ち、Ｗｎｔ−βカテニンメッセージ伝達の鍵となる媒介物質としての役割が発見された。
Ｗｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系の慢性活性化は、結腸直腸癌腫、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）、黒色腫ならびに子宮および卵巣癌腫を包含する様々なヒト悪性疾患の発生に関与している。
Ｗｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）および骨障害などの変性疾患においても役割を果たしている。
ＡＤは、最も一般的な加齢性神経変性障害である。β−アミロイド（Ａｂｅｔａ）ペプチド凝集体の大量の蓄積が、ＡＤにおける中枢事象のようである。Ａｂｅｔａ誘発毒性は、酸化ストレスを包含する様々な事象の組合せを随伴する。Ｗｎｔ−βカテニン経路は、Ａｂｅｔａにより引き起こされる事象のカスケードにおいて複数の作用を有し、Ｗｎｔ−βカテニン活性を伴う薬物は、ＡＤを治療するための治療薬であり得る。
様々な骨障害がまた、Ｗｎｔ−βカテニンメッセージ伝達系の欠陥に関連している。Ｗｎｔ−βカテニン経路を介してのシグナル伝達は、幹細胞の再生、前骨芽細胞複製の刺激、骨芽細胞発生の誘発ならびに骨芽細胞および骨細胞アポトーシスの阻害を包含するいくつかの機構を介して骨質量を高める。
上記で検討された通り、Ｗｎｔ−βカテニンメッセージ伝達系のアゴニストは、細胞増殖障害、骨障害およびアルツハイマー病に対して有用な医薬品であると期待される。したがって、Ｗｎｔ−βカテニンメッセージ伝達系関連疾患のための強力な治療法としてＷｎｔ−βカテニンメッセージ伝達系の新規のアゴニストを得ることは有利であろう。本発明は、これらの目的および他の重要な目的を対象とする。
一態様では、本発明は、式（Ａ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 2010536869
 ［式中、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は独立に、ＣＨまたはＮであり、ここで、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４のうちの２個は、Ｎであり、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の残りの２個は、ＣＨであり、
Ｑは、結合、Ｏ、Ｎ（ＣＨ２）ｒＲ８またはＣＲ８Ｒ９であり、
Ｕは、ＮまたはＣＲ１０であり、
Ｗは、ＣＨＲ５、ＯまたはＮＲ５であり、
Ｒ１はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１およびＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している環と一緒になると、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルもしくは８員から１２員の二環式複素環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ１１もしくはＮＯ２、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１およびＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している環と一緒になると、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルもしくは８員から１２員の二環式複素環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、もしくはＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＳＯｘＲ１０およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から独立に選択される少なくとも１個で２個までの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になると、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルもしくは３員から７員の単環式複素環を形成し、
Ｒ５は独立に、Ｈ、５員から１２員のヘテロアリール、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３またはハロゲン、Ｒ１１、ＯＲ１０もしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ５およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になると、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルもしくは３員から７員の単環式複素環を形成するか、または
Ｒ５およびＲ２は、それらが結合している環と一緒になると、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルもしくは８員から１２員の二環式複素環を形成するか、またはＲ５およびＲ１は、それらが結合している環と一緒になると、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルもしくは８員から１２員の二環式複素環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１１、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、Ｈ、アリールでもしくはＣＯ２Ｒ１３で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は一緒になって、＝Ｏであり、
Ｒ１１は、Ｈ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲンで、もしくは３員から７員の単環式複素環で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；シクロアルキルまたは単環式もしくは二環式複素環；ハロゲン、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＮもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリール；アリールアルキル、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリール；アリールアルキル、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＣ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１３Ｒ１４であるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮと一緒になると、３員から７員の単環式複素環もしくは８員から１２員の二環式複素環を形成し、ここで、前記単環式複素環または前記二環式複素環は、１個または２個のアルキル、＝Ｏ、ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＲ１３またはＣＨ２ＯＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルで置換されていてもよいＣＯＯ−アリール、ＮＨＣＯＯ−アリールアルキル、アルキルで置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ１４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合しているＮと一緒になると、３員から７員の単環式複素環を形成し、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｘは独立に、０、１または２であり、
ｓは、０または１であり、
ｒは、０、１、２または３である］。
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 2010536869
 ［式中、
Ｑは、結合またはＣＲ８Ｒ９であり、
Ｕは、ＮまたはＣＲ１０であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、０、１もしくは２個のＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１もしくはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している環と一緒になると、８員から１２員の二環式複素環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、または０、１もしくは２個のＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１もしくはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している環と一緒になると、８員から１２員の二環式複素環もしくは単素環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、または少なくとも１個で２個までのＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０もしくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になると、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルもしくは３員から７員の単環式複素環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、またはＯＲ１０もしくはＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ５およびＲ４は、一緒になると、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルもしくは３員から７員の単環式複素環を形成するか、またはＲ５およびＲ２ならびにＲ５およびＲ１は、それらが結合している環と一緒になると、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルもしくは８員から１２員の二環式複素環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１１、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ８およびＲ９は、＝Ｏであるか、または独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アルキルアリール、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３であるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮと一緒になると、全て、Ｒ１１およびＯＲ１１で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、３員から７員の単環式複素環、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルもしくは８員から１２員の二環式複素環を形成し、
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１４は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合しているＮと一緒になると、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルもしくは３員から７員の単環式複素環を形成し、
ｍ、ｎ、ｏおよびｐは独立に、０、１または２であり、
ｘは、０、１または２である］。
他の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 2010536869
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルまたは３員から７員の単環式複素環であり、
Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１１、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アルキルアリール、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４もしくはＳＯ２Ｒ１３であるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮと一緒になると、３員から７員の単環式複素環もしくは８員から１２員の二環式複素環を形成し、
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１４は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合しているＮと一緒になると、３員から７員の単環式複素環を形成し、
ｏおよびｐは独立に、０、１または２であり、
ｘは、０、１または２である］。
他の態様では、本発明は、式Ａ、式Ｉおよび式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその化合物の塩ならびに薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
一態様では、式Ｉおよび式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその化合物の塩は、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系アゴニストとして有用である。
一部の実施形態では、本発明は、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療する方法を提供し、これは、それを必要とする哺乳動物に、式Ａ、式Ｉおよび式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその化合物の塩を、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療するのに有効な量で投与することを含む。
次の定義を、本発明のナフチルピリミジン類似体に関連して使用する。
「アルキル」は、示されている数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖であってよい炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃｌ〜Ｃ６は、この基が１から６（両端を含む）個の炭素原子をその中に有し得ることを示している。
「アリール」は、６から１８個の炭素からなる環式芳香族炭素環系を指す。アリール基の例には、これらに限られないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、テトラセニルおよびフェナントレニルが包含される。アリール基は、非置換であるか、または次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３フッ素化アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ＣＯアリールもしくはトリフルオロアセチルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５から１４個の原子からなる単環式および二環式芳香族基を指す。ヘテロアリールとの用語で使用されるヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素を指している。単環式ヘテロアリールの例には、これらに限られないが、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびピリミジニルが包含される。二環式ヘテロアリールの例には、これらに限られないが、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、プリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリルおよびインダゾリルが包含される。ヘテロアリール基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３フッ素化アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ＣＯアリールもしくはトリフルオロアセチルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル。
「アリールアルキル」は、少なくとも１個のアルキル置換を伴うアリール基を指す。アリールアルキルの例には、これらに限られないが、トルエニル、フェニルエチル、キシレニル、フェニルブチル、フェニルペンチルおよびエチルナフチルが包含される。アリールアルキル基は、非置換であるか、または次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３フッ素化アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ＣＯアリールもしくはトリフルオロアセチルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル。
「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１個のアルキル置換を伴うヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、非置換であるか、または次のうちの１個または複数で置換されていてよい：Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３フッ素化アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ＣＯアリールもしくはトリフルオロアセチルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、本明細書で使用される場合、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１〜Ｃ６アルキル基には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが包含される。一実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、次の基のうちの１個または複数で置換されている：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、アリール、アルキルアリール、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨ（ＳＯ２Ｒ’）またはＮＨ（ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２）基（ここで、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）。示されていない限り、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、非置換である。
「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は、本明細書で使用される場合、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１〜Ｃ１０アルキル基には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシルおよびネオデシルが包含される。一実施形態では、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、次の基のうちの１個または複数で置換されている：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、アリール、アルキルアリール、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨ（ＳＯ２Ｒ’）またはＮＨ（ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２またはＮＨ（ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２）基（ここで、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）。
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２から６個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基の例には、これらに限られないが、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセンおよびイソヘキセンが包含される。
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基の例には、これらに限られないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシンおよび３−ヘキシンが包含される。
「Ｃ３〜Ｃ６アルキニル」は、３〜６個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。Ｃ３〜Ｃ６アルキニル基の例には、これらに限られないが、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシンおよび３−ヘキシンが包含される。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子および少なくとも１個の酸素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシの例には、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシおよびヘキソキシが包含される。
「Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、３員、４員、５員、６員、７員または８員の飽和非芳香族単環式シクロアルキル環である。代表的なＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル基には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが包含される。一実施形態では、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル基は、次の基のうちの１個または複数で置換されている：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、アリール、アルキルアリール、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨ（ＳＯ２Ｒ’）またはＮＨ（ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２）基（ここで、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈ、アリールまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）。
「Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、８員、９員、１０員、１１員または１２員の飽和の非芳香族二環式シクロアルキル環系である。代表的なＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル基には、これらに限られないが、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテンおよびドデカヒドロヘプタレンが包含される。一実施形態では、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル基は、次の基のうちの１個または複数で置換されている：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、アリール、アルキルアリール、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨ（ＳＯ２Ｒ’）またはＮＨ（ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２）基（ここで、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈ、アリールまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）。
「３員から７員の単環式複素環」との用語は、（ｉ）環炭素原子の１個がＮ、ＯもしくはＳ原子で置き換えられている３員もしくは４員の非芳香族単環式シクロアルキルまたは（ｉｉ）環炭素原子の１〜４個が独立に、Ｎ、ＯまたはＳ原子で置き換えられている５員、６員または７員の芳香族または非芳香族単環式シクロアルキルを指す。３員から７員の非芳香族単環式複素環は、環窒素、硫黄または炭素原子を介して結合し得る。３員から７員の芳香族単環式複素環は、環炭素原子を介して結合する。３員から７員の単環式複素環基の代表的な例には、これらに限られないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが包含され、一実施形態では、３員から７員の単環式複素環基は、次の基のうちの１個または複数で置換されている：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、アリール、アルキルアリール、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨ（ＳＯ２Ｒ’）またはＮＨ（ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２）基（ここで、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）。他の実施形態では、１個または複数の環窒素は、Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、ＳＯ２Ｒ’、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３で置換されている。
「８員から１２員の二環式複素環」との用語は、二環式環系の環の一方または両方で１から４個のその環炭素原子がＮ、ＯまたはＳ原子で独立に置き換えられている８員から１２員の二環式芳香族または非芳香族二環式シクロアルキルを指す。この群には、ベンゼン環に縮合している３員から７員の単環式複素環が包含される。８員から１２員の単環式複素環の非芳香族環は、環窒素、硫黄または炭素原子を介して結合している。８員から１２員の芳香族単環式複素環は、環炭素原子を介して結合している。８員から１２員の二環式複素環の例には、これらに限られないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびキサンテニルが包含される。一実施形態では、８員から１２員の二環式複素環基の環はそれぞれ、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、アリール、アルキルアリール、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨ（ＳＯ２Ｒ’）またはＮＨ（ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２）基（ここで、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）。他の実施形態では、１個または複数の環窒素は、Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、ＳＯ２Ｒ’、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３で置換されている。
「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはチンパンジー、ヒヒまたはアカゲザルもしくはカニクイザルなどのサルなどの非ヒト霊長類である。
本発明はまた、有効量のナフチルピリミジン類似体および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。本発明は、提供されるときには薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に許容できる塩などの水和された塩またはその混合物であるナフチルピリミジン類似体を提供する。
代表的な「薬学的に許容できる塩」には、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラル酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、アインボン酸塩（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリクル酸塩（ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｕｌａｔｅ）、スラム酸塩（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩などの水溶性および水不溶性の塩が包含される。
「有効量」は、ナフチルピリミジン類似体に関して使用される場合、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系に関連する疾患を治療または予防するために有効な量である。
次の略語を本明細書では使用し、これらは、示されている定義を有する：ＡＣＮはアセトニトリルであり、ＨＯＡｃは酢酸であり、ｎ−ＢｕＬｉはノルマルブチルリチウムであり、ＤＤＱは２，３−ジシアノ−５，６−ジクロロ−パラベンゾキノンであり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＦＢＳはウシ胎児血清であり、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり、Ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔはジイソプロピルエチルアミンであり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭＳは質量分析法であり、ＮＥｔ３はトリエチルアミンであり、ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドンであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、ＰＢＳはリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）であり、ＲＰＭＩはＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅであり、Ｔ−ＢｕＯＫはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＶＬＵＸは発光を測定するためのデバイスである。
ナフチルピリミジン、ナフチルピラジンおよびナフチルピリダジン類似体
一態様では、本発明は、式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する
Figure 2010536869
 ［式中、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｑ、Ｕ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｓ、ｍ、ｎ ｏ、ｐおよびｒは、式（Ａ）の化合物に関して上記で定義された通りである］。
一実施形態では、Ｑは結合である。一実施形態では、ＱはＯである。一実施形態では、ＱはＮ（ＣＨ２）ｒＲ８である。一実施形態では、ＱはＣＲ８Ｒ９である。
一実施形態では、ＵはＮである。一実施形態では、ＵはＣＲ１０である。
一実施形態では、ＷはＣＨＲ５である。一実施形態では、ＷはＯである。一実施形態では、ＷはＮＲ５である。
一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである；
一実施形態では、Ｒ２は、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１およびＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している環と一緒になると、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは８員から１２員の二環式複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ３は、ＯＲ１１である。一実施形態では、Ｒ３は、ＮＯ２、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１およびＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している環と一緒になると、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは８員から１２員の二環式複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ４はＨである。一実施形態では、Ｒ４はＯＲ１１である。一実施形態では、Ｒ４はＮＲ１１Ｒ１２である。一実施形態では、Ｒ４は、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＳＯｘＲ１０およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から独立に選択される少なくとも１個で２個までの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になると、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルまたは３員から７員の単環式複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ５は独立に、Ｈである。一実施形態では、Ｒ５は、５員から１２員のヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ５は、ＯＨである。一実施形態では、Ｒ５はＣＮである。一実施形態では、Ｒ５はＯＲ１０である。一実施形態では、Ｒ５はＮＲ１１Ｒ１２である。一実施形態では、Ｒ５はＣＯＲ１１である。一実施形態では、Ｒ５はＣＯ２Ｒ１１である。一実施形態では、Ｒ５はＣＯＮＲ１１Ｒ１２である。一実施形態では、Ｒ５はＣＳＮＲ１１Ｒ１２である。一実施形態では、Ｒ５はＳＯｘＲ１１である。一実施形態では、Ｒ５はＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２である。一実施形態では、Ｒ５はＮＨＳＯ２Ｒ１１である。一実施形態では、Ｒ５はＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２である。一実施形態では、Ｒ５はＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２である。一実施形態では、Ｒ５はＮＨＣ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２である。一実施形態では、Ｒ５はＮ３である。一実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｒ１１、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ５およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になると、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルまたは３員から７員の単環式複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ５およびＲ２は、それらが結合している環と一緒になると、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルもしくは８員から１２員の二環式複素環を形成するか、またはＲ５およびＲ１は、それらが結合している環と一緒になると、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルもしくは８員から１２員の二環式複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｈである。一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立に、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立に、ＣＮである。一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立に、ＮＯ２である。一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｒ１１である。一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立に、ＯＲ１１である。一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立に、ＳＯｘＲ１１である。一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立に、ＮＲ１１Ｒ１２である。
一実施形態では、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、Ｈである。一実施形態では、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、アリールで、またはＣＯ２Ｒ１３で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである；
一実施形態では、Ｒ１１はＨである。一実施形態では、Ｒ１１はＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１１は、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲンで、または３員から７員の単環式複素環で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；シクロアルキルまたは単環式もしくは二環式複素環；ハロゲン、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリール；アリールアルキル、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１３Ｒ１４である。
一実施形態では、Ｒ１２はＨである。一実施形態では、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリール；アリールアルキル、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＣ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１３Ｒ１４であるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮと一緒になると、３員から７員の単環式複素環もしくは８員から１２員の二環式複素環を形成し、ここで、前記単環式複素環または前記二環式複素環は、１個または２個のアルキル、＝Ｏ、ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＲ１３またはＣＨ２ＯＲ１３で置換されていてもよい。
一実施形態では、Ｒ１３はＨである。一実施形態では、Ｒ１３は、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルで置換されていてもよいＣＯＯ−アリール、ＮＨＣＯＯ−アリールアルキル、アルキルで置換されていてもよいアリールである。
一実施形態では、Ｒ１４はＨである。一実施形態では、Ｒ１４はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合しているＮと一緒になると、３員から７員の単環式複素環を形成する。
一実施形態では、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｘは独立に、０である。一実施形態では、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｘは独立に、１である。一実施形態では、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｘは独立に、２である。
一実施形態では、ｓは０である。一実施形態では、ｓは１である。
一実施形態では、ｒは０である。一実施形態では、ｒは１である。一実施形態では、ｒは２である。一実施形態では、ｒは３である。
一実施形態では、Ｒ３およびＲ４により形成される３員から７員の複素環は、５員、６員または７員のヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ５およびＲ４により形成される３員から７員の複素環は、５員、６員または７員のヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２により形成される３員から７員の複素環は、５員、６員または７員のヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４により形成される３員から７員の複素環は、５員、６員または７員のヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ５は、５員から１０員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ５は５員から７員のヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ１１は、５員から７員のヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、式（Ａ）の環は、
Figure 2010536869
 下記からなる群から選択される
Figure 2010536869
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびｓは、式（Ａ）で上記で定義された通りである］。
一実施形態では、
Figure 2010536869
 は
Figure 2010536869
 である
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｓ、ｍおよびｎは、式（Ａ）で上記で定義された通りである］。
一実施形態では、ｎ＝１およびｍ＝１である。
一実施形態では、ｎ＝１およびｍ＝０である。
一実施形態では、ｎ＝２およびｍ＝０である。
一実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＯＲ１１である。
一実施形態では、Ｒ３はＯＲ１１またはＣＨ２ＯＲ１１である。
一実施形態では、Ｒ４はＯＲ１１である。一実施形態では、Ｒ５は、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１１Ｒ１２、単環式複素環もしくは二環式複素環で置換されていてもよいアルキルである。
一実施形態では、
Figure 2010536869
 は
Figure 2010536869
 である
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、ｓ、ｍおよびｎは、式（Ａ）で定義された通りである］。
一実施形態では、
Figure 2010536869
 は、
Figure 2010536869
 である
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｓ、ｍおよびｎは、式（Ａ）で定義された通りである］。
一実施形態では、
Figure 2010536869
 は、
Figure 2010536869
 である
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｓ、ｍおよびｎは、式（Ａ）で定義された通りである］。
一実施形態では、
Figure 2010536869
 は、
Figure 2010536869
 である
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｓおよびｎは、式（Ａ）で定義された通りであり、ｍは０または１である］。
一実施形態では、式（Ａ）は、式（ＡＩＩ）である
Figure 2010536869
 ［式中、Ｑ、Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｓは、式（Ａ）で定義された通りである］。
一実施形態では、式（Ａ）は、式（ＡＩＩＩ）である
Figure 2010536869
 ［式中、Ｑ、Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｓは、式（Ａ）で定義された通りである］。
一実施形態では、式（Ａ）は、式（ＡＩＶ）である
Figure 2010536869
 ［式中、Ｑ、Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｓは、式（Ａ）で定義された通りである］。
一実施形態では、式（Ａ）は、式（ＡＶ）である
Figure 2010536869
 ［式中、Ｑ、Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｓは、式（Ａ）で定義された通りである］。
一実施形態では、式（Ａ）は、式（ＡＶＩ）である
Figure 2010536869
 ［式中、Ｑ、Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｓは、式（Ａ）で定義された通りである］。
実例となる式Ａの化合物を、次の化合物により例示する。
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 2010536869
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｑ、Ｕ、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、式Ｉの化合物に関して上記で定義された通りである］。
一実施形態では、Ｑは結合である。一実施形態では、ＱはＣＲ８Ｒ９である。
一実施形態では、ＵはＮである。
一実施形態では、ＮはＣＲ１０である。
一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ２は、０、１または２個のＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１またはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している環と一緒になって、８員から１２員の二環式複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンである。
一実施形態では、Ｒ３は、０、１または２個のＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１またはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している環と一緒になって、８員から１２員の二環式複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｈまたはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ４は、ＯＲ１１またはＮＲ１１Ｒ１２である。一実施形態では、Ｒ４は、少なくとも１個で２個までのＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０またはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルを形成する。一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって、３員から７員の単環式複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ＯＲ１０またはＮＲ１０Ｒ１１である。一実施形態では、Ｒ５は、ＯＲ１０またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ５およびＲ４は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルを形成する。
一実施形態では、Ｒ５およびＲ４は一緒になって、３員から７員の単環式複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ５およびＲ２は、それらが結合している環と一緒になって、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルを形成する。一実施形態では、Ｒ５およびＲ２は、それらが結合している環と一緒になって、８員から１２員の二環式複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ５およびＲ１は、それらが結合している環と一緒になって、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルを形成する。一実施形態では、Ｒ５およびＲ１は、それらが結合している環と一緒になって、８員から１２員の二環式複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１１、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１またはＮＲ１１Ｒ１２である。
一実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１１、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１またはＮＲ１１Ｒ１２である。
一実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、＝Ｏを形成する。
一実施形態では、Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ１０はＨである。一実施形態では、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ１１はＨである。一実施形態では、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１１はアリールである。一実施形態では、Ｒ１１はアルキルアリール。
一実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アルキルアリール、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３である。
一実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｒ１１およびＯＲ１１で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルを形成する。
一実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｒ１１およびＯＲ１１で置換されていてもよい３員から７員の単環式複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｒ１１およびＯＲ１１で置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルを形成する。
一実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｒ１１およびＯＲ１１で置換されていてもよい８員から１２員の二環式複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ１４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルを形成する。一実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合しているＮと一緒になって、３員から７員の単環式複素環を形成する。
一実施形態では、ｍは０である。一実施形態では、ｍは１である。一実施形態では、ｍは２である。
一実施形態では、ｎは０である。一実施形態では、ｎは１である。一実施形態では、ｎは２である。
一実施形態では、ｏは０である。一実施形態では、ｏは１である。一実施形態では、ｏは２である。
一実施形態では、ｐは０である。一実施形態では、ｐは１である。一実施形態では、ｐは２である。
一実施形態では、ｘは０である。一実施形態では、ｘは１である。
一実施形態では、ｍは２である。
実例となる式Ｉの化合物を、次の化合物により例示する。
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
本発明はまた、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する
Figure 2010536869
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｏ、ｐおよびｘは、式ＩＩの化合物に関して上記で定義された通りである］。
一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１はＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は３員から７員の単環式複素環である。
一実施形態では、Ｒ２はＨである。一実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２はＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２は３員から７員の単環式複素環である。
一実施形態では、Ｒ６はＨである。一実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ６はＣＮである。
一実施形態では、Ｒ６はＮＯ２である。一実施形態では、Ｒ６はＯＲ１１である。一実施形態では、Ｒ６はアリールである。
一実施形態では、Ｒ６は、アルキルアリールである。一実施形態では、Ｒ６はＳ（Ｏ）ｘＲ１１である。一実施形態では、Ｒ６はＮＲ１１Ｒ１２である。
一実施形態では、Ｒ１１はＨである。一実施形態では、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１１はアリールである。一実施形態では、Ｒ１１はアルキルアリールである。
一実施形態では、Ｒ１２はＨである。一実施形態では、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１２はアリールである。一実施形態では、Ｒ１２はアルキルアリールである。一実施形態では、Ｒ１２はＣＯＲ１３である。一実施形態では、Ｒ１２はＣＯ２Ｒ１３である。一実施形態では、Ｒ１２はＣＯＮＲ１３Ｒ１４である。一実施形態では、Ｒ１２はＳＯ２Ｒ１３である。
一実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮと一緒になって、３員から７員の単環式複素環を形成する。一実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮと一緒になって、８員から１２員の二環式複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ１３はＨである。一実施形態では、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ１４はＨである。一実施形態では、Ｒ１４はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合しているＮと一緒になって、３員から７員の単環式複素環を形成する。
一実施形態では、ｏは０である。一実施形態では、ｏは１である。
一実施形態では、ｏは２である。一実施形態では、ｐは０である。
一実施形態では、ｐは１である。一実施形態では、ｐは２である。
一実施形態では、ｘは０である。一実施形態では、ｘは１である。一実施形態では、ｘは２である。
実例となる式ＩＩの化合物を、次の化合物により例示する。
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
ナフチルピリミジン、ナフチルピラジンおよびナフチルピリダジン類似体を使用する方法
本発明のナフチルピリミジン類似体は、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のアゴニズムを示し、したがって、異常な細胞増殖を阻害し、かつ／または健康な細胞の再生もしくは健康な細胞の増殖を促進するために利用することができる。したがって、ナフチルピリミジン類似体は、骨障害を包含する正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系の障害を治療する際に有効である。ナフチルピリミジン類似体はまた、癌および神経学的状態を包含する正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系の他の障害を治療するのに有効であり得る。具体的には、本発明のナフチルピリミジン類似体は、骨同化増殖特性を持ち、癌細胞増殖阻害作用を有し、癌の治療において有効である。治療し得る癌の種類には、これらに限られないが、固体癌および悪性リンパ腫が包含され、また、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、脳腫瘍が包含される。治療し得る神経学的状態の種類には、これらに限られないが、末梢神経障害、脊髄損傷、パーキンソン病、記憶喪失およびアルツハイマー病が包含される。
治療的投与
動物に投与する場合、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩は、そのままで、または生理学的に許容できる担体もしくは媒体を含む組成物の一成分として投与することができる。本発明の組成物は、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩と、生理学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤とを混合することを含む方法を使用して調製することができる。混合を、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩と、生理学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤とを混合するためによく知られている方法を使用して達成することができる。
本発明のナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を含む本発明の組成物は、経口投与することができる。本発明のナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩はまた、任意の他の慣用の経路により、例えば、点滴またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚ライニングを介しての吸収により（例えば、経口、直腸、膣および腸粘膜）投与することができ、他の治療薬と共に投与することができる。投与は、全身または局所であってよい。リポソームへのカプセル封入、微粒子、マイクロカプセルおよびカプセルを包含する様々な知られている送達系を使用することができる。
投与方法には、これらに限られないが、皮内、筋肉内、腹腔内、血管内（例えば、動脈内または静脈内）、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入または、特に耳、鼻、目もしくは皮膚への局所が包含される。場合によっては、投与が、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩の血流への放出をもたらす。適切な投与形態は、容易に決定することができ、医師の裁量に任される。
一実施形態では、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を経口投与する。
他の実施形態では、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を静脈内投与する。
他の実施形態では、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を局所投与することができる。これは、例えば、手術中の局所点滴により、例えば手術後の創傷包帯と組み合わせての局所適用、注射により、カテーテルを用いて、坐剤またはエデマを用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、ここで、前記インプラントは、サイラスティック膜などの膜または繊維を包含する多孔性、非多孔性またはゼラチン材料である。
ある種の実施形態では、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩は、中枢神経系、循環系または胃腸管に、心室内、クモ膜下注射、脊髄周囲注射、硬膜外注射、浣腸を包含する任意の適切な経路により、および末梢神経に隣接しての注射により導入することができる。心室内注射を、例えば、Ｏｍｍａｙａレザバーなどのレザバーに装着された心室内カテーテルにより容易にすることができる。
また、例えば、吸入器またはネブライザーおよびエアロゾル化剤を伴う製剤を使用することにより、またはフルオロカーボンまたは合成肺サーファクタントへの灌流を介して、肺投与を使用することができる。ある種の実施形態では、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を、トリグリセリドなどの慣用の結合剤および賦形剤を伴う坐剤として製剤することができる。
他の実施形態では、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を、ベシクル中で、具体的にはリポソーム中で送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０年）およびＴｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ ｐｐ．３１７〜３２７およびｐｐ．３５３〜３６５（１９８９年）参照）。
さらに他の実施形態では、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を、制御放出系または持続放出系で送達することができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ｖｏｌ．２、ｐｐ．１１５〜１３８（１９８４年）参照）。Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０年）により総説で検討されている他の制御または持続放出系を使用することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０年）；Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７年）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０年）；およびＳａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９年））。他の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ編、１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ編、１９８４年）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２：６１（１９８３年）；Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０（１９３５年）；Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５：３５１（１９８９年）；およびＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９年）参照）。
さらに他の実施形態では、制御または持続放出系を、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩の標的、例えば、生殖器の近傍に置いて、全身用量の一部のみが必要であるようにすることができる。
本発明の組成物は、適切な量の生理学的に許容できる賦形剤を含んでよい。
このような生理学的に許容できる賦形剤は、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物または合成由来のものを包含する水およびオイルなどの液体であってよい。生理学的に許容できる賦形剤は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってよい。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、滑剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、生理学的に許容できる賦形剤は、動物に投与する場合、無菌である。生理学的に許容できる賦形剤は、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、微生物の汚染作用に対して保護されているべきである。ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を静脈内投与する場合には、水が特に有用な賦形剤である。また、食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液を、特に注射液のための液体賦形剤として使用することができる。また、適切な生理学的に許容できる賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが包含される。本組成物はまた、所望の場合には、少量の湿潤剤、乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含有し得る。
液体担体を、液剤、懸濁剤、エマルション、シロップおよびエリキシルを調製する際に使用することができる。本発明のナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を、水、有機溶媒、その両方の混合物または薬学的に許容できるオイルもしくは脂質などの薬学的に許容できる液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、着香剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透調節剤を包含する他の適切な薬学的な添加剤を含有することができる。経口および非経口投与のための液体担体の適切な例には、水（特に、上記の通りの添加剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を包含するセルロース誘導体を含有）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含）およびその誘導体ならびにオイル（例えば、精留ヤシ油および落花生油）が包含される。非経口投与では、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。無菌液体担体が、非経口投与用の無菌の液体形態組成物では使用される。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容できる噴射剤であってよい。
本組成物は、液剤、懸濁剤、エマルション、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉剤、持続放出製剤、坐剤、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁剤の形態または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態では、組成物は、カプセルの形態である。適切な生理学的に許容できる賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｐｐ．１４４７〜１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５年、その開示は、参照により本明細書に援用される）に記載されている。
一実施形態では、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を、日常的な手順に従い、ヒトへの経口投与に適した組成物として製剤する。経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、頬用形態、トローチ、水性もしくは油性懸濁剤もしくは液剤、顆粒、粉剤、エマルション、カプセル、シロップまたはエリキシルの形態であってよい。経口投与組成物は、薬学的に心地よい製剤を提供するための１種または複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、冬緑またはサクランボのオイルなどの着香剤；着色剤；および防腐剤を含有することができる。粉剤では、担体は、微細なナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩との混合物である微細な固体であってよい。錠剤では、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形態およびサイズに圧縮する。粉剤および錠剤は、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩約０．０１％から９９％含有し得る。
カプセルは、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩と、薬学的に許容できるデンプン（例えば、トウモロコシ、馬鈴薯またはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（結晶性および微結晶性セルロースなど）、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどの不活性な充填剤および／または希釈剤との混合物を含有してよい。
錠剤製剤は、慣用の圧縮、湿式顆粒化または乾式顆粒化法により製造することができ、薬学的に許容できる希釈剤、結合剤、滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を包含）、懸濁化剤または安定剤を利用することができる（これらに限られないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ろうおよびイオン交換樹脂を包含）。表面修飾剤には、非イオン性および陰イオン性表面修飾剤が包含される。表面修飾剤の代表的な例には、これらに限られないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミンが包含される。
さらに、錠剤またはピルの形態では、組成物を、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させて、長期間にわたる持続作用をもたらすようにコーティングすることができる。浸透活性な駆動化合物またはその化合物の薬学的に許容できる塩を取り囲む選択透過膜もまた、経口投与組成物には適している。これら後者のプラットホームでは、カプセルを取り囲む環境からの液体が、駆動化合物により吸収されると、これは膨潤して、薬剤または薬剤組成物を開口部から放出する。これらの送達プラットホームは、即時放出製剤のスパイク状プロファイルとは対照的に、本質的に零次送達プロファイルをもたらし得る。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質もまた、使用することができる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を包含し得る。一実施形態では、賦形剤は、医薬品グレードである。
他の実施形態では、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を、静脈内投与のために製剤することができる。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌の等張性水性緩衝液を含む。必要な場合には、組成物はまた、可溶化剤を包含し得る。静脈内投与のための組成物は、注射部位での疼痛を軽減するために、リグノカインなどの局所麻酔薬を包含してもよい。通常、成分を別々に、または一緒に混合して単一剤形で、例えば、無水凍結乾燥粉末または無水濃縮液として、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの気密封止容器内で供給する。ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を点滴により投与すべき場合には、これは、例えば、無菌の薬学的グレードの水または食塩水を含有する輸液ボトルを用いて投薬することができる。ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を注射により投与する場合には、注射用の無菌水または食塩水のアンプルを、投与前に成分を混合することができるように提供することができる。
他の実施形態では、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩は、経皮パッチを使用することを介して経皮投与することができる。経皮投与には、体表面ならびに上皮および粘膜組織を包含する身体通路の内層を介しての投与が包含される。このような投与は、本ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩をローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、液剤および坐剤（例えば、直腸または膣）で使用することで実施することができる。
経皮投与は、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩と、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身吸収のための薬剤を、皮膚を介して血流に送達することができる担体とを含有する経皮パッチを使用することを介して達成することができる。担体は、クリームもしくは軟膏、ペースト、ゲルまたは閉塞デバイスなどの任意の数の形態を取ることができる。クリームまたは軟膏は、粘稠性の液体または水中油型もしくは油中水型の半固体エマルションであってよい。活性成分を含有する鉱油または親水性鉱油中に分散された吸収性粉末からなるペーストもまた、適していることがある。ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を担体と共に、または担体を伴わずに含有するレザバーか、または活性成分を含有するマトリックスを被覆する半透膜などの様々な閉塞デバイスを使用して、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を血流に放出することができる。
本発明のナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩は、慣用の坐剤の形態で直腸または膣投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変化させるための追加のろうを伴うか伴わないカカオ脂およびグリセリンを包含する慣用の物質から製造することができる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤もまた使用することができる。
ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を、制御放出もしくは持続放出手段により、または通常の当業者に知られている送達デバイスにより投与することができる。このような剤形を使用して、１種または複数の活性成分の制御または持続放出を提供することができ、その際、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェアまたはその組合せを、所望の放出プロファイルを得るために様々な割合で使用する。本明細書に記載されているものを包含する当業者に知られている適切な制御または持続放出製剤を、本発明の活性成分で使用するために容易に選択することができる。したがって本発明は、これらに限られないが、制御または持続放出に適した錠剤、カプセル、ゲルキャップおよびカプレットなどの経口投与に適した単一単位剤形を包含する。制御または持続放出組成物の利点には、長い薬物活性、少ない投与頻度および治療される動物での高い服薬遵守が包含される。加えて、制御または持続放出組成物は、作用開始時間またはナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩の血中レベルなどの他の特性に好ましい影響を及ぼし得るので、不利な副作用の出現を減らすことができる。
制御または持続放出組成物は、所望の治療または予防作用を迅速にもたらす量のナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を初めに放出し、このレベルの治療または予防作用を長期間にわたって維持する別の量のナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を徐々に継続的に放出することができる。身体で一定レベルのナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を維持するために、代謝されて体から排出されるナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩の量に代わる速度で、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を剤形から放出することができる。活性成分の制御または持続放出を、これらに限られないが、ｐＨ変化、温度変化、酵素の濃度もしくは利用率、水の濃度もしくは利用率または他の生理学的条件を包含する様々な条件により刺激することができる。
ある種の実施形態では、本発明は、本発明のナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩のプロドラッグを対象とする。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．４、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）；Ｋｇｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）；「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｃｈａｐｔｅｒ ５、１１３〜１９１（１９９１年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１〜３８（１９９２年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以下参照（１９８８年）；ならびにＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｉｌｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）で検討されている通り、様々な形態のプロドラッグが当分野では知られている。正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療または予防するために有効なナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩の量は、標準的な臨床技術を使用して決定することができる。加えて、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを任意選択で使用して、適切な投与範囲を同定するのに役立てることができる。使用される正確な用量はまた、投与経路、状態、治療される状態の重症度、さらに、治療される個人に関連する様々な身体的因子に左右され、通常の健康管理医の判断に応じて決定され得る。典型的な用量は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、一実施形態では、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、他の実施形態では、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、他の実施形態では、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。同等の用量を、これらに限られないが、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週毎、約２週間毎、約３週間毎、約１ヶ月毎および約２ヶ月毎を包含する様々な期間にわたって投与することができる。企図されている治療経過に対応する投与回数および頻度を、通常の健康管理医の判断に従って容易に決定することができる。本明細書に記載されている有効用量は、投与される全量を指している。即ち、１種を超えるナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を投与する場合には、有効用量は、投与される全量に対応する。
一実施形態では、医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル、粉剤、液剤、懸濁剤、エマルション、顆粒または坐剤である。このような形態では、組成物を適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分する。単位剤形は、包装された組成物、例えば、小分けされた粉剤、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジ、または液体含有サシェであってよい。単位剤形は例えば、カプセルまたは錠剤自体であってもよいし、または包装形態中の適切な数の任意のこのような組成物であってもよい。このような単位剤形は、約１ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇを含有してよく、単回投与で、または２回以上に分割した投与で投与することができる。
ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩は、所望の治療または予防活性に関して、ヒトで使用する前にｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでアッセイすることができる。動物モデル系を使用して、安全性および有効性を実証することができる。
正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療または予防するための本方法はさらに、他の治療薬を、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を投与されている動物に投与することを含み得る。
他の治療薬の有効量は、当業者にはよく知られている。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定することは、十分に当業者の視野の範囲内である。ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩および他の治療薬は、相加的に、または一実施形態では、相乗的に作用し得る。他の治療薬を動物に投与する本発明の一実施形態では、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩の有効量は、他の治療薬を投与しない場合のその有効量を下回る。この場合、理論には拘束されないが、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩および他の治療薬が相乗的に作用すると考えられる。
本発明の方法および組成物で有用な適切な他の治療薬には、これらに限られないが、癌薬、アルツハイマー薬、骨障害薬、骨粗鬆症薬、関節リウマチ薬、変形性関節症薬およびホルモン代替薬が包含される。
本発明の方法および組成物で有用な適切な癌薬には、これらに限られないが、テモゾロミド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキサート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロフォスファミド、イフォスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン（ｐｒｏｃａｒｂｉｚｉｎｅ）、エトポシド、テニポシド、カムパテシン（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎｓ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ドセタキセルおよびパクリタキセルなどのタキサン、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、ＢＣＮＵ、カルムスチンおよびロムスチンなどのニトロソ尿素、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなどの白金錯体、イマチニブメシル酸塩、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチンヘルビマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチンおよびラベンズスチンＡが包含される。
本発明の方法および組成物で有用な他の治療薬には、これらに限られないが、ヒドロキシジン、酢酸グラチラマー、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、ミトキサントロンおよびナタリズマブが包含される。
本発明の方法および組成物で有用な適切なアルツハイマー薬には、これらに限られないが、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、ナイアシン、リバスチグミンおよびタクリンが包含される。
本発明の方法および組成物で有用な適切な骨障害および／または骨粗鬆症薬には、これらに限られないが、アレンドロネート、バゼドキシフェン、カルシトニン、クロミフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンが包含される。
本発明の方法および組成物で有用な適切な関節リウマチ薬には、これらに限られないが、アバタセプト、アセトアミノフェン アダリムマブ、アスピリン、アウラノフィン、アザチオプリン、セレコキシブ、シクロフォスファミド、シクロスポリン、ジクロフェナク、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、イブプロフェン、インドメタシン、インフリキシマブ、ケトプロフェン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノシクリン、ナブメトン、ナプロキセン、リツキシマブおよびスルファサラジンが包含される。
本発明の方法および組成物で有用な適切な変形性関節症薬には、これらに限られないが、アセトアミノフェン、アスピリン、セレコキシブ、コルチゾン、ヒアルロン酸、イブプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ロフェコキシブおよびバルデコキシブが包含される。
本発明の方法および組成物で有用な適切なホルモン代替療法薬には、これらに限られないが、エストロゲン、エストラジオール、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロンおよびプロゲステロンが包含される。
一実施形態では、ナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を、他の治療薬と同時に投与する。
一実施形態では、有効量のナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩および有効量の他の治療薬を同じ組成物内に含む組成物を投与することができる。
他の実施形態では、有効量のナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を含む組成物と、有効量の他の治療薬を含む別の組成物とを同時に投与することができる。
他の実施形態では、有効量のナフチルピリミジン類似体または薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を、有効量の他の治療薬を投与する前または後に投与する。この実施形態では、他の治療薬がその治療作用を発揮している間に、ナフチルピリミジン類似体もしくは薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩を投与するか、またはナフチルピリミジン類似体もしくは薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩が、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療もしくは予防するためのその予防もしくは治療作用を発揮している間に、他の治療薬を投与する。
他の実施形態では、薬学的に許容できる担体は、経口投与に適しており、組成物は、経口剤形を含む。
ナフチルピリミジン類似体および薬学的に許容できるナフチルピリミジン類似体の塩は、様々な方法を使用して、市販の化合物、知られている化合物または知られている方法により調製される化合物から出発して調製することができる。本発明の多くの化合物に至る一般的な合成経路が、次のスキームに包含されている。スキームに示されていない保護および脱保護ステップが、これらの合成では必要とされることがあること、およびステップの順序が、標的分子の官能基を適応させるために変わることがあることは、当業者であれば理解するであろう。
ナフチルピリミジン類似体を製造するために有用な方法を、下記の実施例に記載し、スキームに一般化する。
ナフチルピリミジン、ナフチルピラジンおよびナフチルピリダジン類似体を製造する方法
Figure 2010536869
 ［式中、Ｒ６、Ｒ７、ｏおよびｐは、上記で定義される通りである］。
４−（２−ナフチル）−２−クロロピリミジン４は、式１の２−アセチルナフタレン化合物をＤＭＦ−ジメチルアセチルで処理して、式２のビニル性アミドを得ることにより調製することができる。式２の化合物を尿素で処理すると、式３のピリミジノン生成物を形成することができる。オキシ塩化リン中で数時間還流することにより、式３の化合物を塩化物４に変換することができる。
Figure 2010536869
 ［式中、Ｒ６、Ｒ７、ｏおよびｐは上記で定義された通りであり、Ｘは、第１級アルキルまたはアリールアミン、第２級アミン、環式アミン（例えば、ピペリジン類似体）、Ｏ（アルキル）、Ｏ（アリール）、Ｓ（アルキル）またはＳ（アリール）である］。
加熱により、式４の塩化ピリミジニルを２位で、第１級および第２級アミン、酸素求核試薬ならびに硫黄求核試薬を包含する様々な求核試薬で置換すると、式５の化合物を得ることができる。
Figure 2010536869
 ［式中、Ｒ６、Ｒ７、ｏおよびｐは、式Ｉで上記で定義された通りである］。
５の追加の操作には、酸性条件下で５ａのｔ−ブチルオキシカルボニルなどの典型的な基を脱保護して、アミン化合物６を得ることが包含される。
Figure 2010536869
 ［式中、Ａｒは
Figure 2010536869
 であり、
Ｑは、Ｎ（ＣＨ２）ｒＲ８またはＣＲ８Ｒ９であり、
Ｒは、
Figure 2010536869
 であり、
ここで、Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｓは、式Ａで上記で定義された通りである］。
下記の一般的な方法で、本発明のナフチルピリミジン類似体の合成を概説する。
下記の実施例および中間体で使用されるＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳ法
方法Ａ：カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５μ、５０×２．１ｍｍ。移動相：９０／１０〜５／９５の水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）、２分、１．５分保持、０．８ｍＬ／分、２１０〜４００ｎｍ。
方法Ｂ：ＬＣ／ＭＳ：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ ＰｒｏＣ１８ ５０×内径４．６ｍｍカラム、Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ。流速１．０ｍＬ／分。勾配：１０分にわたって１０／９０のアセトニトリル／水（両方の溶媒中に０．１％のＴＦＡ）から１００％アセトニトリルへ。１００％アセトニトリルを３分間保持、次いで、２分にわたって、１０／９０へ戻る。ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡ質量分析器をＥＳＩポジティブモードで使用してＭＳ検出。
方法Ｃ：カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。移動相：８５／１５〜５／９５のリン酸緩衝液（ｐＨ＝２．１）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ（１：１）を１０分間、４分保持、１．２ｍＬ／分、２１０〜３７０ｎｍ。
方法Ｄ：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰｒｏＣ１８ ５０×内径２０ｍｍカラム、Ｓ−５□ｍ、１２ｎｍ。流速２０ｍＬ／分。勾配：１０分にわたって１０／９０のアセトニトリル／水（両方の溶媒中に０．１％ＴＦＡ）から１００％アセトニトリルへ、次いで、１００％アセトニトリルで３分間保持および２分にわたって１０／９０のアセトニトリル／水へ傾斜して戻る。
方法Ｅ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、５μ、２×５０ｍｍ。移動相：９５／５〜５／９５の水（１０ｍＭの酢酸アンモニウム）／アセトニトリル（１０ｍＭの酢酸アンモニウム）を２．５分、１．５分保持、０．８ｍＬ／分、２１０〜４００ｎｍ。
方法Ｆ：カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。移動相：８５／１５〜５／９５のギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ（１：１）を１０分間、４分保持、１．２ｍＬ／分、２１０−３７０ｎｍ。
方法Ｇ：カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。移動相：８５／１５〜５／９５重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝９．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ（１：１）を１０分間、４分保持、１．２ｍＬ／分、２１０〜３７０ｎｍ。
方法Ｈ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、５μ、４．６×１５０ｍｍ。移動相：９５／５〜５／９５の水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）、６分、１．２分保持、１．５ｍＬ／分、２１０〜４００ｎｍ。
方法Ｉ：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μ、１９×５０ｍｍ。流速２０ｍＬ／分。勾配：１０分にわたって１０／９０のアセトニトリル／水から１００％アセトニトリルへ、次いで、１００％アセトニトリルで３分間保持および２分にわたって１０／９０のアセトニトリル／水へと傾斜して戻る。
方法Ｊ：Ｗａｔｅｒｓ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５０×内径２０ｍｍカラム、Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ。流速２０ｍＬ／分。勾配：１０分にわたって１０／９０のアセトニトリル／水（水中０．０５％のアンモニア）から１００％アセトニトリルへ、次いで、１００％アセトニトリルで３分間保持および２分にわたって１０／９０のアセトニトリル／水へ傾斜して戻る。
（実施例１）
２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジンの調製
Figure 2010536869
 ナトリウム４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−オラート：
２−アセチルナフタレン（１５．０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ジメチルアセタール（１５．２ｍＬ、１１４．５ｍｍｏｌ）を合わせ、８５℃浴中で一晩加熱する。反応物を回転蒸発器で濃縮し、濃厚なオイルにすると、これは、高真空下に放置すると黄褐色の固体になった。残渣にＥｔＯＨ（無水、４０ｍＬ）、尿素（６．３５ｇ、１０５．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド溶液（ＥｔＯＨ中２１重量％溶液、３３ｍＬ、８８．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を穏やかに一晩還流加熱する。生じた混合物を室温に冷却し、次いで、濾過して、暗色の固体を集め、これをＥｔＯＨですすぐ。固体を室温で１時間乾燥させ、次いで、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２（１：１、全部で約４００ｍＬ）に懸濁させる。生じた粘着性の物質を濾過により集め、乾燥させる。オレンジ−ピンク色の粉末（１１．７５ｇ、５４％）が得られ、そのまま持ち越す。LC/MS (方法A) rt = 1.10分, 質量計算値 = 222, [M-H]- = 221.
Figure 2010536869
 ２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン：
氷浴中で冷却された塩化チオニル（５６ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）に、ナトリウム塩（１１．７５ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を数回で加えた。混合物に、ＤＭＦ（８ｍＬ）および追加の塩化チオニル（３ｍＬ）を加える。反応物を７０℃浴中で一晩徐々に加熱する。溶液を室温に冷却し、真空濃縮する。ベンゼン（約１５ｍＬ）を加え、溶液を濃縮する。これを繰り返すと、オレンジ色の固体が得られる。固体を氷浴中で冷却し、Ｈ２ＯおよびＫ２ＣＯ３を加えて、全ての酸を中和する。物質をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、茶色の固体（１３．４ｇ）が得られる。固体をシリカゲルに吸収させ（約２００ｍＬ）、シリカをフリットガラス漏斗に入れ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８００ｍＬ）で、次いで、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４００ｍＬ）で洗浄する。５０％濾液を濃縮すると、黄褐色の粉末４．２ｇが得られ、これは、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによると純粋である。２５％濾液を濃縮し、生じた固体をアセトンから再結晶化させると、ベージュ色の粉末の第１収量１．６５ｇおよび第２収量の４ｇが得られ、これは、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによると純粋である。LC/MS (方法A) rt = 1.85分, 純度 = 96%, 質量計算値 =
240, [M+H]+ = 241.
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（２ｍＬ）中の溶液をバイアル中、振盪機ブロック内で８０℃で１４時間加熱する。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を使用して、バイアルの内容物を別の漏斗に移す。層を分離する。有機層を水（８×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製すると、表題化合物がアイボリー色の粉末（０．４０ｇ、９９％）として得られる。HPLC (方法C) 純度 100%,
rt =11.2分; LC/MS (方法A), rt =
1.78分, 質量計算値 = 390, [M+H]+
= 391.
（実施例２）
（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミンの調製
Figure 2010536869
 （３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加える。溶液を室温で１４時間撹拌し、次いで、濃縮して暗色のオイルにする。残渣に、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）を、続いて、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加える。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、オレンジ色のオイル（０．２２ｇ、８５％）が得られる。試料を分析のために、ＲＰ ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製する。HPLC (方法C) 純度 99.7%,
rt =7.5分; HRMS: C18H18N4
+ H+の計算値, 291.16042; 実測値([M+H]+), 291.1617.
実施例１および２と同様の方法で、２−クロロ−４−（２−ナフチル）ピリミジンおよび適切なアミンまたはｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護されたジアミンから出発して調製された追加の実施例を下記の表に列挙する：
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
（実施例１０９）
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミドの調製
Figure 2010536869
 Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン（０．１９７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（１０ｍＬ）中のストック溶液から、バイアルに０．５ｍＬアリコットを移す。バイアルに、塩化アセチル（２．９μＬ、４０．８ μｍｏｌ）を加え、反応物を振盪機ブロック上に室温で１４時間置く。バイアルに水（０．２ｍＬ）を加え、溶液をＲＰ ＨＰＬＣ（方法Ｄ）を使用して精製し、ｓｐｅｅｄ ｖａｃで濃縮すると、表題化合物がアイボリー色の粉末（７．１ｍｇ、６１％）として得られる。LC/MS (HF勾配法), rt = 3.99分, 純度 = 95%, 質量計算値 =
332, [M+H]+ = 333.
（実施例１１０）
４−｛メチル［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボアルデヒドの調製
Figure 2010536869
 ４−｛メチル［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
ジＴＦＡ塩としてのＮ−メチル−４−（２−ナフチル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリミジン−２−アミン１５．３ｍｇ、２８μＭｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１９．４μＬ、１１２μＭｏｌ）にギ酸エチル（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を加える。反応物を５２℃で一晩振盪する。冷却後に、粗製物を濃縮し、メタノール（０．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｄ、ＴＦＡ調節剤は用いない）により精製すると、（７．６ｍｇ、７８％）が得られる；HPLC (方法E): 純度 =
82%, Rt = 2.5分 MS: (M+H)+ = 347.
（実施例１１１）
Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）グアニジンの調製
Figure 2010536869
 Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）グアニジン
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミン（１２．１ｍｇ、３８μＭｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３．７μＬ、７９μＭｏｌ）に、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−ピラゾール−１−イル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．２ｍｇ、４５μＭｏｌ）を加える。反応物を室温で一晩撹拌する。粗製反応物をメタノール（０．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｄ、ＴＦＡ調節剤は用いない）により精製すると、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］メチルイリデン｝ビスカルバメート（１８．３ｍｇ、８５．８％）が得られる；HPLC (方法E): 純度 =
97%, Rt = 3.2分 MS: (M+H)+ = 561.4.（９．０ｍｇ、１６．１μＭｏｌ）に、ジクロロメタン中５０％のトリフルオロ酢酸溶液（１ｍＬ）を一晩撹拌を維持しながら加える。粗製反応物を濃縮し、メタノール（０．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｄ、ＴＦＡ調節剤は用いない）により精製すると、ジＴＦＡ塩としてのＮ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）グアニジン（８．４ｍｇ、８９％）が得られる；HPLC (方法E): 純度 =
91%, Rt = 2.2分 MS: (M+H)+ = 361.3.
（実施例１１２）
Figure 2010536869
 Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン
ジＴＦＡ塩としてのＮ−メチル−４−（２−ナフチル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリミジン−２−アミン（１５．３ｍｇ、２８μＭｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１９．４μＬ、１１２μＭｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（４．３μＬ、３６．４μＭｏｌ）を加える。反応物を８０℃で一晩振盪する。冷却後に、粗製物をメタノール（０．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｄ、ＴＦＡ調節剤は用いない）により精製すると、（６．４ｍｇ、５６％）が得られる；HPLC (方法E): 純度 =
98%, Rt = 2.5分 MS: (M+H)+ = 409.
実施例１０９〜１１２のための方法を使用して、適切な求核試薬および求電子試薬を反応させて、下記の表の下記の追加の実施例を形成する：
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
（実施例３６５）
１−｛１−［２−（２−ナフチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 ２，４−ジクロロピリミジン（６．３ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．１ｇ、４７ｍｍｏｌ、８．４ｍｌ）のＤＭＳＯ（３５ｍｌ）溶液をｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメチルカルバメート（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍの炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、水（３×２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２５〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると、４−置換生成物（１．５ｇ、１１％）および所望の２−置換生成物（１１．８ｇ、８６％）が残った。LC/MS (方法A) rt = 1.63分, 質量計算値 = 327, [M+H]+ = 328.
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（１０．９ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、ナフタレン−２−ボロン酸（８．０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および十分に摩砕されたＫ２ＣＯ３（１２．１ｇ、５７ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン中の混合物を撹拌し、窒素でパージした。ヘキサン中１０％のトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（１．７ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物をシリカゲルプラグで濾過し、酢酸エチルで溶離した。濾液を真空下に蒸発させて約１００ｍＬにし、残渣を−１０℃で１４時間放置した。形成した結晶質生成物を濾過し、洗浄し（酢酸エチル、５０ｍＬ）、空気乾燥させると、１０．５ｇ（７５％）が残った。濾液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２５〜７５％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると、追加の生成物２．５ｇ（１８％）が残った。全収率＝１３．０ｇ（９３％）。LC/MS (方法A) rt = 1.46分, 質量計算値 = 418, [M+H]+ = 419.
Figure 2010536869
 １−｛１−［２−（２−ナフチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（１３ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６５ｍＬ）およびジクロロメタン（６５ｍＬ）中の溶液を１時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）に分配した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下に蒸発させると、生成物がゴム（９．９ｇ、１００％）として残った。生成物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ（２．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）で処理し、酢酸エチルおよびメタノールの混合物から結晶化させた。一塩酸塩９．４ｇ（８６％）が残った。HPLC (方法F) rt = 9.34分, 純度 > 99.9%. ESMS [M+H]+ =
319.
（実施例３６６）
１−｛１−［６−（２−ナフチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 ４，６−ジクロロピリミジン（３．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ナフタレン−２−ボロン酸（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（８．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を窒素でパージし、９５℃に１．５時間加熱した。ジオキサンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶かした。水性層を分離し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下に蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると、白色の固体１．７ｇ（７１％）が残ったが、これは、高真空下ではただちに昇華する。LC/MS (方法A) rt = 2.06分, 質量計算値 = 240, [M+H]+ = 241.
Figure 2010536869
 １−｛１−［６−（２−ナフチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン：
４−クロロ−６−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（１．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イルメタンアミン（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液を撹拌し、９０℃に３時間加熱した。水（３ｍＬ）を反応混合物に加え、生成物を逆相ＨＰＬＣにより、後処理を伴わずに反応混合物をそのまま注入することにより精製した。生成物フラクションを合わせ、凍結乾燥させると、生成物がビストリフルオロ酢酸塩（１．３５ｇ、３７％）として残った。HPLC (方法C) rt = 5.71分, 純度 > 99.9%. ESMS [M+H]+ =
319.
（実施例３６７）
（１−（５−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 ２−クロロ−５−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン
磁気撹拌棒を備えた炉乾燥させた反応フラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．２００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、２−ナフタレンボロン酸（０．１７７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（０．１９７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを窒素でパージし、無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）を隔膜を介して加えた。ヘキサン中１０％ｗｔ／ｗｔのトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン溶液（０．１５３ｍＬ）をシリンジにより、撹拌しながら加えた。反応物を窒素下、室温で６時間撹拌した。混合物をシリカゲル上で濃縮し、混合物を１０％アセトン／ヘキサンで溶離してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー処理すると、生成物（０．１５４ｇ、６２％）が浅黄色（ｐａｌｅ ｙｅｌｌｏｗ）の固体として得られた。HPLC (方法C): Rt = 10.0分 MS: [M+H]+ = 240.8
Figure 2010536869
 （１−（５−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
２−クロロ−５−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（０．０１２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を４−アミノメチルピペリジン（０．０２３７ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）で処理し、オービタルバイアル振盪機中、８０℃で４時間加熱した。混合物を水（０．２ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｉ）により精製すると、生成物（７．２ｍｇ、４４％）が固体として得られた。HPLC (方法H): Rt = 3.43分 MS: [M+H]+ = 319.1.
（実施例３６８）
（１−（６−（ナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 ２−クロロ−６−（ナフタレン−２−イル）ピラジン；
２，６−ジクロロピラジン（２１５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２−ナフタレンボロン酸（２８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８１ｍｇ、７０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）で処理し、撹拌し、１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると、生成物（１４８ｍｇ、４４％）が残った。HPLC (方法F) rt = 10.9分, 純度 = 99.1%. HR ESMS [M+H]+ =
241.0535.
Figure 2010536869
 （１−（６−（ナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
２−クロロ−６−（ナフタレン−２−イル）ピラジン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液を４−（アミノメチル）ピペリジン（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）で処理し、１００℃に４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１．５ｍＬ）で処理し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製した。生成物フラクションを合わせ、１Ｍの炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、８２ｍｇ（６２％）が残った。HPLC (方法G) rt = 9.7分,
純度 = 94.3%. HR ESMS [M+H]+ = 319.1909.
（実施例３６９）
１−｛１−［５−（２−ナフチル）ピリダジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 （２Ｚ）−３−シアノ−３−（２−ナフチル）アクリル酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、５８、７９１６）
ＭｅＯＨ（無水、３００ｍＬ）中のシアノメチルナフタレン（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）に、グリオキシル酸水溶液（５０％ｗ／ｖ、２７ｍＬ、０．１８ｍｏｌ、１．５当量）を加えた。固体Ｋ２ＣＯ３（４１．９ｇ、０．３０ｍｏｌ、２．５４当量）を少量ずつ加えた。反応物を撹拌し、６０℃浴中で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して固体を集めた。固体を水（３００ｍＬ）中、室温で４時間撹拌した。混合物を濾過して、固体を集め、これを、ＤＣＭ（２５ｍＬ）ですすいだ。固体を乾燥させると、表題化合物（８．４２ｇ、収率２７％）が白色の粉末として得られた。HPLC (方法F) 純度 98%,
rt = 7.7分; MS (ESI+), 質量計算値 =
222.23, [M+H]+ = 223.8.
Figure 2010536869
 ３−（ナフタレン−２−イル）フラン−２，５−ジオン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、５８、７９１６）
（２Ｚ）−３−シアノ−３−（２−ナフチル）アクリル酸（３１ｇ、０．１２ｍｏｌ）のギ酸（９６％、２００ｍＬ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を滴加した。混合物を１００℃浴中で１４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷水に注いだ。生じた固体を濾過により集め、乾燥させると、表題化合物（２３．５ｇ、収率８８％）が光沢のある金色の固体として得られた。LC/MS (方法A) rt = 1.3分; MS (ESI+), 質量計算値 = 224.21, [M+H]+
= 225.
Figure 2010536869
 ４−（ナフタレン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオン（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４年、７６、２２０１）
二塩酸ヒドラジン（３．７５ｇ、０．０３５７ｍｏｌ、１当量）の水（７０ｍＬ）溶液に、３−（ナフタレン−２−イル）フラン−２，５−ジオン（８．０ｇ、０．０３５７ｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃浴中で１４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。反応物を７０℃浴中で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、半分の体積まで濃縮した。金茶色の固体を濾過により集め、乾燥させると、表題化合物（８．５ｇ、収率１００％）が得られた。LC/MS (方法A) rt = 1.1分; MS (ESI+), 質量計算値 = 238.24, [M+H]+
= 239.
Figure 2010536869
 ３，６−ジクロロ−４−（２−ナフチル）ピリダジン
乾燥管を備えたフラスコ中の４−（ナフタレン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオン（８．４ｇ）に、オキシ塩化リン（６０ｍＬ）を加えた。反応物を８０℃浴中で１４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮すると、暗色のオイルが得られた。オイルをＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かし、水（７５ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、中性ｐＨになるまで、固体のＮａＨＣＯ３を少量ずつ加えた。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質をオキシ塩化リン（６０ｍＬ）に溶かした。反応物を９５℃浴中で１４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮すると、暗色のオイルが得られた。オイルをＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かし、水（７５ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、中性のｐＨになるまで、固体のＮａＨＣＯ３を少量ずつ加えた。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、表題化合物（９．５ｇ、収率９７％）が茶色の半固体として得られた。１グラムポーションを、自動シリカゲルクロマトグラフィーを使用して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０から１００％）勾配を用いて精製すると、分析によると純粋な試料が得られた。HPLC (方法F) 純度 99%,
rt = 10.2分; MS (ESI+), 質量計算値 =
275.13, [M+H]+ = 274.8.
Figure 2010536869
 Ｎ−（（１−（６−クロロ−５−（ナフタレン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
３，６−ジクロロ−４−（２−ナフチル）ピリダジン（０．１１４ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アセトアミド（０．１０４ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応物を６０℃振盪機ブロック中で３８時間加熱した。反応物を冷却し、水（０．１ｍＬ）を加え、反応物をＲＰ ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により、続いて、自動シリカゲルクロマトグラフィーにより２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配を用いて精製すると、表題化合物（０．１０９ｇ、収率５８％）が白色の粉末として得られた。LC/MS (方法H) rt = 5.92分; MS (ESI+), 質量計算値 = 448.87, [M+H]+
= 449.
Figure 2010536869
 ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（５−（ナフタレン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド
Ｎ−（（１−（６−クロロ−５−（ナフタレン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．１０９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびメトキシエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを、続いて、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）を加えた。反応物を排気し、水素のバルーンを導入した。反応物を７時間撹拌し、排気し、新たな水素バルーンを取り付けた。反応物を１４時間撹拌した。パラジウムを濾過により集めた。濾液を濃縮し、残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの勾配を用いて精製した。表題化合物（５９ｍｇ、収率５９％）が白色の粉末として単離された。LC/MS (方法A) rt = 1.45分; MS (ESI+), 質量計算値 = 414.45, [M+H]+
= 415.
Figure 2010536869
 １−｛１−［５−（２−ナフチル）ピリダジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン
表題化合物を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（５−（ナフタレン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミドからＨＰＬＣ（方法Ｆ）を使用して調製した。HPLC (方法F) 純度 99%,
rt = 7.7分; HRMS (ESI+), 質量計算値 =
318.424, [M+H]+ = 319.1915.
（実施例３７０）
１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル｝メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 キノリン−４−カルボアルデヒドオキシム（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｂａｒｒｏｗら、ＷＯ０１０７０２２９の方法により調製）のエタノール（８ｍＬ）、水（１ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中の溶液を４５ｐｓｉの当初圧力で、１０％Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ）上で１４０時間水素化した。触媒を珪藻土で濾過し、洗浄し（ＭｅＯＨ、１０ｍＬ）、真空下に蒸発させた。残渣を１Ｍの炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（８×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、生成物ゴムが所望の生成物および出発物質の混合物として残った（方法Ａ ＬＣ／ＭＳは７：１の生成物および出発物質比を示した）。
Figure 2010536869
 上記の通り調製された（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタンアミンおよびキノリン−４−イルメタンアミン（０．４５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡの混合物のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下、氷浴中で、クロロギ酸ベンジル（０．４８ｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．４０ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍの炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製の生成物をシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２５〜５０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、０．５５ｇ（６６％）が残った。LC/MS (方法A) rt = 1.27分, 質量計算値 = 296, [M+H]+ = 297.
Figure 2010536869
 ベンジル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メチルカルバメート（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸一水和物（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を撹拌し、１００℃に１８時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および１Ｍの炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製した。LC/MS (方法A) rt = 2.23分, 質量計算値 = 500, [M+H]+ = 501.
Figure 2010536869
 １−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル｝メタンアミン：
ベンジル（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メチルカルバメート（２５ｍｇ、５０μｍｏｌ）の濃ＨＢｒ水溶液（０．５ｍＬ）中の溶液を５５℃で１時間撹拌した。混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製すると、ビストリフルオロアセテート生成物がゴム（１２ｍｇ、６６％）として残った。HPLC (方法C) rt = 9.49分, 純度 > 99.9%. ESMS [M+H]+ =
367.
（実施例３７１および３７２）
（Ｓ）−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼパン−４−イル）メタンアミンおよび
（Ｒ）−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼパン−４−イル）メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 Ｈａｙａｓｈｉ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８年、１２０、５５７９〜５５８０の手順に従って調製；
シクロヘキセノン（１．５６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ）、（Ｅ）−スチリルボロン酸（１２ｇ、８１ｍｍｏｌ）、アセトアセチルジビニルロジウム（０．１３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（０．３１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液を窒素でパージし、１００℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下に蒸発させた。ヘキサン中１０〜３５％の酢酸エチルの勾配で溶離して、シリカゲルクロマトグラフィー処理した。シリカゲルクロマトグラフィーを、ヘキサン中５０〜１００％のジクロロメタンの勾配で溶離して繰り返すと、生成物が白色の固体（２．１ｇ、６４％）として残った。HPLC (方法C) rt = 9.50分, 純度 = 98.5%. ESMS [M+H]+ = 201. 鏡像体過剰率 = 91% (キラルLC).
Figure 2010536869
 （Ｓ，Ｅ）−３−スチリルシクロヘキサノン（０．４２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４ｍＬ）、アセトニトリル（４ｍＬ）および水（６．５ｍＬ）中の混合物を迅速に撹拌し、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１０ｍｇ、４６μｍｏｌ）で処理した。１８時間後に、反応混合物を水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、分離し、水性層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、固体（０．３６ｇ）が残った。
固体残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８２年、４１９〜４２１に従って調製されたジアゾトルエン溶液（ＤＣＭ中０．１Ｍ、８５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物をさらに１５分撹拌し、次いで、ポリスチレン結合しているカルボン酸（０．７０ｍｍｏｌ／ｇ、１．０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。樹脂を濾過し、洗浄し（ＤＣＭ、２×２５ｍＬ）、濾液を蒸発させた。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製すると、純粋な生成物（１７４ｍｇ、２ステップで３６％）が残った。LC/MS (方法A) rt = 1.61分, 質量計算値 = 232, [M+H]+ = 233.
Figure 2010536869
 （Ｓ）−ベンジル３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（０．６３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．５３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下に迅速に撹拌し、メタンスルホン酸（２．６ｇ、２７ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ）で３０分にわたって滴下処理した。反応混合物を１時間還流加熱した。室温に冷却した後に、混合物を追加のクロロホルム（５０ｍＬ）および１Ｍの炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、分離し、水性層をクロロホルム（３×２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製の生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルで溶離して精製すると、位置異性体ラクタムの２：１混合物が残った（ＮＭＲ）。
ラクタム混合物（０．１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に氷浴中で冷却し、ＴＨＦ中１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で５分にわたって滴下処理した。混合物を３時間還流させ、氷浴中で冷却し、水（１ｍＬ）で慎重に処理し、次いで、５０℃で１時間迅速に撹拌した。アルミニウム塩を濾過し、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。
残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．２７ｍＬ）および２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌し、８０℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製の生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３５〜８０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、少量の生成物がゴム（４８ｍｇ、３ステップで５．３％）として残った。LC/MS (方法A) rt = 1.90分, 質量計算値 = 333, [M+H]+ = 334.生成物である（Ｓ）−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼパン−３−イル）メタノールが２Ｄ ＮＭＲにより指定された。主な生成物がゴム（１２０ｍｇ、３ステップで１３．３％）として単離された。HPLC (方法C) rt = 11.90分, 純度 = 98.9%.生成物である（Ｓ）−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼパン−４−イル）メタノールが２Ｄ ＮＭＲにより指定された。
Figure 2010536869
 （Ｓ）−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼパン−４−イル）メタンアミン
（Ｓ）−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼパン−４−イル）メタノール（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、イミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびポリスチレン樹脂上のトリフェニルホスフィン（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１．２４ｍｍｏｌ／ｇ、０．４４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の混合物を窒素下に氷浴中で、１，２−アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、氷浴を外した。撹拌をさらに１８時間継続した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製すると、生成物がビスＴＦＡ塩（３７ｍｇ、３７％）として残った。HPLC (方法C) rt = 9.0分,
純度 = 98.0%. HR ESMS [M+H]+ = 333.2068.
Figure 2010536869
 （Ｒ）−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼパン−４−イル）メタンアミンを、上記実施例における（Ｓ）−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼパン−４−イル）メタンアミンと同様の方法で調製した。HPLC (方法C) rt = 9.8分,
純度 > 99.9%. HR ESMS [M+H]+ = 333.2064.
（実施例３７３）
１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼパン−４−アミンの調製
Figure 2010536869
 １−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼパン−４−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチルアゼパン−４−イルカルバメート（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ）および２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）溶液を８０℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍの炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、生成物（０．１５ｇ、７６％）が残り、これを１：１のＴＦＡ−ＤＣＭ（１．６ｍＬ）に溶かし、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍの炭酸ナトリウムで洗浄した。水性層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、生成物９５ｍｇ（２ステップで６８％）が残った。HPLC (方法C) rt = 8.4分,
純度 = 97.4%. HR ESMS [M+H]+ = 319.1928.
（実施例３７４）
Ｎ−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼパン−４−イル）アセトアミドの調製
Figure 2010536869
 Ｎ−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼパン−４−イル）アセトアミド；
１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼパン−４−アミン（３．２ｍｇ、１２μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．５ｍｇ、３５μｍｏｌ、６．３μＬ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）溶液をＤＣＭ中の無水酢酸溶液（０．２Ｍ、１１７ｕＬ、２３μｍｏｌ）で処理した。混合物を１８時間振盪し、次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）で希釈し、ＲＰＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製した。生成物フラクションを蒸発させると、ＴＦＡ塩（６３％）３．０ｍｇが残った。LC/MS (方法A) rt = 1.50分, 質量計算値 = 360, [M+H]+ = 361.
同じ方法を使用し、上記実施例での手順および同じアミノアゼピン出発物質を使用して、下記の表の化合物を調製した。試薬およびＭＳ結果が示されている。
Figure 2010536869
（実施例３８３および３８３ａ）
（（１Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，５−ジイル）ジメタンアミンおよび
（（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，５−ジイル）ジメタンアミンの調製
Figure 2010536869
 （１Ｒ，４Ｓ）−２−トシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，５−ジイル）ジメタノール
Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．１９７１年、８、９９３〜９９８）の方法により調製された（１Ｒ，４Ｓ）−ジエチル２−トシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，５−ジカルボキシレート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に氷浴中で冷却し、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を室温に２時間にわたって加温し、これを次いで、氷浴中で再冷却し、水（３ｍＬ）で慎重に処理した。混合物を１４時間撹拌し、室温に加温した。アルミニウム塩を珪藻土で濾過し、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて白色の固体（０．４５ｇ、５８％）にした。HPLC (方法C) rt = 6.5分,
純度 = 97.9%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 312.1264; 実測値= 312.1266.
Figure 2010536869
 （（１Ｒ，４Ｓ）−２−トシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）；
（（１Ｒ，４Ｓ）−２−トシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，５−ジイル）ジメタノール（０．２１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に、氷浴中で冷却し、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間にわたって室温に加温し、さらに９６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで５０ｍＬまで希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、１Ｍの炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中２５〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶離してシリカゲルクロマトグラフィー処理すると、純粋な生成物が白色の固体（３６０ｍｇ、８６％）として残った。LC/MS (方法A) rt = 3.68分, 質量計算値 = 619, [M+H]+ = 620.
Figure 2010536869
 （１Ｒ，４Ｓ）−５，５−ビス（アジドメチル）−２−トシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（（１Ｒ，４Ｓ）−２−トシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（０．３５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．３７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液を６０℃で９６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下に蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルで、ヘキサン中２０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると、無色のゴム（１８３ｍｇ、８９％）が残った。LC/MS (方法A) rt = 3.29分, 質量計算値 = 361, [M+H]+ = 362.
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｓ）−２−トシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，５−ジイル）ビス（メチレン）ジカルバメート：
（１Ｒ，４Ｓ）−５，５−ビス（アジドメチル）−２−トシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）上で１気圧の水素圧で３時間水素化した。二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２５〜５０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、生成物２１９ｍｇ（９２％）が残った。LC/MS (方法A) rt = 3.63分, 質量計算値 = 509, [M+H]+ = 510.
Figure 2010536869
 （（１Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，５−ジイル）ジメタンアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｓ）−２−トシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，５−ジイル）ビス（メチレン）ジカルバメート（２１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液をＭｇ削状で処理し、１８時間迅速に撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。水性層を固体の炭酸ナトリウム（ｐＨ＝１０）で中和し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させると、黄褐色のゴム（３２ｍｇ、２２％）が残った。アミンの試料（１６ｍｇ、４５μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（１３ｍｇ、１００μｍｏｌ、１８μＬ）および２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（５４μｍｏｌ）で処理し、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（０．１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（方法方法Ｊ）により精製した。生成物１５ｍｇが黄褐色のゴム（６０％）として残った。この試料を１：１のジクロロメタン−ＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶かし、１時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させると、生成物がトリスＴＦＡ塩（１９ｍｇ、１００％）として残った。HPLC (方法C) rt = 6.8分,
純度 = 98.5%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 360.2183, 実測値 = 360.2172.
Figure 2010536869
 （（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，５−ジイル）ジメタンアミンを、上記実施例で使用された方法と同様の方法を使用して、（１Ｓ，４Ｒ）−ジエチル２−トシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，５−ジカルボキシレートから出発して調製した。LC/MS (方法A) rt = 1.38分, 質量計算値 = 359, [M+H]+ = 360.
（実施例３８４および３８５）
（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メタンアミンおよび
（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 （１Ｒ，４Ｒ）−５−（アジドメチル）−２−トシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
Ｊｏｒｄｉｓ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、２８、２０４５〜２０４７）の方法により調製された（（１Ｓ，４Ｒ）−２−トシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．７９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液をアジ化ナトリウム（０．５９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させると、生成物がジアステレオ異性体の３：１混合物として残った（ＮＭＲ）。LC/MS (方法A) rt = 2.95分, 質量計算値 = 306, [M+H]+ = 307.
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−２−トシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メチルカルバメート；
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（アジドメチル）−２−トシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ上、１気圧の水素圧で３時間水素化した。二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。触媒を珪藻土で濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製した。黄褐色のゴム０．６０ｇ（８８％）が残った。LC/MS (方法A) rt = 3.00分, 質量計算値 = 380, [M+H]+ = 381.
Figure 2010536869
 （（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メタンアミンおよび（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メタンアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−２−トシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メチルカルバメート（０．５９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液をＭｇ削状（０．３７ｇ、１６ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、固体の炭酸ナトリウム（ｐＨ＝１０）で中和し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させると、黄褐色のゴム（０．１２ｇ、３３％）が残った。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のこのアミンの試料（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２９μＬ）を２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌し、７０℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後に、水（０．１５ｍＬ）を反応混合物に加え、生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製すると、ジアステレオ異性体生成物の混合物が一ＴＦＡ塩（３６ｍｇ、７９％）として残った。ジアステレオ異性体をＳＦＣによりＰＥＲＰＳＦＣ１装置でＫｒｏｍａｓｉｌ ＣＮ カラム（２０×２５０ｍｍ、９２：８のＣＯ２／ＭｅＯＨ 及び０．２％ジメチルエチルアミン、５０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３５℃）を用いて分離した。生成物の重量はそれぞれ、７．０ｍｇおよび２１ｍｇであった。立体化学指定を２Ｄ ＮＭＲ技術により行った。少量のジアステレオ異性体はｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メチルカルバメートであり、主な異性体はｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メチルカルバメートである。両方の化合物を１：１のＤＣＭ−ＴＦＡ（１ｍＬ）に溶かし、次いで、１時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｊ）により精製すると、少量の異性体（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メタンアミン５ｍｇ（９８％）が残った。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）保持時間＝１．７３分、算出質量＝３３０、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１。主な異性体（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メタンアミンの重量は、１５ｍｇ（９３％）であった。LC/MS (方法A) rt = 1.35分, 質量計算値 = 330, [M+H]+ =
331.
（実施例３８６および３８７）
（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メタンアミンおよび
（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 （（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メタンアミンおよび（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メタンアミンを、上記の実施例と同一の方法で調製した。ＳＳＳ異性体は６ｍｇ規模で調製された。HPLC (方法C) rt = 8.5分,
純度 > 99.9%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 331.1917, 実測値 = 331.1920.ＳＳＲ異性体の重量は０．７ｍｇであった。HPLC (方法C) rt = 8.4分,
純度 > 99.9%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 331.1917, 実測値 = 331.1926.
（実施例３８８および３８９）
（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタンアミンおよび
（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 ベンジル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメチルカルバメート；
８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．６ｇ、５４ｍｍｏｌ、１２．７ｍＬ）および塩化リチウム（２．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の混合物をＤＢＵ（８．２ｇ、５４ｍｍｏｌ、８．０ｍＬ）で処理し、６日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および１Ｍの炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に溶かした。層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、１３ｇが残った。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製すると、無色のオイル５．２ｇ（６１％）が残った。この生成物の試料（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を５％Ｐｄ／Ｃ（０．７０ｇ）上、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、１気圧の水素圧で４８時間水素化した。触媒を濾過し、ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、蒸発させると、無色のゴム（３．７ｇ、９１％）が残った。１Ｈ−ＮＭＲにより、異性体の２：１混合物が示された。生成物（３．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を１：１のＴＦＡ−ＤＣＭ（８０ｍＬ）中で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、生成物がＴＦＡ塩（４．６ｇ、１００％）として残った。
上記で調製された酸の試料５．６ｇ（１９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（４．９ｇ、３８ｍｍｏｌ、６．８ｍＬ）で窒素下に処理した。この溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（９．３ｇ、３４ｍｍｏｌ、７．２ｍＬ）を加え、反応混合物を１．５時間還流加熱した。ベンジルアルコール（１０．３ｇ、９５ｍｍｏｌ、９．９ｍＬ）を加え、還流をさらに２時間継続した。混合物を２０℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、固体の炭酸ナトリウム（ｐＨ＝１３）で中和し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｊ）により精製し、生成物フラクションを凍結乾燥させると、０．１８ｇ（３．３％）が残った。アミンを１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ）およびクロロギ酸１’−クロロエチル（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ）で処理し、窒素下に２時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶かし、２時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、１Ｍの炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。１５１ｍｇ（８５％）が残った。LC/MS (方法A) rt = 1.22分, 質量計算値 = 274, [M+H]+ = 275.
Figure 2010536869
 （（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタンアミンおよび（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタンアミン；
ベンジル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメチルカルバメート（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍの炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２５〜７５％の酢酸エチルで溶離して精製した（４７ｍｇ、６４％）。ジアステレオ異性体をＳＦＣにより、エチルピリジンカラム（８３：１７のＣＯ２／ＭｅＯＨ 及び０．２％のジメチルエチルアミン）で分離した。ピーク１の重量は２５ｍｇ（３１％）であり、ピーク２の重量は１７ｍｇ（２１％）であった。２Ｄ ＮＭＲにより、ピーク１は（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタンアミンと確認された。LC/MS (方法A) rt = 3.66分, 質量計算値 = 478, [M+H]+ = 479.２Ｄ ＮＭＲにより、ピーク２は（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタンアミンと確認された。LC/MS (方法A) rt = 3.71分, 質量計算値 = 478, [M+H]+ = 479.
（実施例３９０）
２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの調製
Figure 2010536869
 ８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．６３ｇ、５．９ｍｍｏｌ、０．６０ｍＬ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで２００ｍＬまで希釈し、１Ｍの重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ポリスチレン上のスルホン酸（１．４ｍｍｏｌ／ｇ、７．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間放置した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ中１０％のトリエチルアミン（５×５０ｍＬ）で処理し、合わせた濾液を蒸発させると、黄褐色の固体（３７２ｍｇ、３９％）が残った。LC/MS (方法H) rt = 2.14分, 質量計算値 = 244, [M+H]+ = 245.
Figure 2010536869
 ８−ベンジル−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
窒素雰囲気下に氷浴中で冷却されている８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ中２．０Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液（０．６５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を外し、反応混合物を６０℃に２時間加熱した。室温に冷却し、水（０．５ｍＬ）で処理し、１８時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥するまで蒸発させると、黄褐色のオイル（１２７ｍｇ、８４％）が残った。このオイルの試料（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で１００℃に８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルで、ヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると、３２ｍｇ（６３％）が残った。HPLC (方法C) rt = 9.7分,
純度 > 95.0%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 435.2543, 実測値 = 435.2546.
Figure 2010536869
 ２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
８−ベンジル−２−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（３０ｍｇ、６９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２ｍｇ、１６８μｍｏｌ、３０μＬ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液をクロロギ酸１−クロロエチル（２０ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１５μＬ）で処理し、室温で１５、次いで、還流で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理し、２時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製すると、１２ｍｇ（４３％）が残った。HPLC (方法C) rt = 8.6分,
純度 > 97.1%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 345.2074, 実測値 = 345.2079.
（実施例３９１）
（Ｒ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチル−Ｎ２−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エタン−１，２−ジアミンの調製
Figure 2010536869
 （Ｓ）−１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート；
２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ピロリジノール（２．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を撹拌し、８０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、５．１ｇ（８７％）が残った。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のアルコールの試料（４．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（８．４ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理した。塩化メタンスルホニル（５．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に５分にわたって滴加し、反応混合物を３時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、０．１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびエーテルから結晶化させた。固体５．２ｇ（８７％）が残った。
Figure 2010536869
 （Ｒ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチル−Ｎ２−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン；
（Ｓ）−１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（１１．７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３２ｍＬ）中の混合物をＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエチレンジアミン（３２ｇ、３１７ｍｍｏｌ、４１ｍＬ）で処理し、９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。逆相クロマトグラフィー（方法Ｉ、０．１％ギ酸緩衝液を伴う）により精製した。７．０ｇ（５９％）が残り、これを、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、１．０当量の濃ＨＣｌで処理した。形成した沈殿物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、濾過し、１：１のＴＨＦ−酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、ベージュ色の固体（５．９ｇ、４５％）が残った。HPLC (方法C) rt = 8.9分,
純度 = 98.8%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 376.2496, 実測値 = 376.2498.
同じ方法を使用して、上記実施例での手順を使用して、下記の表の化合物を調製した。
Figure 2010536869
Figure 2010536869
（実施例４１７）
２−（エチル｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エタノールの調製
Figure 2010536869
 ２−（エチル｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エタノール
バイアルに、（Ｒ）−１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートのＮＭＰ溶液（０．０８１２ｍＭ溶液１ｍＬ、０．０８１２ｍｍｏｌ）を、続いて、２−（エチルアミノ）エタノール（０．０７９２ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。密閉されたバイアルを８０℃振盪機ブロック中で１４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（０．１ｍＬ）を加えた。反応物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ、ＴＦＡを伴わない）により精製すると、表題化合物が黄褐色の固体（１２ｍｇ、４１％）として得られた。LC/MS (方法E) rt = 3.6分; 質量計算値 = 362, [M+H]+ = 363.
同じ方法を使用して、上記実施例での手順を使用して、下記の表の化合物を調製した。
Figure 2010536869
下記の化合物を、上記方法を使用して、但し、（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オールから調製された（Ｓ）−１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートから出発して上記の実施例と同様にして調製した。
Figure 2010536869
（実施例４５７）
（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノールの調製
Figure 2010536869
 （１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール
ピロリジン−３−イルメタノール（２４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）および２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（４８１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液を８０℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離して精製すると、生成物（４６４ｍｇ、７６％）が得られた。HPLC (方法C) rt = 9.7分,
純度 = 100%. HR ESMS [M+H]+ = 306.1582.
Figure 2010536869
 （１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール（１５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（触媒量）、トリエチルアミン（１ｍＬ）および塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。反応物に、水（２５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）、０．５ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃへの勾配で溶離して精製すると、表題化合物（２１７ｍｇ、９３％）が得られた。HPLC (方法C) rt = 11.5分, 純度 = 100%. HR ESMS [M+H]+ =
460.1696.
（実施例４５８）
１−（（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）アゼパンの調製
Figure 2010536869
 １−（（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）アゼパン
バイアルに、（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートのＮＭＰ溶液（０．０８６ｍＭ溶液０．５ｍＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、続いて、ヘキサメチレンイミン（０．０２４ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。密閉されたバイアルを、８０℃振盪機ブロック中で１４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（０．１ｍＬ）を加えた。反応物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ、ＴＦＡを伴わない）により精製すると、表題化合物（１０ｍｇ、６１％）が得られた。LC/MS (方法E) rt = 1.0分; 質量計算値 = 386, [M+H]+ = 387.
同じ方法を使用して、上記実施例での手順を使用して下記の表の化合物を調製した。
Figure 2010536869
 下記の化合物を、上記の方法を使用して、但し、（Ｒ）−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノールから調製された（Ｒ）−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートから出発して、上記の実施例と同様にして調製した。
Figure 2010536869
下記の化合物を、上記の方法を使用して、但し、（Ｓ）−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノールから調製された（Ｓ）−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートから出発して、上記の実施例と同様にして調製した。
Figure 2010536869
（実施例４９７）
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2010536869
 （Ｒ）−１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
Ｌ−プロリン（４２９ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．４７ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ）および２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（６００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を８０℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷却した後に、水（５０ｍＬ）を加え、ＰＨを３〜４にした。沈澱した生成物を濾過し、冷水で洗浄し、次いで乾燥させると、生成物（５２０ｍｇ、６５％）が残った。HPLC (方法C) rt = 9.7分,
純度 = 98.9%.
Figure 2010536869
 （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（
バイアルに、（Ｒ）−１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、続いて、ＨＡＴＵ（ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、２当量）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、０．１９ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。密閉されたバイアルを振盪機ブロック中、室温で３０分間撹拌した。これに水（０．１ｍＬ）を加えた。反応物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ、ＴＦＡを伴わない）により精製すると、表題化合物（５．３ｍｇ、２０％）が得られた。LC/MS (方法E) rt = 1.47分; 質量計算値 = 346, [M+H]+ = 347.
同じ方法を使用して、上記実施例での手順を使用して、下記の表の化合物を調製した。
Figure 2010536869
下記の化合物を、上記の方法を使用して、但し、上記の実施例と同様にして調製された（Ｓ）−１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸から出発して調製した。
Figure 2010536869
（実施例５１３）
（３’Ｓ）−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン−２−オンの調製
Figure 2010536869
 （３’Ｓ）−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン−２−オン
ＮａＨ（６０％分散液、０．０４３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１０当量）を含有するバイアルに、ピロリジノン（０．０８３ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ、１０当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を１時間撹拌した。反応物に、（Ｒ）−１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートのＮＭＰ溶液（０．０８１２ｍＭ溶液１ｍＬ、０．０８１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃振盪機ブロック中で１４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ層を水（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ、ＴＦＡを伴わない）により精製すると、表題化合物が黄褐色の固体（９ｍｇ、３１％）として得られた。LC/MS (方法A) rt = 3.7分; 質量計算値 = 358, [M+H]+ = 359.
（実施例５１４）
（３’Ｒ）−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン−２−オンの調製
（３’Ｒ）−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン−２−オンを同様の方法で、（Ｓ）−１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートから出発して調製した。LC/MS (方法A) rt = 3.7分; 質量計算値 = 358, [M+H]+ = 359.
Figure 2010536869
（実施例５１５）
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（２ｍＬ）溶液をバイアル中、振盪機ブロック内で８０℃で１４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を使用して、バイアルの内容物を分離漏斗に移した。層を分離した。有機層を水（８×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製すると、表題化合物がアイボリー色の粉末（０．４０ｇ、９９％）として得られた。HPLC (方法C) 純度 100%,
rt =11.2分; LC/MS (方法A), rt =
1.78分, 質量計算値 = 390, [M+H]+
= 391.
下記の化合物を、上記実施例と同様の方法で、２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジンおよび適切なアミンから調製した。
Figure 2010536869
（実施例５２３）
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの調製
Figure 2010536869
 （３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１４時間撹拌し、次いで、濃縮して、暗色のオイルにした。残渣に、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）を、続いて、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、オレンジ色のオイル（０．２２ｇ、８５％）が得られた。試料をＲＰ ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により分析のために精製した。HPLC (方法C) 純度 99.7%,
rt =7.5分; HRMS: C18H18N4
+ H+の計算値, 291.16042; 実測値([M+H]+), 291.1617.
Figure 2010536869
 （Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド
（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（無水、６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（０．１４１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、１．１５当量）を、続いて、トリエチルアミン（０．１６６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に溶かし、水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、淡黄色（ｌｉｇｈｔ ｙｅｌｌｏｗ）の粉末（０．４４ｇ、９５％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。LC/MS (方法A) rt = 2.4分; 質量計算値 = 386.37, [M+H]+ = 387.3.
Figure 2010536869
 （３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド（０．２５６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、５ｍＬ）溶液に、ボランのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、４．２当量）を滴加した。反応物を６０℃浴中で５．５時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物を氷浴中で冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。溶液を濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に再び溶かした。溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１．２５ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に入れ、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（２×７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質を自動フラッシュクロマトグラフィーにより、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配を使用して精製すると、表題化合物が無色のオイルとして得られ、これは、放置すると固化した（０．１６４ｇ、６６％）。HPLC (方法F) 純度 98.9%,
rt =11分; HRMS: C20H19F3N4の計算値, 372.16; 実測値([M+H]+), 373.1671.
（実施例５２４）
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの調製
Figure 2010536869
 Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン（４５．１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の無水酢酸（３ｍＬ）溶液に、触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応物を６０℃浴で１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶かし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。）。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質を自動フラッシュクロマトグラフィーにより、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配を使用して精製すると、表題化合物がガラス状の固体（４４ｍｇ、８８％）として得られた。HPLC (方法F) 純度 98.2%,
rt =10.7分; HRMS: C22H21F3N4Oの計算値, 414.431; 実測値([M+H]+), 415.1732.
（実施例５２５）
２−｛（２Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝エタンアミンの調製
アミンの調製
Figure 2010536869
 Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７７０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（無水、１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（０．５３ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を、続いて、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物を濃縮し、生じたオイルをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。）。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。金色のオイルのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、ＭＰ−カーボネート樹脂を加えた。混合物を振盪機ブロックに１時間入れ、次いで、濾過して、樹脂を集めた。濾液を濃縮し、反応のためにそのまま使用した。
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）アセトアミドを、上記の手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートから出発して調製した。
Figure 2010536869
 ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）アセトアミド
ベンジル３−（２−アミノエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（無水、２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（０．２６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を、続いて、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物を濃縮し、生じたオイルをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。）。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生じたオイルをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）上で水素バルーン下に１４時間撹拌した。反応物を濾過して、パラジウムを除去した。濾液を濃縮すると、表題化合物（０．３２ｇ、８２％）が無色のオイルとして得られ、これを、反応でそのまま使用した。
トリフルオロアセトアミド脱保護
Figure 2010536869
 ２−｛（２Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝エタンアミン
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛（２Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝エチル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（無水、３ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。反応物を５０℃振盪機ブロック中で１４時間加熱した。冷却された反応物を綿プラグで濾過し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）ですすいだ。濾液を乾燥するまで濃縮し、水（２ｍＬ）を加えた。懸濁液を５０℃振盪機ブロック中で１時間加熱し、溶液をデカンテーションした。残渣オイルを真空下に乾燥させると、表題化合物（７４．８ｍｇ、９８％）がベージュ色の粉末として得られた。HPLC (方法F) 純度 97.9%,
rt =9.9分; HRMS: C20H22N4の計算値, 318.424; 実測値([M+H]+), 319.1923.
（実施例５２６）
２−｛（２Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝エタンアミンの調製
２−｛（２Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝エタンアミンを上記と同じ方法で、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛（２Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝エチル）アセトアミドから出発して調製した。HPLC (方法F) 純度 96.8%,
rt =9.9分; HRMS: C20H22N4の計算値, 318.424; 実測値([M+H]+), 319.1925.
（実施例５２７）
２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝エタンアミンの調製
２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝エタンアミンを上記と同じ方法で、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛（２Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝エチル）アセトアミドから出発して調製した。HPLC (方法F) 純度 96.9%,
rt =8.5分; HRMS: C20H22N4の計算値, 318.428; 実測値([M+H]+), 319.1908.
（実施例５２８）
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミドの調製
Figure 2010536869
 ３Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アセトアミドピロリジン−１−カルボキシレート
Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．５２６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、１．３５当量）のＴＨＦ（無水、３０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．２４９ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ、１．２５当量）を滴加した。反応物を室温で１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に入れた。有機層を１０％ＫＨＳＯ４溶液（７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、表題化合物（０．６３３ｇ、９８％）が金色のオイルとして得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
Figure 2010536869
 ３Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
氷浴中で冷却されたＮａＨ（６０％分散液、０．１６６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アセトアミドピロリジン−１−カルボキシレート（０．６３３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を、続いて、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を滴加した。反応物を１０分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．５２ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を１４時間にわたって徐々に室温にした。混合物にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質を自動シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２への勾配を使用して精製すると、生成物（０．１４５ｇ、２１．５％）が無色のオイルとして、回収された不純物質と共に得られた。
Figure 2010536869
 Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
３Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０７３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応物を室温で５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶かした。溶液を振盪機ブロックにＭＰ−カルボネート樹脂と共に１時間置き、次いで、濾過して、樹脂を集めた。濾液を濃縮し、ＮＭＰ（１ｍＬ）に溶かした。ＮＭＰ溶液を、２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（３６．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１当量）およびジイソプルプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、４当量）を含有するバイアルに加えた。反応物を６０℃で１４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（０．１ｍＬ）を加えた。粗製溶液をＲＰ ＨＰＬＣ（方法Ｄ、ＴＦＡを伴わない）により精製すると、表題化合物（４２ｍｇ、８０％）がベージュ色の粉末として得られた。HPLC (方法F) 純度 100%,
rt =9.9分; HRMS: C21H22N4Oの計算値, 346.434; 実測値([M+H]+), 347.1867.
Figure 2010536869
 ３Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（５２．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−クロロ−６−（２−ナフチル）ピリミジン（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（４８．８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を８０℃振盪機ブロック中で４８時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。溶液を水（３×４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質を自動シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配を使用して精製すると、生成物（６２ｍ、８５％）がオイルとして得られた。HPLC (方法H), rt =3.8分;
([M+H]+), 391.
次の実施例を同様の方法で調製した：
Figure 2010536869
Figure 2010536869
 （３Ｒ）−１−［６−（２−ナフチル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（６２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応物を振盪機ブロックに室温で１４時間置き、次いで、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を凍結乾燥させると、１９Ｆ ＮＭＲにより示される通り、表題化合物がそのトリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、９９％）として得られた。HPLC (方法F) 純度 96.1%,
rt =5.8分; HRMS: C18H18N4の計算値, 290.37; 実測値([M+H]+), 291.1609.
下記の実施例を上記の方法により調製した：
Figure 2010536869
（実施例５２９）
（Ｒ）−Ｎ１−エチル−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エタン−１，２−ジアミンの調製
Figure 2010536869
 （Ｒ）−Ｎ１−エチル−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン；
（Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン（１５ｍｇ、４１μｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２６ｍｇ、１２３μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液をアセトアルデヒド（５．４ｍｇ、１２３μｍｏｌ、７μＬ）で処理し、１８時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製すると、生成物２０ｍｇ（６７％）がトリスＴＦＡ塩として残った。HPLC (方法C) rt = 9.0分,
純度 = 98.7%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 390.2652, 実測値 = 390.2649.
同じ方法を使用して、下記の表の化合物を、上記実施例での手順を使用して調製した。出発物質、試薬およびＭＳ結果を示す。
Figure 2010536869
（実施例５３３）
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチル（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）エチル）アセトアミドの調製
Figure 2010536869
 （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチル（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）エチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン（１０ｍｇ、２８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．２ｍｇ、５６μｍｏｌ、１０μＬ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）溶液を無水酢酸（３．４ｍｇ、３４μｍｏｌ、３．１μＬ）で処理し、１８時間振盪した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製すると、生成物がビスＴＦＡ塩（１５ｍｇ、８３％）として残った。HPLC (方法C) rt = 8.1分,
純度 = 96.8%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 404.2445, 実測値 = 404.2448.
同じ方法を使用して、下記の表の化合物を、上記実施例での手順を使用して調製した。
Figure 2010536869
（実施例５４４）
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メチルカルバメートの調製
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルメチルカルバメート（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（３１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、０．５８ｍＬ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると、純粋な生成物３９０ｍｇ（７８％）が残った。HPLC (方法C) rt = 10.8分, 純度 = 99.9%. HR ESMS [M+H]+ 実測値 = 391.213.
（実施例５４５）
（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 （１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メタンアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メチルカルバメート（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の１：１のＴＦＡ−ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を１．５時間撹拌し、次いで、蒸発させ、高真空下に２４時間乾燥させた。生成物がビストリフルオロ酢酸塩（０．４６ｇ、１００％）として残った。HPLC (方法C) rt = 4.8分,
純度 = 97.0%. HR ESMS [M+H]+ 実測値 = 291.1611.
（実施例５４６）
メチル（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）カルバメートの調製
Figure 2010536869
 （１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メタンアミン（５．８ｍｇ、２０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３６μＬ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液をＤＭＦ中０．２０Ｍ溶液のクロロギ酸メチル（０．２０ｍＬ、４０μｍｏｌ）で処理し、１８時間振盪した。反応混合物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製すると、生成物がトリフルオロ酢酸塩（４．６ｍｇ、６６％）として残った。LC/MS (方法A) rt = 1.50分, 質量計算値 = 348, [M+H]+ = 349.
同じ方法を使用して、下記の表の化合物を、上記実施例での手順を使用して調製した。
Figure 2010536869
（実施例５５３）
）：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−ナフタレン−２−イルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エチル｝カルバメートの調製）
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−ナフタレン−２−イルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エチル｝カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メチルカルバメートを調製するための上記の手順を使用して調製した。２５ｍｇ（８１％）が残った。HPLC (方法F) rt = 11.5分, 純度 = 98.9%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 405.2285, 実測値 = 405.2288.
Figure 2010536869
（実施例５５４）
２−［１−（４−ナフタレン−２−イルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エタンアミンの調製
２−［１−（４−ナフタレン−２−イルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エタンアミンを、（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メタンアミンを調製するための上記手順を使用して調製した。４５ｍｇ（１００％）が残った。HPLC (方法F) rt = 9.3分,
純度 = 99.0%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 305.1761, 実測値 = 305.1763.
（実施例５５５）
ｔｅｒｔ−ブチル［（トランス−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）メチル］カルバメートの調製
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル［（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）メチル］カルバメート；
ｔｒａｎｓ−４−（ｂｏｃアミノメチル）シクロヘキサノール（１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間振盪した。２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（１２６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。さらなる水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製した。生成物フラクションを合わせ、１Ｍの炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、１５１ｍｇ（６８％）が得られた。HPLC (方法F) rt = 11.7分, 純度 = 89.0%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 434.2438, 実測値 = 434.2437.
（実施例５５６）
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 １−（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）メタンアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル［（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）メチル］カルバメート（８７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を２時間撹拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させ、高真空下に１８時間保持した。HPLC (方法F) rt = 8.5分,
純度 = 83.5%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 334.1914, 実測値 = 334.1913.
（実施例５５７）
ｔｅｒｔ−ブチル（｛ｃｉｓ−４−［（４−ナフタレン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］シクロヘキシル｝メチル）カルバメートの調製
Figure 2010536869
 （１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキシル４−ニトロベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（ｂｏｃアミノメチル）シクロヘキサノール（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびポリスチレン樹脂結合されたトリフェニルホスフィン（３．０ｍｍｏｌ／ｇ、５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下に撹拌し、氷浴中で冷却し、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を徐々に室温に加温し、１８時間撹拌した。樹脂を濾過し、洗浄し（ＤＣＭ）、合わせた濾液を蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２５〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製した。追加のシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中３〜１５％の酢酸エチルの勾配で溶離すると、純粋な生成物（０．２７ｇ、１７％）が残った。LC/MS (方法A) rt = 3.35分.
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルカルバメート；
（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキシル４−ニトロベンゾエート（０．２６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．１５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液を１８時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、無色のゴム（１６０ｍｇ、１００％）が残った。
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（｛ｃｉｓ−４−［（４−ナフタレン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］シクロヘキシル｝メチル）カルバメート；
試料を上記実施例と同一の条件下で、３５ｍｇ規模で調製した。HPLC (方法F) rt = 12.0分, 純度 =
99.9%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 434.2438, 実測値 = 434.2443.
（実施例５５８）
１−｛ｃｉｓ−４−［（４−ナフタレン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］シクロヘキシル｝メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 １−｛ｃｉｓ−４−［（４−ナフタレン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］シクロヘキシル｝メタンアミン；
上記実施例と同一の条件下で、２９ｍｇ規模で調製。HPLC (方法F) rt = 9.2分, 純度 =
95.8%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 334.1914, 実測値 = 334.1920.
（実施例５５９）
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの調製
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシルカルバメート（７５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４７ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．６５ｍＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、クロロギ酸ベンジル（０．６２ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．５１ｍＬ）で処理した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、１．１ｇ（９５％）が残った。
Figure 2010536869
 ベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチルカルバメート；
上記で調製されたＢｏｃ保護されているアミンの溶液（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１：１のＴＦＡ−ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、１Ｍの炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）で処理し、氷浴中で冷却した。反応混合物を塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（０．７４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した。氷浴を外し、撹拌を１時間継続した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルで、ヘキサン中２５〜７０％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると、０．７７ｇ（５７％）が残った。LC/MS (方法A) rt = 2.90分, 質量計算値 = 447, [M+H]+ = 448.
Figure 2010536869
 ベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチルカルバメート；
ベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチルカルバメート（０．７６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ポリスチレン樹脂支持されているトリフェニルホスフィン（３．０ｍｍｏｌ／ｇ、１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＯＨ（０．１１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下に、氷浴中で冷却し、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＢＡＤ、０．７４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１８時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を氷中で冷却し、追加の樹脂結合されているトリフェニルホスフィン（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．１１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ）およびＤＢＡＤ（０．７４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、撹拌を１時間継続した。反応混合物を珪藻土で濾過し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させた。粗製生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルで、ヘキサン中２５〜７０％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると、純粋な生成物０．７１ｇ（９１％）が得られた。LC/MS (方法A) rt = 3.10分, 質量計算値 = 461, [M+H]+ = 462.
Figure 2010536869
 ベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメート；
ベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチルカルバメート（０．７０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．２１ｍＬ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液を水酸化リチウム一水和物（０．２５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。さらなるチオ酢酸（０．２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．２１ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（０．２５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、撹拌を１時間継続した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。生成物を１ＮのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた酸性層を固体の炭酸ナトリウム（ｐＨ＝１１）で中和した。生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、無色のゴム（１２４ｍｇ、３０％）が残った。LC/MS (方法A) rt = 1.27分, 質量計算値 = 276, [M+H]+ = 277.
Figure 2010536869
 ベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメート；
ベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメート（２６ｍｇ、９４μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２２μＬ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌し、８０℃に４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理し、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製すると、生成物が一ＴＦＡ塩（２２ｍｇ、３９％）として残った。HPLC (方法F) rt = 12.5分, 純度 = 99.9%.
Figure 2010536869
 Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
ベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメート（１６ｍｇ、２７μｍｏｌ）の濃ＨＢｒ水溶液（１ｍＬ）中の溶液を撹拌し、６０℃に３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製すると、ビスＴＦＡ塩９．２ｍｇ（５９％）が残った。HPLC (方法F) rt = 11.1分, 純度 = 99.9%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 347.2230, 実測値 = 347.2233.
（実施例５６０）
ベンジル（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチル（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメートの調製
Figure 2010536869
 上記のｔｒａｎｓ異性体と同一の条件および規模で調製。１．２ｇ（１００％）が残った。
Figure 2010536869
 ベンジル（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチルカルバメート：
上記ｔｒａｎｓ異性体と同一の条件および規模で調製。１．０ｇ（７４％）が残った。LC/MS
(方法A) rt = 2.96分, 質量計算値 = 447, [M+H]+ = 448.
Figure 2010536869
 ベンジル（（１ｓ，４ｓ）−４−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチルカルバメート；
上記ｔｒａｎｓ異性体と同一の条件下で、０．９８ｇ（２．２ｍｍｏｌ）規模で調製。０．９１ｇ（９０％）が残った。LC/MS (方法A) rt = 3.09分, 質量計算値 = 461, [M+H]+ = 462.
Figure 2010536869
 ベンジル（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメート：
上記ｔｒａｎｓ異性体と同一の条件下で０．９０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）規模で調製。２４２ｍｇ（４４％）が残った。LC/MS (方法A) rt = 1.27分, 質量計算値 = 276, [M+H]+ = 277.
Figure 2010536869
 ベンジル（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチル（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメート；
上記ｔｒａｎｓ異性体と同一の条件下で、５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）規模で調製。６０ｍｇ（６９％）が残った。HPLC (方法F) rt = 12.5分, 純度 = 99.7%.
Figure 2010536869
（実施例５６１）
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミンの調製
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
上記ｔｒａｎｓ異性体と同一の条件下で４０ｍｇ（６７μｍｏｌ）規模で調製。１６ｍｇ（３９％）が残った。HPLC (方法F) rt = 11.0分, 純度 = 99.9%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 347.2230, 実測値 = 347.2234.
（実施例５６２）
１−｛４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 １−｛４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
ベンジルアミン−４−ボロン酸（７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、重炭酸カリウム（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、３０μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン２２ｍｇ、９０μｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、ジメトキシエタンおよび水の３：１混合物（１．５ｍＬ）を入れた。混合物を１５０℃に１時間、マイクロ波中で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を分離した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製の反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製すると、生成物がビスＴＦＡ塩（９．３ｍｇ、６％）として残った。HPLC (方法F) rt = 8.9分,
純度 = 98.4%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 312.1495, 実測値 = 312.1497.
（実施例５６３）
１−［ｔｒａｎｓ−４−（４−ナフタレン−２−イルピリミジン−２−イル）シクロヘキシル］メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 （１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（４．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の溶液を二炭酸ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌで中和し（ｐＨ＝２）、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、白色の固体（７．０ｇ、９７％）にした。
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−カルバモイルシクロヘキシル）メチルカルバメート：
（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（７．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．９ｇ、３０ｍｍｏｌ、５．４ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に、氷浴中で冷却し、トルエン中１．０Ｍ溶液のクロロギ酸イソプロピル（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。濃アンモニア溶液（３．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温し、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を氷中で冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。形成した沈澱物を濾過し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、真空下に乾燥させた。白色の固体（６．４ｇ、９３％）が残った。
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−シアノシクロヘキシル）メチルカルバメート；
ＤＩＰＥＡ（１２．９ｇ、１００ｍｍｏｌ、１８ｍＬ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に、氷浴中で冷却し、塩化チオニル（１１．９ｇ、１００ｍｍｏｌ、７．３ｍＬ）で１５分にわたって滴下処理した。深赤色がかった茶色の溶液をさらに３０分撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−カルバモイルシクロヘキシル）メチルカルバメート（６．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を溶液に固体として全て一度に加えた。１時間撹拌した後に、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルで、ヘキサン中１５〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると（フラクションをニンヒドリンで染色し、続いてｔｌｃ展開）、生成物が赤色がかった茶色の固体（４．４ｇ、７４％）として残った。
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−シアノシクロヘキシル）メチルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−シアノシクロヘキシル）メチルカルバメート（３：２混合物）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−シアノシクロヘキシル）メチルカルバメート（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に氷浴中で冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）で処理し、５分間撹拌し、次いで、水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。水性層を分離し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、１．９ｇ（９５％）が残った。ＮＭＲにより、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ異性体の３：２混合物が示される。
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）シクロヘキシル）メチルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）シクロヘキシル）メチルカルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−シアノシクロヘキシル）メチルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−シアノシクロヘキシル）メチルカルバメート（３：２混合物、１．９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のエタノール（４５ｍＬ）溶液を炭酸ナトリウム（３．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌し、６時間還流させた。追加の炭酸ナトリウム（３．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させると、半結晶質固体（２．０ｇ、９２％）が残った。
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−カルバミミドイルシクロヘキシル）メチルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−カルバミミドイルシクロヘキシル）メチルカルバメート（３：２混合物）；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）シクロヘキシル）メチルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）シクロヘキシル）メチルカルバメート（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２ｍＬ）および酢酸（１８ｍＬ）中の溶液を４５ｐｓｉ水素圧で、５％Ｐｄ／Ｃ上で１８時間水素化させた。触媒を濾過し、洗浄し（ＭｅＯＨ）、濾液を蒸発させた。残渣を凍結乾燥させると、吸湿性の固体が残った。
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）メチルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）メチルカルバメート；
０．６３Ｍ溶液のナトリウムエトキシド（６ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−カルバミミドイルシクロヘキシル）メチルカルバメートアセテートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−カルバミミドイルシクロヘキシル）メチルカルバメートアセテート（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の３：２混合物を加え、溶解が達成されるまで、混合物を撹拌した（３０分）。この反応混合物に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（ナフタレン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１８時間、次いで、２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、分離し、有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製の生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２５〜７０％の酢酸エチル勾配で溶離して精製した。第１の生成物フラクションは、ｃｉｓ異性体（２２ｍｇ、５％）を残し、第２フラクションは、ｔｒａｎｓ異性体（１５２ｍｇ、３６％）を含有した。Ｃｉｓ異性体LC/MS (方法A) rt = 3.89分, 質量計算値 = 417, [M+H]+ = 418. トランス異性体 HPLC (方法F) rt = 11.9分, 純度 = 98.1%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 418.2489, 実測値 = 418.2487.
Figure 2010536869
 １−［ｔｒａｎｓ−４−（４−ナフタレン−２−イルピリミジン−２−イル）シクロヘキシル］メタンアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）メチルカルバメート（１３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を１：１のＴＦＡ−ＤＣＭ（２ｍＬ）中で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製すると、生成物がビストリフルオロ酢酸塩（１７９ｍｇ、１００％）として残った。HPLC (方法F) rt = 8.8分,
純度 = 98.8%. HR ESMS [M+H]+ 計算値 = 318.1965, 実測値 = 318.1972.
（実施例５６４）
１−｛ｃｉｓ−４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル｝メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 １−｛ｃｉｓ−４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル｝メタンアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）メチルカルバメート（７．５ｍｇ、１７μｍｏｌ）の溶液を１：１のＴＦＡ−ＤＣＭ（１ｍＬ）中で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させると、生成物がビストリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、１００％）として残った。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）ｒｔ＝８．６分、純度＞９９．９％。ESMS [M+H]+ 計算値 = 318, 実測値 = 318.
（実施例５６５）
（１−（４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 ２−クロロ−４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ピリミジン
６−メトキシ−２−ナフチルボロン酸（１．６８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１．２４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびテトラキスパラジウム（９６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に窒素下に溶かした。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、粗製物を酢酸エチルおよびブライン溶液に分配した。酢酸エチルをブラインで２回洗浄し、合わせた酢酸エチルフラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥させた。この粗製物をシリカ上で、５％から７０％へと進行する酢酸エチル／ヘキサンの勾配で精製すると、表題生成物（１．３０ｇ（５８％）、４．８ｍｍｏｌ）が得られた。MS (ES) m/z 271.8 [M+H]+. オープンアクセス: 254 nm, RT = 2.83分に約95%.
Figure 2010536869
 （１−（４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン２−クロロ−４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ピリミジン（４８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍｌ）に溶かし、溶液に、ピペリジン−４−イルメタンアミン（１ｍｌ）を入れた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を酢酸エチルおよびブライン溶液に分配すると、沈澱物が観察され、これを濾過すると、表題生成物が得られた。酢酸エチルをブラインで２回洗浄し、合わせた酢酸エチルフラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥させると、さらなる表題生成物（３１０ｍｇ（５０％）、０．８９ｍｍｏｌ）が得られた。MS (ES) m/z 349.12 [M-H]-. オープンアクセス(HF): 254 nm, RT = 3.34分に約95%.
次の化合物を、上記実施例と同様の方法で調製した：
Figure 2010536869
（実施例５６９）
６−（２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ナフタレン−２−オールの調製
Figure 2010536869
 ６−（２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ナフタレン−２−オール
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に入れ、飽和炭酸カリウム／水溶液（０．５ｍｌ）で処理し、６０℃に１６時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、粗製物を酢酸エチルおよびブライン溶液に分配した。酢酸エチルをブラインで２回洗浄し、合わせた酢酸エチルフラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥させると、表題生成物が得られた。MS (ES) m/z 335.10 [M+H]+. オープンアクセス(HF): 254 nm, RT = 2.70分に100%.
（実施例５７０）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミドの調製
Figure 2010536869
 ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド（７５ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かし、窒素下に０℃に冷却した。ＢＢｒ３溶液（ＤＣＭ中１Ｍの溶液０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を室温に加温した。反応物を１６時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、粗製物を酢酸エチルおよびブライン溶液に分配した。酢酸エチルをブラインで２回洗浄し、合わせた酢酸エチルフラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥させると、表題生成物が黄色の固体（５３ｍｇ、（７３％）、１２ｍｍｏｌ）として得られた。MS (ES) m/z 431.09 [M+H]+. オープンアクセス(HF): 254 nm, RT = 4.64分に約90%.
（実施例５７１）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミドの調製
Figure 2010536869
 ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド
（４−（４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）メタンアミン（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸エチル（２ｍｌ）に溶かした。この反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をシリカ上で、０％から１００％へと進行する酢酸エチル／ヘキサンの勾配で精製すると、表題生成物（５２０ｍｇ（８７％）、１．２ｍｍｏｌ）が得られた。MS (ES) m/z 445.61 [M+H]+. オープンアクセス(HF): 254 nm, RT = 5.84分に約85%.
（実施例５７２）
６−（２−（４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2010536869
 Ｎ−（（１−（４−（６−エトキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、炭酸セシウム（１３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（１０４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を酢酸エチルおよびブライン溶液に分配した。酢酸エチルをブラインで２回洗浄し、合わせた酢酸エチルフラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥させた。この粗製物をシリカ上で、０％から１００％へと進行する酢酸エチル／ヘキサンの勾配で精製すると、保護された生成物が得られた。この生成物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に入れ、飽和炭酸カリウム／水溶液（０．５ｍｌ）で処理し、６０℃に１６時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、粗製物を酢酸エチルおよびブライン溶液に分配した。酢酸エチルをブラインで２回洗浄し、合わせた酢酸エチルフラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥させると、表題生成物（１２ｍｇ（５２％）、０２７ｍｍｏｌ）が得られた。MS (ES) m/z 363.16 [M+H]+. オープンアクセス (HF): 254 nm, RT = 3.60分に約90%.
Figure 2010536869
 ６−（２−（４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に窒素下に溶かした。Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を炭酸ナトリウム（４８ｍｇ、．４８ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応物を６０℃で一晩加熱し、１６時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、粗製物を酢酸エチルおよびブライン溶液に分配した。酢酸エチルをブラインで２回洗浄し、合わせた酢酸エチルフラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥させると、表題生成物（２５ｍｇ、（５０％）．０４４ｍｍｏｌ）が得られた。MS (ES) m/z 562.95 [M+H]+. オープンアクセス (通常勾配): 254 nm, RT = 2.19分に約90%.
（実施例５７８）
（１−（４−（６−メチルナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 （１−（４−（６−メチルナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
６−（２−（４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）に溶かし、ジメチル亜鉛溶液（トルエン中２．０Ｍの溶液．１８ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．４ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、中間体をシリカ上で、０％から１００％へと進行する酢酸エチル／ヘキサンの勾配で精製すると、保護された生成物が得られた。この生成物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に入れ、飽和炭酸ナトリウム／水溶液（０．５ｍｌ）で処理し、６０℃に１６時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、粗製物を酢酸エチルおよびブライン溶液に分配した。酢酸エチルをブラインで２回洗浄し、合わせた酢酸エチルフラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥させると、表題生成物（１２ｍｇ（１５％）、．０２８ｍｍｏｌ）が得られた。MS (ES) m/z 333.20 [M+H]+. オープンアクセス (HF): 254 nm, RT = 3.49分に約97%.
（実施例５７５）
（１−（４−（６−フェニルナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 （１−（４−（６−フェニルナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
６−（２−（４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶かし、フェニルボロン酸（１７ｍｇ、．１４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１１ｍｇ、．２７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、中間体をシリカ上で、１０％から１００％へと進行する酢酸エチル／ヘキサンの勾配で精製すると、保護された生成物が得られた。この生成物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に入れ、飽和炭酸ナトリウム／水溶液（０．５ｍｌ）で処理し、６０℃に１６時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、粗製物を酢酸エチルおよびブライン溶液に分配した。酢酸エチルをブラインで２回洗浄し、合わせた酢酸エチルフラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥させると、表題生成物（１６ｍｇ（３６％）、．０３２ｍｍｏｌ）が得られた。MS (ES) m/z 395.19 [M+H]+. オープンアクセス (HF): 254 nm, RT = 4.14分に約95%.
（実施例５７６）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（４−（６−ホルミルナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミドの調製
Figure 2010536869
 ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（４−（６−ホルミルナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド
（１−（４−（６−ビニルナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍｌ）および水（０．７５ｍｌ）に溶かした。反応混合物にＮａＩＯ４（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２．５％溶液０．３３ｍｌ）を入れた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、中間体をシリカ上で、１０％から１００％へと進行する酢酸エチル／ヘキサンの勾配で精製すると、生成物（１５ｍｇ（６８％）、０．０３ｍｍｏｌ）が得られた。MS (ES) m/z 442.96 [M+H]+. オープンアクセス (通常): 254 nm, RT = 2.05分に約90%.
（実施例５７７）
（１−（４−（６−ビニルナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンの調製
Figure 2010536869
 （１−（４−（６−ビニルナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
６−（２−（４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジオキサン（８０ｍｌ）に溶かし、トリブチルビニルスズ（３３８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１１３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、中間体をシリカ上で、１０％から１００％へと進行する酢酸エチル／ヘキサンの勾配で精製すると、保護された生成物が得られた。この生成物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に入れ、飽和炭酸ナトリウム／水溶液（０．５ｍｌ）で処理し、６０℃に１６時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、粗製物を酢酸エチルおよびブライン溶液に分配した。酢酸エチルをブラインで２回洗浄し、合わせた酢酸エチルフラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥させると、表題生成物（１１０ｍｇ（３１％）、．２８ｍｍｏｌ）が得られた。MS (ES) m/z 345.20 [M+H]+. オープンアクセス (HF): 254 nm, RT = 3.60分に約98%.
同様の方法を使用して、下記に示されている化合物を調製した。
Figure 2010536869
Figure 2010536869
 １−（６−（２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（４−（６−ホルミルナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かし、ジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液０．１３５ｍｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５８ｍｇ、．２７ｍｍｏｌ）および酢酸１滴を入れた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、中間体をシリカ上で、１０％から１００％へと進行する酢酸エチル／ヘキサンの勾配で精製すると、保護された生成物が得られた。この生成物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に入れ、飽和炭酸ナトリウム／水溶液（０．５ｍｌ）で処理し、６０℃に１６時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、粗製物を酢酸エチルおよびブライン溶液に分配した。酢酸エチルをブラインで２回洗浄し、合わせた酢酸エチルフラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥させると、表題生成物（１０ｍｇ（２２％）、．０２６ｍｍｏｌ）が得られた。MS (ES) m/z 376.26[M+H]+. オープンアクセス (HF): 254 nm, RT = 2.26分に約99%.
追加の化合物を、同様の方法により調製した。
Figure 2010536869
（実施例３１４）
Figure 2010536869
 ［３−（４−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）にＢＯＣ−無水物（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と共に溶かす。溶液を１６時間撹拌する。これをＨＰＬＣ、方法Ｄにより精製すると、表題生成物（２．５ｍｇ（５％）、０．００６ｍｍｏｌ）が得られる。ES POS: [M+H]+419 ; 保持時間2.00分 (方法C).
（実施例３１５）
Figure 2010536869
 ｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホネート
アルコール（６２７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にピリジン（４７８μＬ、５．９１ｍｍｏｌ）および塩化トシル（７５１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで、塩化トシル（３７５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えて、反応を完了させる。反応物を室温でさらに１６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭおよび水に分配する。水性層をＤＣＭ（１×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理すると（溶離剤として３０％酢酸エチル：ヘキサン）、トシレート（２２８ｍｇ、２４％）が得られる。HPLC (方法F): Rt = 11.9分 MS: (M+H)+ = 474.
実施例３１６は、上記トシレートと同様の方法で、塩化メタンスルホニルおよび４−（２−ナフチル）−２−（４−（１’−ヒドロキシエト−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジンを使用して調製されたメシレートを示している。
Figure 2010536869
（実施例３１７）
Figure 2010536869
 ２−［４−（２−アジドエチル）ピペリジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン
メシレート（６７６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（１２８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を４５℃に１６時間加熱し、次いで、酢酸エチルおよび水に分配する。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×）で抽出する。合わせた有機層を水（３×）、飽和重炭酸ナトリウム（１×）およびブライン（１×）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理すると（８０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離）、生成物（５６０ｍｇ、９５％）が得られる。HPLC (方法F): Rt = 11.2分 MS: (M+H)+ = 358.
（実施例３１８）
Figure 2010536869
 第３級アミンのための一般的な手順
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン
ジメチルアミン（２３３μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、トシレート（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．７ｍＬ）溶液に加える。反応物を８０℃で１６時間加熱する。室温に冷却した後に、混合物を水（０．１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ）で希釈し、直接のＨＰＬＣ注入（方法Ｄ）により精製すると、ジメチル生成物（８ｍｇ、４９％）が残る。HPLC (方法E): Rt = 2.2分 MS: (M+H)+ = 347.
次の実施例を、実施例３１８の方法を使用して調製した。
Figure 2010536869
（実施例３１９）
Figure 2010536869
 第２級アミンのための一般的な手順
Ｎ−メチル−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン
メチルアミン（２３３μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）をトシレート（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．７ｍＬ）溶液に加える。反応物を８０℃で１６時間加熱する。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴｓＯＨ樹脂（４２９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を濾過する。樹脂をＤＭＦ（５×）、メタノール（５×）、ＤＣＭ（５×）およびメタノール（１×）で洗浄する。樹脂に、メタノール中２．０Ｍのアンモニア（３ｍＬ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濾過する。樹脂をメタノール（３×）で洗浄する。合わせた濾液および洗浄液を濃縮すると、所望の生成物３ｍｇ（１９％）が得られる。HPLC (方法E): Rt = 2.0分 MS: (M+H)+ = 332.
下記の追加の実施例を、実施例３１９に記載されている方法を使用して調製した。
Figure 2010536869
（実施例３２８）
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバメート
アジド（７６２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を窒素（３×）でフラッシュし、炭素上の１０％パラジウム（７５ｍｇ）を加える。混合物を窒素（３×）でフラッシュし、水素バルーンを取り付け、水素（３×）でフラッシュする。反応物を室温で、水素雰囲気下に１８時間撹拌する。反応が５０％完了し、バルーンからガスを抜く。さらなる炭素上の１０％パラジウムを反応物に加えた後に、バルーンに水素を再び充填し、反応物を水素雰囲気下に２時間撹拌する。反応物をセライトで濾過する。粗製のナフチルアミン（３００ｍｇ、０．９０４）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶かす。二カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９７ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８９μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌する。反応物を酢酸エチルおよび水に分配する。層を分離する。水性層を酢酸エチル（１×）で抽出する。合わせた有機層を水（２×）、飽和重炭酸ナトリウム（１×）およびブライン（１×）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理すると（２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離）、生成物（２２１ｍｇ）が得られる。HPLC (方法F): Rt = 12.0分 MS: (M+H)+ = 433
Figure 2010536869
 ２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エタンアミン
保護アミン（２０４ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌する。反応物を濃縮する。トルエン（１０ｍＬ）を加え、生じた混合物を濃縮する。トルエン洗浄を繰り返し（３×）、生じたオイルを凍結乾燥させると、純粋なアミンがジＴＦＡ塩（２５９ｍｇ、９８％）として得られる。HPLC (方法F): Rt = 9.0分 MS: (M+H)+ = 333.
（実施例３２９）
Figure 2010536869
 １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オン
１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（０．１１５６ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（０．３７６ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌する。ＴＬＣにより、反応がほぼ完了したら、混合物を残渣まで濃縮し、半分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製する。純粋なフラクションをＧｅｎｅｖａｃ蒸発器中で濃縮すると、生成物０．０４９８ｇ（３７％）が得られる。HPLC (方法G) rt = 10.4分, 質量計算値303.1, [M+H] += 304.1.
（実施例３３０および３３１）
Figure 2010536869
 １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボアルデヒド
｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタノール（０．０８０８ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌する。ＴＬＣにより、出発物質がほぼ完全に消費されたことが示されたら、混合物を残渣まで濃縮し、半分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製する。純粋なフラクションをＧｅｎｅｖａｃ蒸発器中で濃縮すると、アルデヒド生成物０．０１９２ｇ（２４％）が得られる。HPLC (方法G) rt = 10.7分, 質量計算値317.1, [M+H]+= 318.2. 加えて、対応するカルボン酸（下記参照）が副生成物として単離される。
１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタノールのための上記の酸化反応はまた、１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸０．０２２６ｇ（２７％）を追加の生成物としてもたらした。HPLC (方法F) rt = 10.6分, 質量計算値333.1, [M+H]+= 334.2.
（実施例３３２）
Figure 2010536869
 ４−メチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール
ケトン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（０．５５０ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌する。反応物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムに分配し、層を分離する。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理すると（５０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離）、生成物（７８ｍｇ、７４％）が得られる。HPLC (方法F): Rt = 10.6分 MS: (M+H)+ = 320.
（実施例３３３）
Figure 2010536869
 １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−４−（ニトロメチル）ピペリジン−４−オール：
ケトン（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（０．３６０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（２１重量％、１．４８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を４５℃で１６時間加熱し、次いで、濃縮し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムに分配する。層を分離する。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理すると（３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離）、生成物（６７０ｍｇ、９２％）が得られる。HPLC (方法F): Rt = 10.5分 MS: (M+H)+ = 365.
（実施例３３４）
Figure 2010536869
 ４−（アミノメチル）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール：
ニトロアルコール（１４７ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に入れる。窒素でフラッシュした後に、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加える。反応物を窒素でフラッシュし、次いで、水素でフラッシュする。水素バルーンを反応容器に取り付け、反応物を室温で撹拌する。３日後に、反応物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮する。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理すると（１００％の酢酸エチルで、続いて、１００％メタノールで溶離）、生成物（３５ｍｇ、２５％）が得られた。HPLC (方法F): Rt = 8.2分 MS: (M+H)+ = 335.
（実施例３３５）
Figure 2010536869
 Ｎ−Ｂｏｃ−４−（１−ニトロ−エチル）−ピペリジン−４−オール
ケトン（３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ニトロエタン（３．３ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）およびテトラメチルグアニジン（１．２ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で４日間撹拌し、ＤＣＭおよび水に分配し、層を分離する。水性層をＤＣＭ（１×）で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理すると（３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離）、生成物（２．０ｇ、４８％）が得られる。HPLC (方法C): Rt = 7.6分 MS: (M+H)+ = 275.
Figure 2010536869
 ４−（１−ニトロ−エチル）−ピペリジン−４−オール
保護されているピペリジン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、反応物を濃縮する。トルエン（１０ｍＬ）を加え、生じた混合物を濃縮する。トルエン洗浄を繰り返し（３×）、生じたオイルを凍結乾燥させると、純粋なアミンがＴＦＡ塩（３１０ｍｇ、９９％）として得られる。HPLC (方法A): Rt = 0.30分 MS: (M+H)+ = 175.
Figure 2010536869
 １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−４−（１−ニトロエチル）ピペリジン−４−オール
ナフチルピリミジン（１６２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４．５ｍＬ）溶液に、ニトロ−ピペリニルアルコール（２９１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５８μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加える。反応物を８０℃で１時間加熱し、次いで、酢酸エチルおよび水に分配する。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機層を水（４×）およびブライン（１×）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理すると（溶離剤として４０％酢酸エチル：ヘキサン）、アミノピリミジン（１００ｍｇ、４０％）が得られる。HPLC (方法F): Rt = 10.8分 MS: (M+H)+ = 379.
（実施例３３６）
Figure 2010536869
 ４−（２−ナフチル）−２−［４−（１−ニトロエチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５０、３３；９９６１〜９９７４、１９９４年に見られる手順に従って調製。アルコール（１１０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２ｍＬ）溶液にｐＴｓＯＨ−一水和物（５５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１８時間撹拌する。反応物を氷−冷水に注ぎ、５分間撹拌する。酢酸エチルを加え、層を分離する。有機層を水（１×）、飽和重炭酸ナトリウム（３×）およびブライン（１×）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、粗製のアセテートが得られ、これを、さらに精製することなく使用する。粗製酢酸塩（９０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、ホウ水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加える。室温で３時間撹拌した後に、さらなる水素化ナトリウムを加える（１１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）。反応物を室温で１８時間撹拌する。水および酢酸エチルを加える。層を分離し、ブラインを水性層に加える。水性層を酢酸エチル（５×）で抽出する。合わせた有機層を水（４×）およびブライン（２×）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理すると（２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離）、生成物（５５ｍｇ、５２％）が得られる。HPLC (方法F): Rt =11.6分 MS: (M+H)+ = 363.
実施例３３７を、実施例３３６に従って調製した。
Figure 2010536869
（実施例３３８および３３９）
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバメート
ニトロ化合物（１５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびメタノール（２５０ｍＬ）をＰａｒｒフラスコ中で合わせ、窒素でフラッシュする。ラネーＮｉ（１ｍＬ）を加え、フラスコをＰａｒｒ水素化機に４０ＰＳＩで１６時間置く。反応物をセライトで濾過し、生じたアミンを粗製で次のステップで使用する。粗製アミンをＮＭＰ（１２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）に溶かす。二カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１５ｍＬ、０．８２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で撹拌する。３時間後に、反応物を酢酸エチルおよび水に分配する。層を分離する。水性層を酢酸エチル（１×）で抽出する。合わせた有機層を水（３×）、飽和重炭酸ナトリウム（１×）およびブライン（１×）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理すると（２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離）、生成物（１２１ｍｇ、６８％）が得られる。HPLC (方法F): Rt = 11.9分 MS: (M+H)+ = 433.
ラセミ混合物約１２０ｍｇ（ＣＡＴ １４２７００３）をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／アセトニトリル（０．３：１：１）１７．５ｍＬに溶かす。生じた溶液４００μＬを、超臨界液体クロマトグラフィー装置に反復して注入し、基線分割された鏡像異性体を下記の条件を使用して別々に集める。各鏡像異性体のキラル純度を、同じ超臨界液体クロマトグラフィー条件下で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、２５０ｍｍ×内径４．６ｍｍカラムを使用して流速２．０ｍＬ／分で、分析用超臨界液体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）を使用して決定する。両方の鏡像異性体は、＞９９．９％が鏡像異性体として純粋であることが判明する。
（実施例３４０）
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバメート
ニトロ化合物（１５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびメタノール（２５０ｍＬ）をＰａｒｒフラスコ中で合わせ、窒素でフラッシュする。ラネーＮｉ（１ｍＬ）を加え、フラスコをＰａｒｒ水素化機に４０ＰＳＩで１６時間置く。反応物をセライトで濾過し、生じたアミンを粗製で次のステップで使用する。粗製アミンをＮＭＰ（１２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）に溶かす。二カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１５ｍＬ、０．８２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で撹拌する。３時間後に、反応物を酢酸エチルおよび水に分配する。層を分離する。水性層を酢酸エチル（１×）で抽出する。合わせた有機層を水（３×）、飽和重炭酸ナトリウム（１×）およびブライン（１×）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理すると（２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離）、生成物（１２１ｍｇ、６８％）が得られる。HPLC (方法F): Rt = 11.9分 MS: (M+H)+ = 433.
（実施例３４１）
Figure 2010536869
 １−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エタンアミン
保護されているアミン（２９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、反応物を濃縮する。トルエン（１０ｍＬ）を加え、生じた混合物を濃縮する。トルエン洗浄を繰り返し（３×）、生じたオイルを凍結乾燥させると、純粋なアミンがジＴＦＡ塩（３６ｍｇ、９６％）として得られる。HPLC (方法G): Rt = 10.9分 MS: (M+H)+ = 333
鏡像異性体実施例３４２〜３４３を上記実施例３４１のための脱保護方法に従って調製した。
Figure 2010536869
（実施例３４４）
Figure 2010536869
 ４−ナフタレン−２−イル−２−ビニル−ピリミジン
２−クロロ−４−ナフタレン−２−イル−ピリミジン（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍｌ）にＫ２ＣＯ３（６２１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および塩化テトラエチルアンモニウム（７４７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）と共に溶かす。トリブチルビニルスズ（．４３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、続いて、ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃で窒素雰囲気下に１６時間撹拌する。ＤＭＦを酢酸エチルおよびブラインに分配する。ブラインをもう一度酢酸エチルで洗浄し、合わせた酢酸エチルフラクションをさらに３回ブラインで洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空蒸留により除去する。この粗製をカラムクロマトグラフィーにより（１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配）で精製すると、表題生成物（３０１ｍｇ（８６％）、１．３ｍｍｏｌ）が得られる。ES POS: [M+H]+233; 保持時間10.5分 (方法F).
Figure 2010536869
 ４−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−２−カルボアルデヒド（Ｌ３３４５８−９−３）：
４−ナフタレン−２−イル−２−ビニル−ピリミジン（３８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍｌ）に溶かす。ＮａＩＯ４（１．０３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を水（１２ｍｌ）に溶かし、２つの溶液を合わせる。ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％の溶液を１ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインに分配する。ブラインをもう一度酢酸エチルで洗浄し、合わせた酢酸エチルフラクションをさらに３回ブラインで洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空蒸留により除去する。粗製物をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製すると、表題生成物（１１０ｍｇ（２９％）、０．４７ｍｍｏｌ）が得られる。ES POS: [M+H]+235; 保持時間1.14分 (方法A).
Figure 2010536869
４−（４−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボアルデヒド
４−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−２−カルボアルデヒド（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に［１，４］ジアゼパン−１−カルボアルデヒド（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と共に溶かす。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、４８時間撹拌する。溶媒を真空下に除去し、粗製物をＨＰＬＣ、方法Ｄにより精製すると、表題生成物（１０ｍｇ（４０％）、０．０３ｍｍｏｌ）が得られる。ES POS: [M+H]+347; 保持時間2.92分 (方法H).
実施例３４５を、実施例３４４のための方法に従って調製した。
Figure 2010536869
（実施例３４６）
Figure 2010536869
 １−（４−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリル
アミド（２００ｍｇ、０．６ｍＭｏｌ）、ピリジン（７ｍＬ）およびＮＭＰ（２ｍＬ）の溶液に、塩化トシル（２３０ｍｇ、１．２ｍＭｏｌ）を加え、反応物を７７℃で一晩加熱する。この時間の後に、粗製反応物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に分配する。有機相を水（３×）で、続いて、ブライン（１×）により洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ＝０．７）で溶離して精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体（１４０ｍｇ、７４．３％）として得られる。HPLC (方法F) 純度 100%,
rt = 10.9分; HRMS: C20H18N4
+ H+の計算値, 315.16042; 実測値(ESI,
[M+H]+), 315.1604.
（実施例３４７）
Figure 2010536869
 １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボチオアミド
ジクロロメタン中１０％のトリフルオロ酢酸溶液（１０ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル−４−（アミノカルボチオイル）テトラヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に加える。３時間後に、反応物を乾燥するまで濃縮し、アミンを精製せずに使用する。生じたアミンの一部（４６４μＭｏｌ）、２−クロロ−４−ナフタレン−２−イル−ピリミジン（２９ｍｇ、１２０μＭｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２４４μＬ、１．４ｍＭｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）中で合わせ、８０℃で一晩加熱する。冷却後に、粗製物をメタノール（０．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｄ、ＴＦＡ調節剤は用いない）により精製すると、（５．６ｍｇ、１３．４％）が得られる。HPLC (方法E): 純度 =
94%, Rt = 2.4分 MS: (M+H)+ = 349.
（実施例３４８）
Figure 2010536869
 ２−アゼチジン−１−イル−４−（２−ナフチル）ピリミジン
２−クロロ−４−ナフタレン−２−イル−ピリミジン（７２．２ｍｇ、３００μＭｏｌ）および臭化水素酸３−ブロモプロピルアミン（６５．７ｍｇ、３００μＭｏｌ）のイソプロパノール（４ｍＬ）中の混合物を６０℃に加熱する。ジイソプロピルエチルアミン（１５７μＬ、９００μＭｏｌ）を加え、反応物を７８℃で７時間加熱する。室温に冷却した後に、粗製物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ＝０．４５）で溶離して精製すると、表題化合物が白色の固体（３０ｍｇ、３８．３％）として得られる。HPLC (方法F) 純度 99.3%,
rt = 10.6分; HRMS: C17H15N3 + H+の計算値, 262.13387; 実測値(ESI, [M+H]+), 262.1351.
Figure 2010536869
４−（アジドメチル）ピペリジン
ＨＣｌ塩を単離するために特化された後処理を伴う炭水化物のためのＷｏｎｇ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９６年、３７、６０２９〜６０３２）の方法を利用して調製。アジ化トリフリルの調製：アジ化ナトリウム溶液（５．７５ｇ、８８．５ｍＭｏｌ）を蒸留Ｈ２Ｏ（１３．５ｍＬ）にＣＨ２Ｃｌ２（２×１１．２５ｍＬ）と共に溶かし、氷浴上で冷却する。無水トリフリル（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を５分にわたって徐々に加え、撹拌を２時間継続する。混合物を分離漏斗に入れ、ＣＨ２Ｃｌ２相を除去する。水性ポーションをＣＨ２Ｃｌ２（２×１１．２５ｍＬ）で抽出する。アジ化トリフリルを含有する有機フラクションを貯留し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で１回洗浄し、さらに精製することなく使用する。標的の調製：４−（アミノメチル）ピペリジン（２．１２ｍＬ、４．１９ｍＭｏｌ）をＫ２ＣＯ３（３．６６ｇ、２６．５ｍＭｏｌ）およびＣｕＩＩＳＯ４五水和物（４４ｍｇ、１７６μｍｏｌ）、蒸留Ｈ２Ｏ（２７ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（５４ｍＬ）と合わせる。ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中のアジ化トリフリルを加え、混合物を周囲温度および圧力で１８時間撹拌する。続いて、有機溶媒を減圧下に除去し、水性スラリーを飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。酢酸エチルフラクションを貯留し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄する。次いで、酢酸エチルを１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理する。抽出の後に、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で洗浄する。水性相を濃縮し、凍結乾燥させると、表題化合物３６０ｍｇ（１１．５％）が黄褐色の固体として得られる。HRMS: C6H12N4 + H+の計算値, 141.11347; 実測値(ESI, [M+H]+), 141.1243. IR
2100 cm-1.
（実施例３４９）
Figure 2010536869
 ２−［４−（アジドメチル）ピペリジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン
２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（３０ｍｇ、１２４．６μＭｏｌ）、４−（アジドメチル）ピペリジン（２８．５ｍｇ、１６２μＭｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、３７４μＭｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（１ｍＬ）溶液をバイアル中、振盪機ブロック内、６４℃で１８時間加熱する。反応物を室温に冷却し、トリエチルアミン（１００μＬ）、水（３００μＬ）およびメタノール（５００μＬ）を加え、粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｄ、ＴＦＡ調節剤は用いない）により精製すると、黄褐色の固体（２５．４ｍｇ、５９．２％）が凍結乾燥の後に得られる。HPLC (方法F): 純度 100%,
Rt = 12分 HRMS: C20H20N6
+ H+の計算値, 345.18222; 実測値(ESI,
[M+H]+), 345.1808.
（実施例３５０）
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル４−｛イミノ［（２−ナフチルメチル）チオ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８９ｍｇ、２ｍＭｏｌ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に、２−ブロモメチル−ナフタレン（４４２ｍｇ、２ｍＭｏｌ）を加える。文献手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７年、３８、１７９〜１８２）に従い、反応物を６４℃で１．５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加える。表題化合物が白色の固体として沈殿し、これを濾過により単離する（７１６ｍｇ、７６．９％）；HPLC (方法F): 純度
94.5%, Rt = 10.1分 HRMS: C22H28N2O2S
+ H+の計算値, 385.19442; 実測値(ESI,
[M+H]+), 385.1934.
Figure 2010536869
 ピペリジン−４−カルボアミジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛イミノ［（２−ナフチルメチル）チオ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（９３ｍｇ、２００μＭｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に０℃でアンモニア（２００μＬ、メタノール中２Ｍの溶液、４００μＭｏｌ）を加える。２時間にわたって室温に加温した後に、反応物を濃縮する。粗製物を水（３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）に分配する。水層をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄する。水性ポーションを濃縮し、凍結乾燥させると、明ピンク色の固体（ｔｅｒｔ−ブチル４−［アミノ（イミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、６４．９％）が得られる。HRMS: C11H21N3O2 + H+の計算値, 228.17065; 実測値(ESI, [M+H]+),
228.1714. ｔｅｒｔ−ブチル４−［アミノ（イミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、６１７μＭｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で１時間処理する。反応物を濃縮し、真空下に乾燥させると、ピペリジン−４−カルボアミジンＨＢｒ ＨＣｌ（１５０ｍｇ、１００％）が得られ、これをさらに精製することなく使用する。
Figure 2010536869
 １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシイミドアミド
２−クロロ−４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン（１０４ｍｇ、４３２μＭｏｌ）、ピペリジン−４−カルボアミジンＨＢｒ ＨＣｌ（１５０ｍｇ、６１２μＭｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５２２μＬ、３ｍＭｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（３ｍＬ）溶液をバイアル中、振盪機ブロック内、８０℃で１８時間加熱する。反応物を冷却し、ＴＦＡ（５００μＬ）加えると、最後に、アミジンで一塩形態が得られる。粗製物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、分離する。水性相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で再抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。粗製物を水（３００μＬ）およびメタノール（５００μＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｄ、ＴＦＡ調節剤は用いない）により精製すると、清浄なフラクションから白色の固体（１２ｍｇ、６．２％）が、凍結乾燥の後に得られる（Ｆ１９ ＮＭＲによると一ＴＦＡ塩）；HPLC (方法F): 純度
98.2%, Rt = 8.6分 HRMS: C20H21N5
+ H+の計算値, 332.18697; 実測値(ESI,
[M+H]+), 332.1877
（実施例３５１）
Figure 2010536869
 メチル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イリデン｝アセテート
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（ジメトキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル（１０２ｍｇ、３４３μＭｏｌ）に窒素下に、テトラメチルグアニジン（５６μＬ、４４８μＭｏｌ）を加える。撹拌を１５分間継続し、その時点で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のケトン（４４８μＭｏｌ）をシリンジにより加える。１８時間撹拌した後に、反応物を濃縮する。メタノール中での結晶化により、表題化合物がオフホワイト色の固体（６９．５ｍｇ、４２．７％）として得られた。HPLC (方法F) 純度;ピーク2個 47.8%および52.2% (全体で100%), rt = 11.4分および11.5分; HRMS: C27H30N4O4 + H+の計算値, 475.23398; 実測値(ESI, [M+H]+), 475.2344.
Figure 2010536869
メチル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ピペリジン−４−イル）酢酸塩
文献手順（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９８年、８、３４０９〜３４１４）に従って調製。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（ジメトキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル（１．７８ｇ、６．０ｍＭｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に窒素下に、テトラメチルグアニジン（９８０μＬ、７．８ｍＭｏｌ）を加える。撹拌を１５分間継続し、この時点で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．８ｇ、１２ｍＭｏｌ）をシリンジにより加える。７２時間撹拌した後に、反応物を濃縮する。酢酸エチル：ヘキサン（１：４、５ｍＬ）中で再結晶化させると、白色の固体（ベンジル４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メトキシ−２−オキソエチリデン｝ピペリジン−１−カルボキシレート）１．０５ｇ（４３．４％）が得られた。HPLC (方法F): 純度 100%,
Rt = 9.4分 HRMS: C21H28N2O6
+ H+の計算値, 405.20201; 実測値(ESI, [M+H]+), 405.2024. ベンジル４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メトキシ−２−オキソエチリデン｝ピペリジン−１−カルボキシレート（６６９ｍｇ、１．６５ｍＭｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かす。炭素上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）を窒素下に加え、水素バルーンを反応容器上方の三方ストップコックに配置する。反応物を真空下にパージし、水素を充填する。パージ−充填手順をさらに２回繰り返し、反応物を水素下に一晩撹拌する。反応物をセライトで濾過し、メタノール（３×３０ｍＬ）ですすぐ。合わせた濾液を濃縮すると、淡色のオイル、メチル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ピペリジン−４−イル）アセテート４５０ｍｇ（１００％）が得られる。GC/MS [M+H]+ = 272, 純度 = 100%, Rt
= 3.9分; HRMS: C13H24N2O4の計算値, 272.17361; 実測値(EI, M+.),
272.1749.
（実施例３５２）
Figure 2010536869
 メチル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
２−クロロ−４−ナフタレン−２−イル−ピリミジン（３３０ｍｇ、１．３７ｍＭｏｌ）および［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ピペリジン−４−イル）アセテート（４１０ｍｇ、１．５ｍＭｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の混合物をジイソプロピルエチルアミン（７１５μＬ、４．１１ｍＭｏｌ）と共に８０℃で３時間加熱する。室温に冷却した後に、粗製物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に分配する。有機相を水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ＝０．４）で溶離して精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体（４６５ｍｇ、７１．２％）として得られる。HPLC (方法F) 純度 100%,
rt = 11.6分; HRMS: C27H32N4O4
+ H+の計算値, 477.24963; 実測値(ESI, [M+H]+), 477.2474. ラセミ化合物を下記に記載されている分取キラルＳＦＣにより分離すると、２種の鏡像異性体：メチル（２Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アセテート（ピーク１、Ｒｔ＝７．７０分）およびメチル（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アセテート（ピーク２、Ｒｔ＝９．５９分）が得られる。
ラセミ混合物約１６８ｍｇをメタノール／アセトニトリル１０ｍＬに溶かす。生じた溶液５００μＬを超臨界液体クロマトグラフィー装置に反復して注入し、基線分割された鏡像異性体を下記の条件を使用して別々に集める。各鏡像異性体のキラル純度を、同じ超臨界液体クロマトグラフィー条件下で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、２５０ｍｍ×内径４．６ｍｍカラムを使用して流速２．０ｍＬ／分で、分析用超臨界液体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）を使用して決定する。両方の鏡像異性体は、＞９９．９％が鏡像異性体として純粋であることが判明する。
鏡像異性体実施例３５３〜３５４を、実施例３５２のキラル分離から調製した。
Figure 2010536869
（実施例３５５）
Figure 2010536869
 メチルアミノ｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
メチル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アセテート（１２ｍｇ、２５．１μＭｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１、５ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌する。反応物を回転蒸発器で６０℃で濃縮する。トルエン（２ｍＬ）を加え、回転蒸発器で６０℃で２０分間蒸発させる。これを繰り返し（２×）、生じた固体を２日間凍結乾燥させると、二ＴＦＡ塩が淡黄色（ｌｉｇｈｔ ｙｅｌｌｏｗ）の固体（１６ｍｇ、１００％）として得られる；HPLC (方法F): 純度 100%,
Rt = 8.9分 HRMS: C22H24N4O2
+ H+の計算値, 377.19720; 実測値(ESI,
[M+H]+), 377.1971.
追加の鏡像異性体の実施例を、実施例３５３および３５４から、実施例３５５のための方法を使用して調製した。
Figure 2010536869
（実施例３５８）
Figure 2010536869
 （２Ｒ）−２−アミノ−２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エタノール
遊離ベースのメチル（２Ｒ）−アミノ｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アセテート（４３ｍｇ、１１４μＭｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４（１１４μＬ、ＴＨＦ中２Ｍの溶液、２２８μＭｏｌ）を室温で窒素下に１８時間加える。粗製物をアセトニトリル（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｄ、ＴＦＡ調節剤は用いない）により精製すると、オフホワイト色の固体（２０ｍｇ、５０．５％）が凍結乾燥の後に得られる。HPLC (方法F): 純度
98.6%, Rt = 8.3分 HRMS: C21H24N4O
+ H+の計算値, 349.20229; 実測値(ESI, [M+H]+), 349.2009.
（実施例３５９）
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバメート
メチル（２Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アセテート（２５．３ｍｇ、５３μＭｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４（５３μＬ、ＴＨＦ中２Ｍの溶液、１０６μＭｏｌ）を室温で窒素下に１８時間加える。ＬＣ／ＭＳにより反応が２／３完了したら、さらなる量のＬｉＢＨ４（全部で３当量）を加え、撹拌を一晩継続する（全部で４２時間）。反応物を水（３ｍＬ）で希釈し、濃縮する。粗製物を酢酸エチル（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）に分配する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。粗製物質を薄層クロマトグラフィーにより、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ＝０．２）で溶離して分析し、精製せずに濃縮すると、表題化合物が白色の固体（２３．２ｍｇ、９７．５％）として得られる；HPLC (方法F): 純度 100%,
Rt = 11分 HRMS: C26H32N4O3
+ H+の計算値, 449.25472; 実測値(ESI, [M+H]+), 449.2553.
実施例３６０を実施例３５９のための方法に従って調製した。
Figure 2010536869
（実施例３６１）
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピル）カルバメート
メチル（２Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アセテート（１８０ｍｇ、３７８μＭｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で窒素下に、臭化メチルマグネシウム（６３０μＬ、ジエチルエーテル中３Ｍ、１．８９ｍＭｏｌ）を加える。反応物を室温に一晩加温し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に注ぐ。酢酸エチルを加え、層を分離する。有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。粗製物をメタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｄ、ＴＦＡ調節剤は用いない）により精製すると、白色の固体（１１２．１ｍｇ、６２．３％）が凍結乾燥の後に得られる。HPLC (方法F): 純度 100%,
Rt = 11.4分 HRMS: C28H36N4O3
+ H+の計算値, 477.28602; 実測値(ESI, [M+H]+), 477.286.
（実施例３６２）
Figure 2010536869
 （１Ｒ）−１−アミノ−２−メチル−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−２−オール
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピル）カルバメート（２８ｍｇ、５８．７μＭｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１、３ｍＬ）に溶かし、室温で１８時間撹拌する。反応物を回転蒸発器で６０℃で濃縮する。トルエン（２ｍＬ）を加え、回転蒸発器で６０℃で２０分間蒸発させる。これを繰り返し（２×）、生じた固体を２日間凍結乾燥させると、二ＴＦＡ塩が黄褐色の固体（３５．２ｍｇ、９９．２％）として得られる；HPLC (方法F): 純度 96%,
Rt = 8.8分 HRMS: C23H28N4O
+ H+の計算値, 377.23359; 実測値(ESI, [M+H]+), 377.2339.
（実施例３６３）
Figure 2010536869
 （４Ｒ）−５，５−ジメチル−４−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
文献手順（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００３年、３３、２９０７〜２９１６）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピル）カルバメート（４８ｍｇ、１００μＭｏｌ）を窒素下にＴＨＦ（１．３ｍＬ）に溶かす。水素化ナトリウム（７．０ｍｇ、鉱油中６０％の分散液、１００μＭｏｌ）を加え、反応物を窒素下に３日間撹拌する。反応物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）で希釈し、濃縮する。粗製物を半飽和ブライン（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れ、層を分離する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、オフホワイト色の固体（３４．７ｍｇ、８６．２％）として得られる；HPLC (方法F): 純度 100%,
Rt = 10.6分 [M+H]+ 403.1.
実施例３６４を、実施例３６３のための方法に従って調製した。
Figure 2010536869
（実施例５９１）
（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）メタノンの調製
Figure 2010536869
 ４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−カルボン酸：
４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−カルボアルデヒド（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＣｌ／水溶液（５％ＮａＯＣｌ／水５ｍｌ）で処理した。この反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、粗製物を酢酸エチルおよびビカルボネート溶液に分配した。酢酸エチルをビカルボネートで２回抽出し、合わせたビカルボネートフラクションをもう一度新鮮な酢酸エチルで洗浄した。合わせたビカルボネートフラクションを濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチルフラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥させると、表題生成物（８０ｍｇ（１４％）、．３１ｍｍｏｌ）が得られた。MS (ES) m/z 249.2 ([M-H]-. HPLC 210-370 nm, RT =
4.6分に92.4%.
Figure 2010536869
 ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド：
４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−カルボン酸（４０ｍｇ、．１６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍｌ）に溶かした。ＤＩＥＡ（４１ｍｇ、．３２ｍｍｏｌ）を、続いて、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインに分配した。酢酸エチルをブラインで３回洗浄し、溶媒を真空下にCelite（商標）で除去し、１０％から１００％への酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離でシリカクロマトグラフィー処理すると、表題生成物（２４ｍｇ（３５％）、０．０５４ｍｍｏｌ）が得られた。MS (ES) m/z 443.1 ([M+H]+. オープンアクセス: 254nm, RT = 1.74分に約95%.
Figure 2010536869
 （４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）メタノン：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶かした。水（１ｍｌ）に溶かした炭酸ナトリウム（３００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃に１６時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチルを水で２回、ブラインで１回洗浄し、合わせた酢酸エチルフラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥させると、表題生成物（８ｍｇ（６４％）、．０２３ｍｍｏｌ）が得られた。MS (ES) m/z 347.1 ([M+H]+. オープンアクセス: 254 nm, RT = 1.53分に約95%.
（実施例５９２）
（３ａＲ，７ａＳ）−５−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンの調製
Figure 2010536869
 （ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，３−ジオキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキシレート
文献手順（Ｃ−Ｂ．Ｘｕｅら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １４（２００４年）４４５３〜４４５９）に従って、３，４−ピリジンジカルボン酸の還元を、触媒として酸化白金を使用する１ＮのＨＣｌ中での水素化により行った。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルにより処理すると、Ｎ−Ｂｏｃ−ｃｉｓ−３，４−ピペリジンジカルボン酸が得られた。このジカルボン酸を無水酢酸で、ＴＨＦ中、６０℃で処理し、続いて、減圧下に濃縮すると、表題化合物がｃｉｓ−鏡像異性体の混合物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
Figure 2010536869
 ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ）−２−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート：
（ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，３−ジオキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキシレート（６．２３ｇ、２４．４ｍＭｏｌ）に、４−メトキシ−ベンジルアミン（１２．７ｍＬ、９７．６ｍＭｏｌ）を、続いて、トルエン（１５ｍＬ）を窒素下に加えた。８０℃で２４時間加熱した後に、反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離して精製すると、表題化合物、白色の固体（４．１０ｇ、４５％）が得られた。MS (ESI) m/z 274.9 ([M+H-tBoc]+); HPLC (方法F): 純度 = 100%, Rt = 9.6分.
キラル分離：ラセミ混合物約３．５８ｇをメタノール／アセトニトリル３０ｍＬに溶かした。生じた溶液１００μＬを超臨界液体クロマトグラフィー装置に反復して注入し、基線分割された鏡像異性体を下記の条件を使用して別々に集める。各鏡像異性体のキラル純度を、同じ超臨界液体クロマトグラフィー条件下で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、２５０ｍＭ×内径４．６ｍｍカラムを使用して流速２．０ｍＬ／分で、分析用超臨界液体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）を使用して決定した。鏡像異性体１（ｔＲ＝１２．５分）は、＞９９．９％が鏡像異性体として純粋であることが判明した。鏡像異性体２（ｔＲ＝１３．８分）は、＞９８．１％が鏡像異性体として純粋であることが判明した。
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）、
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；５μｍ；２５０ｍｍＬ×内径２０ｍｍ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ、Ｅｘｔｏｎ、ＰＡ）、
カラム温度：３５℃、
ＳＦＣ調節剤：１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＯ２、
流速：５０ｍＬ／分、
出口圧：１００バール。
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，７ａＳ）−２−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
キラルＳＦＣから貯留されたフラクション（鏡像異性体１）を濃縮すると、表題化合物（１．６５ｇ）が黄褐色の固体として得られた。MS: ([M+H-tBoc]+) = 275.2. HPLC (方法F): 純度 = 96.9%, Rt = 8.7分.
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，７ａＲ）−２−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
キラルＳＦＣから貯留されたフラクション（鏡像異性体２）を濃縮すると、表題化合物（１．６３ｇ）が黄褐色の固体として得られた。MS: ([M+H-tBoc]+) = 275.1. HPLC (方法F): 純度 = 98.1%, Rt = 8.7分.
Figure 2010536869
 （３ａＳ，７ａＳ）−２−（４−メトキシベンジル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，７ａＳ）−２−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．０８ｇ、２．８７ｍＭｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を窒素下に、撹拌しながら０℃で冷却した。ボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液、２８．７ｍＬ、２８．７ｍＭｏｌ）を１０分にわたって徐々に加えた。０℃で１５分間撹拌した後に、反応温度を６５℃に徐々に上昇させ、この温度で１８時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、半分まで粉砕氷を充填された１０００ｍＬフラスコに徐々に加えた。２時間後に、ＴＨＦを減圧下に除去し、水溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた粗製のオイルを６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、７０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、生じた生成物を２日間凍結乾燥させると、表題化合物、淡色のオイルが二塩酸塩（１．０９ｇ）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS (ESI) m/z 247.2 ([M+H]+); HPLC (方法G): 純度 = 96.7%, Rt = 7.3分; HRMS: C15H22N2O + H+の計算値, 247.1805; 実測値(ESI, [M+H]+),
247.1792.
Figure 2010536869
 （３ａＲ，７ａＲ）−２−（４−メトキシベンジル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
（３ａＳ，７ａＳ）−２−（４−メトキシベンジル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンを調製するために使用された方法と同様の方法で、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，７ａＲ）−２−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートから、淡黄色（ｌｉｇｈｔ ｙｅｌｌｏｗ）の固体として調製した。MS (ESI) m/z 247.2 ([M+H]+); HPLC (方法F): 純度 = 100%, Rt = 1.9分.
Figure 2010536869
 （３ａＲ，７ａＳ）−２−（４−メトキシベンジル）−５−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
（３ａＳ，７ａＳ）−２−（４−メトキシベンジル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンジヒドロクロリド（８６ｍｇ、２７０μＭｏｌ）、２−クロロ−４−ナフタレン−２−イル−ピリミジン（６５ｍｇ、２７０μＭｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２３５μＬ、１．３４ｍＭｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を８０℃で３日間加熱した。冷却後に、粗製物をメタノール（０．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｄ、ＴＦＡ調節剤は用いない）により精製すると、表題化合物が黄褐色の固体（３４．７ｍｇ、２８．７％）として得られた；HPLC (方法F): 純度 =
99.1%, Rt = 9.8分 MS (ESI) m/z 451.2 ([M+H]+);
HRMS: C29H30N4O + H+の計算値, 451.2492; 実測値(ESI, [M+H]+),
451.2502.
Figure 2010536869
 （３ａＲ，７ａＳ）−５−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（４−メトキシベンジル）−５−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（７０ｍｇ、１５５μＭｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、０℃で窒素下に撹拌した。クロロギ酸１−クロロエチル（２２μＬ、２０１μＭｏｌ）を加え、２０分後に、溶媒を減圧下に除去した。粗製物質をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、６５℃に１５分間加熱し、次いで、減圧下に濃縮した。粗製物をアセトニトリル（０．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）、ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｄ、ＴＦＡ調節剤は用いない）により精製すると、所望の黄褐色の生成物が塩酸塩（１１．０ｍｇ、１９．４％）として得られた；HPLC (方法G): 純度 =
90%, Rt = 10.1分 MS (ESI) m/z 331.1 ([M+H]+);
HRMS: C21H22N4 + H+の計算値, 331.1918; 実測値(ESI, [M+H]+),
331.1914.
生物学的評価 Ｕ２ＯＳ細胞での機能的Ｄｋｋ１−ＬＲＰ５−ＴＣＦ−ルシフェラーゼアッセイ
凍結Ｕ２ＯＳ−Ｄｋｋ１−ＨＴＳレポーター細胞作製：Ｕ２ＯＳヒト骨由来細胞（骨肉腫）をＬ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ Ｃａｔ Ｎｏ．１６６００−０８２）＋１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ＋５％ＦＢＳ）入りのＭｃＣｏｙ５Ａ培地（改変）中で、１×１０７細胞／Ｔ１７５ｃｍフラスコで播種して増殖させる。翌日、細胞に次のプラスミドを一晩同時トランスフェクションする：（ａ）試験レポーター（１６ｘＴＣＦ−ＴＫ−ＦｉｒｅＦｌｙ−Ｌｕｃｉ）、（ｂ）内部対照レポーター（ＴＫ−Ｒｅｎｉｌｌａ−Ｌｕｃｉ）、（ｃ）Ｗｎｔ３ａおよび（ｄ）Ｄｋｋ１。ＧＩＢＣＯのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００およびＯｐｔｉＭＥＭをトランスフェクションに使用する。少なくとも４時間の３７℃でのトランスフェクションの後に、プラスミドをトランスフェクションした細胞をトリプシン処理し、カウントし、凍結用培地（９５％ＦＢＳ＋５％ＤＭＳＯ）に懸濁させる。レポーター細胞を１×１０７／ｍｌ濃度で凍結させ、０．５ｍｌまたは２．５ｍｌ／管に分取し、−７０℃で貯蔵する。
翌日、試験化合物を、Ｐｌａｔｅ Ｔｒａｃｋにより設定されたＨＴＳ下に３８４ウェルプレート（白色、ＴＣ処理済み、Ｆａｌｃｏｎプレート）に加えて、２０μＬ／ウェル細胞での化合物の最終濃度が５μｇ／ｍｌ（ＤＭＳＯの最終濃度＝０．２５％および最終化合物濃度＝２０μＭ）になるようにする。細胞が懸濁液を形成するまで、時々振盪しながら、バイアルを３７℃水浴中で６０〜１２０秒加温することにより、凍結レポーター細胞のバイアルを解凍する。解凍された細胞を冷５０ｍｌ（またはより大きな）管に移し、穏やかにピペット処理することにより十分に混合する。どちらも約５％のＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ、Ｃａｔ．＃１６０００−０４４）を含む、適切な量のＬ−グルタミン入り冷Ｐｈｅｎｏｌ Ｒｅｄ Ｆｒｅｅ ＲＰＭＩ培地−１６４０（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃１１８３５−０３０）を加え最終細胞懸濁液２０μｌが約５０００細胞を含有するようにする。ＦＢＳの最終濃度が約５％になるように、細胞希釈を行う。
希釈細胞（２０μｌ）を、３８４ウェルプレートの各ウェルに加える。プレートを３７℃、５％ＣＯ２下に約２０時間インキュベーションする。Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ基質、２．５μｌ／ウェルを加え、基質を加えた直後に、ＶＬＵＸ（６０秒曝露）を使用して、ホタルルシフェラーゼを測定する。試験化合物をＤＭＳＯ（１００％）に溶かし、規定のウェルに加える。試験化合物で相対発光単位（ＲＬＵ）として得られた未処理のルシフェラーゼシグナルデータを、ＤＭＳＯを伴う試料レポーター細胞プレートの平均のシグナルに対して標準化する。
活性化合物は、ＤＭＳＯに対して２．５倍以上のＴＣＦ−ルシフェラーゼ比を有する。全ての化合物が、ＤＭＳＯのみが加えられたシグナルに対して少なくとも１０％のシグナル上昇を示す。実施例化合物の上記生物学的手順からの結果を下記の表に示す。
Ａ＝最大誘導倍数／ＤＭＳＯ対照
Ｂ＝２．０ｕＭでのＴＣＦ活性／ＤＭＳＯ対照誘導倍数
Ｃ＝２０．０ｕＭでのＴＣＦ活性／ＤＭＳＯ対照誘導倍数
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
Figure 2010536869
本発明の具体的な実施形態を説明および記載したが、他の様々な変化および変更を、本発明の意図および範囲から逸脱することなく行うことができることは、当業者には明らかであろう。したがって、添付の特許請求の範囲では、本発明の範囲内であるこのような変化および変更全てをカバーすることが意図されている。

Claims (47)

  1. 式（Ａ）の化合物または薬学的に許容できるその塩
    Figure 2010536869
     ［式中、
    Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は独立に、ＣＨまたはＮであり、ここで、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４のうちの２個は、Ｎであり、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の残りの２個は、ＣＨであり、
    Ｑは、結合、Ｏ、Ｎ（ＣＨ２）ｒＲ８またはＣＲ８Ｒ９であり、
    Ｕは、ＮまたはＣＲ１０であり、
    Ｗは、ＣＨＲ５、ＯまたはＮＲ５であり、
    Ｒ１はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１およびＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している環と一緒になると、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルもしくは８員から１２員の二環式複素環を形成し、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ１１、もしくはＮＯ２、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１およびＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している環と一緒になると、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルもしくは８員から１２員の二環式複素環を形成し、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、もしくはＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＳＯｘＲ１０およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から独立に選択される少なくとも１個で２個までの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になると、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルもしくは３員から７員の単環式複素環を形成し、
    Ｒ５は独立に、Ｈ、５員から１２員のヘテロアリール、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３またはハロゲン、Ｒ１１、ＯＲ１０もしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ５およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になると、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルもしくは３員から７員の単環式複素環を形成するか、または
    Ｒ５およびＲ２は、それらが結合している環と一緒になると、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルもしくは８員から１２員の二環式複素環を形成するか、またはＲ５およびＲ１は、それらが結合している環と一緒になると、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルもしくは８員から１２員の二環式複素環を形成し、
    Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１１、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２であり、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、Ｈ、アリールでもしくはＣＯ２Ｒ１３で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は一緒になって、＝Ｏであり、
    Ｒ１１は、Ｈ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲンで、もしくは３員から７員の単環式複素環で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；シクロアルキルまたは単環式もしくは二環式複素環；ハロゲン、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＮもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリール；アリールアルキル、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１３Ｒ１４であり、
    Ｒ１２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリール；アリールアルキル、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＣ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１３Ｒ１４であるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮと一緒になると、３員から７員の単環式複素環もしくは８員から１２員の二環式複素環を形成し、ここで、前記単環式複素環または前記二環式複素環は、１個または２個のアルキル、＝Ｏ、ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＲ１３またはＣＨ２ＯＲ１３で置換されていてもよく、
    Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルで置換されていてもよいＣＯＯ−アリール、ＮＨＣＯＯ−アリールアルキル、アルキルで置換されていてもよいアリールであり、
    Ｒ１４は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合しているＮと一緒になると、３員から７員の単環式複素環を形成し、
    ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｘは独立に、０、１または２であり、
    ｓは、０または１であり、
    ｒは、０、１、２または３である］。
  2. Ｒ７が、ＨまたはＯＲ１１である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ５が、５員から１０員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ５が、５員から７員のヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｑが、結合またはＮ（ＣＨ２）ｒＲ８である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｑが結合である、請求項５に記載の化合物。
  7. ｒが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ８がＨである、請求項１に記載の化合物。
  9. 式（Ａ）が式（ＡＩ）である、請求項１に記載の化合物
    Figure 2010536869
     ［式中、Ｑ、Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｓは、請求項１に記載されている通りである］。
  10. Ｒ３およびＲ４により形成される３員から７員の複素環が、５員、６員または７員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ５およびＲ４により形成される３員から７員の複素環が、５員、６員または７員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１１およびＲ１２により形成される３員から７員の複素環が、５員、６員または７員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ１３およびＲ１４により形成される３員から７員の複素環が、５員、６員または７員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  14. 前記Ｒ１１が、５員から７員のヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  15. Figure 2010536869
     が、
    Figure 2010536869
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびｓは、請求項１に記載されている通りである］。
  16. Figure 2010536869
     が
    Figure 2010536869
     である、請求項１に記載の化合物
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｓ、ｍおよびｎは、請求項１に記載されている通りである］。
  17. ｎ＝１およびｍ＝１である、請求項１６に記載の化合物。
  18. ｎ＝１およびｍ＝０である、請求項１６に記載の化合物。
  19. ｎ＝２およびｍ＝０である、請求項１６に記載の化合物。
  20. Ｒ２がＣＨ２ＯＲ１１である、請求項１６に記載の化合物。
  21. Ｒ３がＯＲ１１またはＣＨ２ＯＲ１１である、請求項１６に記載の化合物。
  22. Ｒ４がＯＲ１１である、請求項１６に記載の化合物。
  23. Ｒ５がＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１１Ｒ１２、単環式複素環もしくは二環式複素環で置換されていてもよいアルキルである、請求項１６に記載の化合物。
  24. Figure 2010536869
     が
    Figure 2010536869
     である、請求項１６に記載の化合物
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、ｓ、ｍおよびｎは、請求項１６に記載されている通りである］。
  25. Figure 2010536869
     が
    Figure 2010536869
     である、請求項１６に記載の化合物
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｓ、ｍおよびｎは、請求項１６に記載されている通りである］。
  26. Figure 2010536869
     が
    Figure 2010536869
     である、請求項２５に記載の化合物
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｓ、ｍおよびｎは、請求項２５に記載されている通りである］。
  27. Figure 2010536869
     が
    Figure 2010536869
     である、請求項１５に記載の化合物
    ［式中、ｍは、０または１である］。
  28. 式（Ａ）が
    Figure 2010536869
    Figure 2010536869
     である、請求項１に記載の化合物
    ［式中、Ｑ、Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｓは、請求項１に記載されている通りである］。
  29. 式（Ａ）が式（Ｉ）である、請求項１に記載の化合物
    Figure 2010536869
     ［式中、
    Ｑは、結合またはＣＲ８Ｒ９であり、
    Ｕは、ＮまたはＣＲ１０であり、
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、０、１もしくは２個のＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１もしくはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している環と一緒になると、８員から１２員の二環式複素環を形成し、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、または０、１もしくは２個のＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１もしくはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している環と一緒になると、８員から１２員の二環式複素環もしくは単素環を形成し、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、または少なくとも１個で２個までのＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０もしくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になると、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルもしくは３員から７員の単環式複素環を形成し、
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、またはＯＲ１０もしくはＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ５およびＲ４は、一緒になると、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルもしくは３員から７員の単環式複素環を形成するか、またはＲ５およびＲ２ならびにＲ５およびＲ１は、それらが結合している環と一緒になると、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルもしくは８員から１２員の二環式複素環を形成し、
    Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１１、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
    Ｒ８およびＲ９は、＝Ｏであるか、または独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アルキルアリール、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３であるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮと一緒になると、全て、Ｒ１１およびＯＲ１１で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、３員から７員の単環式複素環、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルもしくは８員から１２員の二環式複素環を形成し、
    Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１４は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合しているＮと一緒になると、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルもしくは３員から７員の単環式複素環を形成し、
    ｍ、ｎ、ｏおよびｐは独立に、０、１または２であり、
    ｘは、０、１または２である］。
  30. 式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩
    Figure 2010536869
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は独立に、−Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシルもしくはＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルまたは３員から７員の単環式複素環であるが、但し、Ｒ１およびＲ２が両方ともＨであることはなく、
    Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１１、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アルキルアリール、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４もしくはＳＯ２Ｒ１３であるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮと一緒になると、３員から７員の単環式複素環もしくは８員から１２員の二環式複素環を形成し、
    Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１４は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合しているＮと一緒になると、３員から７員の単環式複素環を形成し、
    ｏおよびｐは独立に、０、１または２であり、
    ｘは、０、１または２である］。
  31. ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート；
    （３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    ４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルバルデヒド；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−アミン；
    ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）カルバメート；
    １−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
    ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）カルバメート；
    １−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン；
    ４−（２−｛４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）モルホリン；
    ４−（｛４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセチル）モルホリン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタンアミン；
    ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    ４−（２−ナフチル）−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−（２−ナフチル）−２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    １−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    ２−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
    （２−｛４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−アミン；
    ４−（２−ナフチル）−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−（３−｛４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）モルホリン；
    ２−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート；
    （３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    （３Ｒ）−Ｎ−メチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    （３Ｓ）−Ｎ−メチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    （３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    （３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
    ｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタノール；
    ２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エタノール；
    エチル１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート；
    エチル｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アセテート；
    ｛（２Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝メタノール；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール；
    ４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］モルホリン；
    ｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−２−イル｝メタノール；
    ｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝メタノール；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−オール；
    ｛（２Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝メタノール；
    ４−（２−ナフチル）−２−ピロリジン−１−イルピリミジン；
    ４−（２−ナフチル）−２−ピペリジン−１−イルピリミジン；
    ２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン；
    ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン；
    ４−（２−ナフチル）−２−ピペラジン−１−イルピリミジン；
    ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝メチル）カルバメート；
    （｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝メチル）アミン；
    （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン；
    （｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミン；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
    ８−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン；
    メチル１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
    ｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝メタノール；
    ｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝メタノール；
    Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）グアニジン；
    Ｎ−エチル−４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド；
    メチル４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート；
    エチル４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート；
    １−アセチル−４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−４−プロピオニル−１，４−ジアゼパン；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−４−（トリフルオロアセチル）−１，４−ジアゼパン；
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド；
    １−（メチルスルホニル）−４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド；
    ４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド；
    １−ベンゾイル−４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン；
    １−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン；
    Ｎ−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝アセトアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝アセトアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝尿素；
    Ｎ−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝ベンズアミド；
    Ｎ−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝尿素；
    Ｎ−エチル−Ｎ’−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝尿素；
    Ｎ−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝メタンスルホンアミド；
    ４−メチル−Ｎ−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝スルファミド；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）アセトアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）アセトアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）尿素；
    メチル（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）カルバメート；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）尿素；
    Ｎ−エチル−Ｎ’−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）尿素；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）メタンスルホンアミド；
    ４−メチル−Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝ホルムアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−｛４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）尿素；
    Ｎ−（２−｛４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−｛４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ジカルボンイミド酸ジアミド；
    Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−｛４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）尿素；
    Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（２−｛４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）尿素；
    ジエチル（２−｛４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）イミドジカルボネート；
    Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
    メチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝尿素；
    Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝尿素；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝スルファミド；
    Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
    ４−メチル−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝モルホリン−４−カルボキサミド；
    エチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート；
    Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝尿素；
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝尿素；
    Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝グアニジン；
    ４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ベンズアミド；
    ４−シアノ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ベンズアミド；
    Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
    Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ベンズアミド；
    メチル｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝尿素；
    Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−Ｎ’−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝尿素；
    Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝尿素；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝スルファミド；
    Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
    ４−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝モルホリン−４−カルボキサミド；
    エチル｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート；
    Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝尿素；
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝尿素；
    ４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ベンズアミド；
    ４−シアノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ベンズアミド；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）アセトアミド；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ベンズアミド；
    メチル（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）カルバメート；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）尿素；
    Ｎ−エチル−Ｎ’−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）尿素；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）尿素；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）スルファミド；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ホルムアミド；
    Ｎ−（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
    メチル（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバメート；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）尿素；
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）尿素；
    Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）尿素；
    Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）尿素；
    Ｎ−（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）尿素；
    Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）尿素；
    Ｎ−（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）モルホリン−４−カルボキサミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）スルファミド；
    Ｎ−（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    ベンジル（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバメート；
    Ｎ−（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−Ｎ’−フェニル尿素；
    Ｎ−（２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
    メチル（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバメート；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）尿素；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−Ｎ’−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）尿素；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）尿素；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）スルファミド；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）メタンスルホンアミド；
    ４−メチル−Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−２−アミン；
    ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］メチルイリデン｝ビスカルバメート；
    ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−｛４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メチルイリデン）ビスカルバメート；
    ４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシミドアミド；
    ｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホネート；
    ２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチルメタンスルホネート；
    ２−［４−（２−アジドエチル）ピペリジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン；
    Ｎ−メチル−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン；
    ２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
    Ｎ−エチル−Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）エタンアミン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）エタンアミン；
    ２−メチル−Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）プロパン−１−アミン；
    ２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エタンアミン；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オン；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルバルデヒド；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸；
    ４−メチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−４−（ニトロメチル）ピペリジン−４−オール；
    ４−（アミノメチル）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−４−（１−ニトロエチル）ピペリジン−４−オール；
    ４−（２−ナフチル）−２−［４−（１−ニトロエチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
    ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバメート；
    １−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エタンアミン；
    （１Ｒ）−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エタンアミン；
    （１Ｓ）−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エタンアミン；
    ４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルバルデヒド；
    １−（１−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボニトリル；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボチオアミド；
    ２−アゼチジン−１−イル−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    ２−アゼチジン−１−イル−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    ２−［４−（アジドメチル）ピペリジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシミドアミド；
    メチル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イリデン｝アセテート；
    メチル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アセテート；
    メチル（２Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アセテート；
    メチル（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アセテート；
    メチルアミノ｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アセテート；
    メチル（２Ｒ）−アミノ｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アセテート；
    メチル（２Ｓ）−アミノ｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アセテート；
    （２Ｒ）−２−アミノ−２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エタノール；
    ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピル）カルバメート；
    （１Ｒ）−１−アミノ−２−メチル−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−２−オール；
    （４Ｒ）−５，５−ジメチル−４−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
    （４Ｒ）−４−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；または
    （１−（４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
    である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  32. Ｎ−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−アミン；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］ピリミジン−２−アミン；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−２−アミン；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
    Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    ２−｛メチル［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エタノール；
    Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    ２−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エタノール；
    Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−メチル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−プロピルピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−ブチル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−イソプロピル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−イソブチル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−ベンジル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−シクロペンチル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリミジン−２−アミン；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛メチル［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−メチル−４−（２−ナフチル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリミジン−２−アミン；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−１−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−｛メチル［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルバルデヒド；
    Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メチル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−｛［１−（トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−［（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）メチル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    ３−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−３−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アゼチジン−３−イル｝メチル）−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）アゼチジン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    メチル（３Ｓ）−３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
    （３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−エチル−３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロリジン−３−イル｝−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    （３Ｓ）−３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルバルデヒド；
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    エチル（３Ｓ）−３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−［（３Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    メチル（３Ｒ）−３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
    （３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−Ｎ−エチル−３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロリジン−３−イル｝−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    （３Ｒ）−３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルバルデヒド；
    Ｎ−［（３Ｒ）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    エチル（３Ｒ）−３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−｛［（３Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］メチル｝−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    メチル（３Ｒ）−３−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
    （３Ｒ）−３−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルバルデヒド；
    Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］メチル｝−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    メチル（３Ｓ）−３−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
    （３Ｓ）−３−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルバルデヒド；
    Ｎ−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−｛［１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−スルホンアミド；
    ４−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−４−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−イソプロピル−４−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−４−（｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）メチル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−｛［１−（フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド；
    メチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）尿素；
    Ｎ−エチル−Ｎ’−（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）尿素；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）スルファミド；
    Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
    ４−メチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ナフタレン−１−スルホンアミド；
    ４−シアノ−Ｎ−（３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（２−ナフチル）−Ｎ−［１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミド；
    ４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−イソプロピル−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−メチル−４−（２−ナフチル）−Ｎ−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    メチル４−｛メチル［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛メチル［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−メチル−４−（２−ナフチル）−Ｎ−［１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛メチル［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−４−｛メチル［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛メチル［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−メチル−４−（２−ナフチル）−Ｎ−（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−メチル−４−（２−ナフチル）−Ｎ−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
    ２−（４−｛メチル［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アセトアミド；
    Ｎ−メチル−４−（２−ナフチル）−Ｎ−｛１−［２−（トリチルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝ピリミジン−２−アミン；
    ４−｛メチル［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシミドアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート；または
    ４−（２−ナフチル）−２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン
    である、請求項３０に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  33. １−｛１−［２−（２−ナフチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン；
    １−｛１−［６−（２−ナフチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン；
    １−｛１−［５−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン；
    １−｛１−［６−（２−ナフチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン；
    １−｛１−［５−（２−ナフチル）ピリダジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン；
    １−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル｝メタンアミン；
    １−｛（４Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝メタンアミン；
    １−｛（４Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝メタンアミン；
    １−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−アミン；
    Ｎ−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝アセトアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝アセトアミド；；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝尿素；
    Ｎ−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝ベンズアミド；
    Ｎ−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝尿素；
    Ｎ−エチル−Ｎ’−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝尿素；
    Ｎ−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝メタンスルホンアミド；
    ４−メチル−Ｎ−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−４−イル｝スルファミド；
    ｛（１Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，５−ジイル｝ジメタンアミン；
    １−｛（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル｝メタンアミン；
    １−｛（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル｝メタンアミン；
    １−｛（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル｝メタンアミン；
    １−｛（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル｝メタンアミン；
    １−｛８−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝メタンアミン；
    １−｛８−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝メタンアミン；
    ２−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
    Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝エタン−１，２−ジアミン；
    （３ａＲ＊，６ａＳ＊）−２−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ５−（４−ナフタレン−２−イルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    １−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−オール；
    （３Ｓ）−１−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−３−オール；
    （３Ｒ）−１−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−３−オール；
    （３Ｓ）−１−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール；
    （３Ｒ）−１−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール；
    （３Ｓ，３’Ｒ）−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン−３−オール；
    ２−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （３Ｓ，３’Ｒ）−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン−３−アミン；
    ３−（メチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）プロパン−１−オール；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝エタン−１，２−ジアミン；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン−３−オール；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン−３−アミン；
    （１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−５−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
    ５−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝プロパン−１，３−ジアミン；
    （３Ｒ，３’Ｓ）−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン−３−オール；
    （３Ｓ，３’Ｓ）−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン−３−オール；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝エタン−１，２−ジアミン
    ３−（メチル｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）プロパン−１−オール；
    ５−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝プロパン−１，３−ジアミン；
    ２−（エチル｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エタノール；
    ２−［（３Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    （３Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    （３Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［（３Ｓ）−３−ピペラジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリミジン；
    ４−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝モルホリン；
    ４−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピペラジン−２−オン；
    １−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アゼパン；
    （３’Ｓ）−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［（３Ｓ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリミジン；
    ２−［（３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    （１−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−３−イル）メタノール；
    （１−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール；
    １−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−３−オール；
    （３Ｓ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    １−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−オール；
    （３Ｒ，３’Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン−３−アミン；
    （３Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン−３−アミン；
    （３Ｒ）−１−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−３−オール；
    （３Ｓ）−１−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−３−オール；
    ２−（エチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エタノール；
    ２−［（３Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    （３Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    （３Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［（３Ｒ）−３−ピペラジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリミジン；
    ４−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝モルホリン；
    ４−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピペラジン−２−オン；
    １−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アゼパン；
    （３’Ｒ）−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［（３Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリミジン；
    ２−［（３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    （１−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−３−イル）メタノール；
    （１−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール；
    １−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−３−オール；
    （３Ｒ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    １−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−オール；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン−３−アミン；
    （３Ｓ，３’Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン−３−アミン；
    （３Ｒ）−１−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−３−オール；
    （３Ｓ）−１−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−３−オール；
    ｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタノール；
    １−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）アゼパン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
    ２−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    ４−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）モルホリン；
    ４−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）チオモルホリン；
    Ｎ−エチル−Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）エタンアミン；
    ２−メチル−Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）プロパン−２−アミン；
    ２−［エチル（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール；
    ２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    ４−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ピペラジン−２−オン；
    ２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    ２−［３−（クロロメチル）ピロリジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［（３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［（３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
    Ｎ−メチル−１−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン；
    Ｎ−メチル−Ｎ−（｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンアミン；
    １−（｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
    ２−メチル−Ｎ−（｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）プロパン−２−アミン；
    ２−［エチル（｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール；
    ２−｛（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    （３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−アミン；
    ２−［（３Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    （３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［（３Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［（３Ｒ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
    Ｎ−メチル−１−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン；
    Ｎ−メチル−Ｎ−（｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンアミン；
    １−（｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
    ２−メチル−Ｎ−（｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）プロパン−２−アミン；
    ２−［エチル（｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール；
    ２−｛（３Ｒ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    （３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−アミン；
    ２−［（３Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    （３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−Ｌ−プロリンアミド；
    ４−（２−ナフチル）−２−［（２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
    Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−Ｌ−プロリンアミド；
    Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−Ｌ−プロリンアミド；
    ２−｛（２Ｓ）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    （３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−Ｌ−プロリル｝ピロリジン−３−アミン；
    （３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−Ｌ−プロリル｝ピロリジン−３−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−Ｄ−プロリンアミド；
    ４−（２−ナフチル）−２−［（２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
    Ｎ−メチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−Ｄ−プロリンアミド；
    Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−Ｄ−プロリンアミド；
    ２−｛（２Ｒ）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    （３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−Ｄ−プロリル｝ピロリジン−３−アミン；
    （３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−Ｄ−プロリル｝ピロリジン−３−アミン；
    （３’Ｓ）−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン−２−オン；
    （３’Ｒ）−１’−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−１，３’−ビピロリジン−２−オン；
    ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート；
    ２−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    ２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛（２Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝エチル）アセトアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛（２Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝エチル）アセトアミド；
    （３Ｒ）−Ｎ−メチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    （３Ｓ）−Ｎ−メチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    （３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
    （３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン；
    Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
    ２−｛（２Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝エタンアミン；
    ２−｛（２Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝エタンアミン；
    ２−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝エタンアミン；
    Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
    Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ’−プロピルエタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−イソプロピル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド；
    Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］プロパンアミド；
    Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］プロパンアミド；
    Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミド；
    １，１−ジエチル−３−メチル−３−［２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］尿素；
    メチルメチル［２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］カルバメート；
    Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］エタンスルホンアミド；
    Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−［２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］スルファミド；
    Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］ベンズアミド；
    Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）カルバメート；
    １−｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
    メチル（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）カルバメート；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）アセトアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）尿素；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）尿素；
    Ｎ−エチル−Ｎ’−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）尿素；
    Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）メタンスルホンアミド；
    ４−メチル−Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−ナフタレン−２−イルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エチル｝カルバメート；
    ２−［１−（４−ナフタレン−２−イルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エタンアミン；
    ｔｅｒｔ−ブチル［（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）メチル］カルバメート；
    １−（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）メタンアミン；
    ｔｅｒｔ−ブチル（｛ｃｉｓ−４−［（４−ナフタレン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］シクロヘキシル｝メチル）カルバメート；
    １−｛ｃｉｓ−４−［（４−ナフタレン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］シクロヘキシル｝メタンアミン；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    ベンジル［（ｃｉｓ−４−｛メチル［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］カルバメート；
    Ｎ−［ｃｉｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；
    １−｛４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
    １−［ｔｒａｎｓ−４−（４−ナフタレン−２−イルピリミジン−２−イル）シクロヘキシル］メタンアミン；
    １−｛ｃｉｓ−４−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル｝メタンアミン；
    １−｛１−［４−（６−メトキシ−２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン；
    １−｛１−［４−（６−プロポキシ−２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン；
    １−｛１−［４−（６−イソブトキシ−２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン；
    ６−｛２−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−ナフチルアセテート；
    ６−｛２−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−ナフトール；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（６−メトキシ−２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド；
    １−（１−｛４−［６−（２−チエニル）−２−ナフチル］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
    １−（１−｛４−［６−（２−メトキシフェニル）−２−ナフチル］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
    １−（１−｛４−［６−（４−メトキシフェニル）−２−ナフチル］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
    １−｛１−［４−（６−フェニル−２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（６−ホルミル−２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド；
    １−｛１−［４−（６−ビニル−２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン；
    １−｛１−［４−（６−メチル−２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン；
    １−（１−｛４−［６−（ピペリジン−１−イルメチル）−２−ナフチル］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
    １−（１−｛４−［６−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ナフチル］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
    ２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−ナフチル）ピリミジン；
    Ｎ−メチル−Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）シクロヘキサンアミン；
    １−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アゼパン；
    ２−［エチル（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］エタノール；
    ２−メチル−Ｎ−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）プロパン−２−アミン；
    １−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
    １−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン；
    ４−（２−ナフチル）−２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
    ４−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）モルホリン；
    ４−（｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピペラジン−２−オン；
    １−（１−｛［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メタンアミン；または
    （３ａＲ，７ａＳ）−５−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
    である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  34. Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝エタン−１，２−ジアミンである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  35. （｛１−［４−（２−ナフチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミンである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  36. 請求項１または３０に記載の化合物または薬学的に許容できるその化合物の塩および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
  37. 前記薬学的に許容できる担体が、経口投与に適しており、前記組成物が経口剤形を含む、請求項３６に記載の組成物。
  38. それを必要とする哺乳動物に、請求項１から３５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できる塩を、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療するのに有効な量で投与することを含む、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療するための医薬品を製造するための請求項１から３５のいずれかに記載の化合物の使用。
  39. それを必要とする哺乳動物に、請求項１から３５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその化合物の塩を、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療するのに有効な量で投与することを含む、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療する方法。
  40. 前記正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害が、骨障害、癌およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記癌が、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌および脳癌からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記骨障害が、変形性関節症、多発性骨髄腫に由来する骨溶解、骨粗鬆症および関節リウマチからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
  43. 前記哺乳動物がヒトである、請求項３９に記載の方法。
  44. 請求項９または３０に記載の化合物を合成する方法であって、
    式４の化合物を
    Figure 2010536869
     ［式中、
    Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１１、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アルキルアリール、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３であるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮと一緒になると、全て、Ｒ１１およびＯＲ１１で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、３員から７員の単環式複素環、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルもしくは８員から１２員の二環式複素環を形成し、
    Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１４は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合しているＮと一緒になると、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルもしくは３員から７員の単環式複素環を形成し、
    ｏおよびｐは独立に、０、１または２であり、
    ｘは、０、１または２である］
    式ＨＸの化合物と
    （式中、Ｘは、第１級アルキルもしくはアリールアミン、第２級アミン、環式アミン、Ｏ（アルキル）、Ｏ（アリール）、Ｓ（アルキル）またはＳ（アリール）である）
    Ｃｌを式ＨＸのＸで置換するのに有効な条件下で反応させて、式５を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を得るステップを含む方法。
    Figure 2010536869
  45. 式（ａ）の化合物を調製する方法であって、
    Figure 2010536869
     式（ｂ）の化合物を
    Figure 2010536869
     塩基の存在下で式（ｃ）の化合物と反応させて
    Figure 2010536869
     式（ａ）の化合物を得るステップを含む方法
    ［式中、
    Ａｒは
    Figure 2010536869
     であり、
    Ｑは、Ｎ（ＣＨ２）ｒＲ８またはＣＲ８Ｒ９であり、
    Ｒは
    Figure 2010536869
     であり、
    Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｓは、請求項１に記載されている通りである］。
  46. 式（ｃ）の化合物を、
    Figure 2010536869
     ＤＭＡの存在下で式（ｄ）の化合物を
    Figure 2010536869
     ＤＭＦと反応させて、式（ｃ）の化合物を形成することにより調製するステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記塩基がＥｔＯＮａである、請求項４５に記載の方法。
JP2010521986A 2007-08-20 2008-08-20 ナフチルピリミジン、ナフチルピラジンおよびナフチルピリダジン類似体、ならびにＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のアゴニストとしてのその使用 Withdrawn JP2010536869A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96542007P 2007-08-20 2007-08-20
PCT/US2008/073655 WO2009026326A1 (en) 2007-08-20 2008-08-20 Naphthylpyrimidine, naphthylpyrazine and naphthylpyridazine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2010536869A true JP2010536869A (ja) 2010-12-02

Family

ID=40011260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010521986A Withdrawn JP2010536869A (ja) 2007-08-20 2008-08-20 ナフチルピリミジン、ナフチルピラジンおよびナフチルピリダジン類似体、ならびにＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のアゴニストとしてのその使用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20090054392A1 (ja)
EP (1) EP2190824A1 (ja)
JP (1) JP2010536869A (ja)
CA (1) CA2697100A1 (ja)
WO (2) WO2009026319A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016533379A (ja) * 2013-10-18 2016-10-27 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤
JP2018535949A (ja) * 2015-10-08 2018-12-06 スーチョウ ユンシュアン イーヤオ カジ ヨウシェン ゴンス Ｗｎｔシグナル伝達経路阻害剤およびその治療用途
JP2019535749A (ja) * 2016-11-22 2019-12-12 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ１２（ｃｄｋ１２）の阻害剤およびその使用
JP2020503314A (ja) * 2016-12-23 2020-01-30 アクイナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 化合物、組成物、および使用方法
US11826365B2 (en) 2009-12-29 2023-11-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II raf kinase inhibitors

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
AU2010339531A1 (en) 2009-12-30 2012-08-23 Arqule, Inc. Substituted naphthalenyl-pyrimidine compounds
WO2011130515A1 (en) * 2010-04-14 2011-10-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Arylthiazolyl piperidines and related compounds as modulators of survival motor neuron (smn) protein production
EP3569598A1 (en) 2011-11-17 2019-11-20 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
RU2696572C2 (ru) 2012-03-07 2019-08-05 Инститьют Оф Кансер Ресёрч: Ройял Кансер Хоспитал (Зе) 3-арил-5-замещенные соединения изохинолин-1-она и их терапевтическое применение
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
ES2666729T3 (es) 2013-09-11 2018-05-07 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) Compuestos de isoquinolin-1-ona 3-aril-5-sustituida y su uso terapéutico
ES2676734T3 (es) 2013-10-18 2018-07-24 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compuestos heteroatómicos útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
ES2702951T3 (es) 2014-04-04 2019-03-06 Syros Pharmaceuticals Inc Inhibidores de quinasas dependientes de ciclina 7 (cdk7)
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
MX2016016398A (es) * 2014-06-11 2017-04-06 Bayer Cropscience Ag Preparacion de piperidin-4-carbotioamida.
JP6854762B2 (ja) 2014-12-23 2021-04-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
MX2017011391A (es) * 2015-03-05 2018-01-15 Bayer Cropscience Ag Procedimiento para la preparacion de clorhidrato de piperidina-4-carbotioamida.
JP6861166B2 (ja) 2015-03-27 2021-04-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
CA2996978A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2017127706A1 (en) * 2016-01-22 2017-07-27 Yale University Compositions and methods for inhibiting dkk-1
WO2017148519A1 (en) * 2016-03-03 2017-09-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinylmethyl carbamimidoylcarbamate derivatives and their use as aoc3 inhibitors
CA3031563C (en) 2016-08-01 2023-12-05 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda modulators and methods of using same
MX2019001318A (es) 2016-08-01 2019-07-01 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda espiro-lactam y uso de los mismos.
US11299495B2 (en) 2016-08-01 2022-04-12 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
JP7210599B2 (ja) 2018-01-31 2023-01-23 アプティニックス インコーポレイテッド スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用
WO2021078227A1 (zh) * 2019-10-25 2021-04-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022149057A1 (en) * 2021-01-05 2022-07-14 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
EP4310081A1 (en) * 2021-03-18 2024-01-24 Suzhou Guokuang Pharmtech. Co., Ltd. Ctla-4 small molecule degradation agent and application thereof
WO2024066986A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 楚浦创制（武汉）医药科技有限公司 2-氨基嘧啶类化合物及其应用、药用组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3908012A (en) * 1970-10-05 1975-09-23 Pfizer Arylpyrimidines-inhibitors of platelet aggregation and bronchodilators
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
WO2004111037A1 (ja) * 2003-06-11 2004-12-23 Sankyo Company, Limited 環状3級アミン化合物
KR20060032190A (ko) * 2003-07-02 2006-04-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압 개폐 이온 채널의 조절제로서 유용한 피리미딘
WO2006078886A2 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Irm Llc Compounds and compositions as wnt signaling pathway modulators

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11826365B2 (en) 2009-12-29 2023-11-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II raf kinase inhibitors
JP2016533379A (ja) * 2013-10-18 2016-10-27 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤
JP2018535949A (ja) * 2015-10-08 2018-12-06 スーチョウ ユンシュアン イーヤオ カジ ヨウシェン ゴンス Ｗｎｔシグナル伝達経路阻害剤およびその治療用途
JP2019535749A (ja) * 2016-11-22 2019-12-12 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ１２（ｃｄｋ１２）の阻害剤およびその使用
JP7258748B2 (ja) 2016-11-22 2023-04-17 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ１２（ｃｄｋ１２）の阻害剤およびその使用
US11932625B2 (en) 2016-11-22 2024-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (CDK12) and uses thereof
JP2020503314A (ja) * 2016-12-23 2020-01-30 アクイナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 化合物、組成物、および使用方法
US11542233B2 (en) 2016-12-23 2023-01-03 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use
JP7299837B2 (ja) 2016-12-23 2023-06-28 アクイナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 化合物、組成物、および使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20090054392A1 (en) 2009-02-26
EP2190824A1 (en) 2010-06-02
WO2009026319A1 (en) 2009-02-26
CA2697100A1 (en) 2009-02-26
WO2009026326A1 (en) 2009-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2010536869A (ja) ナフチルピリミジン、ナフチルピラジンおよびナフチルピリダジン類似体、ならびにＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のアゴニストとしてのその使用
US10323037B2 (en) Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
US7683085B2 (en) Compounds for the treatment of inflammatory disorders
CA3161278A1 (en) Sos1 inhibitors
ES2378153T3 (es) Conpuestos y composiciones que contienen diarilamina, y su uso como moduladores de receptores c-kit
JP5752232B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物
US7504424B2 (en) Compounds for the treatment of inflammatory disorders
US20090069319A1 (en) Imidazopyridine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
JP4284181B2 (ja) アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト
CA2976790A1 (en) Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW201712019A (zh) 新穎羥基酸衍生物，其製備方法及含彼等之醫藥組合物
CA3024532C (en) Pyrimidine derivative, method for preparing same and use thereof in medicine
JP2009532375A (ja) キナーゼ阻害剤
AU2007264791A1 (en) Derivatives of ureas of piperidine or pyrrolidine, their preparation and their therapeutical use
US11787812B2 (en) Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidines and imidazo[5,1 -f][1,2,4]triazines as androgen receptor and phosphodiesterase dual inhibitors
CA3125929A1 (en) Substituted pyrrolidine amides iii
JP5369721B2 (ja) ピリドピリミジン−４−オン誘導体
WO2011058478A1 (en) Substituted triazolopyrimidines as pde8 inhibitors
US20070185162A1 (en) Substituted diketopiperazines as oxytocin receptor antagonists
WO2022111499A1 (zh) 一种酰胺化合物、药物组合物及其应用
KR20230074762A (ko) 사이클린-의존성 키나제 7(cdk7) 비-공유 저해제

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20111101